TWI501789B - 固體醫藥製劑 - Google Patents

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Description

固體醫藥製劑
本發明係有關一種持續釋放(sustained-release)固體醫藥製劑。更特定言之，本發明係有關一種持續釋放固體醫藥製劑，其包括下列各者：(a)活性醫療成份(尤其是西洛他唑(cilostazol))、(b)以製劑的全部重量為基準計之10至90重量%之預糊化澱粉以及(c)一種或多種腸溶性成份。
持續釋放固體醫藥製劑係有用的製劑，因為其能控制活性成份的血中濃度以改善投藥條件(例如，減少投藥的頻率)，進而改善在活體內具有短半衰期的活性成份的作用期，以減少活性成份因其最低血中濃度和副作用發症濃度的濃度差異小而產生的副作用。
西洛他唑係如下列式(1)所示之6-[4-(1-環己烷-1H-四唑-5-基)丁氧基]-3,4-二氫喹啉酮，其對於血小板凝集展現高抑制作用、對磷酸二酯酶展現抑制作用以及展現抗潰瘍活性、降血壓作用、消炎作用等，因此為廣泛使用為抗血栓劑、用於改善大腦循環之藥物、抗發炎劑、抗潰瘍藥物、抗高血壓劑、抗氣喘劑、磷酸二酯酶抑制劑等。西洛他唑錠劑已販售，其稱為Pletaal tablet 50®和Pletaal tablet 100®(OTSUKA PHARMACEUTICAL CO.,LTD.)(JP-63(1988)-20235-B)。此外，西洛他唑因亦展現週邊血管擴張作用，而也用於改善以慢性動脈阻塞為主的症狀(諸如，潰 瘍、疼痛和冷感)之各種局部缺血性疾病。
雖然傳統西洛他唑錠劑通常係用於成人每日兩次的口服投藥，對於受適應症疾病困擾之典型患者之年老患者期望能改善投藥頻率，較佳為開發能每日一次口服投藥之西洛他唑錠劑之持續釋放製劑。此外，亦期望開發不易於被饍食所影響之西洛他唑錠劑之製劑，因為西洛他唑錠劑容易受到饍食所影響，亦即，當於飯後進行投藥時，相較於空腹投藥，Cmax增加2.3倍且AUC增加1.4倍。
此外，西洛他唑之血管擴張可導致有用的效果如增加血液流速，反之，西洛他唑可能會造成頭痛或心悸。一些服用西洛他唑之患者有時會有頭痛的困擾，其為西洛他唑之副作用。為了減少頭痛的發症，需要降低西洛他唑的最高血漿濃度，並且另外開發能在進行重複投藥時維持其足夠的有效血漿濃度之西洛他唑之持續釋放製劑。
通常，口服醫藥製劑必須通過為強酸區域之胃，並且通過為中性至鹼性區域之腸。因此，為了開發口服醫藥藥劑之持續釋放藥劑，需要考慮到製造通過各種pH區域而到達下腸胃道(下小腸和大腸)的藥劑。另外，為了能進行每日一次的投藥或維持藥劑之有效血漿濃度以減少Cmax而降 低副作用，而在製劑到達下腸胃道後需要充分從持續釋放製劑釋放藥劑。
以腸溶性包覆之腸溶性製劑係已知為在下腸胃道中具有持續釋放技術之持續釋放製劑。然而，為了經由包覆控制藥物釋放，該技術需要膜衣作業，因此製備之製程不易進行。
另一方面，使用甲基丙烯酸之腸溶性聚合物配製持續釋放用之基質製劑(matrix formulation)亦為已知，且由於腸溶性聚合物化合物之敏銳的pH-反應，一般認為該基質製劑具有調控精細的藥物釋放的可能性。作為此製劑的例子，已知將腸溶性聚合物化合物和藥劑之混合物經由壓製所製備之基質製劑(例如，JP-4(1992)-43049-B、JP-6(1994)-199657-A、US4,968,508以及US 2006/0159753-A)。然而，就此錠劑製劑而論，其表面積小且其溶解度低。因此，包括具有遲緩的溶解速率之難溶性藥劑之製劑可能在其藥物釋放上有一些困難。
此外，JP-6(1994)-24991-A揭露將包括甲基丙烯酸共聚物S之粉末聚合物和乙醇藉由濕揉捏，接著進行壓出造粒技術(extrusion granulation technique)而製備之製劑。這製劑為在腸胃道中會適當地分散之顆粒，而因此相較於錠劑製劑的情況下，該製劑可能更為減少個體在藥物吸收上的變異性。然而，在基質製劑中之腸溶性聚合物化合物的含量增加至足以控制藥物釋放的情況中，會有製造的問題。
雖然如上述對用於控制藥物釋放之各種方法進行研究，但在大部分的方法中，由於猝發現象(burst phenomonon)或腸內pH變異性，藥物釋放速率在小腸中有改變的可能性。
因為澱粉的優異穩定性和安全性，其通常作為醫藥製劑用之賦形劑使用，且當澱粉作為藉由壓出造粒技術而製備之顆粒用之添加物時，給予較簡易的造粒步驟。然而，澱粉具有降低固體製劑之強度的缺點，而且含有澱粉之經投藥之製劑的藥物釋放性質並不是那麼佳。
本發明者已廣泛地研究各種含有澱粉作為賦形劑之製劑以解決上述問題，而且已發現將固體醫藥製劑在藥劑和澱粉混合之後或在使混合物成為粒狀之後，藉由預糊化澱粉而製備時具有製劑的高物理強度、經投藥之製劑的優異藥物釋放性質以及賦形劑的優異消化性(WO 2005/113009)。然而，關於一些藥劑(諸如，西洛他唑)，仍然需要進一步控制在小腸和大腸之間的位於澱粉酶處理後區域的藥物釋放速率，以維持其吸收。
