MX2010012432A - Una formulacion farmaceutica solida. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a una formulación farmacéutica sólida de liberación sostenida que comprende (a) un ingrediente médico activo, (b) un almidón pregelatinizado en una cantidad de 10 a 90 % en peso basado en el peso total de la formulación y (c) uno o más tipos de ingredientes entéricos.

Description

UNA FORMULACIÓN FARMACÉUTICA SÓLIDA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una formulación farmacéutica sólida. Más particularmente, se refiere a una formulación farmacéutica sólida de liberación sostenida que comprende (a) un ingrediente médico activo, especialmente cilostazol, (b) un almidón pregelatinizado en una cantidad de 10 a 90% en peso basado en el peso total de la formulación y (c) uno o más tipos de ingredientes entéricos.

TÉCNICA ANTECEDENTE Una formulación farmacéutica sólida de liberación sostenida es una formulación útil dado que puede controlar la concentración sanguínea de un ingrediente activo para mejorar la condición de administración (por ejemplo reducir la frecuencia de administración), a fin de mejorar la duración de un ingrediente activo que tiene una vida media corta in vivo, a fin de reducir un efecto secundario de un ingrediente activo cuya diferencia de concentración entre la mínima concentración sanguínea y la concentración de inicio de efectos secundarios es pequeña, etcétera.

Cilostazol es 6-[4-(1-ciclohexil-1 H-tetrazol-5-il)butoxi]-3,4-dihidrocarboestirilo tal como se muestra en la siguiente fórmula (1), la cual exhibe alta acción inhibitoria de la agregación plaquetaria, así como acción inhibitoria de fosfodiesterasa, actividad antiulcerosa, acción hipotensora, acción antiflogística, etc., y por ello es ampliamente usada como agente antitrombótico, un fármaco para mejorar la circulación cerebral, un agente antiinflamatorio, un fármaco antiulceroso, un fármaco antihipertensivo, un fármaco antiasmático, un inhibidor de fosfodiesterasa, etc. Los comprimidos de cilostazol denominados comprimido de Pletaal 50® y comprimido de Pletaal 100® (OTSUKA PHARMACEUTICAL CO., LTD.) ya han estado a la venta (documento JP-63(1988)-20235-B). Además, el cilostazol también se usa para mejorar diversas enfermedades isquémicas tales como úlceras, dolor y frío que son síntomas basados en la oclusión arterial crónica debido a que cilostazol también exhibe vasodilatación periférica.

Aunque los comprimidos convencionales de cilostazol se usan en general en la administración oral de dos veces por día para un adulto, ha sido deseable para pacientes ancianos que generalmente son pacientes que padecen de la enfermedad indicada poder mejorar la frecuencia de administración, de preferencia para desarrollar una formulación de liberación sostenida que permita una administración oral de una vez por día. Además, también ha sido deseable desarrollar una formulación correspondiente que no esté afectada por una dieta, dado que el comprimido de cilostazol puede ser afectado por una dieta, es decir cuando se administra después de una comida, la Cmáx aumenta 2.3 veces y la AUC incrementa 1.4 veces, comparado con la administración en ayunas.

Además, la vasodilatación de cilostazol puede conducir a un efecto útil tal como el incremento del flujo sanguíneo, pero por otra parte puede causar cefalea o palpitaciones. Algunos pacientes que reciben cilostazol en ocasiones padecen de cefaleas como efecto secundario de cilostazol. A fin de reducir el inicio de las cefaleas, es necesario reducir el nivel plasmático máximo de cilostazol y además desarrollar una formulación de liberación sostenida de cilostazol que pueda mantener un nivel plasmático suficientemente efectivo correspondiente con la administración repetida.

En general, una formulación farmacéutica oral debe pasar por el estómago, el cual es una región fuertemente ácida, y a través del intestino, que es una región neutra a básica. En consecuencia, a fin de desarrollar una formulación de liberación sostenida de un medicamento farmacéutico oral, es necesario considerar la preparación de un medicamento que llegue al tracto gastrointestinal inferior (intestino delgado inferior e intestino grueso) a través de regiones de diversos pH. Además, a fin de permitir la administración una vez por día o mantener un nivel plasmático efectivo de un medicamento que disminuye Cmáx para reducir un efecto secundario, es necesario liberar lo suficiente del medicamento desde una formulación de liberación sostenida incluso después de que la formulación llegue al tracto gastrointestinal inferior.

Una formulación entérica revestida de una cubierta entérica se denomina formulación de liberación sostenida que tiene una técnica de liberación sostenida en el tracto gastrointestinal inferior. Sin embargo, la técnica requiere una operación de recubrimiento con película, a fin de controlar la liberación del fármaco a través de la cubierta, por lo que el proceso de la preparación es laborioso.

Por otra parte, también se conoce una formulación matriz que se formula para la liberación sostenida mediante el uso de un polímero entérico metacrílico, el cual se cree que tiene la posibilidad de controlar una liberación detallada del fármaco gracias a la aguda respuesta de pH de un compuesto polimérico entérico. Como ejemplo de dicha formulación, se conoce una formulación matriz que se prepara al comprimir una mezcla de un compuesto de polímero entérico y un medicamento (por ejemplo los documentos JP-4(1992H3049-B, JP-6(1994)-199657-A, US 4.968.508, US-2006/0159753-A). Sin embargo, en el caso de dicha formulación de comprimido, el área de superficie es pequeña y su solubilidad es escasa. En consecuencia, una formulación que comprende un medicamento poco soluble, cuya velocidad de disolución es lenta puede tener algunos problemas respecto de la liberación del fármaco.

Además, el documento JP-6(1994)-24991-A describe una formulación que se prepara por amasado húmedo de una mezcla en polvo que comprende copolímero de ácido metacrílico S con etanol y luego por una técnica de granulación por extrusión. Esta formulación es un gránulo que se dispersa de manera adecuada en el tracto gastrointestinal, y en consecuencia es posible que reduzca la variación entre individuos respecto de la absorción de fármacos, más que el caso de la formulación de comprimido. Sin embargo, había un problema de fabricación en el caso de que la cantidad de compuesto de polímero entérico en la formulación matriz se incrementara para el control suficiente de la liberación del fármaco.

Si bien se estudiaron diversos métodos para controlar la liberación del fármaco tal como se mencionó con anterioridad, en la mayoría de los métodos existía la posibilidad de que la velocidad de la liberación del fármaco se modificara en el intestino delgado debido a un fenómeno de ruptura o de variación del pH intraintestinal.

En general, se ha usado un almidón como excipiente para la formulación farmacéutica debido a su excelente estabilidad y seguridad y también cuando se usa como aditivo para un gránulo preparado por técnica de granulación por extrusión, pues provee un procedimiento más sencillo para la etapa de granulación. Sin embargo, tiene la desventaja de reducir la robustez de una formulación sólida, y la propiedad de liberación de fármaco de una formulación administrada que contiene un almidón no es muy buena.

