KR101302810B1 - 고형 의약 제제 - Google Patents

고형 의약 제제 Download PDF

Info

Publication number
KR101302810B1
KR101302810B1 KR1020067026736A KR20067026736A KR101302810B1 KR 101302810 B1 KR101302810 B1 KR 101302810B1 KR 1020067026736 A KR1020067026736 A KR 1020067026736A KR 20067026736 A KR20067026736 A KR 20067026736A KR 101302810 B1 KR101302810 B1 KR 101302810B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
starch
solid pharmaceutical
formulation
drug
raw material
Prior art date
Application number
KR1020067026736A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20070034002A (ko
Inventor
타다시 무카이
Original Assignee
오츠카 세이야쿠 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=35428258&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR101302810(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 오츠카 세이야쿠 가부시키가이샤 filed Critical 오츠카 세이야쿠 가부시키가이샤
Publication of KR20070034002A publication Critical patent/KR20070034002A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101302810B1 publication Critical patent/KR101302810B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

본 발명은 (a) 약물 및 (b) 10 내지 90 중량%의 미리-젤라틴화된 전분을 포함하고, 여기서 미리-젤라틴화된 전분은 제제의 제조 도중에 저렴하고 안정한 통상의 전분을 미리-젤라틴화함으로써 제조된 것인, 높은 물리적 강도를 갖고 나아가 투여시 우수한 약물 방출 특성 및 부형제의 소화성을 갖는 고형 의약 제제를 제공한다. 본 발명은 또한 고형 의약 제제의 제조 방법을 제공한다.
전분, 서방정

Description

고형 의약 제제 {Solid Pharmaceutical Formulation}
본 발명은 고형 의약 제제에 관한 것이고, 더욱 상세하게는 제제의 물리적 강도가 높고, 복용 후의 약물 방출 특성 및 부형제의 소화성면에서 우수한 고형 의약 제제에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 고형 의약 제제의 제조 방법에 관한 것이다.
고형 의약 제제는 통상적으로 약물과 함께 부형제를 포함하며, 이러한 부형제는 약물의 복용 용이성이나 제제의 성형성 등의 향상을 위하여 사용되고 있다(예를 들면, JP-A-11-286456 참조). 종래, 고형 제제의 부형제로서 전분이 통상적으로 사용되고 있다. 전분에는, 안정성이나 안전성이 우수한 것에 추가하여, 압출 조립 기술에 의해 제조된 과립용 담체로서 사용되면, 보수성(保水性)에 의해 조립물의 가소성을 향상시켜, 압출 조립기의 스크린으로의 부하를 경감하고, 조립 공정을 용이하게 한다는 이점이 있다.
반면, 전분은 건조 상태에서는 입자가 둥글고 단단하다는 물리적 특징을 갖고 있기 때문에, 전분을 고형 의약 제제의 부형제로서 사용하면, 형성된 고형 제제의 물리적 강도가 저하된다는 결점이 있다. 고형 의약 제제의 강도의 저하는, 제제 파손을 일으키기 쉽게 하며, 이것이 수율의 저하나 개별 포장 공정의 효율 저하 의 원인이 되기 때문에, 통상의 전분을 부형제로서 배합한 고형 의약 제제에는 고형 의약 제제의 물리적 강도의 개선이 필요시되고 있다.
또한, 통상의 전분을 부형제로서 사용하여 제조된 고형 의약 제제에는, 복용시 약물 방출 특성면에서도 충분하지 못한 경우가 있어, 소화 기관 내에서 보다 빨리 약물이 방출되도록 제제적 고안을 실시하는 것이 요구되고 있다.
그런데, 미리-젤라틴화된 전분(α-전분)은 물과 혼화되면 풀 형태가 되는 특성이 있어, 이러한 특성을 이용하여 고형 의약 제제를 제조하기 위하여 결합제로서 소량 배합되어 사용되고 있다. 이 미리-젤라틴화된 전분은 통상의 전분에 비하여 소화 기관 내에서의 소화성이 우수하고, 소화 기관 내에서 쉽게 소화되기 때문에 고형 의약 제제에 배합되는 바람직한 성분이다.
그러나, 미리-젤라틴화된 전분을 고형 의약 제제의 부형제로서 다량 배합하면, 습식 조립시에 혼합물이 풀 형태가 되기 때문에 의약 제제의 제제화가 곤란하다. 또한, 가령 미리-젤라틴화된 전분과 약물의 풀 형태 혼합물을 건조해도 바람직하지 않은 단단한 괴상물이 되어 버리기 때문에, 이 괴상물을 분쇄하여 의약 제제를 제조하는 것도 곤란하다.
미리-젤라틴화된 전분을 이용하여 고형 의약 제제를 가수 조립에 의해 제조하는 기술은 알려져 있지 않으며, 미리-젤라틴화된 전분을 약 10 중량％ 이상의 비율로 포함하고 바람직한 강도를 갖는 의약 제제를 제조하는 기술은 확립되어 있지 않은 것이 현실이다.
본 발명의 목적은 미리-젤라틴화된 전분을 부형제로서 함유하는 고형 의약 제제와 연관된 상기한 문제점을 해결하는 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 저렴하고 안전한 전분을 부형제로서 사용하여, 물리적 강도가 높고, 복용시 약물 방출 특성이 우수한 고형 의약 제제를 제공하는 것을 목적으로 한다. 또한, 본 발명은 미리-젤라틴화된 전분을 부형제로서 배합한 고형 의약 제제의 제조 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해 예의 검토한 결과, 약물을 통상의 전분과 혼합하고, 혼합물을 성형 후, 이어서 통상의 원료 전분을 알파-전분(α-전분)으로 전환시키는 전분을 미리-젤라틴화하는 처리를 함으로써, 얻어지는 고형 의약 제제가 제제의 물리적 강도가 높고, 복용시 약물 방출 특성 및 부형제의 소화성면에서 우수하다는 것을 발견하였다. 본 발명은 상기한 신규한 발견에 기초하여 완성된 것이다.
