CN103920156B - 一种口服给药肠道定位释药薄膜包衣预混辅料及其制备方法 - Google Patents
一种口服给药肠道定位释药薄膜包衣预混辅料及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种口服给药肠道定位释药薄膜包衣预混辅料，根据肠道pH值，它是由以下重量份的原料组成：聚丙烯酸树脂Ⅱ：1～54；聚丙烯酸树脂Ⅲ：3～55；柠檬酸三乙酯：20～25；色料：1～5；滑石粉：8～25；棕榈酸钠：1～3；其中，聚丙烯酸树脂Ⅱ的黏度为16～20mPa·s，聚丙烯酸树脂Ⅲ的黏度为17～26mPa·s。本发明的口服给药肠道定位释药薄膜包衣预混辅料具有成本低、根据肠道不同pH值可定点精确释放药物、崩解释放性好、包衣增重量少；实现肠道内精确定点释药，对药物充分、高效利用，以及肠道内疾病快速、高效治疗意义重大；制备方法具有操作简单、制备方便、所需设备成本低、适用于工厂化大规模生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种薄膜包衣预混辅料及其制备方法，更具体的涉及一种口服给药肠道定位释药薄膜包衣预混辅料及其制备方法。
背景技术
肠道定位释药系统是近年来备受关注的一类新型释药系统，就是在充分了解胃肠道生理功能的基础上，通过特定的处方设计和工艺手段，将药物选择性地输送到胃肠道的某一特定部分，以速释、缓释或脉冲的方式释放药物，以达到某种特定的治疗目的。肠道定位释药系统对于克服药物的自身不足或提高药物的治疗指数具有重要的意义：（1）肠道定位技术可减弱某些药物的不良反应，如一些对胃有明显刺激的药物，如阿司匹林、盐酸二甲双胍等；（2）肠道定位技术可提高易被胃酸破环的药物的稳定性，如各种酶制剂，生物大分子以及各种质子泵抑制剂等；（3）肠道定位技术能增加某些药物对肠道局部疾病的治疗指数，降低药物剂量及全身性毒副作用，如治疗十二指肠溃疡的奥美拉唑；（4）肠道定位技术能够指导一日一次的口服控释制剂的研发，因为开发一日一次的口服控释制剂的前提是药物必须在结肠部位能被有效吸收，结肠定位技术能有效解决这一问题；（5）肠道定位技术可改善药物在胃肠道的吸收，尤其是对于某些在胃肠道有特殊吸收位置的药物，如盐酸二甲双胍，其主要吸收部位为小肠；（6）肠道定位技术有望解决蛋白、多肽等生物大分子的口服给药难题。因此，肠道定位释药系统是一种非常有临床意义和实用价值的给药系统。
肠道定位释药系统涵盖胃内滞留、小肠定位及结肠定位等三大方面的内容。目前，关于结肠定位系统的研究较多，在短短十几年的研究和实践中，出现了多种设计原理，如pH依赖型、生物降解型（亦称菌群触发型）、时滞型以及压力控制型等。目前已有一些产品上市，如柳氮磺胺砒啶胶囊、布地奈德肠溶微丸等。小肠是多数药物吸收进入人体体循环的器官，将药物设计在小肠定位释放有重要的生理意义和临床意义。理想的小肠定位释药系统应当具备的技术特征是：（1）释药系统在胃内的生理环境中保持完整，保持药物不释放的状态；（2）释药系统进入小肠后，能按预定的时间和位置崩解，迅速释放药物，使药物在小肠上端有较完全的吸收或者释药系统不崩解，在转运过程中慢慢释放药物，达到延缓药物吸收的目的。目前制备小肠定位释药系统的主流工艺技术是肠溶聚合物的薄膜包衣。由于小肠液与胃液在pH值上存在着的显著差异，胃液的pH值一般为1.5-2，而小肠从十二指肠、空肠到回盲肠的pH值依次为4.0-5.5，5.5-7.0，7.0-7.5.