CN102119024A - 固体药物配制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种持续释放的固体药物配制剂，其包含(a)活性药品成分，(b)10-90重量％量的预凝胶化的淀粉，基于该配制剂的总重量，和(c)一种或多种肠溶性成分。

Description

固体药物配制剂
技术领域
本发明涉及一种固体药物配制剂。更具体的，它涉及一种持续释放的固体药物配制剂，其包含(a)活性药品成分，特别是西洛他唑，(b)10-90重量％量的预凝胶化的淀粉，基于该配制剂的总重量，和(c)一种或多种肠溶性成分。
发明背景
持续释放的固体药物配制剂是有用的配制剂，因为它能够控制活性成分的血液浓度，来改进给药条件(例如降低给药频率)，来提高活性成分(其在活的生物体内具有短的半衰期)的持续时间，来降低活性成分(它在最小血液浓度和副作用发作浓度之间的浓度差是小的)的副作用，等等。
西洛他唑是下式(1)所示的6-[4-(1-环己基-1H-四唑-5-基)丁氧基]-3，4-二氢喹诺酮，其表现出对于血小板聚集高的抑制作用以及对于磷酸二酯酶的抑制作用，抗溃疡活性，降血压作用，消炎作用等，由此广泛的用作抗血栓形成剂，提高大脑循环的药剂，消炎药，抗溃疡药，抗高血压药，平喘药，磷酸二酯酶抑制剂等等。西洛他唑药片(其称作Pletaal 
Figure BPA00001255642600011
和Pletaal
Figure BPA00001255642600012
(OTSUKA PHARMACEUTICAL CO.，LTD.))已经是待售的(JP-63(1988)-20235-B)。另外，西洛他唑还用于提高不同的缺血性疾病例如溃疡，疼痛和体寒(其是基于慢性动脉闭塞的症状)，因为西洛他唑还表现出外周血管舒张。
Figure BPA00001255642600013
虽然常规的西洛他唑药片通常用于成年人每日两次的口服给药，但是令人期望的是用于过了中年稍老的患者(其是典型的遭受所述疾病的患者)来改进给药频率，优选开发其的一种持续释放的配制剂，其能够每日一次口服给药。另外，同样令人期望的是开发其的一种配制剂，其不那么受膳食的影响，因为西洛他唑药片易于受膳食的影响，即，当餐后给药时，与禁食给药相比，Cmax增加了2.3倍，AUC增加了1.4倍。
另外，西洛他唑的血管舒张作用会产生有用的效果例如提高了血液流动，但是相反，它还会引起头痛或者心悸。一些患者服用西洛他唑一段时间后会遭受到作为西洛他唑副作用的头痛。为了减少头痛的发作，必需要降低西洛他唑的最大血浆浓度和另外开发一种持续释放的西洛他唑配制剂，其能够在重复给药时保持其足够有效的血浆浓度。
通常，口服药物配制剂必须通过胃(其是强酸区域)和通过肠(其是中性到碱性区域)。所以，为了开发一种持续释放的口服药物配制剂，必需考虑制造一种通过不同的pH区域来到达更低的胃肠道(更低的小肠和大肠)的药物。此外，为了能够每日一次给药或者保持有效的药物血浆浓度，降低Cmax来减少副作用，甚至在配制剂到达更低的胃肠道之后，也必须从持续释放的配制剂来足够的释放药物。
包覆有肠溶性包衣的肠溶性配制剂被称作持续释放的配制剂，其具有在更低的胃肠道中持续释放的技术。但是，该技术需要包膜操作，来控制药物经由包衣的释放，因此制备方法是麻烦的。
另一方面，基质配制剂(其配制来使用甲基丙烯酸肠溶性聚合物进行持续释放)也是已知的，其被认为具有控制细节的药物释放的可能，这归因于肠溶性聚合物化合物急剧的pH响应。作为这样的配制剂的一个例子，已知的是这样的基质配制剂，其是通过压缩肠溶性聚合物化合物和药物的混合物来制备的(例如JP-4(1992)-43049-B，JP-6(1994)-199657-A，US4968508，US-2006/0159753-A)。但是，在这样的药片配制剂的情况中，它的表面积是小的，并且它的溶解度是低的。所以，包含难溶性药物(该药物的溶解速率较晚的)的配制剂在它的药物释放方面会有麻烦。
另外，JP-6(1994)-24991-A公开了一种配制剂，其是如下来制备的：将含有甲基丙烯酸共聚物S的粉末混合物与乙醇进行湿捏合，然后通过挤出造粒技术制备。这种配制剂是一种颗粒，其适于分散在胃肠道中，因此它能够减少个体之间在药物吸收方面的差异，这优于药片配制剂的情况。但是，在下面这样的情况中存在着制造问题，即，在基质配制剂中的肠溶性聚合物化合物的量增加到足以控制药物释放时的情况中。
虽然如上所述已经研究了多种用于控制药物释放的方法，但是在大部分方法中，药物释放速率在小肠中存在着发生变化的可能性，这归因于爆发现象或者肠道内pH变化。
淀粉通常用作药物配制剂的赋形剂，这归因于它优异的稳定性和安全性，并且另外，当它用作通过挤出造粒技术制造的颗粒的添加剂时，它赋予了更容易的造粒步骤过程。但是，它具有降低了固体配制剂坚固性的缺点，并且所给药的含有淀粉的配制剂的药物释放性能不是那么好的。
本发明人已经深入研究了含有作为赋形剂的淀粉的多种配制剂，来解决上述问题，并且已经发现固体药物配制剂(其是通过在药物和淀粉混合之后或者在该混合物造粒之后，通过淀粉的预凝胶化来制备的)具有高的配制剂物理坚固性，配制剂服用之后优异的药物释放性能和赋形剂优异的消化性(WO2005/113009)。但是，对于一些药物例如西洛他唑来说，仍然需要进一步控制小肠和大肠(其位于淀粉酶处理之后的区域)之间的药物释放速率目的是保持它的吸收性。