本發明之目的為解決含有活性醫療成份(尤其是西洛他唑)和作為賦形劑之預糊化澱粉的固體醫藥製劑中所涉及的上述問題。亦即，本發明之目的為提供能調控仍然不充分之下腸胃道中的藥物釋放性質、能減少投藥頻率、能藉由減少Cmax而減少副作用等等之持續釋放固體醫藥製劑。
本發明者已廣泛地研究以達到上述目的，然後已發現在接受澱粉酶處理之後，藥物釋放速率可藉由在作為基質的預糊化澱粉製劑中加入腸溶性成份之技術而調控。又，本發明者已發現可藉由選擇某種腸溶性成份而進一步改良製劑趨勢(formulation profile)，且另外已發現可藉由在其內添加有機酸而影響藥物動力學。基於上述發現，完成本發明。
本發明係有關下列發明。
本發明提供一種固體醫藥製劑，包括：(a)活性醫學成份、(b)以製劑的全部重量為基準計之10至90重量%之預糊化澱粉(α-澱粉)以及(c)一種或多種腸溶性成份。本文中所述之活性醫療成份主要指難溶性藥劑，諸如，西洛他唑。較佳的固體醫藥製劑為持續釋放固體醫藥製劑。
又，本發明提供上述固體醫藥製劑，惟(c)中之腸溶性成份僅由甲基丙烯酸共聚物LD所組成。
此外，本發明提供上述固體醫藥製劑，其中一種或多種腸溶性成份包括：羥基丙基甲基纖維素苯二甲酸酯、羥基丙基甲基纖維素醋酸酯琥珀酸酯、羧甲基乙基纖維素、甲基丙烯酸共聚物L以及/或甲基丙烯酸共聚物S。
較佳地，一種或多種本發明之腸溶性成份為具有不同pH範圍之兩種或多種腸溶性成份，各腸溶性成份可於該不同pH範圍內溶解，該腸溶性成份可選自由下列各者所組成之群組：羥基丙基甲基纖維素醋酸酯琥珀酸酯、羥基丙基 甲基纖維素苯二甲酸酯、羧甲基乙基纖維素、甲基丙烯酸共聚物L、甲基丙烯酸共聚物S以及甲基丙烯酸共聚物LD。更佳地，本發明之一種或多種腸溶性成份為下列兩種腸溶性成份：一種可於pH 5或更高時溶解，而另一種可於pH 6或更高時溶解；或一種可於pH 6或更高時溶解，而另一種可於pH 7或更高時溶解。
再者，上述腸溶性成份較佳包括甲基丙烯酸共聚物，除非腸溶性成份僅包括甲基丙烯酸共聚物LD。較佳地，一種或多種腸溶性成份包括甲基丙烯酸共聚物L以及/或甲基丙烯酸共聚物S，且更佳地，甲基丙烯酸共聚物L和甲基丙烯酸共聚物S。甲基丙烯酸共聚物L和甲基丙烯酸共聚物S之比率不予限制，但較佳為30：70至70：30、40：60至60：40、或約50：50。
另外，本發明提供進一步包括有機酸之上述固體醫藥製劑。有機酸之含有量，以製劑的全部重量為基準計，係0.5至5重量%，較佳為1至3重量%，且更佳為約2重量%。較佳的有機酸係例如檸檬酸。另外，作為腸溶性成份之甲基丙烯酸共聚物S和作為有機酸之檸檬酸之組合為較佳者。
本發明提供上述固體醫藥製劑，其中預糊化澱粉的材料為選自下列各者之一種或多種澱粉：玉米澱粉、小麥澱粉、馬鈴薯澱粉、米澱粉、樹薯澱粉(cassava starch)以及木薯澱粉(tapioca starch)。較佳的預糊化澱粉的材料為玉米澱粉。
又，本發明提供以粒子之形式或以顆粒或粉末之形式之上述固體醫藥製劑。本文中之顆粒或粉末較佳係藉由壓出造粒技術而製備。此外，本發明提供包括粒子狀固體醫藥製劑或顆粒狀/粉狀固體醫藥製劑、或兩者之膠囊製劑；或包括粒子狀固體醫藥製劑或顆粒狀/粉狀固體醫藥製劑、或兩者之錠劑製劑。
再者，本發明提供一種用於製備上述固體醫藥製劑之方法，包括下列步驟(i)和(ii)：(i)將活性醫學成份、澱粉以及一種或多種腸溶性成份混合以製備起始組成物以及(ii)將起始組成物進行澱粉之預糊化。步驟(i)中之澱粉包含由澱粉、部分預糊化澱粉以及/或預糊化澱粉之一種或其等所組成之混合物，惟步驟(i)中之澱粉不單為預糊化澱粉。本發明亦提供一種上述用於製備固體醫藥製劑之方法，其中將澱粉藉由在製備之製程中加熱而預糊化。此外，本發明提供一種用於製備上述固體醫藥製劑之方法，其中加熱伴隨著增濕。另外，本發明提供一種藉由上述方法所製備之固體醫藥製劑。
又，本發明提供一種以含有活性醫療成份之快速釋放之顆粒或粉末以及上述持續釋放顆粒或粉末填充之膠囊製劑。
該故體醫藥製劑和其製備係於下列詳述。
[固體醫藥製劑]
本發明之固體醫藥製劑包括(a)活性醫療成份、(b)預糊化澱粉以及(c)一種或多種腸溶性成份。
本發明之固體醫藥製劑通常含有以製劑的全部重量為基準計之10至90重量%，較佳為20至80重量%，更佳為30至70重量%之預糊化澱粉(α-澱粉)。藉由對製劑加入此含量之預糊化澱粉，本發明之固體醫藥製劑具有所期望的特性如製劑之高物理強度以及投藥時活性成分於消化道內所期望之有效及持續釋放。
本文中所使用之澱粉原料並不限制但包含任何習知澱粉，諸如，玉米澱粉、小麥澱粉、馬鈴薯澱粉、米澱粉、樹薯澱粉、木薯澱粉，其可以單一種類澱粉或以兩種或多種以上之澱粉組合使用。本文中欲使用之澱粉原料可為與上述澱粉之部份預糊化澱粉以及/或預糊化澱粉之混合物。澱粉之預糊化可在固體製劑之製備製程中進行，該固體製劑較佳係藉由將澱粉與活性成份和其他醫藥載劑混合而獲得之醫藥組成物的形式。澱粉之預糊化包括澱粉之部分預糊化。
較佳之預糊化澱粉為預糊化玉米澱粉、預糊化馬鈴薯澱粉以及預糊化小麥澱粉。特別佳之預糊化澱粉為預糊化玉米澱粉，因為玉米澱粉具有10至30微米(μm)之均勻粒徑尺寸而易於加工至所期望之製劑中且其預糊化產物係易於處理，以及進一步因為玉米澱粉較其他澱粉具較低吸濕特性。