故利用胃液和肠液之间的pH值差异，选用pH溶解临界值较高的聚合物对含药片芯或胶囊或丸芯进行薄膜包衣，可以制备理想的小肠定位释药系统。经检索，关于小肠定位释药技术的研究较多，但综合分析现有技术发现存在以下缺陷：1.主要组分大都选自国外，价格贵，生产成本高，国内药企不易接受；2.包衣片崩解所对应的pH值偏高，致使部分患者服用后出现排片而无疗效；3.对包衣增重率的依赖型较高，偏少或偏高将分别导致定位片在规定pH环境下的不该崩解而崩解，或该适时崩解而不崩解，且包衣增重率高，这样，不仅生产效率低、成本高、包衣过程的操作难度也大大提高。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的缺点，提供一种口服给药肠道定位释药薄膜包衣预混辅料，该包衣预混辅料结合聚丙烯酸树脂II和聚丙烯酸树脂III的性能特性，通过控制理化指标，解决了现有技术存在的在规定pH环境下崩解不适时的难题，该定位释药薄膜包衣预混辅料具有成本低、根据肠道不同pH值可定点精确释放药物、崩解释放性好、包衣增重量少；实现肠道内精确定点释药，对药物充分、高效利用，以及肠道内疾病快速、高效治疗意义重大；本发明的另一目的在于提供一种口服给药肠道定位释药薄膜包衣预混辅料的制备方法，该方法具有操作简单、制备方便、所需设备成本低、适用于工厂化大规模生产。
本发明的目的通过以下技术方案来实现：
一种口服给药肠道定位释药薄膜包衣预混辅料，根据肠道pH值，它是由以下重量份的原料组成：
聚丙烯酸树脂Ⅱ：1～54；聚丙烯酸树脂Ⅲ：3～55；
柠檬酸三乙酯：20～25；色料：1～5；
滑石粉：8～25；棕榈酸钠：1～3；
其中，所述聚丙烯酸树脂Ⅱ的黏度为16～20mPa·s，聚丙烯酸树脂Ⅲ的黏度为17～26mPa·s。
进一步地，所述肠道pH值为5.0时，定位释药薄膜包衣预混辅料由以下重量份的原料组成：
聚丙烯酸树脂Ⅱ：54；聚丙烯酸树脂Ⅲ：3；
柠檬酸三乙酯：20；色料：1；
滑石粉：8；棕榈酸钠：2；
其中，所述聚丙烯酸树脂Ⅱ的黏度为18mPa·s，聚丙烯酸树脂Ⅲ的黏度为17mPa·s。
进一步地，所述肠道pH值为5.8时，定位释药薄膜包衣预混辅料由以下重量份的原料组成：
聚丙烯酸树脂Ⅱ：46；聚丙烯酸树脂Ⅲ：9；
柠檬酸三乙酯：25；色料：3；
滑石粉：20；棕榈酸钠：1；
其中，所述聚丙烯酸树脂Ⅱ的黏度为18mPa·s，聚丙烯酸树脂Ⅲ的黏度为17mPa·s。
进一步地，所述肠道pH值为6.8时，定位释药薄膜包衣预混辅料由以下重量份的原料组成：
聚丙烯酸树脂Ⅱ：44；聚丙烯酸树脂Ⅲ：13；
柠檬酸三乙酯：25；色料：3；
滑石粉：13；棕榈酸钠：2；
其中，所述聚丙烯酸树脂Ⅱ的黏度为18mPa·s，聚丙烯酸树脂Ⅲ的黏度为26mPa·s。
进一步地，所述肠道pH值为7.0时，定位释药薄膜包衣预混辅料由以下重量份的原料组成：
聚丙烯酸树脂Ⅱ：28；聚丙烯酸树脂Ⅲ：31；
柠檬酸三乙酯：23；色料：2；
滑石粉：11；棕榈酸钠：3；
其中，所述聚丙烯酸树脂Ⅱ的黏度为18mPa·s，聚丙烯酸树脂Ⅲ的黏度为26mPa·s。
进一步地，所述肠道pH值为7.4时，定位释药薄膜包衣预混辅料由以下重量份的原料组成：
聚丙烯酸树脂Ⅱ：3；聚丙烯酸树脂Ⅲ：52；
柠檬酸三乙酯：25；色料：5；
滑石粉：15；棕榈酸钠：2；