따라서, 본 발명은 미리-젤라틴화된 전분(α-전분)을 결합제로서 함유하는 고형 의약 제제를 제공하고, 여기서 통상의 원료 전분은 약물 및 다른 제약적으로 허용가능한 담체와 함께 제약 조성물로 성형된 후 미리-젤라틴화되고, 이어서 건조되고, 이러한 구체적 방법에 의해 요망하는 탁월한 성질을 갖는 고형 의약 제제가 습식 조립시 풀 형태가 되거나 건조 단계에서 단단한 괴상물을 형성하는 것과 같은 불리한 현상없이 얻어질 수 있다.
본 발명은 하기 특성의 고형 의약 제제를 포함한다:
1. (a) 약물 및 (b) 제제의 총 중량을 기준으로 10 내지 90 중량％의 미리-젤라틴화된 전분을 포함하는 고형 의약 제제.
2. 상기 1에 있어서,
(i) 약물 및 통상의 원료 전분을 혼합하여 원료 조성물을 제조하는 단계, 및
(ii) 상기 원료 조성물 중의 전분을 미리-젤라틴화하는 단계
에 의해 제조되는 고형 의약 제제.
3. 상기 2에 있어서, 단계 (i)에서 제조되는 원료 조성물이, 결정 셀룰로오스를 더 함유하고, 압출 조립 기술에 의해 과립화된 것인 고형 의약 제제.
4. 상기 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, 상기 원료 전분이 옥수수 전분인 고형 의약 제제.
5. 상기 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 과립 또는 산제인 고형 의약 제제.
6. 상기 1 내지 5 중 어느 하나에 있어서, 서방성 제제인 고형 의약 제제.
7. 상기 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, 약물이 수난용성의 것인 고형 의약 제제.
8. 상기 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서, 약물이 바이오파마슈틱스 클래시피케이션 시스템(Biopharmaceutics Classification System)에서 클래스 II로 분류되는 것인 고형 의약 제제.
9. 상기 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 약물이 실로스타졸(cilostazol)인 고형 의약 제제.
10. (i) 약물 및 통상의 원료 전분을 혼합하여 원료 조성물을 제조하는 단계, 및
(ii) 상기 원료 조성물 중의 전분을 미리-젤라틴화하는 단계
에 의해 제조된 고형 의약 제제.
11. 상기 10에 있어서, 제제의 총 중량을 기준으로 10 내지 90 중량％의 미리-젤라틴화된 전분을 함유하는 고형 의약 제제.
12. 상기 10 또는 11에 있어서, 단계 (i)에서 제조되는 원료 조성물이, 결정 셀룰로오스를 더 함유하고, 압출 조립 기술에 의해 과립화된 것인 고형 의약 제제.
13. 상기 10 내지 12 중 어느 하나에 있어서, 상기 원료 전분이 옥수수 전분인 고형 의약 제제.
14. 상기 10 내지 13 중 어느 하나에 있어서, 과립 또는 산제인 고형 의약 제제.
15. 상기 10 내지 14 중 어느 하나에 있어서, 서방성 제제인 고형 의약 제제.
16. 상기 10 내지 15 중 어느 하나에 있어서, 약물이 수난용성의 것인 고형 의약 제제.
17. 상기 10 내지 16 중 어느 하나에 있어서, 약물이 바이오파마슈틱스 클래시피케이션 시스템에서 클래스 II로 분류되는 것인 고형 의약 제제.
18. 상기 10 내지 17 중 어느 하나에 있어서, 약물이 실로스타졸인 고형 의약 제제.
본 발명은 고형 의약 제제의 제조 방법으로서 하기 특징을 더 포함한다.
19. (i) 약물 및 통상의 원료 전분을 혼합하여 원료 조성물을 제조하는 단계, 및
(ii) 상기 원료 조성물 중의 전분을 미리-젤라틴화하는 단계
를 포함하는 고형 의약 제제의 제조 방법.
20. 상기 19에 있어서, 단계 (ii) 후에 추가로 (iii) 건조 단계를 포함하는 제조 방법.
21. 상기 19 또는 20에 있어서, 단계 (i)에서 제조된 원료 조성물이 약물, 통상의 전분 및 결정 셀룰로오스를 혼합하고, 압출 조립 기술에 의해 조립화하는 것에 의해 제조되는 것인 제조 방법.
22. 상기 19 내지 21 중 어느 하나에 있어서, 고형 의약 제제가 제제의 총 중량을 기준으로 10 내지 90 중량％의 미리-젤라틴화된 전분을 함유하는 것인 제조 방법.
23. 상기 19 내지 22 중 어느 하나에 있어서, 상기 원료 전분이 옥수수 전분인 제조 방법.
24. 상기 19 내지 23 중 어느 하나에 있어서, 고형 의약 제제가 과립 또는 산제인 제조 방법.
25. 상기 19 내지 24 중 어느 하나에 있어서, 고형 의약 제제가 서방성 제제인 제조 방법.
26. 상기 19 내지 25 중 어느 하나에 있어서, 약물이 수난용성의 것인 제조 방법.
27. 상기 19 내지 26 중 어느 하나에 있어서, 약물이 바이오파마슈틱스 클래시피케이션 시스템에서 클래스 II로 분류되는 것인 제조 방법.
28. 상기 19 내지 27 중 어느 하나에 있어서, 약물이 실로스타졸인 제조 방법.
도면의 간단한 설명
도 1은 시험예 2에서 측정한 고형 의약 제제(실시예 3, 14 및 비교예 4)의 용출 특성을 나타낸 도면이다.
도 2는 시험예 4에서 측정한 고형 의약 제제(실시예 3, 3(Fed.) 비교예 3 및 13; 여기서 실시예 3(Fed)는 시험 약물이 음식섭취 이후에 투여되었음을 나타냄)의 평균 혈중 실로스타졸 농도의 경시적 변화를 나타낸 도면이다.
도 3은 시험예 5에서 측정한 고형 의약 제제(실시예 23 및 비교예 23, 13)의 평균 혈중 실로스타졸 농도의 경시적 변화를 나타낸 도면이다.