发明内容
本发明的一个目标是解决上述的固体药物配制剂所涉及的问题，该配制剂含有活性药品成分(特别是西洛他唑)和作为赋形剂的预凝胶化的淀粉。即，本发明的一个目标是提供一种持续释放的固体药物配制剂，其能够控制在更低的胃肠道中的药物释放性能(其仍然是不足的)，能够降低给药频率，能够通过减少Cmax来减少副作用等等。
本发明人已经进行了深入的研究来实现上述目标，并因此发现在接受淀粉酶处理之后的药物释放速率能够通过这样的技术来控制，该技术将肠溶性成分加入到作为基质的预凝胶化的淀粉配制剂中。并且同样，本发明人已经发现配方组成可以通过选择某些种类的肠溶性成分来进一步改进，以及另外还发现通过向其中加入有机酸能够影响药物代谢动力学。基于该新发现，完成了本发明。
本发明涉及下面的发明。
本发明提供一种固体药物配制剂，其包含(a)活性药品成分，(b)10-90重量％量的预凝胶化的淀粉(α-淀粉)，基于该配制剂的总重量，和(c)一种或多种肠溶性成分。此处所述的活性药品成分主要指的是难溶性药物例如西洛他唑。优选该固体药物配制剂是持续释放的固体药物配制剂。
同样，本发明提供上述的固体药物配制剂，不包括(c)中的肠溶性成分仅仅由甲基丙烯酸共聚物LD组成的情况。
另外，本发明提供上述的固体药物配制剂，其中该一种或多种的肠溶性成分包含羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯，羧甲基乙基纤维素，甲基丙烯酸共聚物L和/或甲基丙烯酸共聚物S。
优选本发明的一种或多种肠溶性成分是两种或多种具有不同的pH范围的肠溶性成分，每种肠溶性成分在所述的pH范围时能够溶解，其可以选自醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，羧甲基乙基纤维素，甲基丙烯酸共聚物L，甲基丙烯酸共聚物S和甲基丙烯酸共聚物LD。更优选本发明的一种或多种肠溶性成分是下面的两种肠溶性成分：一种能够在5或者更高的pH时溶解，另一种能够在6或者更高的pH时溶解；或者一种能够在6或者更高的pH时溶解，另一种能够在7或者更高的pH时溶解。
此外，上述肠溶性成分优选包含甲基丙烯酸共聚物，不包括肠溶性成分的组成仅仅为甲基丙烯酸共聚物LD的情况。优选该一种或多种肠溶性成分包含甲基丙烯酸共聚物L和/或甲基丙烯酸共聚物S，和更优选甲基丙烯酸共聚物L和甲基丙烯酸共聚物S。对于其中的甲基丙烯酸共聚物L和甲基丙烯酸共聚物S的比例没有限制，但是优选是30∶70-70∶30，40∶60-60∶40，或者大约50∶50。
此外，本发明提供了上述的固体药物配制剂，其进一步包含有机酸。该有机酸占0.5-5重量％，优选1-3重量％，更优选大约2重量％，基于该配制剂的总重量。优选有机酸是例如柠檬酸。此外，优选的是作为肠溶性成分的甲基丙烯酸共聚物S和作为有机酸的柠檬酸这样的组合。
本发明提供上述的固体药物配制剂，其中预凝胶化的淀粉材料是选自下面的一种或多种淀粉∶玉米淀粉，小麦淀粉，马铃薯淀粉，大米淀粉，木薯淀粉和木薯粉淀粉。优选的预凝胶化的淀粉材料是玉米淀粉。
同时，本发明提供了上述的固体药物配制剂，其处于粒子的形式，或者处于颗粒或者粉末的形式。此处的颗粒或者粉末优选是通过挤出造粒技术来制备的。另外，本发明提供了一种胶囊配制剂，其包含粒子固体药物配制剂或者颗粒/粉末状固体药物配制剂，或者包括二者；或者药片配制剂，其包含粒子固体药物配制剂或者颗粒/粉末状固体药物配制剂，或者包括二者。
此外，本发明提供了一种制备上述固体药物配制剂的方法，其包含下面的步骤(i)和(ii)：(i)将活性药品成分、淀粉和一种或多种肠溶性成分混合，来制备起始组合物，和(ii)使该起始组合物进行淀粉的预凝胶化。步骤(i)中的淀粉包括淀粉、部分预凝胶化的淀粉和/或预凝胶化的淀粉中的一种或者是由它们组成的混合物，前提是步骤(i)中的淀粉不能仅仅是预凝胶化的淀粉。本发明还提供了上述的制备固体药物配制剂的方法，其中该淀粉是通过在该制备方法过程中加热来预凝胶化的。另外，本发明提供了一种制备上述固体药物配制剂的方法，其中加热伴随着增湿。此外，本发明提供一种固体药物配制剂，其是通过上述方法来制备的。
同时，本发明提供一种胶囊配制剂，其填充有含有活性药品成分的快速释放的颗粒或者粉末，和上述的持续释放的颗粒或者粉末。
下面更详细的描述该固体药物配制剂及其制备方法。
固体药物配制剂
本发明的固体药物配制剂包含(a)活性药品成分，(b)预凝胶化的淀粉和(c)一种或多种肠溶性成分。
本发明的固体药物配制剂通常包含10-90重量％，优选20-80重量％，更优选25-70重量％的预凝胶化的淀粉(α-淀粉)，基于配制剂的总重量。通过将预凝胶化的淀粉以这样的量加入到配制剂中，本发明的固体药物配制剂具有期望的特性例如配制剂高的物理坚固性和在服用时，活性成分在消化道中期望的有效的和持续的释放。
对此处所用的淀粉原材料没有限制，但是包括任何常规的淀粉例如玉米淀粉，小麦淀粉，马铃薯淀粉，大米淀粉，木薯淀粉，木薯粉淀粉，其可以以单一种类的淀粉或者以两种或多种淀粉的组合来使用。此处所用的淀粉原材料可以是上述淀粉的部分预凝胶化的淀粉和/或预凝胶化的淀粉的混合物。淀粉的预凝胶化可以在固体配制剂制备过程中进行，优选该配制剂处于药物组合物的形式，该组合物是通过将淀粉与活性成分和其他药物载体混合来制备的。该淀粉的预凝胶化包括淀粉的部分预凝胶化。