其中，所述聚丙烯酸树脂Ⅱ的黏度为18mPa·s，聚丙烯酸树脂Ⅲ的黏度为26mPa·s。
进一步地，所述肠道pH值为7.8时，定位释药薄膜包衣预混辅料由以下重量份的原料组成：
聚丙烯酸树脂Ⅱ：1；聚丙烯酸树脂Ⅲ：55；
柠檬酸三乙酯：24；色料：3；
滑石粉：20；棕榈酸钠：1；
其中，所述聚丙烯酸树脂Ⅱ的黏度为18mPa·s，聚丙烯酸树脂Ⅲ的黏度为26mPa·s。
优选地，所述色料为二氧化钛、柠檬黄、胭脂红、红氧化铁、诱惑红、日落黄中的一种或多种。
上述口服给药肠道定位释药薄膜包衣预混辅料的制备方法，它包括以下步骤：
S1.称量：按上述配比精确称取各原料，备用；
S2.预混：将上述称量后的原料装入至自封袋中混合5～10min；
S3.粉碎：将预混后的原料放入超微粉碎机中研磨120～150min，将研磨后的原料过70～100目筛，制得包衣粉；
S4.配制：将包衣粉溶于浓度为75～85%的乙醇，搅拌40～50min，使溶液浓度为7～10%，制得包衣液；
S5.喷雾：将包衣液用糖衣锅喷在药片上，糖衣锅的转速为12～18r/min，温度为40～50℃，包衣时间为55～75min，包衣粉与药片的重量比为0.07～0.09:1。
本发明结合聚丙烯酸树脂II和聚丙烯酸树脂III的性能特点，合理的控制其理化指标，科学调节其用量配比，实现了薄膜衣片从十二指肠到结肠（pH值5.0-8.0）范围内的精确定点释药。聚丙烯酸树脂II是由甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯以50:50的比例共聚而得，其黏度不得超过50mPa·s，酸值应为300-330，是低pH值释药的肠溶性成膜剂，其溶解的pH值为pH≥5.0；聚丙烯酸树脂III是由甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯以35:65的比例共聚而得，其黏度不得超过50mPa·s，酸值应为210-240，为高pH值释药的肠溶性成膜剂，其溶解的pH值为pH≥6.5。人体肠道（从十二指肠到结肠）的pH值是从5.0到8.0渐变的，即人体肠道内的每一点pH值环境都是不同的。人体肠道总长度超过8米，口服药物在肠道内停留超过10小时。研究发现：聚丙烯酸树脂II和聚丙烯酸树脂III所溶解的pH值除与其本身结构有关外，还与其理化指标密切相关。合理调节其理化指标，可改变其溶解的pH值范围，如提高树脂III的黏度，其溶解的pH值会明显提高。当树脂III的黏度超过25mpa·s时，其溶解的pH值将大于7.0。基于聚丙烯酸树脂II和聚丙烯酸树脂III的这些性能和特点，合理控制其理化指标及两种材料的用量，可有效控制其包覆的药片在特定的pH值环境中准确释放。
本发明具有以下优点：
1.本发明针对肠道不同的pH值，结合聚丙烯酸树脂II和聚丙烯酸树脂III的性能特点，合理的控制其理化指标，科学调节其用量配比，实现了薄膜衣片从十二指肠到结肠（pH值5.0-8.0）范围内的精确定点释药，并明确了肠道pH值为5.0、5.8、6.8、7.0、7.4、7.8时，口服给药肠道定位释药薄膜包衣预混辅料的具体配方。
2.本发明中添加了棕榈酸钠，使得薄膜包衣色泽光亮、润滑效果更好，利于患者的服用；
3.本发明的口服给药肠道定位释药薄膜包衣预混辅料，具有成本低、崩解释放性好、包衣增重量少；实现肠道内精确定点释药，对药物充分、高效利用，以及肠道内疾病快速、高效治疗意义重大；