本文中所使用之腸溶性成份可為任何種類的一般性腸溶性成份，只要不溶於胃中但溶於腸中就不受限。實際上，腸溶性成份包括如腸溶性纖維素衍生物，諸如，纖維 素醋酸酯苯二甲酸酯、纖維素醋酸酯偏苯三酸酯、纖維素醋酸酯琥珀酸酯、甲基纖維素苯二甲酸酯、羥基丙基甲基纖維素醋酸酯琥珀酸酯、羥基丙基甲基纖維素苯二甲酸酯、羥基甲基乙基纖維素苯二甲酸酯、羥基丙基甲基纖維素醋酸酯順丁烯二酸酯、羥基丙基甲基纖維素偏苯三酸酯以及羧甲基乙基纖維素；乙烯系衍生物，諸如，聚乙烯丁酯苯二甲酸酯和聚乙烯醇醋酸酯苯二甲酸酯；腸溶性丙烯酸酯共聚物，諸如，甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯之共聚物(例如，甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯)和甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯之共聚物(例如，甲基丙烯酸共聚物L和甲基丙烯酸共聚物S)。腸溶性成份可單獨使用或以兩種或多種成份之組合使用。其中，較佳的例子包括羥基丙基甲基纖維素醋酸酯琥珀酸酯、羥基丙基甲基纖維素苯二甲酸酯、羧甲基乙基纖維素、甲基丙烯酸共聚物L以及甲基丙烯酸共聚物S，而且更佳的例子為羥基丙基甲基纖維素醋酸酯琥珀酸酯、甲基丙烯酸共聚物L以及甲基丙烯酸共聚物S。當使用兩種或多種腸溶性成份時，較佳係各腸溶性成份可溶解之pH範圍彼此不相同。在這種情況下，腸溶性成份包括羥基丙基甲基纖維素醋酸酯琥珀酸酯、羥基丙基甲基纖維素苯二甲酸酯、羧甲基乙基纖維素、甲基丙烯酸共聚物L、甲基丙烯酸共聚物S以及甲基丙烯酸共聚物LD。再者，較佳係結合兩種腸溶性成份，一種可於pH 6或更高時溶解(例如，甲基丙烯酸共聚物L)，而且另一種可於pH 7或更高時溶解(例如，甲基丙烯酸共聚物S)。亦較佳係結合兩種腸溶 性成份，一種可於pH 5或更高時溶解，而且另一種可於pH 6或更高時溶解。更佳地，腸溶性成份為甲基丙烯酸共聚物L以及/或甲基丙烯酸共聚物S，且甚至更佳地，甲基丙烯酸共聚物L和甲基丙烯酸共聚物S。此外，當使用一種腸溶性成份時，較佳地係結合有機酸和腸溶性成份。在這種情況下，較佳的腸溶性成份為羥基丙基甲基纖維素醋酸酯琥珀酸酯、甲基丙烯酸共聚物L或甲基丙烯酸共聚物S，以及較佳的有機酸為檸檬酸。腸溶性成份之可加入量，以製劑的全部重量為基準計，係1至30重量%，較佳為5至20重量%，更佳為5至15重量%。
只要能口服投藥，欲在本發明之固體醫藥製劑中加入之活性醫療成份可為具有任何醫藥活性之任何種類之藥劑。它們可為水溶性藥劑或水難溶性藥劑。本文中所使用之藥劑包括如習知藥劑，亦即，如醫藥製劑中所加入之各種藥劑，諸如，呼吸器官用劑、消化器官用劑、心血管用劑、中樞神經系統用劑、週邊神經系統用劑、抗生素、化學治療劑、抗腫瘤劑、血小板凝集抑制劑、抗過敏劑、維他命或營養素。較佳的藥劑為水難溶性藥劑。更佳的藥劑被分類成“Waiver of in vivo Bioavailibility and Bioequivalents Studies for Immediate Release Solids Dosage Forms Containing Certain Active Moieties/Active Ingredients Based on Biopharmaceutics Classification System(FDA Guidance)”(在這說明中，它可有時候稱為“生物藥劑分 類系統”“Biopharmaceutics Classification System”)中之類別II(高滲透性，低溶解度)。當水難溶性藥劑配製成持續釋放製劑時，可緩慢地以及有效地在消化器官中釋放活性藥劑，而因此能在投藥時展現期望的醫藥活性。
活性醫療成份可單獨使用或以兩種或多種藥劑之組合使用。
固體醫藥製劑中所使用之活性成份包括例如為茶鹼(teophylline)、格帕沙星(grepafloxacin)、卡替洛爾(carteolol)、丙卡特羅(procaterol)、瑞巴匹特(rebamipide)、阿立哌唑(aripiprazole)、西洛他唑(cilostazol)、費蘇林(physuline)、替伐普坦(tolvaptan)、醋胺酚(acetaminophen)、硝苯地平(nifedipine)、酮洛芬(ketoprophen)、萘普生(naproxen)、雙氯芬酸(diclofenac)、伊曲康唑(itraconazole)、吡羅昔康(piroxicam)、苯妥英(phenytoin)、或維拉帕米(verapamil)。其中，較佳之實例為西洛他唑、酮洛芬、萘普生、雙氯芬酸、伊曲康唑、吡羅昔康、苯妥英及維拉帕米，而更佳者為西洛他唑。當調配至持續釋放調劑中時，此等活性成分特別有用。
可將適當量之活性成份加入固體醫藥製劑中，該適當量可依據活性成分之種類及功效、待治療患者之性別及年齡等而改變，但如以組成物的全部重量(乾重)為基準計之，可含有活性成分在約0.01至70重量%，較佳為0.1至60重量%，更佳為1至60重量%之範圍。