优选该预凝胶化的淀粉是预凝胶化的玉米淀粉，预凝胶化的马铃薯淀粉，和预凝胶化的小麦淀粉。特别优选的预凝胶化的淀粉是预凝胶化的玉米淀粉，因为玉米淀粉具有10-30μm的均匀粒度，并因此容易加工成期望的配制剂，并且其的预凝胶化产物易于处理，以及另外是因为玉米淀粉具有比其他淀粉更低的吸湿特性。
此处所用的肠溶性成分可以是任何种类的常规肠溶性成分，对其没有限制，甚至它不溶解于胃，而是溶解在肠中都行。实际上，肠溶性成分包括例如肠溶性纤维素衍生物例如醋酸纤维素邻苯二甲酸酯，醋酸纤维素偏苯三酸酯，醋酸纤维素琥珀酸酯，甲基纤维素邻苯二甲酸酯，醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，羟甲基乙基纤维素邻苯二甲酸酯，醋酸羟丙基甲基纤维素马来酸酯，羟丙基甲基纤维素偏苯三酸酯和羧甲基乙基纤维素；乙烯基衍生物例如聚乙烯基丁酸邻苯二甲酸酯，聚乙烯醇醋酸邻苯二甲酸酯；肠溶性丙烯酸酯共聚物例如甲基丙烯酸和丙烯酸乙基酯的共聚物(例如甲基丙烯酸-丙烯酸乙基酯)和甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物(例如甲基丙烯酸共聚物L，甲基丙烯酸共聚物S)。该肠溶性成分可以单独使用或者两种或多种成分组合使用。在它们中，优选的例子是醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，羧甲基乙基纤维素，甲基丙烯酸共聚物L，甲基丙烯酸共聚物S，和更优选的是醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯，甲基丙烯酸共聚物L和甲基丙烯酸共聚物S。当使用两种或者多种肠溶性成分时，优选的是各自的pH范围(在该范围时每种肠溶性成分能够溶解)是彼此不同的。在这种情况中，肠溶性成分包括醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，羧甲基乙基纤维素，甲基丙烯酸共聚物L，甲基丙烯酸共聚物S和甲基丙烯酸共聚物LD。此外，优选的是将两种肠溶性成分进行组合，一种能够在6或者更高的pH时溶解(例如甲基丙烯酸共聚物L)，另一种能够在7或者更高的pH时溶解(例如甲基丙烯酸共聚物S)。还优选的是将两种肠溶性成分进行组合，一种能够在5或者更高的pH时溶解，另一种能够在6或者更高的pH时溶解。更优选该肠溶性成分是甲基丙烯酸共聚物L和/或甲基丙烯酸共聚物S，和甚至更优选是甲基丙烯酸共聚物L和甲基丙烯酸共聚物S。另外，当使用一种肠溶性成分时，优选的是将有机酸与该肠溶性成分进行组合。在这种情况中，优选的肠溶性成分是醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯，甲基丙烯酸共聚物L或者甲基丙烯酸共聚物S，和优选的有机酸是柠檬酸。肠溶性成分的混入量是1-30重量％，优选5-20重量％，更优选5-15重量％，基于配制剂的总重量。
待混入到本发明的固体药物配制剂中的活性药品成分可以是具有任何药物活性的任何种类的药物，只要它们能够口服使用就行。它们可以是水溶性药物或者水难溶性药物。此处所用的药物包括例如常规的药物，即，混入到药物制剂中的不同的药物例如用于呼吸器官的试剂，用于消化器官的试剂，心血管试剂，用于中枢神经系统的试剂，用于周围神经系统的试剂，抗生素，化学治疗剂，抗肿瘤药，血小板聚集抑制剂，抗过敏剂，维生素或者营养物。优选的药物是难溶于水的药物。另外优选的药物在“ Waiver of in Vivo Bioavailability and Bioequivalents Studies forImmediate Release Solids Dosage Form
该活性药品成分可以单独使用或者两种或多种药物组合使用。
该固体药物配制剂中所用的活性成分包括例如茶碱，格帕沙星，卡替洛尔，丙卡特罗，瑞巴派特，阿立哌唑，西洛他唑，Physuline，托伐普坦，对乙酰氨基酚，硝苯吡啶，酮洛芬，萘普生，双氯芬酸，伊曲康唑，吡罗昔康，苯妥英，和维拉帕米。在它们中，优选的例子是西洛他唑，酮洛芬，萘普生，双氯芬酸，伊曲康唑，吡罗昔康，苯妥英或者维拉帕米，和更优选的例子是西洛他唑。这些活性成分在它们配制到持续释放的制剂中时是特别有用的。
活性成分可以以适当的量混入到固体药物配制剂中，其可以根据活性成分的种类和效力，所治疗的患者的性别和年龄等等而变化，但是可以包含例如大约0.01-70重量％，优选0.1-60重量％，更优选1-60重量％的范围，基于该组合物的总重量(干重)。
本发明的固体药物配制剂中所用的有机酸包括例如酒石酸，苹果酸，琥珀酸，柠檬酸，马来酸，乙酸，草酸等等。该有机酸可以单独使用或者可以两种或多种有机酸组合使用。在它们中优选的是柠檬酸。
该固体药物配制剂可以进一步包含适量的不同的其他添加剂例如赋形剂，粘合剂，pH调节剂，崩解剂，吸收促进剂，润滑剂，着色剂，风味剂，香料等等，除非它们产生了任何的副作用。