4.本发明提供的一种口服给药肠道定位释药薄膜包衣预混辅料的制备方法，该方法具有操作简单、制备方便、所需设备成本低、适用于工厂化大规模生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的描述，本发明的保护范围不局限于以下所述。
实施例1：一种口服给药肠道定位释药薄膜包衣预混辅料，所述肠道pH值为5.0时，定位释药薄膜包衣预混辅料由以下重量份的原料组成：
聚丙烯酸树脂Ⅱ：54；聚丙烯酸树脂Ⅲ：3；
柠檬酸三乙酯：20；二氧化钛：1；
滑石粉：8；棕榈酸钠：2；
其中，所述聚丙烯酸树脂Ⅱ的黏度为18mPa·s，聚丙烯酸树脂Ⅲ的黏度为17mPa·s。
上述口服给药肠道定位释药薄膜包衣预混辅料的制备方法，它包括以下步骤：
S1.称量：按上述配比精确称取各原料，备用；
S2.预混：将上述称量后的原料装入至自封袋中混合5min；
S3.粉碎：将预混后的原料放入超微粉碎机中研磨120min，将研磨后的原料过70目筛，制得包衣粉；
S4.配制：将包衣粉溶于浓度为75%的乙醇，搅拌40min，使溶液浓度为7%，制得包衣液；
S5.喷雾：将包衣液用糖衣锅喷在药片上，糖衣锅的转速为12r/min，温度为40℃，包衣时间为55min，包衣粉与药片的重量比为0.07:1。
实施例2：一种口服给药肠道定位释药薄膜包衣预混辅料，所述肠道pH值为5.8时，定位释药薄膜包衣预混辅料由以下重量份的原料组成：
其中，所述聚丙烯酸树脂Ⅱ的黏度为18mPa·s，聚丙烯酸树脂Ⅲ的黏度为17mPa·s。
上述口服给药肠道定位释药薄膜包衣预混辅料的制备方法，它包括以下步骤：
S1.称量：按上述配比精确称取各原料，备用；
S2.预混：将上述称量后的原料装入至自封袋中混合10min；
S3.粉碎：将预混后的原料放入超微粉碎机中研磨150min，将研磨后的原料过100目筛，制得包衣粉；
S4.配制：将包衣粉溶于浓度为85%的乙醇，搅拌50min，使溶液浓度为10%，制得包衣液；
S5.喷雾：将包衣液用糖衣锅喷在药片上，糖衣锅的转速为18r/min，温度为50℃，包衣时间为75min，包衣粉与药片的重量比为0.09:1。
实施例3：一种口服给药肠道定位释药薄膜包衣预混辅料，所述肠道pH值为6.8时，定位释药薄膜包衣预混辅料由以下重量份的原料组成：
聚丙烯酸树脂Ⅱ：44；聚丙烯酸树脂Ⅲ：13；
柠檬酸三乙酯：25；柠檬黄：3；
滑石粉：13；棕榈酸钠：2；
其中，所述聚丙烯酸树脂Ⅱ的黏度为18mPa·s，聚丙烯酸树脂Ⅲ的黏度为26mPa·s。
上述口服给药肠道定位释药薄膜包衣预混辅料的制备方法，它包括以下步骤：
S1.称量：按上述配比精确称取各原料，备用；
S2.预混：将上述称量后的原料装入至自封袋中混合6min；
S3.粉碎：将预混后的原料放入超微粉碎机中研磨130min，将研磨后的原料过80目筛，制得包衣粉；
S4.配制：将包衣粉溶于浓度为80%的乙醇，搅拌43min，使溶液浓度为8%，制得包衣液；
S5.喷雾：将包衣液用糖衣锅喷在药片上，糖衣锅的转速为14r/min，温度为44℃，包衣时间为65min，包衣粉与药片的重量比为0.08:1。
实施例4：一种口服给药肠道定位释药薄膜包衣预混辅料，所述肠道pH值为7.0时，定位释药薄膜包衣预混辅料由以下重量份的原料组成：
其中，所述聚丙烯酸树脂Ⅱ的黏度为18mPa·s，聚丙烯酸树脂Ⅲ的黏度为26mPa·s。