本發明之固體醫藥製劑中所使用之有機酸例如酒石酸、蘋果酸、琥珀酸、檸檬酸、順丁烯二酸、醋酸、草酸等。有機酸可單獨使用或以兩種或多種有機酸之組合使用。其中，檸檬酸係較佳者。
該固體醫藥製劑可進一步包括適當量之各種其他添加劑如賦形劑、黏結劑、pH調整劑、崩散劑(disintegrators)、吸收促進劑、潤滑劑、著色劑、調味劑、香料等，除非其產生任何不利影響。
這些添加劑為例如賦形劑(如乳糖、白糖、甘露糖醇(mannitol)、氯化鈉、葡萄糖、碳酸鈣、高嶺土、結晶纖維素、矽酸鹽)；黏結劑(如水、乙醇、簡單糖漿(simple syrup)、葡萄糖水溶液、澱粉水溶液、明膠水溶液、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、蟲膠(shellac)、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、明膠、糊精、出芽短梗孢糖(普魯蘭多糖，(pullulan))；pH調整劑(如檸檬酸、檸檬酸酐、檸檬酸鈉、檸檬酸鈉二水合物、無水磷酸氫二鈉、無水磷酸二氫鈉、磷酸氫鈉、磷酸二氫鈉)；崩散劑(如羧甲基纖維素鈣、低取代之羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基澱粉鈉、交聯聚維酮(crosspovidone))；增塑劑(如聚山梨酸酯80(Polysorbate))；吸收促進劑(如四級銨鹼類、十二烷基硫酸鈉)；潤滑劑(如純滑石、硬脂酸鹽、聚乙二醇、膠體矽酸鹽、蔗糖脂肪酸酯)；著色劑(如黃色氧化鐵、黃色三氧化二鐵(yellow iron sesquioxide)、倍 半氧化物(sesquioxide)、β-胡蘿蔔素、氧化鈦、食用色素如食用藍色1號、銅葉綠素、核黃素)；調味劑(如抗壞血酸(ascorbic acid)、阿斯巴甜(aspartame)、甜繡球花屬植物(sweet hydrangea)、氯化鈉、果糖(fructose)、糖精(saccharine)、糖粉(powdered surgar))。
本發明之固體醫藥製劑可調製為任何類型之固體製劑如細粉、小粒、粉末、顆粒、錠劑等。本發明之固體醫藥製劑可進一步調製呈包衣產品(coated production)或膠囊形式。此等製劑中，較佳者為顆粒或粉末。
為了形成顆粒，於該固體醫藥製劑中加入結晶纖維素係為較佳者。經由於其中加入結晶纖維素，組成物可輕易地以習知調整成球形用之技術形成球形，因此該組成物係易於藉由壓出造粒技術成為粒狀。此外，該組成物形成為球狀則易於包裝入膠囊中。其亦有利於球狀組成物可有效地包衣。結晶纖維素可加入之量，以醫藥製劑之全部重量為基準計，係為2至90重量%，較佳為5至80重量%，更佳為5至70重量%。
此外，本發明之膠囊製劑可藉由以快速釋放之顆粒或粉末以及含有活性醫療成份之持續釋放顆粒或粉末填充，而維持活性成份之血中濃度。
[製備方法]
本發明之固體醫藥製劑可藉由將包括活性醫療成份、澱粉以及腸溶性成份之組成物(後文中稱為“起始組成物”)進行預糊化而製備。更詳述之，該固體醫藥製劑可藉 由下列步驟(i)及(ii)製備：(i)將活性醫藥成份、澱粉以及腸溶性成份混合以製備起始組成物之步驟，以及(ii)將該起始組成物進行澱粉之預糊化之步驟。
含有於步驟(i)所製備之該起始組成物之組分，除了澱粉係於步驟(ii)中經預糊化而轉變為α-澱粉之外，其餘皆保留至最終固體醫藥製劑中。因此，於步驟(i)中，該活性醫藥成份、欲進行預糊化之澱粉、以及其他視需要之成份(各種載劑)應以相同於其在最終固體醫藥製劑中之量加入。
起始組成物除了上述成份外，較佳係含有水。起始組成物中之水含量不受限於特定範圍，但以起始組成物之全部重量為基準計，通常為30至80重量%，較佳為40至80重量%，更佳為40至70重量%。經由加入上述範圍之水，使得該起始組成物可輕易地形成所期望之形式並可進一步有效地進行後續之預糊化步驟。
起始組成物可為任何型式之固體製劑，例如細粉、粉末、顆粒、錠劑等。起始組成物之形狀甚至可維持至步驟(ii)進行預糊化之後，以形成所期望之含有預糊化澱粉(α-澱粉)之固體醫藥製劑。因此，起始組成物較佳係形成與適合於所期望藥物的最終產品相同之製劑形式。
起始組成物調製為所期望之型式的方法不限定，但可藉由習知方法製備。當固體醫藥製劑係呈顆粒形式時，較佳係於步驟(i)將結晶纖維素加入起始組成物中(結晶纖維 素的量如上述所定義)，並藉由壓出造粒技術使該組成物成為粒狀。
將以此方式獲得之起始組成物進行後續步驟(ii)，其中使該澱粉預糊化以轉變為α-澱粉。預糊化作用可藉由習知用於將澱粉原料轉變為α-澱粉之習知方法進行。例如，當起始組成物如上所述含有水時，則將起始組成物進行熱處理。熱處理可藉由任何習知之加熱處理來進行，例如，蒸氣加熱、熱空氣乾式加熱、高頻感應加熱(high frequency induction heating)、微波加熱等。加熱溫度可依據加熱方法而變化，但通常係於75至100℃，較佳於80至100℃之範圍內。加熱時間可依據加熱方法由該項技藝中具有通常知識者適當地決定。