这些添加剂是例如赋形剂(例如乳糖，白糖，甘露醇，氯化钠，葡萄糖，碳酸钙，高岭土，晶态纤维素，硅酸盐)；粘合剂(例如水，乙醇，单糖浆，葡萄糖水溶液，淀粉水溶液，胶质水溶液，羧甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，虫胶，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羟丙基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇，凝胶，糊精，支链淀粉)；pH调节剂(例如柠檬酸，柠檬酸酐，柠檬酸钠，二水合柠檬酸钠，无水磷酸氢二钠，无水磷酸二氢钠，磷酸氢钠，磷酸二氢钠)；崩解剂(例如羧甲基纤维素钙，低取代的羟丙基纤维素，羧甲基纤维素，交联羧甲基钠，羧甲基淀粉钠，交联聚维酮)；增塑剂(例如聚山梨醇酯80)；吸收促进剂(例如季铵碱，月桂基硫酸钠)；润滑剂(例如净化的滑石，硬脂酸盐，聚乙二醇，胶质硅酸盐，蔗糖脂肪酸酯)；着色剂(例如氧化铁黄，倍半氧化铁黄，倍半氧化物，β-胡萝卜素，氧化钛，食品着色剂例如食品蓝No.1，叶绿素铜，核黄素)；风味剂(例如抗坏血酸，天冬酰苯丙氨酸甲酯，甜味绣球花，氯化钠，果糖，糖精，糖粉)。
本发明的固体药物配制剂可以配成成任何类型的固体配制剂，例如细粉，粒子，粉末，颗粒，药片等等。本发明的固体药物配制剂可以进一步配制成包覆产品或者胶囊的形式。在这些配制剂中，优选的是颗粒或者粉末。
为了形成颗粒，优选是将晶态纤维素混入到该固体药物配制剂中。通过向其中加入晶态纤维素，该组合物能够通过常规的用于调节球形的技术来容易的形成球形，并因此它能够容易的通过挤出造粒技术来粒化。此外，该组合物形成了球形，它易于包装到胶囊中。还有利的是该球形组合物能够有效的包覆。晶态纤维素的混入量可以是2-90重量％，优选5-80重量％，更优选5-70重量％，基于药物配制剂的总重量。
另外，本发明的胶囊配制剂能够填充快速释放的颗粒或者粉末和持续释放的颗粒或者粉末(其每种包含了活性药品成分)，来将活性成分的血液浓度保持恒定。
制备方法
本发明的固体药物配制剂可以通过将包含活性药品成分、淀粉和肠溶性成分的组合物(下文称作“起始组合物”)进行预凝胶化来制备。更具体的，该固体药物配制剂可以通过下面的步骤(i)和(ii)来制备的：
(i)步骤：将活性药品成分、淀粉和肠溶性成分混合，来制备起始组合物，和
(ii)(ii)步骤：使该起始组合物进行淀粉的预凝胶化。
在步骤(i)中制备的起始组合物的组分仍然保持在最终的固体药物配制剂中，除了准备在步骤(ii)中被预凝胶化来转化成为α-淀粉的淀粉之外。因此，在步骤(i)中，活性药品成分，待预凝胶化的淀粉，和其他任选的成分(不同的载体)应当以与最终的固体药物配制剂相同的量混入到起始组合物中。
除了上述组分之外，该起始组合物优选包含水。对起始组合物中的含水量没有具体的范围限制，但是通常为30-80重量％，优选40-80重量％，更优选40-70重量％，基于该起始组合物的总重量。通过加入上述这样范围的水，该起始组合物能够容易的形成期望的形式，并且进一步能够有效的进行随后的预凝胶化步骤。
该起始组合物可以是任何类型的固体配制剂，例如细微粉末，粉末，颗粒，药片等等。该起始组合物的形状甚至在进行了步骤(ii)的预凝胶化来形成含有预凝胶化的淀粉(α-淀粉)的期望固体药物配制剂之后也能够保持。因此，该起始组合物优选是形成与适于期望的药物的最终产品相同的配方。
对于将该起始组合物配制成期望形式的方法没有限制，但是它可以通过常规的方法来制备。当该固体药物配制剂是颗粒形式时，优选将晶态纤维素混入该起始组合物中(晶态纤维素的量定义同上)，并且在步骤(i)中通过挤出造粒技术来粒化该组合物。
因此获得的起始组合物进行接下来的步骤(ii)，其中对淀粉进行预凝胶化来转化成为α-淀粉。该预凝胶化可以通过常规的、用于将淀粉原材料转化成为α-淀粉的方法来进行。例如，当该起始组合物如上所述含有水时，对该起始组合物进行热处理。热处理可以通过任何常规的热处理来进行，例如蒸气加热，热空气干燥加热，高频诱导加热，微波加热等等。加热温度可以根据加热手段而变化，但是通常为75-100℃，优选80-100℃。加热时间可以适当的根据加热手段，由本领域技术人员确定。
此外，当该起始组合物不包含水时，该起始组合物优选进行蒸气加热，例如将水喷到该起始组合物上，然后用蒸气微波处理，由此将淀粉转化成为α-淀粉。加热条件同上所述。
当该起始组合物包含晶态纤维素，并且处于通过挤出造粒技术所制备的颗粒形式时，该颗粒具有均匀的球形(高的球形度)，并因此适于进行微波加热。当具有不平(凹凸)球形表面的起始组合物进行微波加热时，具有凸起表面的部分首先受热，并且水份蒸发离开该表面，由此该预凝胶化是低效进行的。另一方面，当具有高球形度的起始组合物进行微波加热时，该起始组合物首先从内部受热，因此在该加热处理过程中表面水份较少蒸发而保持，由此能够有效的进行预凝胶化。
因此，该起始组合物进行了包含在组合物中的淀粉的预凝胶化，来产生含有预凝胶化淀粉(α-淀粉)的期望的配制剂。由该预凝胶化所形成的药物配制剂含有水份，因此优选进行干燥来除湿。干燥通过常规方法来进行，例如通过保持在50-90℃，优选60-80℃温度的干燥室内来进行。干燥时间可以任选的根据药物配制剂类型和干燥温度等，由本领域技术人员决定。