上述口服给药肠道定位释药薄膜包衣预混辅料的制备方法，它包括以下步骤：
S1.称量：按上述配比精确称取各原料，备用；
S2.预混：将上述称量后的原料装入至自封袋中混合7min；
S3.粉碎：将预混后的原料放入超微粉碎机中研磨1300min，将研磨后的原料过80目筛，制得包衣粉；
S4.配制：将包衣粉溶于浓度为80%的乙醇，搅拌45min，使溶液浓度为9%，制得包衣液；
S5.喷雾：将包衣液用糖衣锅喷在药片上，糖衣锅的转速为158r/min，温度为45℃，包衣时间为62min，包衣粉与药片的重量比为0.07:1。
实施例5：一种口服给药肠道定位释药薄膜包衣预混辅料，所述肠道pH值为7.4时，定位释药薄膜包衣预混辅料由以下重量份的原料组成：
聚丙烯酸树脂Ⅱ：3；聚丙烯酸树脂Ⅲ：52；
柠檬酸三乙酯：25；胭脂红：5；
滑石粉：15；棕榈酸钠：2；
其中，所述聚丙烯酸树脂Ⅱ的黏度为18mPa·s，聚丙烯酸树脂Ⅲ的黏度为26mPa·s。
上述口服给药肠道定位释药薄膜包衣预混辅料的制备方法，它包括以下步骤：
S1.称量：按上述配比精确称取各原料，备用；
S2.预混：将上述称量后的原料装入至自封袋中混合8min；
S3.粉碎：将预混后的原料放入超微粉碎机中研磨138min，将研磨后的原料过70目筛，制得包衣粉；
S4.配制：将包衣粉溶于浓度为82%的乙醇，搅拌46min，使溶液浓度为9%，制得包衣液；
S5.喷雾：将包衣液用糖衣锅喷在药片上，糖衣锅的转速为16r/min，温度为46℃，包衣时间为68min，包衣粉与药片的重量比为0.07:1。
实施例6：一种口服给药肠道定位释药薄膜包衣预混辅料，所述肠道pH值为7.8时，定位释药薄膜包衣预混辅料由以下重量份的原料组成：
聚丙烯酸树脂Ⅱ：1；聚丙烯酸树脂Ⅲ：55；
柠檬酸三乙酯：24；柠檬黄：3；
滑石粉：20；棕榈酸钠：1；
其中，所述聚丙烯酸树脂Ⅱ的黏度为18mPa·s，聚丙烯酸树脂Ⅲ的黏度为26mPa·s。
上述口服给药肠道定位释药薄膜包衣预混辅料的制备方法，它包括以下步骤：
S1.称量：按上述配比精确称取各原料，备用；
S2.预混：将上述称量后的原料装入至自封袋中混合8min；
S3.粉碎：将预混后的原料放入超微粉碎机中研磨145min，将研磨后的原料过100目筛，制得包衣粉；
S4.配制：将包衣粉溶于浓度为85%的乙醇，搅拌46min，使溶液浓度为8%，制得包衣液；
S5.喷雾：将包衣液用糖衣锅喷在药片上，糖衣锅的转速为17r/min，温度为48℃，包衣时间为72min，包衣粉与药片的重量比为0.09:1
以下通过实验验证本发明的有益效果：
一、口服给药肠道定位释药薄膜包衣预混辅料筛选实验
1.肠道pH值为5.0
标准设置：人工胃液2h不能有变化（除褪色），pH值5.0缓冲液中30min以内崩解。
实验设计：实验采用龙血竭片（生产厂家：云南大唐汉方制药有限公司），聚丙烯酸树脂Ⅱ的含量设置为40%～62%，聚丙烯酸树脂Ⅲ的含量设置为0%～10%，柠檬酸三乙酯的含量设置为20%～25%，滑石粉的含量设置为8%～25%，棕榈酸钠的含量设置为2%，红氧化铁的含量设置为1%；检测崩解时限，崩解时限的检测参照《中国药典2010版》，实验结果如表1所示：
表1：肠道pH值为5.0口服给药肠道定位释药薄膜包衣预混辅料筛选实验结果