此外，當起始組成物不含有水時，較佳係使起始組成物以蒸氣進行加熱，例如，經由將水噴灑於起始組成物上再以蒸氣微波處理，藉以將澱粉轉變為α-澱粉。加熱條件與上述相同。
當起始組成物含有結晶纖維素且以壓出造粒技術製備呈顆粒形式時，該顆粒具有均勻球形(高度球形)，因此適於進行微波加熱。當具有不平坦(凹-凸)表面之球形起始組成物以微波進行加熱時，具有凸狀表面的部分係先加熱而使水氣被蒸餾從表面消失，因此該預糊化作用係以較低效率完成。另一方面，當具有高度球形之起始組成物以微波進行加熱時，起始組成物係先由內部開始加熱，因此於加熱處理期間該具有較少蒸發之表面仍保有水氣，故而可 有效地完成預糊化作用。
因此，將起始組成物中所含於該組成物中之澱粉進行預糊化以獲得含有預糊化澱粉(α-澱粉)之所期望製劑。經由如此預糊化所得之醫藥製劑含有水氣，且因此較佳進行乾燥以移除水氣。乾燥可藉由習知方法進行，例如藉由存放於溫度為50至90℃，較佳為60至80℃之乾燥室中。乾燥時間可由該項技藝中具有通常知識者視需要依據醫藥製劑之形式及乾燥溫度等而決定。
本發明之固體醫藥製劑可為經由上述步驟(i)與(ii)以及視需要之乾燥步驟所製得之調劑(亦即，該調劑係藉由預糊化作用而製得)，或者其可為將“該經由預糊化作用製得之固體製劑”藉由任何慣用於製備醫藥製劑之習知方法進一步進行加工步驟所製得之調劑。
例如，將經由預糊化作用所製得之顆粒進行壓錠以產生呈錠劑形式之固體醫藥製劑。此外，將固體醫藥製劑或經進一步加工處理之產品進行包衣處理以產生包衣產品。再者，將固體醫藥製劑或經進一步加工處理之產品裝入膠囊內以產生呈膠囊形式之所期望固體醫藥製劑。
由於所含有之腸溶性係作為基質而非膜衣材料，因此本發明之固體醫藥製劑可容易地製備。因此，相較於傳統膜包衣製劑，本發明之顆粒製劑和類似製劑之製備可以較短的時間進行，因此可能會減少製造成本。
此外，本發明之固體醫藥製劑具有製劑之高物理強度、經投藥之製劑之優異藥物釋放性質以及賦形劑之優異 消化性，且尤其是在小腸和大腸之間的藥物釋放性質為優異的。又，本發明之固體醫藥製劑具有製劑在小腸中以澱粉酶消化並且崩解後，藉由某種腸溶性成分和有機酸之作用而控制藥物釋放速率之性質。因此，使各種持續釋放性質(諸如，每日一次之口服投藥)以及副作用之減少為可行。
[實施本發明之最佳模式]
本發明係以下列實施例及試驗例進行更詳盡的說明，但不應理解為受限於此。
[實施例1]
將玉米澱粉(商品名“Nisshoku Corn Starch”，由Nippon Shokuhin Kako K.K.製造)(90公克(g))、結晶纖維素(商品名“CEOLUS PH301”，由Asahi Kasei Corporation製造)(30g)、羥基丙基甲基纖維素醋酸酯琥珀酸酯(商品名“AS-HF”，由Shin-Etsu Chemical Co.,Ltd.製造)(30g)以及西洛他唑(由Otsuka Pharmaceutical Co.,Ltd.製造)(150g)混合，並且將混合物加入至快速捏揉機(Kneader)(型號：NSK-150，由Okada Seiko K.K.製造)中，於其內添加37.5mL之4%聚山梨醇酯80水溶液(含有1.5g之聚山梨醇酯80)和純水(92.5g)並攪拌之，以獲得起始組成物(起始組成物實施例1)。
將起始組成物以裝備有凸圓鋼模(dome die)(孔徑0.6毫米(mm))之壓出造粒機(DomeGran DG-L1，由DALTON Co.LTD製造)進行壓出造粒，以產生濕式顆粒。使該濕式顆粒經由球形體成型機(spheroidizer)(Murmerizer QJ-400， 由DALTON Co.,LTD製造)處理以調整顆粒之形狀及尺寸，藉以獲得濕式顆粒之起始組成物。
使用蒸氣烘箱(型號：HEALSIO，由SHARP CORPORATION製造)將濕式顆粒之起始組成物以“溫熱方式”(warm mode)加熱和增濕20分鐘，以致於玉米澱粉可經預糊化。將經由如此加熱/增濕之顆粒於空氣乾燥烘箱中於60℃乾燥6小時，以產生顆粒形式之固體醫藥製劑(實施例1)。
[實施例2]
將玉米澱粉(商品名“Nisshoku Corn Starch”，由Nippon Shokuhin Kako K.K.製造)(90g)、結晶纖維素(商品名“CEOLUS PH301”，由Asahi Kasei Corporation製造)(30g)、羥基丙基甲基纖維素醋酸酯琥珀酸酯(商品名“AS-HF”，由Shin-Etsu Chemical Co.,Ltd.製造)(30g)以及西洛他唑(由Otsuka Pharmaceutical Co.,Ltd.，製造)(150g)混合，並且將混合物加入至快速捏揉機(型號：NSK-150，由Okada Seiko K.K.製造)中，於其內添加37.5mL之4%聚山梨醇酯80水溶液(含有1.5g之聚山梨醇酯80)和純水(67.5g)並攪拌之，以獲得起始組成物(起始組成物實施例2)。