발명을 실시하기 위한 최선의 양태
고형 의약 제제 및 이의 제조 방법을 상세히 설명한다.
고형 의약 제제
본 발명의 고형 의약 제제는, (a) 약물 및 (b) 미리-젤라틴화된 전분을 포함한다.
본 발명의 고형 의약 제제는, 제제의 총 중량을 기준으로 미리-젤라틴화된 전분(α-전분)을 통상적으로 10 내지 90 중량％, 바람직하게는 20 내지 80 중량％, 더욱 바람직하게는 30 내지 70 중량％ 함유한다. 이러한 범위의 양으로 미리-젤라틴화된 전분을 함유함으로써, 본 발명의 고형 의약 제제는 제제의 물리적 강도가 높고, 복용시 소화 기관 내에서 지속적ㆍ효율적으로 약물을 방출시킨다는 요망되는 특성을 구비할 수 있다.
본 발명에 사용되는 원료 전분은 특별히 제한되지 않으며, 옥수수 전분, 밀 전분, 감자 전분, 쌀 전분, 카사바 전분, 타피오카 전분 등의 임의의 통상적인 전분을 포함한다. 이들은 1종의 전분을 단독으로 사용할 수도 있고, 2종 이상의 전분을 임의로 조합하여 사용할 수도 있다. 이들 전분은 특히 약물 및 다른 제약 담체와 혼합된 제약 조성물의 형태로, 고형 제제의 제조 도중에 미리-젤라틴화된다. 따라서, 본 발명의 고형 의약 조성물은 상기한 통상의 전분을 미리-젤라틴화하여 얻어지는 미리-젤라틴화된 전분을 함유한다. 미리-젤라틴화된 전분은 부분적으로 미리-젤라틴화된 것일 수 있다. 본원에서 미리-젤라틴화된 전분은 물이 첨가되는 경우 페이스트상이 되는 제품을 지칭한다(Yukuji Nippon, Ltd. 발행 "Japanese Pharmaceutical Excipients", 2003년 8월 8일, pp. 90-91 참조).
바람직한 미리-젤라틴화된 전분은 미리-젤라틴화된 옥수수 전분, 미리-젤라틴화된 감자 전분 및 미리-젤라틴화된 밀 전분이다. 통상적인 옥수수 전분은 입경이 10 내지 30 ㎛로 가지런하기 때문에 요망하는 제제로 가공하기 쉽고, 따라서 이의 미리-젤라틴화된 생성물은 취급이 용이하며 다른 전분보다 흡습성이 낮다는 등의 이점이 있기 때문에, 특히 바람직한 미리-젤라틴화된 전분은 미리-젤라틴화된 옥수수 전분이다.
본 발명의 고형 의약 제제에 사용되는 약물은, 경구 투여가 가능한 것이라면, 임의의 제약학적 활성을 갖는 임의의 종류의 의약일 수 있으며, 수용해성 약물 또는 수난용성 약물일 수 있다. 약물의 일례로서 호흡기관용 제제, 소화기관용 제제, 순환기관용 제제, 중추신경용 제제, 말초 신경용 제제, 항생 물질 제제, 화학 요법제, 항종양제, 혈소판 응고 억제제, 항 알레르기제, 비타민제, 영양제 등의 각종 제제에 배합되는 약물을 들 수 있다. 약물로서 바람직하게는 수난용성 약물을 들 수 있다. 또한, 상기 약물로서 「Waiver of in Vivo Bioavailability and Bioequlvalents Studies for Immediate Release Solids Dosage Forms Containing Certain Active Moieties/Active Ingredients Based on Biopharmaceutics Classification System(FDA 가이던스)」(본 명세서에 있어서 「바이오파마슈틱스 클래시피케이션 시스템」으로 기재하는 경우도 있음)에 있어서, 클래스 II(High Permeability, Low Solubility)로 분류되는 약물을 바람직하게 사용할 수 있다. 이와 같이 물에 대하여 난용성을 나타내는 약물은, 서방성 제제로서 제제화되면 소화 기관 내에서 지속적, 효과적으로 약물을 방출하는 특성을 구비하며, 복용시 요망되는 약효를 발휘할 수 있다.
약물은 1종을 단독으로 사용할 수도 있고, 2종 이상을 임의로 조합하여 사용할 수도 있다.
본 발명의 고형 의약 제제에 사용되는 약물의 구체예로서는, 예를 들면 테오필린, 그레파플록사신, 카테오롤, 프로카테롤 레바미피드, 아리피프라졸, 실로스타졸, 아세트아미노펜, 니페디핀, 케토프로펜, 나프록센, 디클로페낙, 이트라코나졸, 피록시캄, 페니토인, 베라파밀 등이 예시된다. 이들 약물 중에서, 바람직하게는 실로스타졸, 케토프로펜, 나프록센, 디클로페낙, 이트라코나졸, 피록시캄, 페니토인, 베라파밀, 더욱 바람직하게는 실로스타졸을 들 수 있다. 이들 약물은 서방성 제제로 하는 경우에 특히 유용하다.
약물은 고형 의약 제제 중에 적합한 양으로 혼입될 수 있으며, 이러한 양은 사용하는 약물의 종류나 약효, 투여 대상자의 성별이나 연령 등에 따라 상이하지만, 예를 들면 상기 조성물의 총량(건조 중량)에 대하여 약 0.01 내지 60 중량％, 바람직하게는 0.1 내지 50 중량％, 더욱 바람직하게는 1 내지 50 중량％가 예시된다.
또한, 고형 의약 제제는 본 발명의 효과를 저해하지 않는 것을 한도로서, 그 밖의 부형제, 결합제, pH 조정제, 붕괴제, 흡수 촉진제, 활택제, 착색제, 교미제, 향료 등의 각종 첨가제를 적당량 함유할 수 있다.