本发明的固体药物配制剂可以是通过上述步骤(i)和(ii)和任选的干燥步骤来获得的制剂(即，通过预凝胶化所获得的制剂)；或者可选择的，它可以是如下来获得的制剂：通过通常用于制备药物配制剂的任何常规方法，来进一步使该“通过预凝胶化所获得的固体配制剂”进行加工步骤。
例如，该通过预凝胶化所获得的颗粒可以进行制片来产生药片形式的固体药物配制剂。此外，该固体药物配制剂或者进一步加工的产品可以进行包覆来产生包衣产品。此外，该固体药物配制剂或者进一步加工的产品可以包装到胶囊中，来得到期望的胶囊形式的固体药物配制剂。
本发明的固体药物配制剂能够容易的制备，因为所包含的肠溶性成分是作为基质的，而非包膜材料。所以，本发明的颗粒配制剂和类似的配制剂的制备可以在比常规的包膜配制剂更短的时间内进行，因此它能够降低制造成本。
另外，本发明的固体药物配制剂具有高的配制剂物理坚固性，服用该配制剂后优异的药物释放性，和优异的赋形剂消化性，特别是在小肠和大肠之间的药物释放性是优异的。并且，本发明的固体药物配制剂具有这样的性能，即，在该配制剂被小肠中的淀粉酶消化和分解之后，通过某些种类的肠溶性成分和有机酸的作用来控制药物释放速率的性能。由此，它具有多种持续释放性能例如每日一次的口服给药和副作用的减少。
附图说明
图1是一种图，表示了固体药物配制剂的溶解特性(在实施例1和参考例1中)。
图2是一种图，表示了固体药物配制剂的溶解特性(在实施例2和参考例2中)。
图3是一种图，表示了固体药物配制剂的溶解特性(在实施例3和参考例3中)。
图4是一种图，表示了固体药物配制剂的溶解特性(在实施例4和参考例4中)。
图5是一种图，表示了固体药物配制剂的溶解特性(在实施例5和参考例5中)。
图6是一种图，表示了固体药物配制剂的溶解特性(在实施例6和参考例6中)。
图7是一种图，表示了西洛他唑的平均血浆浓度随着固体药物配制剂给药时间的变化(在实施例4-6和参考例7中)(n＝7，表示了±标准偏差)。
具体实施方式
本发明通过下面的实施例和试验来更详细的说明，但是其不应当解释为对本发明的限制。
实施例1
将玉米淀粉(商标名：“Nisshoku Corn Starch”，由Nippon Shokuhin Kako K.K.制造)(90g)、晶态纤维素(商标名：“CEOLUS PH301”，由Asahi Kasei Corporation制造)(30g)、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(商标名：“AS-HF”，由Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd制造)(30g)和西洛他唑(由Otsuka Pharmaceutical Co.，Ltd.制造)(150g)进行混合，将该混合物放入加速捏合机中(型号：NSK-150，由Okada Seiko K.K.制造)，然后在搅拌下向其中加入37.5mL的4％的聚山梨醇酯80水溶液(包含1.5g的聚山梨醇酯80)和净化水(92.5g)，来得到起始组合物(起始组合物实施例1)。
用装备有圆顶模口的挤出制粒机(孔径：0.6mm，DomeGran DG-L1，由DALTON Co.LTD.制造)对该起始组合物进行挤出造粒，来得到湿的颗粒。将该湿的颗粒用球化机(Murmerizer QJ-400，由DALTON Co.LTD.制造)处理来调节颗粒的形状和尺寸，由此获得起始组合物的湿颗粒。
用蒸气炉(HEALSIO，由SHARP CORPORATION制造)以“暖热模式”对该起始组合物的湿颗粒进行加热和湿化20分钟，以使得玉米淀粉能够预凝胶化。将因此加热/湿化的颗粒在60℃的空气干燥炉中干燥6小时，来得到颗粒形式的固体药物配制剂(实施例1)。
实施例2
将玉米淀粉(商标名：“Nisshoku Corn Starch”，由Nippon Shokuhin Kako K.K.制造)(90g)、晶态纤维素(商标名：“CEOLUS PH301”，由Asahi Kasei Corporation制造)(30g)、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(商标名：“AS-HF”，由Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd制造)(30g)和西洛他唑(由Otsuka Pharmaceutical Co.，Ltd.制造)(150g)进行混合，将该混合物放入加速捏合机中(型号：NSK-150，由Okada Seiko K.K.制造)，然后在搅拌下向其中加入37.5mL的4％的聚山梨醇酯80水溶液(包含1.5g的聚山梨醇酯80)和净化水(67.5g)，来得到起始组合物(起始组合物实施例2)。
用装备有圆顶模口的挤出制粒机(孔径：0.6mm，DomeGran DG-L1，由DALTON Co.LTD.制造)对该起始组合物进行挤出造粒，来得到湿的颗粒。将该湿的颗粒用球化机(Murmerizer QJ-400，由DALTON Co.LTD.制造)处理来调节颗粒的形状和尺寸，由此获得起始组合物的湿颗粒。