將起始組成物以裝備有凸圓鋼模(孔徑0.6mm)之壓出造粒機(DomeGran DG-L1，由DALTON Co.,LTD製造)進行壓出造粒，以產生濕式顆粒。使該濕式顆粒經球形體成型機(Murmerizer QJ-400，由DALTON Co.,LTD製造)處理以調整顆粒之形狀及尺寸，藉以獲得濕式顆粒之起始組成 物。
使用蒸氣烘箱(型號：HEALSIO，由SHARP CORPORATION製造)將濕式顆粒之起始組成物以“溫熱方式”加熱和增濕20分鐘，以致於玉米澱粉經預糊化。將經由如此加熱/增濕之顆粒於空氣乾燥烘箱中於60℃乾燥6小時，以產生顆粒形式之固體醫藥製劑(實施例2)。
[實施例3]
將玉米澱粉(商品名“Nisshoku Corn Starch”，由Nippon Shokuhin Kako K.K.製造)(69g)、結晶纖維素(商品名“CEOLUS PH301”，由Asahi Kasei Corporation製造)(51g)、甲基丙烯酸共聚物L(商品名“Eudragit L100”，由EVONIK製造)(30g)以及西洛他唑(由Otsuka Pharmaceutical Co.,Ltd.製造)(150g)混合，並且將混合物加入至快速捏揉機(型號：NSK-150，由Okada Seiko K.K.製造)中，於其內添加純水(130g)並攪拌之，以產生起始組成物(起始組成物實施例3)。
將起始組成物以裝備有凸圓鋼模(孔徑0.6mm)之壓出造粒機(DomeGran DG-L1，由DALTON Co.,LTD製造)進行壓出造粒，以產生濕式顆粒。使該濕式顆粒經球形體成型機(Murmerizer QJ-400，由DALTON Co.,LTD製造)處理以調整顆粒之形狀及尺寸，藉以獲得濕式顆粒之起始組成物。
使用蒸氣烘箱(型號：HEALSIO，由SHARP CORPORATION製造)將濕式顆粒之起始組成物以“溫熱方式”加熱和增 濕20分鐘，以致於玉米澱粉可經預糊化。將經由如此加熱/增濕之顆粒於空氣乾燥烘箱中於60℃乾燥6小時，以產生顆粒形式之固體醫藥製劑(實施例3)。
實施例4
將玉米澱粉(商品名“Nisshoku Corn Starch”，由Nippon Shokuhin Kako K.K.製造)(69g)、結晶纖維素(商品名“CEOLUS PH301”，由Asahi Kasei Corporation製造)(21g)、甲基丙烯酸共聚物L(商品名“Eudragit L100”，由EVONIK製造)(15g)、甲基丙烯酸共聚物S(商品名“Eudragit L100”，由EVONIK製造)(15g)、預糊化澱粉(商品名“Amycol C”，由NIPPON STARCH CHEMICAL CO.,LTD.製造)(30g)以及西洛他唑(由Otsuka Pharmaceutical Co.,Ltd.製造)(150g)混合，並且將混合物加入至快速捏揉機(型號：NSK-150，由Okada Seiko K.K.製造)中，於其內添加75mL之4%聚山梨醇酯80水溶液(含有3g之聚山梨醇酯80)和純水(20g)並攪拌之，以產生起始組成物(起始組成物實施例4)。
將起始組成物以裝備有凸圓鋼模(孔徑0.6mm)之壓出造粒機(DomeGran DG-L1，由DALTON Co.LTD.製造)進行壓出造粒，以產生濕式顆粒。使濕式顆粒經球形體成型機(Murmerizer QJ-400，由DALTON Co.LTD.製造)處理以調整顆粒之形狀及尺寸，藉以獲得濕式顆粒之起始組成物。
使用蒸氣烘箱(型號：HEALSIO，由SHARP CORPORATION製造)將濕式顆粒之起始組成物以“溫熱方式”加熱和增 濕20分鐘，以致於玉米澱粉可經預糊化。將經由如此加熱/增濕之顆粒於空氣乾燥烘箱中於60℃乾燥6小時，以產生顆粒形式之固體醫藥製劑(實施例4)。
[實施例5]
將玉米澱粉(商品名“Nisshoku Corn Starch”，由Nippon Shokuhin Kako K.K.製造)(69g)、結晶纖維素(商品名“CEOLUS PH301”，由Asahi Kasei Corporation製造)(21g)、甲基丙烯酸共聚物S(商品名“Eudragit S100”，由EVONIK製造)(30g)、預糊化澱粉(商品名“LYCATAB PGS”，由ROQUETTE製造)(30g)以及西洛他唑(由Otsuka Pharmaceutical Co.,Ltd.製造)(150g)混合，並且將混合物加入至快速捏揉機(型號：NSK-150，由Okada Seiko K.K.製造)中，於其內添加75mL之4%聚山梨醇酯80水溶液(含有3g之聚山梨醇酯80)和純水(20g)並攪拌之，以產生起始組成物(起始組成物實施例5)。
將起始組成物以裝備有凸圓鋼模(孔徑0.6mm)之壓出造粒機(DomeGran DG-L1，由DALTON Co.LTD.製造)進行壓出造粒，以產生濕式顆粒。使濕式顆粒經球形體成型機(Murmerizer QJ-400，由DALTON Co.LTD.製造)處理以調整顆粒之形狀及尺寸，藉以獲得濕式顆粒之起始組成物。