이러한 첨가제로서, 구체적으로는 락토오스, 백당, 만니톨, 염화나트륨, 포도당, 탄산칼슘, 카올린, 결정 셀룰로오스, 규산염 등의 부형제; 물, 에탄올, 단시럽, 포도당액, 전분액, 젤라틴액, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 Na, 셸락, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올, 젤라틴, 덱스트린, 플루란 등의 결합제; 시트르산, 무수 시트르산, 시트르산나트륨, 시트르산나트륨 이수화물, 무수 인산일수소나트륨, 무수 인산이수소나트륨, 인산수소나트륨, 무수 인산이수소나트륨 등의 pH 조정제; 카르멜로스 칼슘, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 카르멜로스, 크로스카르멜로스나트륨, 카르복시메틸스타치나트륨, 크로스포비돈 등의 붕괴제; 폴리소르베이트 80 등의 가소제; 4급 암모늄염기, 라우릴황산나트륨 등의 흡수 촉진제; 정제 활석, 스테아르산염, 폴리에틸렌글리콜, 콜로이드상 규산, 수크로오스 지방산류 등의 활택제; 황산화철, 황색삼이산화철, 삼이산화철, β-카로텐, 산화티탄, 식용 색소(예를 들면, 식용 청색1호 등), 구리 클로로필, 리보플라빈 등의 착색제; 및 아스코르브산, 아스파탐, 아마차, 염화나트륨, 프룩토오스, 사카린, 분당 등의 교미제 등을 예시할 수 있다.
본 발명의 고형 의약 제제는 분말상, 산제상, 과립상, 정제상 등의 임의의 고형상 형태를 취할 수 있다. 또한, 본 발명의 고형 의약 제제는 코팅 제제나 캡슐제의 형태일 수도 있다. 본 발명의 고형 의약 제제의 상기 각종 형태 중, 바람직한 형태의 일례로서 과립상 및 산제상을 들 수 있다.
특히, 과립상의 형태로 하는 경우, 고형 의약 제제에는 결정 셀룰로오스를 배합해 두는 것이 바람직하다. 결정 셀룰로오스를 배합해 둠으로써, 통상적인 구형 정립 기술에 의해 구형화하기 쉬워지고, 압출 조립 기술에 의한 과립상 제제의 성형을 용이하게 행할 수 있다는 이점을 얻을 수 있다. 또한, 구형화에 의해 캡슐 등으로의 충전성이 양호해지고, 코팅 효율이 높아진다는 이점도 얻을 수 있다. 상기 결정 셀룰로오스의 배합 비율로서는, 상기 의약 제제의 총 중량에 대하여, 5 내지 90 중량％, 바람직하게는 10 내지 80 중량％, 더욱 바람직하게는 20 내지 70 중량％를 들 수 있다.
본 발명의 고형 의약 제제는, 소화관 내에서 약물을 서서히 용출할 수 있는 것에 추가하여, 소장의 아밀라아제로 제제 자체가 소화되어 붕괴됨으로써 약제를 효율적으로 방출할 수 있기 때문에, 제제 중심부의 약물까지 충분히 소화관 하부에서 방출할 수 있다는 이점이 있다. 이와 같이, 본 발명의 고형 의약 제제는, 상기 비율로 미리-젤라틴화된 전분을 함유함으로써, 약물을 소화관 내에서 지속적으로 방출하는 특성과 약물을 소화관 내에서 효율적으로 방출시키는 특성의 쌍방을 겸비하고 있기 때문에, 서방성 제제로서 유용하다. 즉, 본 발명의 고형 의약 제제는, 통상의 서방성 제제의 결점, 즉 약물이 서서히 용출하도록 설계되어 있기 때문에, 용해하기 위한 수성 액체(소화액)이 적은 소화관 하부(소장 이후)에서는 약제가 용출하기 어렵기 때문에, 배합한 약물을 충분히 용해ㆍ방출하지 않은 상태로 체외에 배출되어 버린다는 결점이 해소되어 있다.
제조 방법
본 발명의 고형 의약 제제는, 약물과 결합제인 통상의 전분 및 임의로 다른 통상적인 담체를 포함하는 조성물(예를 들면, 원료 조성물)을 미리-젤라틴화함으로써 제조될 수 있다. 구체적으로는 하기 (i) 및 (ii)의 단계를 거쳐, 상기 고형 의약 제제가 제조될 수 있다.
(i) 약물과 통상의 원료 전분 및 임의로 다른 통상적인 담체를 혼합하여 원료 조성물을 제조하는 단계, 및
(ii) 상기 원료 조성물 중의 전분을 미리-젤라틴화하는 단계.
상기 단계 (i)에서 제조되는 원료 조성물에 함유되는 성분은, 단계 (ii)에서 전분이 미리-젤라틴화되어 α-전분으로 전환되는 이외에는, 그대로 최종 고형 의약 제제의 함유 성분이 된다. 따라서, 단계 (i)에 있어서, 약물, 미리-젤라틴화된 전분의 원료가 되는 전분, 및 기타 임의 성분(각종 첨가제)을 최종 고형 의약 제제에서의 각 함유 비율과 일치하는 비율로 포함하도록 혼합하여 원료 조성물을 제조한다.
상기 원료 조성물은, 상기 성분 외에 추가로 물을 포함하고 있는 것이 바람직하다. 물을 포함하는 경우, 상기 원료 조성물 중의 물의 함유량에 대해서는 특별히 제한되지 않지만, 예를 들면 상기 원료 조성물의 총량에 대하여 30 내지 80 중량％, 바람직하게는 40 내지 80 중량％, 더욱 바람직하게는 40 내지 70 중량％가 예시된다. 이러한 비율로 물을 포함함으로써, 상기 원료 조성물의 성형이 용이해지고, 나아가 후속하는 미리-젤라틴화하는 공정을 효율적으로 행하는 것이 가능해진다.
상기 원료 조성물의 형태는 분말상, 산제상, 과립상, 정제상 등의 임의의 고형상 형태일 수 있다. 원료 조성물의 형태는, 단계 (ii)에서 미리-젤라틴화 처리 후에도 유지되며 동일한 형태를 갖는 미리-젤라틴화된 전분(α-전분)을 함유하는 요망하는 고형 의약 제제를 형성할 수 있다. 따라서, 원료 조성물은 목적 약물에 적합한 최종 제품과 동일한 제형으로 형성되는 것이 바람직하다.