用蒸气炉(HEALSIO，由SHARP CORPORATION制造)以“暖热模式”对该起始组合物的湿颗粒进行加热和湿化20分钟，以使得玉米淀粉能够预凝胶化。将因此加热/湿化的颗粒在60℃的空气干燥炉中干燥6小时，来得到颗粒形式的固体药物配制剂(实施例2)。
实施例3
将玉米淀粉(商标名：“Nisshoku Corn Starch”，由Nippon Shokuhin Kako K.K.制造)(69g)、晶态纤维素(商标名：“CEOLUS PH301”，由Asahi Kasei Corporation制造)(51g)、甲基丙烯酸共聚物L(商标名：“Eudragit L100”，由EVONIK制造)(30g)和西洛他唑(由Otsuka Pharmaceutical Co.，Ltd.制造)(150g)进行混合，将该混合物放入加速捏合机中(型号：NSK-150，由Okada Seiko K.K.制造)，然后在搅拌下向其中加入净化水(130g)，来得到起始组合物(起始组合物实施例3)。
用装备有圆顶模口的挤出制粒机(孔径：0.6mm，DomeGran DG-L1，由DALTON Co.LTD.制造)对该起始组合物进行挤出造粒，来得到湿的颗粒。将该湿的颗粒用球化机(Murmerizer QJ-400，由DALTON Co.LTD.制造)处理来调节颗粒的形状和尺寸，由此获得起始组合物的湿颗粒。
用蒸气炉(HEALSIO，由SHARP CORPORATION制造)以“暖热模式”对该起始组合物的湿颗粒进行加热和湿化20分钟，以使得玉米淀粉能够预凝胶化。将因此加热/湿化的颗粒在60℃的空气干燥炉中干燥6小时，来得到颗粒形式的固体药物配制剂(实施例3)。
实施例4
将玉米淀粉(商标名：“Nisshoku Corn Starch”，由Nippon Shokuhin Kako K.K.制造)(69g)、晶态纤维素(商标名：“CEOLUS PH301”，由Asahi Kasei Corporation制造)(21g)、甲基丙烯酸共聚物L(商标名：“Eudragit L100”，由EVONIK制造)(15g)、甲基丙烯酸共聚物S(商标名：“EudragitS100”，由EVONIK制造)(15g)、预凝胶化的淀粉(商标名：“Amycol C”，由NIPPON STARCH CHEMICAL CO.，LTD.制造)(30g)和西洛他唑(由Otsuka Pharmaceutical Co.，Ltd.制造)(150g)进行混合，将该混合物放入加速捏合机中(型号：NSK-150，由Okada Seiko K.K.制造)，然后在搅拌下向其中加入75mL的4％聚山梨醇酯80水溶液(包含3g的聚山梨醇酯80)和净化的水(20g)，来得到起始组合物(起始组合物实施例4)。
用装备有圆顶模口的挤出制粒机(孔径：0.6mm，DomeGran DG-L1，由DALTON Co.LTD.制造)对该起始组合物进行挤出造粒，来得到湿的颗粒。将该湿的颗粒用球化机(Murmerizer QJ-400，由DALTON Co.LTD.制造)处理来调节颗粒的形状和尺寸，由此获得起始组合物的湿颗粒。
用蒸气炉(HEALSIO，由SHARP CORPORATION制造)以“暖热模式”对该起始组合物的湿颗粒进行加热和湿化20分钟，以使得玉米淀粉能够预凝胶化。将因此加热/湿化的颗粒在60℃的空气干燥炉中干燥6小时，来得到颗粒形式的固体药物配制剂(实施例4)。
实施例5
将玉米淀粉(商标名：“Nisshoku Corn Starch”，由Nippon Shokuhin Kako K.K.制造)(69g)、晶态纤维素(商标名：“CEOLUS PH301”，由Asahi Kasei Corporation制造)(21g)、甲基丙烯酸共聚物S(商标名：“Eudragit S100”，由EVONIK制造)(30g)、预凝胶化的淀粉(商标名：“LYCATAB PGS”，由ROQUETTE制造)(30g)和西洛他唑(由Otsuka Pharmaceutical Co.，Ltd.制造)(150g)进行混合，将该混合物放入加速捏合机中(型号：NSK-150，由Okada Seiko K.K.制造)，然后在搅拌下向其中加入75mL的4％聚山梨醇酯80水溶液(包含3g的聚山梨醇酯80)和净化的水(20g)，来得到起始组合物(起始组合物实施例5)。
用装备有圆顶模口的挤出制粒机(孔径：0.6mm，DomeGran DG-L1，由DALTON Co.LTD.制造)对该起始组合物进行挤出造粒，来得到湿的颗粒。将该湿的颗粒用球化机(Murmerizer QJ-400，由DALTON Co.LTD.制造)处理来调节颗粒的形状和尺寸，由此获得起始组合物的湿颗粒。
用蒸气炉(HEALSIO，由SHARP CORPORATION制造)以“暖热模式”对该起始组合物的湿颗粒进行加热和湿化20分钟，以使得玉米淀粉能够预凝胶化。将因此加热/湿化的颗粒在60℃的空气干燥炉中干燥6小时，来得到颗粒形式的固体药物配制剂(实施例5)。
实施例6