使用蒸氣烘箱(型號：HEALSIO，由SHARP CORPORATION製造)將濕式顆粒之起始組成物以“溫熱方式”加熱和增濕20分鐘，以致於玉米澱粉可經預糊化。將經由如此加熱/增濕之顆粒於空氣乾燥烘箱中於60℃乾燥6小時，以產 生顆粒形式之固體醫藥製劑(實施例5)。
[實施例6]
將玉米澱粉(商品名“Nisshoku Corn Starch”，由Nippon Shokuhin Kako K.K.製造)(69g)、結晶纖維素(商品名“CEOLUS PH301”，由Asahi Kasei Corporation製造)(21g)、甲基丙烯酸共聚物S(商品名“Eudragit S100”，由EVONIK製造)(30g)、預糊化澱粉(商品名“LYCATAB PGS”，由ROQUETTE製造)(30g)、檸檬酸(6g)以及西洛他唑(由Otsuka Pharmaceutical Co.,Ltd.製造)(150g)混合，並且將混合物加入至快速捏揉機(型號：NSK-150，由Okada Seiko K.K.製造)中，於其內添加75mL之4%聚山梨醇酯80水溶液(含有3g之聚山梨醇酯80)和純水(20g)並攪拌之，以產生起始組成物(起始組成物實施例6)。
將起始組成物以裝備有凸圓鋼模(孔徑0.5mm)之壓出造粒機(DomeGran DG-L1，由DALTON Co.LTD.製造)進行壓出造粒，以產生濕式顆粒。使濕式顆粒經球形體成型機(Murmerizer QJ-400，由DALTON Co.LTD.製造)處理以調整顆粒之形狀及尺寸，藉以獲得濕式顆粒之起始組成物。
使用蒸氣烘箱(型號：HEALSIO，由SHARP CORPORATION製造)將濕式顆粒之起始組成物以“溫熱方式”加熱和增濕20分鐘，以致於玉米澱粉可經預糊化。將經由如此加熱/增濕之顆粒於乾燥箱中以60℃乾燥6小時，以產生顆粒形式之固體醫藥製劑(實施例6)。
[參考例1至6]
在未進行加熱/增濕處理之情況下，直接將濕式顆粒之起始組成物(於實施例1至6中之步驟中所製備之)於空氣乾燥烘箱內於60℃直接乾燥6小時，以產生顆粒形式之固體醫藥製劑(參考例1至6)。
[實驗例1]
使用實施例1和參考例1之顆粒形式之固體醫藥製劑進行下列試驗。秤得等同於100毫克(mg)之西洛他唑的各製劑的量，依照下列條件進行溶解試驗：試驗溶液：900mL之4%聚山梨醇酯80水溶液；攪拌槳裝置法(Paddle method)(100rpm))。在各預定的時間內測量所採集之樣品的UV吸收，以決定藥劑的溶解速率。在試驗開始後2小時，在各試驗溶液中加入0.18g之澱粉酶(商品名“α-Amylase”，由Wako Pure Chemical Industries,Limited製造)，以及在試驗開始後4小時，在其內加入緩衝溶液以調整各試驗溶液的pH至7.0。
結果係顯示於第1圖中。關於參考例1，其溶解速率在溶解試驗開始後立即開始，而且澱粉酶之添加或pH之上升幾乎不會影響藥物釋放速率。同時，關於實施例1，藥物釋放速率在溶解試驗開始後4小時(亦即，pH改變的時間)突然上升；而且實施例1的藥物釋放速率在6小時後超過參考例1的速率。
[實驗例2]
使用實施例2和參考例2中之顆粒形式之固體醫藥製劑進行下列試驗。秤得等同於100mg之西洛他唑的各製劑 的量，依照下列條件進行溶解試驗：試驗溶液：900mL之0.3%十二基硫酸鈉水準溶液；攪拌槳裝置法(100rpm)。在各預定的時間內測量所採集之樣品的UV吸收，以決定藥劑的溶解速率。在試驗開始後2小時，在各試驗溶液中加入0.18g之澱粉酶(商品名“α-Amylase”，由Wako Pure Chemical Industries,Limited製造)，以及在試驗開始後4小時，在其內加入緩衝溶液以調整各試驗溶液的pH至7.1。
結果係顯示於第2圖中。在試驗開始後2小時，實施例2之藥劑係經由添加澱粉酶而快速溶解，藉以證實預糊化澱粉之作用係經維持。
[實驗例3至6]
使用實施例3至6和參考例3至6進行與實驗例2相同的試驗(實驗例3至6)。然而，在溶解試驗開始後4小時，將實驗例3、4和5的pH重設為“7.1”，而將實驗例6的pH重設為“7.5”。在所有的情況下，就實驗2之結果而論，實施例3至6之溶解維持較參考例3至6所具更久(第3至6圖)。
總而言之，依照實驗例1至6之結果，本發明之製劑已發現具有兩種性質，亦即，由於澱粉酶分解澱粉的作用而在含有預糊化澱粉之各製劑中釋放藥劑，以及由於腸溶性成份之添加而依據pH另外地控制藥物釋放。
[藥物動力學評估]
使用含有實驗例4至6中所製備之西洛他唑之顆粒 (其中各顆粒含有100mg之西洛他唑)，對7位健康成人男性投藥，然後隨著時間進行血液採集並且測量血液中的西洛他唑濃度。
又，以相同的方法在進食後對7位健康成年男性投予市售之Pletaal tablet®(含有50mg之西洛他唑)(參考例7)，然後隨著時間進行血液採集並且測量血液中的西洛他唑的濃度。結果係顯示於表1和第7圖中。
相較於參考例，所有實施例中之Cmax之時間點(time-point)均延後。在這些結果之中，含有有機酸之實施例6之結果展現較實施例4和5具有更高的Cmax和AUC。同時，實施例4和5之製劑(尤其是實施例4)展現較參考例更低的Cmax，而且另外展現能長期維持藥劑之活性的藥物動力學趨勢。
