CN111317735A - 一种秋水仙碱片剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种秋水仙碱片剂，由如下方法制备：秋水仙碱、富马酸沃诺拉赞，与药学上可接受的辅料混合，压片。该方法制备的秋水仙碱片剂，动物实验表明，无明显的胃肠道反应，动物顺应性良好。

Description

一种秋水仙碱片剂及其制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种秋水仙碱片剂及其制备方法。
背景技术
秋水仙碱是公知的一种可用于治疗痛风以及抗癌领域的药物。秋水仙碱可抑制痛风发作时的粒细胞的浸润和吞噬功能，对急性痛风性关节炎有选择性消炎作用，用后数小时关节红、肿、热、痛等症状消退，目前秋水仙碱仍是治疗痛风急性发用的最有效的药物；在抗癌方面，通过抑制细胞的有丝分裂，治疗白血病、乳腺癌等，近年学术领域发现，秋水仙碱也可用于治疗肝硬化。秋水仙碱毒副作用大，主要有消化道反应、肝脏损害、肾脏损害、骨髓毒性反应、脱发、精神抑郁、厌食、手脚麻木等，过量时可见出血性胃肠炎、恶心、呕吐、腹泻，严重者可休克致死。
秋水仙碱口服经胃肠道吸收，0.5-2小时达峰浓度，半衰期20-60分钟，血浆蛋白结合率低，药物在组织中储存时间长，在粒细胞中的半衰期为46小时。普通口服给药：首次剂量1mg，以后每隔2小时给药0.5mg，直到疼痛缓解，如出现严重呕吐、腹泻等胃肠反应，应立即停药，如此反复，每日需多次频繁服药，加上易出现胃肠道反应，病人的依从性低。
严重的胃肠反应、患者依从性低等原因使秋水仙碱骨的临床应用受到极大的限制，使其临床用途远没有发挥出来。
发明内容
现有技术中，为了获得较稳定的血药浓度、减少胃肠道不良反应、便于用药，国内已有(1)秋水仙碱渗透泵片(CN1692902A)，(2)微囊(CN1695603A)，(3)贴剂(1165652A)，(4)巴布剂(1568951A)等口服和外用制剂专利申请。但是，现有专利技术还存在一些缺陷，如：其中(1)采用渗透泵技术获得体外恒速释药，但受秋水仙碱本身的溶解度和剂量所限，其累积释放度不能达到药典要求。(2)未能较好地解决本品的多次给药。(3)和(4)通过外用避免了胃肠刺激性，但也将制剂适应症局限于痛风。
现有技术，并未能解决秋水仙碱严重的胃肠反应，造成患者应从性差的问题。发明人考虑到，药物本身造成的胃肠道反应，如呕吐、腹泻等，如果加入抑制药物胃肠道反应的成分，或许可以改善此问题。
发明人考虑该添加成分要有抑制胃酸分泌的药效，同时药效持续时间长，首先考虑到质子泵抑制剂，但是考虑到质子泵抑制剂的稳定性不好，因此进一步考虑其他类似疗效的成分。意外的，发明人考虑到可以选用富马素沃诺拉赞。
沃诺拉赞(Vonoprazan)是通过竞争性、可逆的抑制质子泵中的K+而起作用，临床和动物实验表明，沃诺拉赞比PPI或H2受体阻滞剂起效更快，升高pH的作用更强，能迅速缓解消化道症状，离解后酶活性恢复，不良反应少，数项临床试验均证实了，沃诺拉赞对于糜烂性食管炎、预防及治疗胃、十二指肠溃疡，作为一线治疗方案根除幽门螺杆菌等均有显著的治疗作用，疗效高于兰索拉唑，不良反应小。沃诺拉赞亲脂性高、解离常数高，在酸性环境下，不需要酸活化，即可起效。沃诺拉赞以高浓度进入胃中，首次给药便能产生最大的抑制效应，且可持续24小时。沃诺拉赞在酸中稳定，能迅速升高胃内pH值，发挥抑酸效果。在治疗剂量时沃诺拉赞对其他的酶影响很小，对机体生理功能影响小，安全性好，更易耐受。传统PPI由CYP2C19代谢，而沃诺拉赞并不主要由CYP2C19代谢，药效及起效剂量在不同患者中的差异并不显著，能更好的满足患者的个体化用药方案。适应证为治疗十二指肠溃疡、胃溃疡和反流性食管炎，低剂量阿司匹林引起的胃溃疡或复发性十二指肠溃疡。
实验结果，证明了发明人的思路，加入富马酸沃诺拉赞后，动物实验表明，胃肠道反应明显降低，大大提高了给药的依从性。
具体而言，本发明是通过如下技术实现的：
所述的秋水仙碱片剂，由如下方法制备：秋水仙碱、富马酸沃诺拉赞，与药学上可接受的辅料混合，压片。
所述的秋水仙碱片剂，秋水仙碱与富马酸沃诺拉赞的重量比为1:10-30。
优选的，秋水仙碱与富马酸沃诺拉赞的重量比为1:20。
所述的秋水仙碱片剂，药学上可接受的辅料为填充剂、崩解剂和润滑剂。
所述的秋水仙碱片剂，填充剂为硅化微晶纤维素、微晶纤维素、乳糖、淀粉、糊精、甘露醇中的一种或多种。