将玉米淀粉(商标名：“Nisshoku Corn Starch”，由Nippon Shokuhin Kako K.K.制造)(69g)、晶态纤维素(商标名：“CEOLUS PH301”，由Asahi Kasei Corporation制造)(21g)、甲基丙烯酸共聚物S(商标名：“Eudragit S100”，由EVONIK制造)(30g)、预凝胶化的淀粉(商标名：“LYCATAB PGS”，由ROQUETTE制造)(30g)、柠檬酸(6g)和西洛他唑(由Otsuka Pharmaceutical Co.，Ltd.制造)(150g)进行混合，将该混合物放入加速捏合机中(型号：NSK-150，由Okada Seiko K.K.制造)，然后在搅拌下向其中加入75mL的4％聚山梨醇酯80水溶液(包含3g的聚山梨醇酯80)和净化的水(20g)，来得到起始组合物(起始组合物实施例6)。
用装备有圆顶模口的挤出制粒机(孔径：0.5mm，DomeGran DG-L1，由DALTON Co.LTD.制造)对该起始组合物进行挤出造粒，来得到湿的颗粒。将该湿的颗粒用球化机(Murmerizer QJ-400，由DALTON Co.LTD.制造)处理来调节颗粒的形状和尺寸，由此获得起始组合物的湿颗粒。
用蒸气炉(HEALSIO，由SHARP CORPORATION制造)以“暖热模式”对该起始组合物的湿颗粒进行加热和湿化20分钟，以使得玉米淀粉能够预凝胶化。将因此加热/湿化的颗粒在60℃的空气干燥炉中干燥6小时，来得到颗粒形式的固体药物配制剂(实施例6)。
参考例1-6
没有进行加热/湿化处理，将起始组合物的湿颗粒(以实施例1-6的方法来制备的)直接在60℃的空气干燥炉中干燥6小时，来得到颗粒形式的固体药物配制剂(参考例1-6)。
试验1
使用实施例1和参考例1的固体药物配制剂(其处于颗粒的形式)，进行下面的试验。将每个配制剂称重为100mg的西洛他唑的等价量，其进行符合下面条件的溶解测试：测试溶液：900mL的4％的聚山梨醇酯80水溶液；搅拌方法(100rpm)。测量在每个预定时间内所收集的样品的UV吸收，来确定药物的溶解速率。在开始测试后2小时，将0.18g的淀粉酶(商标名：“α-Amylase”，由Wako Pure Chemical Industries，Limited制造)加入到每个测试溶液中，并且在测试开始后4小时，向其中加入缓冲溶液来将每个测试溶液的pH调整到7.0。
结果表示在图1中。关于参考例1，其在溶解测试开始后立即溶解，并且药物释放速率几乎不受淀粉酶的加入或者pH向上变化的影响。而关于实施例1，药物释放速率在溶解测试开始4小时后(即，在pH发生变化的时候)急速增加；和在6小时后，实施例1的药物释放速率超过了参考例1的速率。
试验2
使用实施例2和参考例2的固体药物配制剂(其处于颗粒的形式)，进行下面的试验。将每个配制剂称重为100mg的西洛他唑的等价量，其进行符合下面条件的溶解测试：测试溶液：900mL的0.3％的月桂基硫酸钠水溶液；搅拌方法(100rpm)。测量在每个预定时间内所收集的样品的UV吸收，来确定药物的溶解速率。在开始测试后2小时，将0.18g的淀粉酶(商标名：“α-Amylase”，由Wako Pure Chemical Industries，Limited制造)加入到每个测试溶液中，并且在测试开始后4小时，向其中加入缓冲溶液来将每个测试溶液的pH调整到7.1。
结果表示在图2中。在测试开始2小时后，通过加入淀粉酶，实施例2的药物快速溶解，由此可以确认其保持了预凝胶化的淀粉的作用。
试验3-6
使用实施例3-6和参考例3-6，进行与试验2相同的测试(试验3-6)。但是，在该溶解测试开始4小时后，将试验3，4和5的pH重新设定为“7.1”，而将试验9设定为“7.5”。在全部的情况中，如同试验2的结果一样，实施例3-6的溶解比参考例3-6的这些溶解持续的更长(图3-6)。
总之，根据试验1-6的结果，已经发现本发明的配制剂具有两种性能，即，由于淀粉酶消化淀粉的作用而带来的在每个含有预凝胶化淀粉的配制剂中的释放药物，和由于肠溶性成分的加入而带来的对于依赖于pH的药物释放的控制。
药物代谢动力学的评价
使用实施例4-6所制备的含有西洛他唑的颗粒，将每种颗粒(其包含100mg的西洛他唑)在餐后给药于7个健康成年男性，然后随着时间变化进行采血，并测量血液中的西洛他唑浓度。
同样，以相同的方式，将市售的培达片(Pletaal
Figure BPA00001255642600161
)(包含50mg的西洛他唑)(参考例7)在餐后给药于7个健康的成年男性，然后随着时间变化进行采血，并测量血液中的西洛他唑浓度。结果表示在表1和图7中。
与参考例相比，全部实施例中的Cmax时间点被推迟。在这些结果中，包含有机酸的实施例6的结果表现出比实施例4和5的这些更高的Cmax和AUC。而实施例4和5的配制剂(特别是实施例4)表现出比参考例更低的Cmax，并且此外表现出这样的药物代谢动力学曲线，其能够长期保持药物的活性。
甲基丙烯酸共聚物L是一种在6或者更高的pH时能够溶解的肠溶性成分，甲基丙烯酸共聚物S是一种在7或者更高的pH时能够溶解的肠溶性成分。根据试验3-5的结果(其中分别表示了实施例3-5的溶解速率)，已经发现所包含的肠溶性成分能够溶解的pH范围越高，溶解速率越慢，目的是延迟该溶解。
但是，如图7所示，当本发明的每种含有西洛他唑的颗粒实际上用于健康成人时，其结果是与溶解测试的结果不一致的(参见实施例4和实施例5的结果)。即，它的pH范围(在该范围时肠溶性成分能够溶解)低的颗粒(即，实施例4，其的pH范围低于实施例5)具有来产生逐步溶解和来产生效力持续保持的曲线。