甲基丙烯酸共聚物L為可在pH 6或更高時溶解之腸溶性成份，而且甲基丙烯酸共聚物S為可在pH 7或更高時溶解之腸溶性成份。依照實驗例3至5之結果(其中個別顯示實施例3至5之溶解速率)，已發現所含之腸溶性成份可溶解的pH範圍越高，則其溶解速率越低以延後溶解。
然而，如第7圖中所示，當對健康成人實際投予本發明之含有西洛他唑之各顆粒時，結果和溶解試驗之結果不一致(參見實驗例4中實施例4和實驗例5中實施例5之結果)。亦即，其可溶解腸溶性成份的pH範圍較低之顆粒(亦即，實施例4，其具有較實施例5更低的pH範圍)具有造成溶解漸進的且造成藥效持續維持之趨勢。
又，相較於使用一種腸溶性成份的情況下，已發現含有兩種或多種之具有不同溶解用之pH範圍(如實施例4)之腸溶性成份的組合的固體醫藥製劑具有降低Cmax並且維持血中濃度不變，以造成藥效在投藥後持續維持一段長時間的趨勢。
另外一方面，在含有具有更高溶解用之pH範圍的腸溶性成份和進一步含有有機酸之實施例6的情況下，一般認為由於有機酸延後實際的pH上升，即使藥劑周圍的pH上升，溶解還是更為延後。然而，在本文中之實驗例6中之溶解試驗之結果和藥物動力學試驗之結果兩者中，雖然觀察到溶解稍微延後，實施例6中之藥劑在提高腸溶性成份可溶解之pH範圍後忽然溶解。雖然降低初始溶解，但已發現進一步含有有機酸(例如，檸檬酸)和腸溶性成份(如實施例6)之固體醫藥製劑，具有在pH改變後之短時間內溶解足夠量藥劑之藥物動力學趨勢。
基於這些發現，變成有可能藉由適當地選出本發明之組成物而設計持續釋放製劑以符合任何目的，而且亦可能藉由結合本發明之持續釋放製劑和正常非持續釋放製劑而設計可維持藥劑的血中濃度不變之持續釋放製劑。
註明)“hr”表示小時。AUCt：血中濃度和所經歷之時間之間的相關性之曲線下的表面積(以梯形規則)AUC∞：血中濃度和所經歷之時間直到無限時間之間的相關性之曲線下的表面積Cmax：最高血中濃度Tmax：時間-對-最高血中濃度
第1圖係顯示固體醫藥製劑(於實施例1和參考例1中)之溶解特性之圖。
第2圖係顯示固體醫藥製劑(於實施例2和參考例2中)之溶解特性之圖。
第3圖係顯示固體醫藥製劑(於實施例3和參考例3中)之溶解特性之圖。
第4圖係顯示固體醫藥製劑(於實施例4和參考例4中)之溶解特性之圖。
第5圖係顯示固體醫藥製劑(於實施例5和參考例5中)之溶解特性之圖。
第6圖係顯示固體醫藥製劑(於實施例6和參考例6中)之溶解特性之圖。
第7圖係顯示西洛他唑的平均血中濃度隨著投予固體醫藥製劑(於實施例4至6和參考例7中)的時間改變之圖(n=7，平均數±標準差)。

Claims (14)

  1. 一種固體醫藥製劑，包括：(a)以製劑的全部重量(乾重)為基準計之0.01至70重量%之西洛他唑(cilostazol)；(b)以製劑的全部重量為基準計之10至90重量%之預糊化(pre-gelatinized)澱粉；(c)以製劑的全部重量為基準計之1至30重量%之一種或多種腸溶性成份；以及(d)以製劑的全部重量為基準計之0.5至5重量%之有機酸，其中該一種或多種腸溶性成份包括羥基丙基甲基纖維素醋酸酯琥珀酸酯、羥基丙基甲基纖維素苯二甲酸酯、羧甲基乙基纖維素、甲基丙烯酸共聚物L以及/或甲基丙烯酸共聚物S。
  2. 如申請專利範圍第1項之固體醫藥製劑，其中該有機酸為檸檬酸。
  3. 如申請專利範圍第2項之固體醫藥製劑，其中該腸溶性成份包括甲基丙烯酸共聚物S。
  4. 如申請專利範圍第1項之固體醫藥製劑，其中該預糊化澱粉為預糊化玉米澱粉。
  5. 如申請專利範圍第1項之固體醫藥製劑，其係以下列步驟(i)和(ii)製備：(i)將西洛他唑、澱粉、一種或多種腸溶性成份以及有機酸混合以製備起始組成物；以及 (ii)將該起始組成物進行澱粉之預糊化。
  6. 如申請專利範圍第5項之固體醫藥製劑，其中該步驟(i)中之澱粉係由澱粉、部分預糊化澱粉以及/或預糊化澱粉之一者或其所組成之混合物，惟該步驟(i)中之澱粉不單為預糊化澱粉。
  7. 如申請專利範圍第1至6項中任一項之固體醫藥製劑，其係粒子的形式。
  8. 如申請專利範圍第1至6項中任一項之固體醫藥製劑，其係顆粒或粉末的形式。
  9. 如申請專利範圍第8項之固體醫藥製劑，其係以壓出造粒技術(extrusion granulation technique)製備。
  10. 一種膠囊製劑，其包括申請專利範圍第7、8以及/或9項之固體醫藥製劑。
  11. 一種錠製劑，其包括申請專利範圍第7、8以及/或9項之固體醫藥製劑。
  12. 如申請專利第5項之固體醫藥製劑，其中該澱粉之預糊化係經由加熱。
  13. 如申請專利範圍第12項之固體醫藥製劑，其中該加熱係伴隨著增濕。
  14. 如申請專利範圍第10項之膠囊製劑，其進一步包括含有西洛他唑之快速釋放顆粒或粉末。
TW098115963A 2008-05-15 2009-05-14 固體醫藥製劑 TWI501789B (zh)

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