상기 원료 조성물의 목적하는 형태를 제조하는 방법에 대해서는 특별히 제한되지 않으며, 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 고형 의약 제제를 과립상으로 하는 경우라면, 단계 (i)에 있어서, 원료 조성물에 결정 셀룰로오스를 배합하고, 압출 조립 기술에 의해 상기 원료 조성물을 과립상으로 성형하는 것이 바람직하다.
얻어진 상기 원료 조성물은 후속하는 (ii)의 단계에 사용되어, 통상의 전분이 미리-젤라틴화되어 α-전분으로 전환된다. 미리-젤라틴화하는 것은 통상의 전분을 α-전분으로 전환하기 위한 통상의 방법에 의해 행할 수 있다. 예를 들면, 상기 원료 조성물이 물을 포함하고 있는 경우라면, 상기 원료 조성물에 대하여 가열 처리를 행한다. 가열 처리는, 예를 들면 증기 가열 처리, 건열 처리, 고주파 유전 가열 처리, 마이크로 웨이브 가열 처리 등의 임의의 통상적인 가열 처리 수단을 이용할 수 있다. 가열 온도는, 가열 처리 수단에 따라 상이하지만, 통상 75 내지 100 ℃, 바람직하게는 80 내지 100 ℃로 설정할 수 있다. 또한, 가열 시간은 가열 처리 수단에 따라 당업자가 적절하게 설정할 수 있다.
또한, 상기 원료 조성물이 물을 포함하고 있지 않은 경우라면, 상기 원료 조성물에 대하여 증기 가열 처리(예를 들면, 분무기로 원료 조성물에 물을 산포하고 나서 스팀 마이크로 웨이브 처리)를 행함으로써, 전분을 α-전분으로 전환한다. 가열 조건은 상기와 동일하다.
결정 셀룰로오스를 함유하고, 압출 조립 기술에 의해 제조된 과립상의 원료 조성물은, 균일한 (구형도가 높은) 구형의 형상을 구비하고 있기 때문에, 마이크로 웨이브 가열 처리가 바람직하다. 표면에 요철이 있는 구형의 원료 조성물에 대하여, 마이크로 웨이브 가열 처리를 행하면, 볼록부로부터 가열되고, 이에 따라 표면으로부터 수분 증발이 일어나 미리-젤라틴화 효율이 저하되어 버린다. 이에 대하여, 구형도가 높은 구형의 원료 조성물에 대하여 마이크로 웨이브 가열 처리를 행하면, 해당 원료 조성물이 내부로부터 가열되기 때문에 표면으로부터의 수분 증발이 적고, 가열 처리 중에 수분이 유지되기 때문에, 효율적으로 미리-젤라틴화하는 것이 가능해진다.
이와 같이 하여, 상기 원료 조성물을 전분의 미리-젤라틴화 처리를 행함으로써 미리-젤라틴화된 전분(α-전분)을 함유하는 목적하는 제제를 얻을 수 있다. 미리-젤라틴화하여 얻어진 의약 제제는 수분을 포함하고 있기 때문에, 건조하여 수분을 제거하는 것이 바람직하다. 건조는 통상법에 따라 행할 수 있으며, 예를 들면 50 내지 90 ℃, 바람직하게는 60 내지 80 ℃의 온도에서 건조실에 둘 수 있다. 건조 시간에 대해서는 의약 제제의 제형이나 건조 온도 등에 따라 당업자가 임의로 설정할 수 있다.
본 발명의 고형 의약 제제는, 상기 단계 (i), (ii) 및 임의로 추가의 건조 처리에 의해 얻어지는 제제(미리-젤라틴화하여 얻어진 제제) 그 자체일 수도 있거나, 별법으로 미리-젤라틴화하여 얻어진 제제로 약제를 제조하기 위하여 통상적으로 사용되는 임의의 통상적인 방법에 의한 추가 가공 단계를 거쳐서 얻어지는 제제일 수 있다.
예를 들면, 미리-젤라틴화하여 얻어진 과립상의 제제를 타정함으로써, 본 발명의 고형 의약 제제를 정제 형태로 할 수 있다. 또한, 상기 고형 의약 제제 또는 이것을 추가 성형 가공한 것에 코팅을 실시함으로써, 코팅된 제품을 얻을 수 있다. 또한, 상기 의약 제제 또는 이것을 추가 성형 가공한 것을 캡슐에 충전함으로써, 목적하는 고형 의약 제제를 캡슐제 형태로 얻을 수 있다.
<발명의 효과>
본 발명의 고형 의약 제제는 제제의 물리적 강도가 높고, 제조 중에 제제가 파손이나 붕괴를 일으키지 않기 때문에, 높은 수율로 간편하게 제조할 수 있다는 이점이 있다.
또한, 본 발명의 고형 의약 제제는, 제제의 물리적 강도가 높음에도 불구하고, 복용시 소화 기관 내에서 지속적, 효율적으로 약물을 방출하는 특성을 구비하여 복용시 충분히 복적 약효 작용을 발휘할 수 있다는 점에서 우수하다.
또한, 본 발명의 고형 의약 제제는, 부형제로서, 소화 기관 내에서 아밀라아제의 작용에 의해 분해되는 미리-젤라틴화된 전분(α-전분)을 사용하고 있기 때문에, 소화성면에서도 우수하다.
또한, 본 발명의 제조 방법에 따르면, 간편하게 부형제로서 미리-젤라틴화된 전분(α-전분)을 포함하고, 종래의 제조 방법으로는 얻기 곤란하였던, 고형 의약 제제를 제조할 수 있다.
이하, 실시예, 시험예 등에 기초하여 본 발명을 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들에 의해 한정되는 것이 아니다.
<실시예 1>
옥수수 전분(상품명 「닛쇼꾸 콘 스타치」, 일본 쇼꾸힝 가꼬우사 제조) 210 g, 결정 셀룰로오스(상품명 「아비셀 PH301」, 아사히 가세이사 제조) 30 g, 및 실 로스타졸(오쯔까 세야꾸사 제조) 60 g을 혼합하여 스피드 니이더(제품형 NSK-150, 오까다 세꼬우사 제조)에 투입한 후, 교반하면서 정제수 160 g을 첨가 혼합하여 원료 조성물(원료 조성물예 1)을 제조하였다.