同时，已经发现含有两种或多种具有不同的溶解pH范围的肠溶性成分组合的固体药物配制剂(例如实施例4)具有这样的药物代谢动力学曲线，即，降低了Cmax和保持血液浓度不变，来使得在给药后，效力持续比使用一种肠溶性成分的情况更长的时间。
另一方面，在实施例6的情况中(其包含具有更高的溶解pH范围的肠溶性成分，并且进一步包含有机酸)，即使药物周围的pH升高，由于有机酸延迟了实际的pH升高，因此可以认为该溶解被延迟的越来越多。但是，在试验6的溶解测试结果和这里的药物代谢动力学测试结果二者中，实施例6的药物在达到肠溶性成分能够溶解的pH范围后快速溶解，虽然观察到稍微延迟的溶解。已经发现另外含有有机酸(例如柠檬酸)以及肠溶性成分的固体药物配制剂(例如实施例6)具有这样的药物代谢动力学曲线，来在pH变化后短期内溶解足量的药物，同时降低初始的溶解。
基于该发现，以及实现了这样的可能，即，通过适当的选择本发明的组合物来设计持续释放的配制剂，以满足任何目的，并且还可能设计一种持续释放的配制剂，其能够通过将本发明的持续释放的配制剂与常规的非持续释放的配制剂相组合，来长期保持恒定的药物血液浓度。
[表1]
Figure BPA00001255642600171
备注)“hr”表示小时。
AUCt：在血浆浓度和过去的时间之间的关系曲线下的面积(在梯形规则下)
AUC∞：在血浆浓度和直到无限大的过去时间之间的关系曲线下的面积
Cmax：最大血浆浓度
Tmax：对应于最大血浆浓度的时间

Claims (26)

1.一种固体药物配制剂，其包含(a)活性药品成分，(b)10-90重量％量的预凝胶化的淀粉，基于该配制剂的总重量，和(c)一种或多种肠溶性成分。
2.权利要求1的固体药物配制剂，其中该活性药品成分是难溶性药物。
3.权利要求1的固体药物配制剂，其中该活性药品成分是西洛他唑。
4.权利要求1-3中任何一个的固体药物配制剂，其中该一种或多种肠溶性成分包含醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羧甲基乙基纤维素、甲基丙烯酸共聚物L和/或甲基丙烯酸共聚物S。
5.权利要求1-3中任何一个的固体药物配制剂，其中该一种或多种肠溶性成分是两种或多种具有不同的pH范围的肠溶性成分，每种肠溶性成分在所述的pH范围时能够溶解。
6.权利要求5的固体药物配制剂，其中该两种或多种肠溶性成分选自醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羧甲基乙基纤维素、甲基丙烯酸共聚物L、甲基丙烯酸共聚物S和甲基丙烯酸共聚物LD。
7.权利要求5的固体药物配制剂，其中该两种或多种肠溶性成分是下面的两种肠溶性成分；一种能够在5或者更高的pH时溶解，另一种能够在6或者更高的pH时溶解。
8.权利要求5的固体药物配制剂，其中该两种或多种肠溶性成分是下面的两种肠溶性成分；一种能够在6或者更高的pH时溶解，另一种能够在7或者更高的pH时溶解。
9.权利要求4的固体药物配制剂，其中该一种或多种肠溶性成分包含甲基丙烯酸共聚物L和甲基丙烯酸共聚物S。
10.权利要求9的固体药物配制剂，其中甲基丙烯酸共聚物L与甲基丙烯酸共聚物S的比例是30∶70-70∶30。
11.权利要求1-10中任何一个的固体药物配制剂，其进一步包含有机酸。
12.权利要求11的固体药物配制剂，其中该有机酸占0.5-5重量％。
13.权利要求11或者12的固体药物配制剂，其中该有机酸是柠檬酸。
14.权利要求13的固体药物配制剂，其中该肠溶性成分包含甲基丙烯酸共聚物S。
15.权利要求1-14中任何一个的固体药物配制剂，其中该预凝胶化的淀粉是预凝胶化的玉米淀粉。
16.权利要求1-15中任何一个的固体药物配制剂，其是通过下面的步骤(i)和(ii)来制备的：
(i)将活性药品成分、淀粉和一种或多种肠溶性成分混合，来制备起始组合物，和
(ii)使该起始组合物进行淀粉的预凝胶化。
17.权利要求16的固体药物配制剂，其中步骤(i)中的淀粉是淀粉、部分预凝胶化的淀粉和/或预凝胶化的淀粉中的一种或者是由它们组成的混合物，前提是步骤(i)中的淀粉不能仅仅是预凝胶化的淀粉。
18.权利要求1-17中任何一个的固体药物配制剂，其处于粒子的形式。
19.权利要求1-17中任何一个的固体药物配制剂，其处于颗粒或者粉末的形式。
20.权利要求19的固体药物配制剂，其是通过挤出造粒技术来制备的。
21.一种胶囊配制剂，其包含权利要求18、19和/或20的固体药物配制剂。
22.一种药片配制剂，其包含权利要求18、19和/或20的固体药物配制剂。
23.一种制备权利要求1-20中任何一个的固体药物配制剂的方法，其中该淀粉是通过在该制备方法过程中加热来预凝胶化的。
24.权利要求23的方法，其中该加热伴随着增湿。
25.一种固体药物配制剂，其是通过权利要求23或者24的方法来制备的。
26.一种胶囊配制剂，其填充有含有活性药品成分的快速释放的颗粒或者粉末，和权利要求18-20中的任何一种或多种的颗粒或者粉末。
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