Los presentes inventores han estudiado extensamente diversas formulaciones que contienen un almidón como excipiente para solucionar el problema antes mencionado y ya habían descubierto que una formulación farmacéutica sólida que se prepara por pregelatinización de un almidón después de mezclar un medicamento y el almidón o después de granular la mezcla tiene elevada robustez física de formulación, una excelente propiedad para la liberación de fármacos de una formulación administrada y una excelente digestibilidad del excipiente (documento WO 2005/113009). Respecto de algunos medicamentos tales como cilostazol, sin embargo, aún ha sido necesario controlar aún más la velocidad de liberación del fármaco entre el intestino delgado y el intestino grueso, las cuales son regiones ubicadas después del tratamiento de amilasa a fin de mantener dicha absorción.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Un objeto de la presente invención consiste en solucionar los problemas antes mencionados que intervienen en la formulación farmacéutica sólida que contiene un ingrediente médico activo (especialmente, cilostazol) y un almidón p rege latín izad o como excipiente. A saber, un objeto de la presente invención consiste en proveer una formulación farmacéutica sólida de liberación sostenida que puede controlar la propiedad de liberación de fármaco en el tracto gastrointestinal inferior, que aún no ha sido suficiente, puede disminuir la frecuencia de administración, puede reducir un efecto secundario al reducir Cmáx, y así sucesivamente.

Los presentes inventores han estudiado extensamente para alcanzar el objeto anterior y luego hallaron que la velocidad de liberación del fármaco después de recibir tratamiento de amilasa puede ser controlado por la técnica según la cual se agrega un ingrediente entérico a una formulación de almidón pregelatinizado que es una matriz. Y además, los presentes inventores descubrieron que el perfil de formulación también se puede mejorar al seleccionar cierto tipo de ingredientes entéricos, y también descubrieron que se puede afectar la farmacocinética por agregado de un ácido orgánico correspondiente. Sobre la base de los nuevos descubrimientos, se ha completado la presente invención.

La presente invención se refiere a las siguientes invenciones. La presente invención provee una formulación farmacéutica sólida que comprende (a) un ingrediente médico activo, (b) un almidón pregelatinizado (a-almidón) en una cantidad de 10 a 90 % en peso basado en el peso total de la formulación y (c) uno o más tipos de ingrediente(s) entérico(s). El ingrediente médico activo mencionado en la presente principalmente se refiere a un medicamento poco soluble tal como cilostazol. La formulación farmacéutica sólida preferida es una formulación farmacéutica sólida de liberación sostenida.

Además, la presente invención provee la formulación farmacéutica sólida antes mencionada a menos que el(os) ingrediente(s) entérico(s) de (c) consista(n) solamente del copolímero de ácido metacrílico LD.

Además, la presente invención provee la formulación farmacéutica sólida antes mencionada en donde el uno o más tipos de ingredientes entéricos comprenden ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato- succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetiletil-celulosa, copolimero de ácido metacrílico L y/o copolimero de ácido metacrílico S.

De preferencia, los uno o más tipos de ingredientes entéricos de la presente invención son dos o más tipos de ingredientes entéricos que tienen diferentes rangos de pH en los cuales cada uno de dichos ingredientes entéricos puede disolverse, los cuales se pueden seleccionar del grupo que consiste de acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetiletilcelulosa, copolimero de ácido metacrílico L, copolimero de ácido metacrílico S, y copolimero de ácido metacrílico LD. Con mayor preferencia, los uno o más tipos de ingredientes entéricos de la presente invención son los dos tipos de ingredientes entéricos siguientes: uno se puede disolver al pH de 5 o más, y el otro se puede disolver al pH de 6 o más; o uno se puede disolver al pH de 6 o más, y el otro se puede disolver al pH de 7 o más.

Además, los ingrediente(s) entérico(s) antes mencionado(s) de preferencia comprenden un copolimero de ácido metacrílico a menos que el(os) ingrediente(s) entérico(s) consistan de solamente copolimero de ácido metacrílico LD. De preferencia, los uno o más tipos de ingredientes entéricos comprenden copolimero de ácido metacrílico L y/o copolimero de ácido metacrílico S, y con mayor preferencia, copolimero de ácido metacrílico L y copolimero de ácido metacrílico S. La proporción de copolimero de ácido metacrílico L y copolimero de ácido metacrílico S no está así limitada, pero de preferencia, es de 30:70 a 70:30, 40:60 a 60:40, o aproximadamente 50:50.

Además, la presente invención provee la formulación farmacéutica sólida antes mencionada que además comprende un ácido orgánico. El ácido orgánico está contenido en 0.5 a 5% en peso, de preferencia 1 a 3 % en peso, con mayor preferencia aproximadamente 2% en peso, basado en el peso total de la formulación. El ácido orgánico preferido es, por ejemplo, ácido cítrico. Además, se prefiere la combinación de copolímero de ácido metacrílico S como ingrediente entérico y ácido cítrico como ácido orgánico.

La presente invención provee la formulación farmacéutica sólida antes mencionada en donde el material de almidón pregelatinizado es uno o más almidones seleccionados de almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de papa, almidón de arroz, almidón de mandioca, y almidón de tapioca. Un material preferido del almidón pregelatinizado es almidón de maíz.

Y la presente invención provee la formulación farmacéutica sólida antes mencionada que está en la forma de una partícula, o en la forma de un gránulo o un polvo. El gránulo o el polvo en la presente de preferencia se preparan por una técnica de granulación por extrusión. Además, la presente invención provee una formulación en cápsula que comprende la formulación farmacéutica sólida en partículas o la formulación farmacéutica sólida granular/en polvo, o ambas; o una formulación en comprimido que comprende la formulación farmacéutica sólida en partículas o la formulación farmacéutica sólida granular/en polvo, o ambas.

Además, la presente invención provee un método para preparar la formulación farmacéutica sólida antes mencionada que comprende las siguientes etapas (i) y (ii): (i) mezclar un ingrediente médico activo, un almidón y uno o más tipos de ingredientes entéricos para preparar una composición de inicio, y (ii) someter la composición de inicio a una pregelatinización del almidón. El almidón de la etapa (i) incluye uno o una mezcla que consiste de un almidón, un almidón parcialmente pregelatinizado y/o un almidón pregelatinizado, siempre que el almidón de la etapa (i) no sea sólo un almidón pregelatinizado. La presente invención también provee el método antes mencionado para preparar la formulación farmacéutica sólida en donde el almidón es pregelatinizado por calentamiento durante el proceso de la preparación. Además, la presente invención provee un método para preparar la formulación farmacéutica sólida antes mencionada en donde el calentamiento se acompaña de humidificación. Además, la presente invención provee una formulación farmacéutica sólida que se prepara mediante el método antes mencionado.

Y la presente invención provee una formulación en cápsula que se llena con un gránulo o polvo de liberación rápida que contiene un ingrediente médico activo, y el gránulo o polvo de liberación sostenida antes mencionado.

La formulación farmacéutica sólida y el método para su preparación se describen en detalle a continuación.

Formulación farmacéutica sólida La formulación farmacéutica sólida de la presente invención comprende (a) un ingrediente médico activo, (b) un almidón pregelatinizado y (c) uno o más tipos de ingredientes entéricos.

La formulación farmacéutica sólida de la presente invención contiene usualmente 10 a 90% en peso, de preferencia 20 a 80% en peso, con mayor preferencia 25 a 70% en peso, del almidón pregelatinizado (a-almidón) basado en el peso total de la formulación. Al agregar el almidón pregelatinizado en dicha cantidad a la formulación, la formulación farmacéutica sólida de la presente invención tiene las características deseadas tales como elevada robustez física de la formulación y la liberación efectiva y sostenida deseada del ingrediente activo dentro del tracto digestivo cuando se administra.