해당 원료 조성물을 직경 0.6 mm 구멍의 돔 다이를 장착한 압출 조립기(돔그란 DG-L1, 후지 파우달사 제조)에 의해 압출 조립하여 함수 조립물을 얻고, 이어서 이 함수 조립물을 구형 정립기(머메라이저 QJ-400, 후지 파우달사 제조)로 정립하여 함수 과립상의 원료 조성물(원료 조성물예 1)을 얻었다.
이 함수 과립상의 원료 조성물에 대하여 스팀 오븐레인지(제품형 NE-J630, 마쯔시따 덴끼 산교우사 제조)를 이용하여 70O W에서 6 분간 증기 가열 처리를 행하여 옥수수 전분을 미리-젤라틴화하였다. 이어서, 증기 가열 처리 후의 과립을 60 ℃로 설정한 송풍 건조기 내에서 6 시간 건조함으로써, 실로스타졸을 20 중량％ 함유하는 과립상 고형 의약 제제(제제 실시예 1)를 얻었다.
<비교 제조예 1>
미리-젤라틴화된 옥수수 전분(상품명 「아미콜」, 니찌덴 가가꾸사 제조) 210 g, 결정 셀룰로오스(상품명 「아비셀 PH301」, 아사히 가세이사 제조) 30 g, 및 실로스타졸(오쯔까 세야꾸사 제조) 60 g을 혼합하여 스피드 니이더(제품형 NSK-150, 오까다 세꼬우사 제조)에 투입한 후, 교반하면서 정제수 160 g을 첨가하여 혼합했더니, 니이더 내에서 혼합물이 떡 형태(점성의 부드러운 캔디형 물질)가 되어 이후의 제제화 작업이 불가능하였다.
<비교예 1>
함수 과립상의 원료 조성물(원료 조성물예 1)에 대하여, 미리-젤라틴화를 행하지 않고, 60 ℃로 설정한 송풍 건조기 내에서 6 시간 건조함으로써 실로스타졸을 20 중량％ 함유하는 과립상 고형 의약 제제(비교예 1)를 얻었다.
<실시예 2 내지 11>
하기 표 1 및 2에 나타낸 전분, 결정 셀룰로오스 및 약물을 혼합하여 스피드 니이더(제품형 NSK-150, 오까다 세꼬우사 제조)에 투입한 후, 교반하면서 정제수 150 g 내지 220 g을 첨가 혼합하여 각종 원료 조성물(원료 조성물예 2 내지 11)을 제조하였다.
해당 원료 조성물을 직경 0.6 mm 구멍의 돔 다이를 장착한 압출 조립기(돔그란 DG-L1, 후지 파우달사 제조)에 의해 압출 조립하여 함수 조립물을 얻고, 이어서 이 함수 조립물을 구형 정립기(머메라이저 QJ-400, 후지 파우달사 제조)로 정립하여 함수 과립상의 원료 조성물(원료 조성물예 2 내지 11)을 얻었다.
이 함수 과립상의 원료 조성물에 대하여 스팀 오븐레인지(제품형 NE-J630, 마쯔시따 덴끼 산교우사 제조)를 이용하여 70O W에서 6 분간 증기 가열 처리를 행하여 전분을 미리-젤라틴화하였다. 이어서, 증기 가열 처리 후의 과립을 60 ℃로 설정한 송풍 건조기 내에서 6 시간 건조함으로써, 과립상 고형 의약 제제(실시예 2 내지 11)를 얻었다.
Figure 112006093959511-pct00001
Figure 112006093959511-pct00002
<비교예 2 내지 11>
함수 과립상의 원료 조성물(원료 조성물예 2 내지 11)의 각각에 대하여, 미리-젤라틴화를 행하지 않고, 60 ℃로 설정한 송풍 건조기 내에서 6 시간 건조함으로써 과립상 고형 의약 제제(비교예 2 내지 11)를 얻었다.
<실시예 12>
옥수수 전분(상품명 「닛쇼꾸 콘 스타치」, 닛본 쇼꾸힝 가꼬우사 제조) 210 g, 결정 셀룰로오스(상품명 「아비셀 PH301」, 아사히 가세이사 제조) 30 g, 및 실로스타졸(오쯔까 세야꾸사 제조) 60 g을 혼합하여 버티칼 그래뉼레이터(제품형 FM-VG-05P, 파우렉사 제조)에 투입한 후, 교반하면서 정제수 160 g을 첨가 조립하여 함수 과립(원료 조성물예 12)을 얻었다.
이 함수 과립에 대하여 스팀 오븐레인지(제품형 NE-J630, 마쯔시따 덴끼 산교우사 제조)를 이용하여 700 W에서 6 분간 증기 가열 처리를 행하여 옥수수 전분을 미리-젤라틴화하였다. 이어서, 증기 가열 처리 후의 과립을 60 ℃로 설정한 송풍 건조기 내에서 6 시간 건조함으로써, 실로스타졸을 20 중량％ 함유하는 과립상 고형 의약 제제(제제 실시예 12)를 얻었다.
<실시예 13>
비교예 1에서 제조한 과립 20 g을 취하여 직경 약 11 cm의 물을 포함시킨 여과지 상에 얹고, 분무기로 과립 표면을 적신 후, 스팀 오븐레인지(제품형 NE-J630, 마쯔시따 덴끼 산교우사 제조)를 이용하여 700 W에서 3 분간 증기 가열 처리를 행하여 과립 중의 옥수수 전분을 미리-젤라틴화하였다. 이어서, 증기 가열 처리 후의 과립을 60 ℃로 설정한 송풍 건조기 내에서 6 시간 건조함으로써, 실로스타졸을 20 중량％ 함유하는 과립상 고형 의약 제제(제제 실시예 13)를 얻었다.
<실시예 14 및 15>
비교예 3 및 7에서 제조한 과립 20 g을 취하여 실시예 13과 동일하게 처리하여 실로스타졸을 20 중량％ 함유하는 과립상 고형 의약 제제(제제 실시예 14 및 15)를 얻었다.