所述的秋水仙碱片剂，崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种。
所述的秋水仙碱片剂，润滑剂为硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、滑石粉中的一种或多种。
具体实施方式
以下实施例进一步描述本发明的有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。
实施例1
Figure BDA0002393682560000021
Figure BDA0002393682560000031
制备工艺：
处方量称取过80目筛的秋水仙碱、富马酸沃诺拉赞，然后与处方量的硅化微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁混合，压片。
实施例2
Figure BDA0002393682560000032
制备工艺：
处方量称取过80目筛的秋水仙碱、富马酸沃诺拉赞，然后与处方量的微晶纤维素、交联聚维酮、硬脂酸镁混合，压片。
实施例3
Figure BDA0002393682560000033
制备工艺：
处方量称取过100目筛的秋水仙碱、富马酸沃诺拉赞，然后与处方量的微晶纤维素、乳糖、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁混合，压片。
对比实施例1
Figure BDA0002393682560000034
制备工艺：
处方量称取过100目筛的秋水仙碱，然后与处方量的微晶纤维素、乳糖、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁混合，压片。
对比实施例2
Figure BDA0002393682560000041
制备工艺：
处方量称取过100目筛的秋水仙碱、富马酸沃诺拉赞，然后与处方量的微晶纤维素、乳糖、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁混合，压片。
对比实施例3
Figure BDA0002393682560000042
制备工艺：
处方量称取过100目筛的秋水仙碱、奥美拉唑，然后与处方量的微晶纤维素、乳糖、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁混合，压片。
验证实施例
将各实施例制备的制剂，分别给予雄性犬口服，每天3次，每组6支，持续观察2个周，观察并记录犬的胃肠道反应情况。
各实施例测定结果
Figure BDA0002393682560000051
从实施例结果可知，本发明实施例1-3，连续给药1个月，犬没有明显可见的胃肠道反应；对比实施例1，不加富马酸沃诺拉赞，动物胃肠道反应剧烈；对比实施例2，富马酸沃诺拉赞用量小于本发明实施例，有轻度胃肠道反应；对比实施例3，用奥美拉唑代替富马酸沃诺拉赞，有轻度胃肠道反应，并且片剂加速严重变黄，应该是奥美拉唑降解导致。

Claims (7)

1.一种秋水仙碱片剂，其特征在于，由如下方法制备：秋水仙碱、富马酸沃诺拉赞，与药学上可接受的辅料混合，压片。
2.根据权利要求1所述的秋水仙碱片剂，其特征在于，秋水仙碱与富马酸沃诺拉赞的重量比为1:10-30。
3.根据权利要求1所述的秋水仙碱片剂，其特征在于，秋水仙碱与富马酸沃诺拉赞的重量比为1:20。
4.根据权利要求1所述的秋水仙碱片剂，其特征在于，药学上可接受的辅料为填充剂、崩解剂和润滑剂。
5.根据权利要求1所述的秋水仙碱片剂，其特征在于，填充剂为硅化微晶纤维素、微晶纤维素、乳糖、淀粉、糊精、甘露醇中的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的秋水仙碱片剂，其特征在于，崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种。
7.根据权利要求1所述的秋水仙碱片剂，其特征在于，润滑剂为硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、滑石粉中的一种或多种。
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