从表1可知：聚丙烯酸树脂III用量低于9%，聚丙烯酸树脂II和聚丙烯酸树脂III总量在51%以上，能达到pH值5.0释药的要求。但考虑十二指肠很短，药物停留时间不长，应尽可能缩短崩解时间，因此最佳配方为：聚丙烯酸树脂II为54%、聚丙烯酸树脂III为3%、柠檬酸三乙酯为20%、棕榈酸钠为2%、滑石粉为8%、红氧化铁为1%，抗酸能力能达到要求，崩解时间很短，为最佳配方。
2.肠道pH值为5.8
标准设置：人工胃液2h不能有变化（除褪色），pH值5.8缓冲液中60min以内崩解。
实验设计：实验采用龙血竭片，聚丙烯酸树脂Ⅱ的含量设置为35%～55%，聚丙烯酸树脂Ⅲ的含量设置为4%～15%，柠檬酸三乙酯的含量设置为20%～25%，滑石粉的含量设置为11%～25%，棕榈酸钠的含量设置为3%，红氧化铁的含量设置为1%；检测崩解时限，崩解时限的检测参照《中国药典2010版》，实验结果如表2所示：
表2：肠道pH值为5.8口服给药肠道定位释药薄膜包衣预混辅料筛选实验结果
从表2可知：聚丙烯酸树脂III用量低于13%，聚丙烯酸树脂II和聚丙烯酸树脂III总量在52%以上，能达到pH值5.8释药的要求。最佳配方为：聚丙烯酸树脂II为46%、聚丙烯酸树脂III为9%、柠檬酸三乙酯为25%、棕榈酸钠为3%、滑石粉为20%、红氧化铁为1%。
3.肠道pH值为6.8
标准设置：人工胃液2h不能有变化（除褪色），pH值6.8缓冲液中1h以内崩解。
实验设计：实验采用龙血竭片，聚丙烯酸树脂Ⅱ的含量设置为30%～52%，聚丙烯酸树脂Ⅲ的含量设置为9%～20%，柠檬酸三乙酯的含量设置为20%～25%，滑石粉的含量设置为9%～25%，棕榈酸钠的含量设置为3%，红氧化铁的含量设置为2%；检测崩解时限，崩解时限的检测参照《中国药典2010版》，实验结果如表3所示：
表3：肠道pH值为6.8口服给药肠道定位释药薄膜包衣预混辅料筛选实验结果
按《中国药典2010版》标准，要求在人工胃液中无变化，磷酸盐缓冲液液中1h内完全崩解。此方案加入了pH值5.8磷酸盐缓冲液中崩解时间的检测，目的是检测会不会提前释药，药典中暂无此类标准。从表3中数据可看出：聚丙烯酸树脂III用量低于18%，聚丙烯酸树脂II和聚丙烯酸树脂III总量在52%以上，能达到pH值5.8释药的要求，但考虑提前释药的控制，最佳配方为：聚丙烯酸树脂II为44%、聚丙烯酸树脂III为13%、柠檬酸三乙酯为25%、棕榈酸钠为3%、滑石粉为13%、红氧化铁为2%，抗酸能力强，pH值5.8磷酸盐缓冲液中崩解时间超过1h，在pH值6.8磷酸盐缓冲液中崩解时间较短，为最佳配方。
4.肠道pH值为7.0
标准设置：人工胃液2h不能有变化（除褪色），pH值7.0磷酸盐缓冲液中1h以内崩解。pH值6.8磷酸盐缓冲液中1h以内不得崩解。
实验设计：实验采用龙血竭片，聚丙烯酸树脂Ⅱ的含量设置为10%～32%，聚丙烯酸树脂Ⅲ的含量设置为29%～40%，柠檬酸三乙酯的含量设置为20%～25%，滑石粉的含量设置为9%～25%，棕榈酸钠的含量设置为2%，红氧化铁的含量设置为3%；检测崩解时限，崩解时限的检测参照《中国药典2010版》，实验结果如表4所示：
表4：肠道pH值为7.0口服给药肠道定位释药薄膜包衣预混辅料筛选实验结果