La materia prima de almidón que se usa en la presente no está limitada, sino que incluye cualquier almidón convencional tal como almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de papa, almidón de arroz, almidón de mandioca, almidón de tapioca, los cuales se pueden usar en un único tipo de almidón o en combinación de dos o más tipos de almidón. La materia prima de almidón que se usa en la presente puede ser una mezcla de parte de almidón pregelatinizado y/o almidón pregelatinizado del almidón antes mencionado. La pregelatinización del almidón se puede llevar a cabo durante el proceso de preparación de la formulación sólida, de preferencia, en la forma de una composición farmacéutica obtenida al mezclar el almidón con el ingrediente activo y otros portadores farmacéuticos. La pregelatinización del almidón incluye una pregelatinización parcial del almidón.

Los almidones pregelatinizados preferidos son un almidón de maíz pregelatinizado, un almidón de papa pregelatinizado, y un almidón de trigo pregelatinizado. El almidón pregelatinizado particularmente preferido es un almidón de maíz pregelatinizado, dado que el almidón de maíz tiene un tamaño de partícula uniforme de 10 a 30 pm y en consecuencia se procesa con facilidad en las formulaciones deseadas y también se manipula fácilmente el producto pregelatinizado correspondiente, y también porque el almidón de maíz tiene menores características de absorción de humedad en comparación con otros almidones.

El ingrediente entérico usado en la presente puede ser cualquier tipo de ingrediente entérico general, no limitado siempre que no se disuelva en el estómago, sino que se disuelva en el intestino. En realidad, el ingrediente entérico incluye, por ejemplo, derivados entéricos de celulosa tales como ftalatoacetato de celulosa, acetatotrimelítato de celulosa, acetato-succinato de celulosa, ftalato de metilcelulosa, acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de hidroxilpropilmetilcelulosa, ftalato de hidroxímetiletílcelulosa, acetatomaleato de hidroxipropilmetilcelulosa, trimelitato de hidroxipropilmetilcelulosa y carboximetlletilcelulosa; derivados de vinilo tales como butilato-ftalato de polivinilo, acetato-ftalato de alcohol polivinílico; copolímeros de acrilato entérico tales como copolímero de ácido metacrílico y acrilato de etilo (por ejemplo ácido metacrílico-acrilato de etilo) y copolimero de ácido metacrílico y metacrilato de metilo (por ejemplo copolimero de ácido metacrílico L, copolimero de ácido metacrílico S). El ingrediente entérico se puede usar solo o en combinación de dos o más tipos de ingredientes. Entre ellos, los ejemplos preferidos son acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetil-etilcelulosa, copolimero de ácido metacrílico L, copolimero de ácido metacrílico S, y los más preferidos son acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, copolimero de ácido metacrílico L, y copolimero de ácido metacrílico S. Cuando se usan dos o más ingredientes entéricos, se prefiere que cada rango de pH en el cual cada ingrediente entérico se puede disolver sea diferente de los demás. En este caso, los ingredientes entéricos incluyen acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de hidroxilpropilmetilcelulosa, carboximetiletilcelulosa, copolimero de ácido metacrílico L, copolimero de ácido metacrílico S, y copolimero de ácido metacrílico LD. Además, se prefiere combinar dos tipos de ingredientes entéricos, uno que se puede disolver en el pH de 6 o más (por ejemplo copolimero de ácido metacrílico L), y el otro que se puede disolver en el pH de 7 o más (por ejemplo copolimero de ácido metacrílico S). También se prefiere combinar dos tipos de ingredientes entéricos, uno que se puede disolver en el pH de 5 o más, y el otro que se puede disolver en el pH de 6 o más. Con mayor preferencia, el ingrediente entérico es copolimero de ácido metacrílico L y/o copolimero de ácido metacrílico S, y con aún mayor preferencia, copolimero de ácido metacrílico L y copolimero de ácido metacrílico S.

Además, cuando se usa un tipo de ingrediente entérico, se prefiere combinar un ácido orgánico con el ingrediente entérico. En este caso, el ingrediente entérico preferido es acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, copolímero de ácido metacrílico L, o copolímero de ácido metacrílico S, y el ácido orgánico preferido es ácido cítrico. El(os) ingrediente(s) entérico(s) se puede(n) incorporar en una cantidad de 1 a 30% en peso, de preferencia 5 a 20% en peso, con mayor preferencia 5 a 15% en peso, basado en el peso total de la formulación.

El ingrediente médico activo que se incorpora a la formulación farmacéutica sólida de la presente invención puede ser cualquier tipo de medicamento que tiene cualquier actividad farmacéutica siempre que se pueda administrar en forma oral. Pueden ser medicamentos hidrosolubles o medicamentos poco hidrosolubles. El medicamento usado en la presente incluye, por ejemplo, un medicamento convencional, es decir diversos medicamentos incorporados en preparaciones farmacéuticas tales como agentes para los órganos respiratorios, agentes para los órganos digestivos, agentes cardiovasculares, agentes para el sistema nervioso central, agentes para el sistema nervioso periférico, antibióticos, agentes quimioterapéuticos, agentes antitumorales, inhibidores de la agregación plaquetaria, agentes antialérgicos, vitaminas, o nutrientes. Los medicamentos preferidos son medicamentos poco hidrosolubles. Los medicamentos de mayor preferencia se clasifican en Clase II (alta permeabilidad, baja solubilidad) en "Waiver of in Vivo Bioavailability and Bioequivalents Studies for Immediate Reléase Solids Dosage Forms Containing Certain Active Moieties/Active Ingredients Based on Biop armaceutics Classification System (FDA Guidance)" (en esta descripción, ocasionalmente se puede hacer referencia como "Biopharmaceutics Classification System"). Cuando el medicamento poco hidrosoluble se formula en una preparación de liberación sostenida, puede liberar el medicamento activo en forma gradual y efectiva dentro de los órganos digestivos, y en consecuencia puede exhibir las actividades farmacéuticas deseadas cuando se administra.

El ingrediente médico activo se puede usar solo o en combinación con dos o más tipos de los medicamentos.

El ingrediente activo usado en la formulación farmacéutica sólida incluye, por ejemplo, teofilina, grepafloxacina, carteolol, procaterol, rebamipida, aripiprazol, cilostazol, fisulina, tolvaptan, acetaminofeno, nifedipina, cetoprofeno, naproxeno, diclofenac, itraconazol, piroxicam, fenitoina y verapamilo. Entre ellos, el ejemplo preferido es cilostazol, cetoprofeno, naproxeno, diclofenac, itraconazol, piroxicam, fenitoina o verapamilo, y el de mayor preferencia es cilostazol. Estos ingredientes activos son particularmente útiles cuando se formulan en una preparación de liberación sostenida.

El ingrediente activo se puede incorporar en la formulación farmacéutica sólida en una cantidad adecuada, que puede variar según el tipo y la eficacia del ingrediente activo, el sexo y la edad de los pacientes a tratar, y así sucesivamente, pero puede estar contenido, por ejemplo, en el rango desde aproximadamente 0.01 hasta 70% en peso, de preferencia 0.1 hasta 60% en peso, con mayor preferencia 1 a 60% en peso, sobre la base del peso total (en peso seco) de la composición.