<실시예 16 내지 23>
하기 표 3에 나타낸 재료를 사용한 것을 제외하고는 실시예 2 내지 11에 기재된 것과 동일한 방식으로 표 3에 나타낸 목적하는 고형 의약 제제(제제 실시예 16 내지 23)을 제조하였다.
실시예 실시예 16 실시예 17 실시예 18 실시예 19 실시예 20 실시예 21 실시예 22 실시예 23
옥수수 전분(g) 100 100 100 100 100 99 75 69
결정 셀룰로오스(g) 100 80 80 80 80 51 51 51
첨가제(g) - 20 a) 20 b) 20 c) 20 d) - 24 d) 30 d)
실로스타졸(g) 100 100 100 100 100 150 150 150
a) 아크릴릭 코폴리머(유드라짓(Eudragit) L-30D55, 롬(Roehm)사 제조) (LD 고형 함량의 양으로 나타냄)
b) 에틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 코폴리머(유드라짓 NE30D, 롬사 제조) (고형 함량의 양으로 나타냄)
c) 에틸셀룰로오스(아쿠아코트(Aquacoat), 아사히 가세이 코포레이션 제조) (고형 함량의 양으로 양으로 나타냄)
d) 알파-전분(아미콜(Amycol), 니치덴 카가쿠 K.K 제조)
비교예 16 내지 23
미리-젤라틴화 처리를 하지 않고, 함수 과립의 원료 조성물(실시예16 내지 23의 방법으로 제조)을 건조 오븐 내에서 60℃로 6 시간 동안 직접 건조하여 과립 형태의 고형 의약 제제를 얻었다(비교 제제 실시예 16 내지 23).
<시험예 1> 제제 강도의 평가
실시예 1 내지 2 및 비교예 1 내지 2의 과립상 고형 의약 제제의 1 입자(입경: 약 0.6 mm)의 제제 강도를 시마즈 오토그래프(제품형 AG-1, 시마즈 세이사꾸쇼 제조)에 의해 측정하였다(n=3). 결과를 하기 표 4에 나타내었다. 또한, 표 중의 강도는 제제(입자)에 대하여 부하를 가하여 입자가 파단되었을 때의 부하(N)이다.
그 결과, 실시예 1 및 2의 고형 의약 제제는, 비교예 1 및 2에 비하여 2 내지 3배 정도나 제제 강도가 높은 것이 명확해지고, 전분을 미리-젤라틴화함으로써 제제의 물리적 강도가 현저하게 향상된다는 것을 알 수 있었다.
Figure 112006093959511-pct00003
<시험예 2> 약물 방출 특성의 평가
실시예 3, 14 및 비교예 3의 과립상 고형 의약 제제를 사용하여 약물 방출 특성에 대하여 평가하였다. 구체적으로는 500 mg의 과립상 고형 의약 제제(실시예 3, 14 및 비교예 3)를 사용하고, 용출액으로서 0.3 중량％의 라우릴황산나트륨 수용액 900 mL를 사용하여, 일본 약전 용출 시험법 제2법 패들법 50 rpm의 방법으로 시험을 행하고, 용출액 중에 용출된 실로스타졸량을 경시적으로 측정하여 제제 중으로부터 용출된 실로스타졸의 비율(용출률)(％)을 구하였다.
또한, 본 시험에 있어서, 소화 기관 내를 상정하여 시험 개시 4 시간 후에 용출액 중에 0.18 g의 아밀라아제(활성 20 units/mg 이상, 상품명 「α-아밀라아제」, 와꼬 쥰야꾸사 제조)를 첨가하였다.
얻어진 결과를 도 1에 나타내었다. 실시예 3, 14 및 비교예 3의 제제는 아밀라아제를 첨가할 때까지는 동일한 정도의 약물 용출 거동을 나타내었다. 한편, 아밀라아제 첨가 후에는 실시예 3 및 14의 제제에서는 약물 용출 속도가 현저하게 상승하였다. 이에 대하여, 비교예 3의 제제에서는 아밀라아제를 첨가해도 약물 용출 속도에 변화가 확인되지 않았다.
이상의 결과로부터, 본 발명의 고형 의약 제제는 투여되어 소화 기관 내, 특히 소장 이후의 소화 기관 내에 도달하면, 아밀라아제의 작용을 받아 신속히 약물을 용출(방출)하는 특성을 갖는 것이 확인되었다.
<시험예 3> 약물 방출 특성의 평가 (2)
실시예 9 및 비교예 9의 과립상 고형 의약 제제를 사용하여 약물 방출 특성에 대하여 평가하였다. 구체적으로는 250 mg의 과립상 고형 의약 제제(실시예 9 및 비교예 9)를 사용하고, 용출액으로서 0.09 g의 아밀라아제(활성 20 units/ms 이상, 상품명 「α-아밀라아제」, 와꼬 쥰야꾸사 제조)를 포함하는 0.5 중량％의 라우릴황산나트륨 수용액 900 mL를 사용하여, 일본 약전 용출 시험범 제2법 패들법 50 rpm의 방법으로 시험을 행하고, 시험 개시 4 시간 후에 용출액 중에 용출된 페니토인량을 측정하여, 제제 중으로부터 용출된 페니토인의 비율(용출률)(％)을 구하였다. 또한, 비교예로서 아밀라아제를 포함하지 않는 용출액을 사용하는 것 이외에는, 상기와 동일한 시험을 행하여 페니토인의 비율(용출률)(％)을 구하였다.
얻어진 결과를 하기 표 5에 나타내었다. 비교예 9의 페니토인 용출률은 용출 시험액으로의 아밀라아제의 첨가 유무에 상관없이 동일했던 것에 대하여, 실시예 9에서는 아밀라아제 무첨가 용출 시험액에서는 비교예 9와 동일한 값이지만, 아밀라아제를 첨가한 시험액에서는 용출률이 현저하게 높아져, 본 발명의 고형 의약 제제는 투여되어 소화 기관 내, 특히 소장 이후의 소화 기관 내에 도달하면, 아밀라아제의 작용을 받아 신속히 약물을 용출(방출)하는 특성을 갖는 것이 확인되었다.