按《中国药典2010版》标准，要求在人工胃液中无变化，pH值7.0磷酸盐缓冲液中1h内完全崩解。此方案加入了pH值6.8磷酸盐缓冲液中崩解时间的检测，目的是检测是否提前释药，药典中暂无此类标准。从表4中数据可看出，聚丙烯酸树脂III用量在29%-36%之间，聚丙烯酸树脂II和聚丙烯酸树脂III总量在52%以上，能在pH值7.0崩解释药。聚丙烯酸树脂III粘度的增大，在pH值6.8磷酸盐缓冲液中耐受性能较好，最佳配方为：聚丙烯酸树脂II为28%、聚丙烯酸树脂III为31%、柠檬酸三乙酯为23%、棕榈酸钠为2%、滑石粉为11%、红氧化铁为3%，崩解时间较短，为最佳配方。
5.肠道pH值为7.4
标准设置：人工胃液2h不能有变化（除褪色），pH值7.4磷酸盐缓冲液中1h以内崩解。pH值6.8缓冲液中2h以内不得崩解。
实验设计：实验采用龙血竭片，聚丙烯酸树脂Ⅱ的含量设置为0%～10%，聚丙烯酸树脂Ⅲ的含量设置为40%～56%，柠檬酸三乙酯的含量设置为20%～25%，滑石粉的含量设置为14%～25%，棕榈酸钠的含量设置为5%，红氧化铁的含量设置为2%；检测崩解时限，崩解时限的检测参照《中国药典2010版》，实验结果如表5所示：
表5：肠道pH值为7.4口服给药肠道定位释药薄膜包衣预混辅料筛选实验结果
此方案加入了pH值6.8磷酸盐缓冲液中崩解时间的检测，目的是检测会不会提前释药，药典中暂无此类标准。实际应用中有要求在pH值7.4磷酸盐缓冲液中1h内崩解的药片，但对pH值6.8磷酸盐缓冲液中的耐受性没有要求。从表5中数据可看出，聚丙烯酸树脂III用量的不断提高，在pH值6.8磷酸盐缓冲液中的耐受性明显提高，在pH值7.4磷酸盐缓冲液中的崩解时间也在延长。聚丙烯酸树脂II和聚丙烯酸树脂III总量在51%以上，或聚丙烯酸树脂III在42%～55%，在pH值6.8磷酸盐缓冲液中的耐受性能达到2小时以上，且在pH值7.4磷酸盐缓冲液中崩解时间在1小时内。最佳配方为：聚丙烯酸树脂II为3%、聚丙烯酸树脂III为52%、柠檬酸三乙酯为25%、棕榈酸钠为5%、滑石粉为15%、红氧化铁为2%，崩解时间较短，为最佳配方。
6.肠道pH值为7.8
标准设置：人工胃液2h不能有变化（除褪色），pH值7.8缓冲液中1h以内崩解，pH值6.8缓冲液中180min以内不得崩解。
实验设计：实验采用龙血竭片，聚丙烯酸树脂Ⅱ的含量设置为0%～5%，聚丙烯酸树脂Ⅲ的含量设置为50%～61%，柠檬酸三乙酯的含量设置为20%～25%，滑石粉的含量设置为9%～15%，棕榈酸钠的含量设置为3%，红氧化铁的含量设置为1%；检测崩解时限，崩解时限的检测参照《中国药典2010版》，实验结果如表6所示：
表6：肠道pH值为7.4口服给药肠道定位释药薄膜包衣预混辅料筛选实验结果
此方案加入了pH值6.8磷酸盐缓冲液中耐受性的检测，实际应用中，有同类产品的企业标准要求是3小时内不能有变化。从表6中数据可看出：聚丙烯酸树脂III用量大于51%，均能达到在pH值6.8磷酸盐缓冲液中的3小时不变化的要求。当聚丙烯酸树脂III用量大于55%时，在pH值6.8磷酸盐缓冲液中耐受性超过7小时，且在pH值7.8磷酸盐释冲液中能快速崩解。最佳配方为：聚丙烯酸树脂II为1%、聚丙烯酸树脂III为55%、柠檬酸三乙酯为24%、棕榈酸钠为3%、滑石粉为20%、红氧化铁为1%。
二、验证实验
1.实验材料：红霉素片（生产厂商：宜昌人福药业有限公司）、阿司匹林片（生产厂商：广东九明制药有限公司）
2.实验方法：将上述筛选的pH值为5.0、5.8、6.8、7.0、7.4、7.8的最佳配方分别称为配方1、配方2、配方3、配方4、配方5、配方6，采用实施例3的方法分别对红霉素片和阿司匹林片进行包衣，检测崩解时限，崩解时限的检测参照《中国药典2010版》。