El ácido orgánico usado en la formulación farmacéutica sólida de la presente invención incluye, por ejemplo, ácido tartárico, ácido málico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido maleico, ácido acético, ácido oxálico, etc. El ácido orgánico se puede usar solo o en combinación con dos o más tipos de los ácidos orgánicos. Entre ellos, se prefiere el ácido cítrico.

La formulación farmacéutica sólida también puede comprender una cantidad apropiada de diversos otros aditivos tales como excipientes, aglutinantes, ajustadores de pH, desintegrantes, promotores de la absorción, lubricantes, colorantes, saborizantes, perfumes, y similares, a menos que produzcan efectos adversos.

Dichos aditivos son, por ejemplo, excipientes (por ejemplo lactosa, azúcar blanca, manitol, cloruro de sodio, glucosa, carbonato de calcio, caolín, celulosa cristalina, silicatos); aglutinantes (por ejemplo agua, etanol, jarabe simple, solución acuosa de glucosa, solución acuosa de almidón, solución acuosa de gelatina, carboximetilcelulosa, carboximetil-celulosa sódica, laca, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, polivinil-pirrolidona, alcohol polivinílico, gelatina, dextrina, pululano); ajustadores de pH (por ejemplo ácido cítrico, anhídrido cítrico, citrato de sodio, citrato de sodio dihidratado, fosfato de disodio hidrógeno anhidro, fosfato de sodio dihidrógeno anhidro, fosfato de hidrógeno y sodio, fosfato de hidrógeno y sodio); desintegrantes (por ejemplo carmelosa de calcio, hidroxipropilcelulosa poco sustituida, carmelosa, crosscarmelosa sódica, carboximetilalmidón sodio, crospovidona); plastificantes (por ejemplo, polisorbate 80); promotores de la absorción (por ejemplo, bases de amonio cuaternario, laurilsulfato de sodio); lubricantes (por ejemplo talco purificado, estearatos, polietilenglicol, silicatos coloidal, ésteres de ácido graso de sacarosa); colorantes (por ejemplo, amarillo de óxido de hierro, amarillo de sesquióxido de hierro, sesquióxido, beta caroteno, óxido de titanio, colores alimenticios tales como azul alimenticio N.° 1 , clorofila de cobre, riboflavina); saborizant.es (por ejemplo ácido ascórbico, aspartamo, hortensia dulce, cloruro de sodio, fructosa, sacarina, azúcar en polvo).

La formulación farmacéutica sólida de la presente invención se puede formular en cualquier tipo de formulaciones sólidas tal como polvos finos, partículas, polvos, gránulos, comprimidos, o similares. La formulación farmacéutica sólida de la presente invención también se puede formular en la forma de productos o cápsulas revestidas. Entre estas formulaciones, las preferidas son gránulos o polvos.

A fin de formar gránulos, se prefiere incorporar celulosa cristalina en la formulación farmacéutica sólida. Por el agregado de celulosa cristalina correspondiente, la composición se puede formar fácilmente en formas esféricas mediante la técnica convencional para regular la forma esférica, y en consecuencia se puede granular fácilmente por la técnica de granulación por extrusión. Además, la composición se conforma en forma esférica, es fácil de empaquetar en cápsulas. También es ventajoso que la composición esférica se revista efectivamente. La celulosa cristalina se puede incorporar en una cantidad de 2 a 90% en peso, de preferencia 5 a 80% en peso, con mayor preferencia 5 a 70% en peso, sobre la base del peso total de la formulación farmacéutica.

Además, la formulación en cápsulas de la presente invención puede mantener constante la concentración sanguínea de un ingrediente activo por llenado de un gránulo o polvo de liberación rápida y un gránulo o polvo de liberación sostenida que pueden contener cada uno un ingrediente médico activo.

Método de preparación La formulación farmacéutica sólida de la presente invención se puede preparar al someter una composición que comprende un ingrediente médico activo, un almidón y un ingrediente entérico (en adelante, referido como "composición de inicio") a una pregelatinización. Con mayor detalle, la formulación farmacéutica sólida se puede preparar por las siguientes etapas (i) y (ii): (i) una etapa de mezclado de un ingrediente médico activo, un almidón y un ingrediente entérico para preparar una composición de inicio, y (ii) una etapa de someter la composición de inicio a una pregelatinización de almidón.

Los componentes de la composición de inicio preparada en la etapa (i) aún se mantienen en la formulación farmacéutica sólida final, excepto en que el almidón se pregelatiniza para ser convertido en a-almidón en la etapa (ii). En consecuencia, en la etapa (i), el ingrediente médico activo, el almidón que se pregelatiniza, y otros ingredientes opcionales (diversos portadores) se debe incorporar en la composición de inicio en las mismas cantidades que la formulación farmacéutica sólida final.

La composición de inicio contiene de preferencia agua además de los componentes antes mencionados. El contenido de agua en la composición de inicio no se limita a un rango específico, pero usualmente es 30 a 80 % en peso, de preferencia 40 a 80 % en peso, con mayor preferencia 40 a 70 % en peso, sobre la base del peso total de la composición de inicio. Por agregado de agua en dicho rango tal como se mencionó con anterioridad, la composición de inicio se puede formar fácilmente en las formas deseadas y además se puede someter efectivamente a la siguiente etapa de pregelatinización.

La composición de inicio puede ser cualquier tipo de formulaciones sólidas, tales como polvos finos, polvos, gránulos, comprimidos, y así sucesivamente. La forma de la composición de inicio se puede mantener incluso después de ser sometido a la pregelatinización en la etapa (ii) para formar la formulación farmacéutica sólida deseada que contiene el almidón pregelatinizado (a-almidón). En consecuencia, la composición de inicio de preferencia se forma en la misma formulación que el producto final adecuado para el fármaco deseado.

El método para la formulación de la composición de inicio en las formas deseadas no es limitado, pero se puede preparar por un método convencional. Cuando la formulación farmacéutica sólida está en la forma de los gránulos, se prefiere incorporar celulosa cristalina en la composición de inicio (la cantidad de celulosa cristalina se definió con anterioridad) y para granular la composición por la técnica de granulación por extrusión en la etapa (')¦ La composición de inicio así obtenida se somete a la siguiente etapa (ii), en donde el almidón es pregelatinizado de manera tal que se convierte en a-almidón. La pregelatinización se puede llevar a cabo por un método convencional para convertir una materia prima de almidón en a-almidón. Por ejemplo, cuando la composición de inicio contiene agua tal como se mencionó con anterioridad, la composición de inicio se somete a tratamiento por calor. El tratamiento por calor se puede llevar a cabo por cualquier tratamiento convencional por calor, por ejemplo, calentamiento con vapor, calentamiento en seco con aire caliente, calentamiento por inducción a alta frecuencia, calentamiento con microondas, y similares. La temperatura de calentamiento puede variar de acuerdo con el medio de calentamiento, pero usualmente está en el rango de 75 a 100°C, de preferencia 80 a 100X. El tiempo de calentamiento se puede determinar de manera adecuada de acuerdo con el medio de calentamiento por un experto en la técnica.

Además, cuando la composición de inicio no contiene agua, la composición de inicio de preferencia es sometida a calentamiento por vapor, por ejemplo, al rociar agua sobre la composición de inicio y luego se trata con un microondas de vapor, por lo cual en almidón se convierte en a-almidón. Las condiciones de calentamiento son iguales a las que se mencionaron con anterioridad.

Cuando la composición de inicio contiene celulosa cristalina y está en la forma de granulos preparados por la técnica de granulación por extrusión, en donde los gránulos tienen forma esférica uniforme (alto grado de forma esférica), y en consecuencia se someten de manera adecuada a calentamiento por microondas. Cuando la composición de inicio que tiene forma esférica de superficie no plana (cóncavo-convexa) se somete a calentamiento por microondas, las partes que tienen superficie convexa son las primeras calentadas y la humedad se elimina por destilación de la superficie, y en consecuencia se realiza la pregelatinización con menor eficiencia. Por otra parte, cuando la composición de inicio que tiene forma esférica en alto grado se somete a calentamiento por microondas, la composición de inicio se calienta primero desde la parte interna y en consecuencia la superficie mantiene la humedad con menos evaporación durante el tratamiento de calentamiento, y en consecuencia, la pregelatinización se puede llevar a cabo efectivamente.

En consecuencia, la composición de inicio se somete a la pregelatinización del almidón contenido en la composición para dar la formulación deseada que contiene almidón pregelatinizado (a-almidón). La formulación farmacéutica que resulta de la pregelatinización contiene humedad y en consecuencia de preferencia se somete a secado con el fin de extraer la humedad. El secado se lleva a cabo por un método convencional, por ejemplo, al mantenerlo en una habitación seca a una temperatura de 50 a 90°C, de preferencia 60 a 80°C. El tiempo de secado puede ser determinado opcionalmente según el tipo de la formulación farmacéutica y la temperatura de secado, y así sucesivamente, por un experto en la técnica.

La formulación farmacéutica sólida de la presente invención puede ser una preparación obtenida por las etapas anteriores (i) y (ii) y opcionalmente una etapa de secado (es decir la preparación obtenida por la pregelatinización); o alternativamente puede ser una preparación obtenida al someter también "la formulación sólida obtenida por la pregelatinización" hasta una etapa de procesamiento por cualquier método convencional que usualmente se utiliza para preparar las formulaciones farmacéuticas.

Por ejemplo, los gránulos obtenidos por pregelatinización se pueden someter a preparación de comprimidos para obtener una formulación farmacéutica sólida en la forma de comprimidos. Además, la formulación farmacéutica sólida o el producto procesado adicional se pueden someter a recubrimiento para obtener un producto recubierto. Además, la formulación farmacéutica sólida o el producto procesado adicional se pueden embalar en cápsulas para obtener la formulación farmacéutica sólida deseada en la forma de cápsulas.

La formulación farmacéutica sólida de la presente invención se puede preparar fácilmente, dado que el ingrediente entérico está contenido como matriz, no como material de recubrimiento de película. En consecuencia, la preparación de una formulación en gránulo y una formulación similar de la presente invención se puede llevar a cabo en un periodo más corto, comparado con una formulación convencional revestida de película y en consecuencia es posible reducir el costo de fabricación.

Además, la formulación farmacéutica sólida de la presente invención tiene elevada robustez física de formulación, una excelente propiedad de liberación de fármacos de una formulación administrada, y una excelente digestibilidad del excipiente, y especialmente, es excelente la propiedad de liberación de fármacos entre el intestino delgado y el intestino grueso. Además, la formulación farmacéutica sólida de la presente invención tiene una propiedad de control de la tasa de liberación de fármaco por la acción de cierto tipo de ingrediente entérico y un ácido orgánico después de digerir la formulación y desintegrarla con amilasa en el intestino delgado. Por lo tanto, permite diversas propiedades de liberación sostenida tales como una administración oral de una vez por día y una reducción de un efecto secundario.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Fig. 1 es un gráfico que 'muestra las características de disolución de las formulaciones farmacéuticas sólidas (en el Ejemplo 1 y el Ejemplo de referencia 1).

La Fig. 2 es un gráfico que muestra las características de disolución de las formulaciones farmacéuticas sólidas (en el Ejemplo 2 y el Ejemplo de referencia 2).

La Fig. 3 es un gráfico que muestra las características de disolución de las formulaciones farmacéuticas sólidas (en el Ejemplo 3 y el Ejemplo de referencia 3).

La Fig. 4 es un gráfico que muestra las características de disolución de las formulaciones farmacéuticas sólidas (en el Ejemplo 4 y el Ejemplo de referencia 4).

La Fig. 5 es un gráfico que muestra las características de disolución de las formulaciones farmacéuticas sólidas (en el Ejemplo 5 y el Ejemplo de referencia 5).

La Fig. 6 es un gráfico que muestra las características de disolución de las formulaciones farmacéuticas sólidas (en el Ejemplo 6 y el Ejemplo de referencia 6).

La Fig. 7 es un gráfico que muestra el cambio de la concentración promedio plasmático de cilostazol con el tiempo sobre la administración de formulaciones farmacéuticas sólidas (en los Ejemplos 4 - 6 y el Ejemplo de referencia 7)(n = 7, media ± desvio estándar).

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se ilustra con mayor detalle con los siguientes ejemplos y experimentos, pero no se deben interpretar como limitantes al respecto.

EJEMPLO 1 Se mezclaron almidón de maíz (nombre comercial: "Nisshoku Corn Starch", fabricado por Nippon Shokuhin Kako K.K.)(90 g), celulosa cristalina (nombre comercial: "CEOLUS PH301", fabricado por Asahi Kasei Corporation)(30 g), acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (nombre comercial: "AS-HF", fabricado por Shin-Etsu Chemical Co., Ltd)(30 g), y cilostazol (fabricado por Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.)(150 g), y la mezcla se colocó en una amasadora de velocidad (Modelo número: NSK-150, fabricado por Okada Seiko K.K.), luego se agregó 37.5 mL de 4 % de solución acuosa de polisorbate 80 (que contiene 1.5 g de polisorbate 80) y agua purificada (92.5 g) con agitación para obtener una composición de inicio (Composición de inicio del Ejemplo 1).

La composición de inicio se sometió a granulación por extrusión con un granulador por extrusión equipado con un molde en domo (diámetro del orificio: 0.6 mm, DomeGran DG-L1 , fabricado por DALTON Co. LTD.) para obtener gránulos húmedos. Los granulos húmedos se trataron con un esferoidizador (Murmerizer QJ-400, fabricado por DALTON Co. LTD.) para regular la forma y el tamaño de los gránulos, y así obtener la composición de inicio de los gránulos húmedos.

La composición de inicio de gránulos húmedos se sometió a calentamiento y humidificación con una estufa de vapor (HEALSIO, fabricado por SHARP CORPORATION) en "modo tibio" durante 20 minutos para que el almidón de maíz se pudiera pregelatinizar. Los gránulos asi calentados/humidificados se secaron en una estufa de secado por aire a 60 °C durante 6 horas para dar una formulación farmacéutica sólida en la forma de gránulos (Ejemplo 1).

EJEMPLO 2 Se mezcló almidón de maíz (nombre comercial: "Nisshoku Corn Starch", fabricado por Nippon Shokuhin Kako K.K.)(90 g), celulosa cristalina (nombre comercial: "CEOLUS PH301", fabricado por Asahi Kasei Corporation) (30 g), acetato- succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (nombre comercial: "AS-HF", fabricado por Shin-Etsu Chemical Co., Ltd)(30 g), y cilostazol (fabricado por Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.)(150 g), y la mezcla se colocó en un amasador de velocidad (Modelo número: NSK-150, fabricado por Okada Seiko K.K.), luego se le agregó 37.5 mL de 4% de solución acuosa de polisorbate 80 (que contiene 1.5 g de polisorbate 80) y agua purificada (67.5 g) con agitación para obtener una composición de inicio (composición de inicio Ejemplo 2).