3.实验结果：红霉素片的实验结果如表7所示，阿司匹林片的实验结果如表8所示：
表7：红霉素片崩解时限检测结果
表8：阿司匹林片崩解时限检测结果
从表7和表8可以看出，红霉素片和阿司匹林片崩解时限的检测结果与龙血竭片的结果基本一致。
Claims (3)
1.一种口服给药肠道定位释药薄膜包衣预混辅料，由聚丙烯酸树脂Ⅱ、聚丙烯酸树脂Ⅲ、柠檬酸三乙酯、色料、滑石粉和棕榈酸钠组成，其特征在于，肠道pH值为5.0时，定位释药薄膜包衣预混辅料由以下重量份的原料组成：
聚丙烯酸树脂Ⅱ：54；聚丙烯酸树脂Ⅲ：3；
柠檬酸三乙酯：20；色料：1；
滑石粉：8；棕榈酸钠：2；
其中，所述聚丙烯酸树脂Ⅱ的黏度为18mPa·s，聚丙烯酸树脂Ⅲ的黏度为17mPa·s；
或肠道pH值为5.8时，定位释药薄膜包衣预混辅料由以下重量份的原料组成：
聚丙烯酸树脂Ⅱ：46；聚丙烯酸树脂Ⅲ：9；
柠檬酸三乙酯：25；色料：3；
滑石粉：20；棕榈酸钠：1；
其中，所述聚丙烯酸树脂Ⅱ的黏度为18mPa·s，聚丙烯酸树脂Ⅲ的黏度为17mPa·s；
或肠道pH值为6.8时，定位释药薄膜包衣预混辅料由以下重量份的原料组成：
聚丙烯酸树脂Ⅱ：44；聚丙烯酸树脂Ⅲ：13；
柠檬酸三乙酯：25；色料：3；
滑石粉：13；棕榈酸钠：2；
其中，所述聚丙烯酸树脂Ⅱ的黏度为18mPa·s，聚丙烯酸树脂Ⅲ的黏度为26mPa·s；
或肠道pH值为7.0时，定位释药薄膜包衣预混辅料由以下重量份的原料组成：
聚丙烯酸树脂Ⅱ：28；聚丙烯酸树脂Ⅲ：31；
柠檬酸三乙酯：23；色料：2；
滑石粉：11；棕榈酸钠：3；
其中，所述聚丙烯酸树脂Ⅱ的黏度为18mPa·s，聚丙烯酸树脂Ⅲ的黏度为26mPa·s；
或肠道pH值为7.4时，定位释药薄膜包衣预混辅料由以下重量份的原料组成：
聚丙烯酸树脂Ⅱ：3；聚丙烯酸树脂Ⅲ：52；
柠檬酸三乙酯：25；色料：5；
滑石粉：15；棕榈酸钠：2；
其中，所述聚丙烯酸树脂Ⅱ的黏度为18mPa·s，聚丙烯酸树脂Ⅲ的黏度为26mPa·s；
或肠道pH值为7.8时，定位释药薄膜包衣预混辅料由以下重量份的原料组成：
聚丙烯酸树脂Ⅱ：1；聚丙烯酸树脂Ⅲ：55；
柠檬酸三乙酯：24；色料：3；
滑石粉：20；棕榈酸钠：1；
其中，所述聚丙烯酸树脂Ⅱ的黏度为18mPa·s，聚丙烯酸树脂Ⅲ的黏度为26mPa·s。
2.如权利要求1所述的口服给药肠道定位释药薄膜包衣预混辅料，其特征在于，所述色料为二氧化钛、柠檬黄、胭脂红、红氧化铁、诱惑红、日落黄中的一种或多种。
3.如权利要求1或2所述的口服给药肠道定位释药薄膜包衣预混辅料的制备方法，其特征在于，它包括以下步骤：
S1.称量：按上述配比精确称取各原料，备用；
S2.预混：将上述称量后的原料装入至自封袋中混合5～10min；
S3.粉碎：将预混后的原料放入超微粉碎机中研磨120～150min，将研磨后的原料过70～100目筛，制得包衣粉；
S4.配制：将包衣粉溶于浓度为75～85%的乙醇，搅拌40～50min，使溶液浓度为7～10%，制得包衣液；
S5.喷雾：将包衣液用糖衣锅喷在药片上，糖衣锅的转速为12～18r/min，温度为40～50℃，包衣时间为55～75min；
其中，包衣粉与药片的重量比为0.07～0.09:1。
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