La composición de inicio se sometió a granulación por extrusión con un granulador por extrusión equipado con un molde en domo (diámetro del orificio: 0.6 mm, DomeGran DG-L1 , fabricado por DALTON Co. LTD.) para dar gránulos húmedos. Los gránulos húmedos se trataron con un esferoidizador (Murmerizer QJ-400, fabricado por DALTON Co. LTD.) para regular la forma y el tamaño de los gránulos, y así obtener la composición de inicio de gránulos húmedos.

La composición de inicio de gránulos húmedos se sometió a calentamiento y humidificación con una estufa de vapor (HEALSIO, fabricado por SHARP CORPORATION) en "modo tibio" durante 20 minutos para que el almidón de maíz se pudiera pregelatinizar. Los gránulos así calentados/humidificados se secaron en una estufa de secado por aire a 60 °C durante 6 horas para dar una formulación farmacéutica sólida en la forma de gránulos (Ejemplo 2).

EJEMPLO 3 Se mezclaron almidón de maíz (nombre comercial: "Nisshoku Corn Starch", fabricado por Nippon Shokuhin Kako K.K.)(69 g), celulosa cristalina (nombre comercial: "CEOLUS PH301", fabricado por Asahi Kasei Corporation) (51 g), copolímero de ácido metacrílico L (nombre comercial: "Eudragit L100", fabricado por EVONIK) (30 g), y cilostazol (fabricado por Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.)(150 g) y la mezcla se colocó en una amasadora de velocidad (Modelo número: NSK-150, fabricado por Okada Seiko K.K.), luego se agregó agua purificada (130 g) con agitación para obtener una composición de inicio (Composición de inicio del Ejemplo 3).

La composición de inicio se sometió a granulación por extrusión con un granulador por extrusión equipado con un molde en domo (diámetro del orificio: 0.6 mm, DomeGran DG-L1, fabricado por DALTON Co. LTD.) para obtener granulos húmedos. Los gránulos húmedos se trataron con un esferoidizador (Murmerizer QJ- 00, fabricado por DALTON Co. LTD.) para regular la forma y el tamaño de los gránulos, y así obtener la composición de inicio de los gránulos húmedos.

La composición de inicio de gránulos húmedos se sometió a calentamiento y humidificación con una estufa de vapor (HEALSIO, fabricado por SHARP CORPORACIÓN) en "modo tibio" durante 20 minutos para que el almidón de maíz se pudiera pregelatinizar. Los gránulos así calentados/humidificados se secaron en una estufa de secado por aire a 60 °C durante 6 horas para dar una formulación farmacéutica sólida en la forma de gránulos (Ejemplo 3).

EJEMPLO 4 Se mezclaron almidón de maíz (nombre comercial: "Nisshoku Com Starch", fabricado por Nippon Shokuhin Kako K.K.)(69 g), celulosa cristalina (nombre comercial: "CEOLUS PH301", fabricado por Asahi Kasei Corporation) (21 g), copolímero de ácido metacrílico L (nombre comercial: "Eudragit L100", fabricado por EVONIK) (15 g), copolímero de ácido metacrílico S (nombre comercial: "Eudragit S100", fabricado por EVONIK) (15 g), un almidón pregelatinizado (nombre comercial: "Amycol C", fabricado por NIPPON STARCH CHEMICAL CO., LTD.)(30 g), y cilostazol (fabricado por Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.) (150 g) y la mezcla se colocó en una amasadora de velocidad (Modelo número: NSK-150, fabricado por Okada Seiko K.K.), luego se agregó 75 mL de 4% de solución acuosa de polisorbate (que contiene 3 g de polisorbate 80) y agua purificada (20 g) con agitación para obtener una composición de inicio (Composición de inicio del Ejemplo 4).

La composición de inicio se sometió a granulación por extrusión con un granulador por extrusión equipado con un molde en domo (diámetro del orificio: 0.6, DomeGran DG-L1 , fabricado por DALTON Co. LTD.) para obtener gránulos húmedos. Los granulos húmedos se trataron con un esferoidizador (Murmerizer QJ-400, fabricado por DALTON Co. LTD.) para regular la forma y el tamaño de los gránulos, y así obtener la composición de inicio de los gránulos húmedos.

La composición de inicio de gránulos húmedos se sometió a calentamiento y humidificación con una estufa de vapor (HEALSIO, fabricado por SHARP CORPORATION) en "modo tibio" durante 20 minutos para que el almidón de maíz se pudiera pregelatinizar. Los gránulos así calentados/humidificados se secaron en una estufa de secado por aire a 60 °C durante 6 horas para dar una formulación farmacéutica sólida en la forma de gránulos (Ejemplo 4).

EJEMPLO 5 Se mezclaron almidón de maíz (nombre comercial: "Nisshoku Corn Starch", fabricado por Nippon Shokuhin Kako K.K.) (69 g), celulosa cristalina (nombre comercial: "CEOLUS PH301", fabricado por Asahi Kasei Corporation) (21 g), copolimero de ácido metacrílico S (nombre comercial: "Eudragit S100", fabricado por EVONIK) (30 g), un almidón pregelatinizado (nombre comercial: "LYCATAB PGS", fabricado por ROQUETTE) (30 g), y cilostazol (fabricado por Otsuka Farmacéutico Co., Ltd.) ( 50 g) y la mezcla se colocó en una amasadora de velocidad (Modelo número: NSK-150, fabricado por Okada Seiko K.K.), luego se agregó 75 mL de 4 % de solución acuosa de polisorbate (que contiene 3 g de polisorbate 80) y agua purificada (20 g) con agitación para obtener una composición de inicio (Composición de inicio del Ejemplo 5).

La composición de inicio se sometió a granulación por extrusión con un granulador por extrusión equipado con un molde en domo (diámetro del orificio: 0.6 mm, DomeGran DG-L1 , fabricado por DALTON Co. LTD.) para obtener gránulos húmedos. Los gránulos húmedos se trataron con un esferoidizador (Murmerizer QJ-400, fabricado por DALTON Co. LTD.) para regular la forma y el tamaño de los gránulos, y asi obtener la composición de inicio de los granulos húmedos.

La composición de inicio de granulos húmedos se sometió a calentamiento y humidificación con una estufa de vapor (HEALSIO, fabricado por SHARP CORPORATION) en "modo tibio" durante 20 minutos para que el almidón de maíz se pudiera pregelatinizar. Los gránulos así calentados/humidificados se secaron en una estufa de secado por aire a 60 °C durante 6 horas para dar una formulación farmacéutica sólida en la forma de gránulos (Ejemplo 5).

EJEMPLO 6 Se mezclaron almidón de maíz (nombre comercial: "Nisshoku Corn Starch", fabricado por Nippon Shokuhin Kako K.K.) (69 g), celulosa cristalina (nombre comercial: "CEOLUS PH301", fabricado por Asahi Kasei Corporation) (21 g), copolímero de ácido metacrílico S (nombre comercial: "Eudragít S100", fabricado por EVONIK) (30 g), un almidón pregelatinizado (nombre comercial: "LYCATAB PGS", fabricado por ROQUETTE) (30 g), ácido cítrico (6 g), y cilostazol (fabricado por Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.) (150 g) y la mezcla se colocó en una amasadora de velocidad (Modelo número: NSK- 50, fabricado por Okada Seiko K.K.), luego se agregó 75 mL de 4 % de solución acuosa de polisorbate 80 (que contiene 3 g de polisorbate 80) y agua purificada (20 g) con agitación para obtener una composición de inicio (Composición de inicio del Ejemplo 6).

La composición de inicio se sometió a granulación por extrusión con un granulador por extrusión equipado con un molde en domo (diámetro del orificio: 0.5 mm, DomeGran DG-L1 , fabricado por DALTON Co. LTD.) para obtener granulos húmedos. Los gránulos húmedos se trataron con un esferoidizador (Murmerizer QJ-400, fabricado por DALTON Co. LTD.) para regular la forma y el tamaño de los gránulos, y así obtener la composición de inicio de los gránulos húmedos.

La composición de inicio de gránulos húmedos se sometió a calentamiento y humidificación con una estufa de vapor (HEALSIO, fabricado por SHARP CORPORACIÓN) en "modo tibio" durante 20 minutos para que el almidón de maíz se pudiera pregelatinizar. Los gránulos así calentados/humidificados se secaron en una estufa de secado por aire a 60 °C durante 6 horas para dar una formulación farmacéutica sólida en la forma de gránulos (Ejemplo 6).

EJEMPLOS DE REFERENCIA 1 A 6 Sin el tratamiento de calentamiento/humidificación, las composiciones de inicio de gránulos húmedos (preparadas en el procedimiento en los Ejemplos 1 a 6) se secaron directamente en un horno de secado con aire a 60 °C durante 6 horas para dar formulaciones farmacéuticas sólidas en forma de gránulos (Ejemplos de referencia 1 - 6).

EXPERIMENTO 1 Usando las formulaciones farmacéuticas sólidas del Ejemplo 1 y del Ejemplo de referencia 1 que están en forma de gránulos, se llevó a cabo el siguiente experimento. Cada una de las formulaciones se pesó en una cantidad equivalente a 100 mg de cilostazol, que se sometió al ensayo de disolución de acuerdo con la siguiente condición: solución de ensayo: 900 mL de solución acuosa al 4% de polisorbate 80; método de Paddle (100 rpm). La absorción UV de las muestras recogidas en cada tiempo predeterminado se midió para determinar la velocidad de disolución del medicamento. Dos horas después de iniciado el ensayo, se añadieron 0.18 g de amilasa (marca registrada: "a-Amilase", fabricada por Wako Puré Chemical Industries, Limited) a cada solución de ensayo, y 4 horas después de iniciado el ensayo, se añadió una solución de tamponamiento para ajustar el pH de cada solución de ensayo a 7.0.

Los resultados se muestran en la Fig. 1. Respecto del Ejemplo de referencia 1 , su disolución comenzó inmediatamente después de comenzado el ensayo de disolución, y la velocidad de liberación del fármaco fue afectado fuertemente por la adición de amilasa o cambio superior del pH. Entretanto, respecto del Ejemplo 1 , la velocidad de liberación del fármaco se elevó un poco 4 horas después de comenzado el ensayo de disolución, es decir, en el período en que se cambió el pH; y después de 6 horas, la velocidad de liberación del fármaco del Ejemplo 1 excedió la velocidad del Ejemplo de referencia 1.

EXPERIMENTO 2 Usando las formulaciones farmacéuticas sólidas del Ejemplo 2 y Ejemplo de referencia 2 que están en forma de gránulos, se llevó a cabo el siguiente experimento. Cada una de las formulaciones se pasó en una cantidad equivalente a 100 mg de cilostazol, que se sometió al ensayo de disolución de acuerdo con la siguiente condición: solución de ensayo: 900 mL de solución acuosa al 0.3% de laurilsulfato sódico; método de Paddle (100 rpm). La absorción UV de las muestras recogidas en cada período predeterminado se midió para determinar la velocidad de disolución del medicamento. Dos horas después de comenzado el ensayo, se añadieron 0.18 g de amilasa (marca registrada: "a-Amilase", fabricada por Wako Puré Chemical Industries, Limited) a cada solución de ensayo, y 4 horas después de iniciado en ensayo, se añadió una solución de tamponamiento para ajustar el pH de cada solución de ensayo hasta 7.1.

Los resultados se muestran en la Fig. 2. 2 horas después de comenzado el ensayo, por adición de amilasa, se disolvió rápidamente el medicamento del Ejemplo 2, y así se confirmó que se mantuvo la acción del almidón pregelatinizado.

EXPERIMENTOS 3 - 6 Usando los Ejemplos 3 - 6 y los Ejemplos de referencia 3 - 6, se llevó a cabo el mismo ensayo que en el Experimento 2 (Experimentos 3 - 6). Sin embargo, el reajuste del pH 4 horas después del inicio del ensayo de disolución era de "7.1" para los Experimentos 3, 4 y 5, y de "7.5" para el Experimento 6. En todos los casos, como el resultado del Experimento 2, las disoluciones de los Ejemplos 3 - 6 eran más sostenidas que las de los Ejemplos de referencia 3 - 6 (Fig. 3 - 6).

En conclusión, de acuerdo con los resultados de los Experimentos 1 - 6, se halló que las formulaciones de la presente invención tienen dos propiedades, es decir, liberación de un medicamento en cada formulación que contiene almidón pregelatinizado debido a la acción de la amilasa que digiere el almidón, y adicionalmente, control de la liberación del fármaco según el pH debido a la adición de un ingrediente entérico.

Evaluación de la farmacocinética Usando los gránulos que contienen cilostazol preparados en los Ejemplos 4 - 6, se administró cada gránulo que contiene 100 mg de cilostazol a 7 hombres adultos sanos después de la comida, y luego se realizó la extracción de sangre con tiempo y se midió la concentración de cilostazol en sangre.

Y de la misma manera, se administró Pletaal tablet® asequible en comercios (con 50 mg de cilostazol) (Ejemplo de referencia 7) a 7 hombres adultos sanos después de la comida y luego se llevó a cabo la extracción de sangre con tiempo y se midió la concentración de cilostazol en sangre. Los resultados se muestran en el cuadro 1 y la Fig. 7.

En comparación con el Ejemplo de referencia, el punto temporal de Cmáx en todos los Ejemplos se pudo retrasar. Entre estos resultados, el resultado en el Ejemplo 6 que contenía el ácido orgánico exhibió mayor Cmáx y AUC que los de los Ejemplos 4 y 5. Entretanto, las formulaciones de los Ejemplos 4 y 5 (en especial, el Ejemplo 4) exhibió un menor Cmáx en comparación con el Ejemplo de referencia y exhibió adicionalmente un perfil farmacocinética que puede mantener una actividad de un medicamento durante un periodo prolongado.

El copolimero de ácido metacrilico L es un ingrediente entérico que se puede disolver a pH 6 o superior, y el copolimero de ácido metacrilico S es un ingrediente entérico que se puede disolver a pH 7 o superior. De acuerdo con los resultados de los Experimentos 3 - 5, donde se muestran las velocidades de disolución de los Ejemplos 3 - 5, respectivamente, se halló que cuando mayor sea el rango del pH en el que se puede disolver el ingrediente entérico contenido, tanto más lenta será la velocidad de disolución a fin de retardar la disolución.

Tal como se indica en la Fig. 7, sin embargo, cuando cada gránulo de la presente invención que contenía cilostazol se administró realmente a adultos sanos, el resultado era inconsistente con el resultado de los ensayos de disolución (ver los resultados del Ejemplo 4 y del Ejemplo 5). A saber, el granulo cuyo rango de pH en el que se puede disolver el ingrediente entérico es inferior (es decir, Ejemplo 4, que tiene un rango de pH inferior al Ejemplo 5) tiene un perfil para hacer la disolución gradual y hacer que la eficacia se mantenga de forma sostenida.

Y se halló que la formulación farmacéutica sólida que contenía una combinación de dos o más ingredientes entéricos que tienen diferentes rangos de pH para disolución (como el Ejemplo 4) tiene un perfil farmacocinética para reducir Cmáx y mantener constante el nivel en sangre para mantener sostenida la eficacia durante un largo período después de la administración, en comparación con los casos que usan un tipo de ingrediente entérico.

Por otro lado, en el caso del Ejemplo 6 que contiene un ingrediente entérico que tiene un mayor rango de pH para disolución y que también contiene un ácido orgánico, se pensó que la disolución se retrasa más y más, aún cuando el pH alrededor del medicamento aumenta, porque el ácido orgánico retarda el aumento real del pH. Sin embargo, tanto en el resultado del ensayo de disolución en el Experimento 6 como en el resultado del ensayo farmacocinética de la presente, el medicamento en el Ejemplo 6 casi se disolvió después de correr el rango del pH en el cual se puede disolver el ingrediente entérico, a pesar de observar un poco de demora en la disolución. Se halló que la formulación farmacéutica sólida que también contiene un ácido orgánico (por ejemplo, ácido cítrico) junto con un ingrediente entérico (como el Ejemplo 6) tiene un perfil farmacocinética para disolver una cantidad suficiente de medicamento durante un periodo corto después de cambiar el pH, mientras se reduce la disolución inicial.

En base a estos hallazgos, fue posible diseñar una formulación de liberación sostenida para lograr cualquier fin, seleccionando apropiadamente las composiciones de la presente invención, y también puede ser posible diseñar una formulación de liberación sostenida que puede mantener un nivel constante en sangre de un medicamento durante un plazo prolongado al combinar la presente formulación de liberación sostenida con una formulación normal de liberación no sostenida.

CUADRO 1 Nota) "h" indica hora(s).

AUCt: Área debajo de la curva de correlación entre el nivel en plasma y transcurso del tiempo (en regla trapezoidal) AUC»: Área debajo de una curva de correlación entre el nivel en plasma y transcurso del tiempo hasta el infinito Cmáx: Concentración máxima en plasma Tmáx: Tiempo a concentración en plasma máxima

Claims (26)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Una formulación farmacéutica sólida que comprende (a) un ingrediente médico activo, (b) un almidón pregelatinizado en una cantidad de 10 a 90% en peso basado en el peso total de la formulación y (c) uno o más tipos de ingredientes entéricos.

2 - La formulación farmacéutica sólida de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el ingrediente médico activo es un medicamento poco soluble.

3.- La formulación farmacéutica sólida de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el ingrediente médico activo es cilostazol.

4.- La formulación farmacéutica sólida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada además porque los uno o más tipos de ingredientes entéricos comprenden acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetiletilcelulosa, copolímero de ácido metacrílico L y/o copolimero de ácido metacrílico S.

5.- La formulación farmacéutica sólida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada además porque los uno o más tipos de ingredientes entéricos son dos o más tipos de ingredientes entéricos que tienen diferentes rangos de pH a los cuales se puede disolver cada ingrediente entérico.

6. - La formulación farmacéutica sólida de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada además porque los dos o más tipos de ingredientes entéricos son seleccionados del grupo que consiste de acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetiletilcelulosa, copolímero de ácido metacrílico L, copolímero de ácido metacrílico S, y copolímero de ácido metacrílico LD.

7. - La formulación farmacéutica sólida de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada además porque los dos o más tipos de ingredientes entéricos son los siguientes dos tipos de ingredientes entéricos; uno se puede disolver en el pH de 5 o más, y el otro se puede disolver al pH de 6 o más.

8. - La formulación farmacéutica sólida de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada además porque los dos o más tipos de ingredientes entéricos son los siguientes dos tipos de ingredientes entéricos; uno se puede disolver en el pH de 6 o más, y el otro se puede disolver al pH de 7 o más.

9. - La formulación farmacéutica sólida de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada además porque los uno o más tipos de ingredientes entéricos comprenden copolímero de ácido metacrílico L y copolímero de ácido metacrílico S.

10. - La formulación farmacéutica sólida de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada además porque la proporción de copolímero de ácido metacrílico L y copolímero de ácido metacrílico S es 30:70 a 70:30.

11. - La formulación farmacéutica sólida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizada además porque comprende adicionalmente un ácido orgánico.

12. - La formulación farmacéutica sólida de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizada además porque el ácido orgánico está contenido en 0.5 a 5 % en peso.

13. - La formulación farmacéutica sólida de conformidad con la reivindicación 11 ó 12, caracterizada además porque el ácido orgánico es ácido cítrico.

14. - La formulación farmacéutica sólida de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada además porque los ingredientes entéricos comprenden copolímero de ácido metacrílico S.

15.- La formulación farmacéutica sólida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizada además porque el almidón pregelatinizado es almidón de maíz pregelatinizado.

16.- La formulación farmacéutica sólida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizada además porque se prepara según las siguientes etapas (i) y (ii): (i) mezclar un ingrediente médico activo, un almidón y uno o más tipos de ingredientes entéricos para preparar una composición de inicio, y (ii) someter la composición de inicio a una pregelatinización de almidón.

17. - La formulación farmacéutica sólida de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada además porque el almidón en (i) es uno o una mezcla que consiste de un almidón, un almidón parcialmente pregelatinizado y/o un almidón pregelatinizado, siempre que el almidón en (i) no es sólo un almidón pregelatinizado.

18. - La formulación farmacéutica sólida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, caracterizada además porque está en la forma de una partícula.

19. - La formulación farmacéutica sólida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, caracterizada además porque está en la forma de un gránulo o un polvo.

20. - La formulación farmacéutica sólida de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada además porque se prepara por una técnica de granulación por extrusión.

21.- Una formulación en cápsula que comprende la formulación farmacéutica sólida de las reivindicaciones 18, 19 y/o 20.

22. - Una formulación de comprimido que comprende la formulación farmacéutica sólida de las reivindicaciones 18, 19 y/o 20.

23. - Un método para preparar la formulación farmacéutica sólida de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, en donde el almidón es pregelatinizado por calentamiento durante el proceso de la preparación.

24. - El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado además porque el calentamiento se acompaña con humidificación.

25. - Una formulación farmacéutica sólida que se prepara por el método de la reivindicación 23 ó 24.

26. - Una formulación en cápsula que se llena con un gránulo o polvo de liberación rápida que contiene un ingrediente médico activo, y el gránulo o polvo de cualquiera de una o más de las reivindicaciones 18 a 20.