Figure 112006093959511-pct00004
<시험예 4> 약물 동태 평가
실시예 3 또는 비교예 3에서 제조한 실로스타졸 20 중량％ 함유 과립 500 mg(실로스타졸로서 100 mg량)을 4마리의 비글개(beagle dog)에게 공복하 경구 투여하고, 경시적으로 채혈을 행하여 혈중 실로스타졸 농도를 측정하였다. 또한, 실시예 3에서 제조된 과립에 대하여, 시험 제품을 음식섭취 후 동물에 투여하고(n=4), 마찬가지로 실로스타졸 농도를 측정하는 시험을 행하였다.
별도로, 상업적으로 입수가능한 프레탈(Pretal) 정제(등록상표) (실로스타졸 100 mg에 상응함, 결정 셀룰로오스, 옥수수 전분, 카르멜로스 칼슘, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합됨) (비교예 13)을 동물에 경구 투여하고, 경시적으로 채혈을 행하여, 수집된 혈액 중 실로스타졸 농도를 측정하였다(n=4).
실로스타졸의 혈액 수준 변화를 첨부 도 2에 나타낸 바와 같이 비교하였으며, 여기서 실시예 3(Fed)는 시험 제품이 음식섭취 후 동물에 투여되었음을 나타낸다. 나아가, 약물동태 파라미터(평균 ±SD)를 하기 표 6에 나타내었다.
AUCt
(ng.hr/mL)		 AUC
Figure 112006093959511-pct00005

(ng.hr/mL)		 Cmax
(ng/mL)
실시예 3 761±274
(89%)		 824±286
(94%)		 172±72
(57%)
실시예 3(Fed) 784±131
(92%)		 1030±202
(116%)		 169±15
(56%)
비교예 3 277±146
(33%)		 326±173
(37%)		 113±101
(37%)
비교예 13 852±556
(100%)		 879±570
(100%)		 302±190
(100%)
표 중, 괄호 안에 나타낸 비율(％)은, 비교예 13의 값(100％)에 대한 비율(％)을 나타내는 것이다. 한편, 약어는 다음과 같은 의미를 나타낸다.
AUCt: 혈중 농도 시간 곡선 하면적(사다리꼴법)
AUC∞: 무한대 시간까지의 혈중 농도 시간 곡선 하면적
Cmax: 최고 혈중 농도
표 6로부터, 비교예 3의 제제는 비교예 13의 제제(시판 프레탈정)에 비하여 Cmax는 억제되지만, 마찬가지로 AUC도 저하하여, 단순히 방출을 저하시켰을 뿐인 데 대하여, 실시예 3의 제제는 비교예 13의 제제(시판 프레탈정)에 비하여 Cmax를 57 ％까지 억제하면서 AUC∞는 94 ％를 유지하고 있어, 본 발명의 제제는 양호한 서방성을 나타내었다.
또한, 도 2로부터 명확한 바와 같이, 비교예 3의 제제는 2 시간 이후의 혈중 실로스타졸 농도가 저하하여 제제가 소화관 내에서의 약물 방출이 불충분하다고 할 수 있는 데 대하여, 실시예 3의 제제는 소화관 내에서의 지속적인 실로스타졸 방출에 기인하여 혈중 농도가 지속적으로 유지되어 있었다. 실시예 3의 제품을 동물에 음식섭취 후 투여한 경우, 혈중 실로스타졸 농도는 시험 제품을 공복 상태에서 투여한 경우와 유사한 수준으로 유지되었고, 약물동태 파라미터에서 유의한 변화는 관찰되지 않았다. 따라서, 본 발명의 제품의 약물동태는 식이에 의해 거의 영향받지 않는다.
<시험예 5> 약물동태 평가 (2)
시험예 4에 기재한 것과 동일한 방석으로, 실시예 23 및 비교예 23에서 제조한 과립의 약물동태를 시험하였다.
혈중 실로스타졸 농도 변화를 첨부 도 3에 나타낸 바와 같이 비교하였으며, 또한 약물동태 파라미터 (평균 ±SD)를 하기 표 7에 나타내었다.
AUCt
(ng.hr/mL)		 AUC∞
(ng.hr/mL)		 Cmax
(ng/mL)
실시예 23 861±192
(94%)		 968±279
(102%)		 212±24
(66%)
비교예 23 322±211
(35%)		 471±351
(50%)		 106±71
(33%)
비교예 13 916±663
(100%)		 947±678
(100%)		 322±227
(100%)
표 중, 괄호 안에 나타낸 비율(％)은, 비교예 13의 값(100%)에 대한 비율(％)을 나타내는 것이다. 한편, 약어는 상기 표 6에 대하여 나타낸 것과 같다.
표 7로부터 명백한 바와 같이, 비교예 23의 제제에서는 비교예 13의 제제에 비하여 Cmax는 억제되지만, 마찬가지로 AUC도 저하하여, 비교예 23의 제제는 단순히 약물의 방출을 저하시켰을 뿐인 데 대하여, 본 발명의 실시예 23의 제제에서는 비교예 13의 제품(시판 프레탈정)에 비하여 Cmax를 66 ％까지 억제하면서 AUC∞는 시판 제품과 동일하게 102 ％를 유지하고 있어, 본 발명의 제제가 양호한 서방성을 나타낼 수 있음을 의미한다.
또한, 도 3로부터 명확한 바와 같이, 비교예 23의 제제에서는 4 시간 이후의 혈중 실로스타졸 농도가 저하하여 제제가 소화관 내에서의 약물 방출이 불충분하다고 할 수 있는 데 대하여, 실시예 23의 제제에서는 소화관 내에서의 지속적인 실로스타졸 방출에 기인하여 혈중 농도가 지속적으로 유지되어 있었다.
시험예 4 및 5의 결과로부터, 본 발명의 고형 의약 제제는 목적하는 약물을 소화관 내에서 방출할 수 있고, 특히 소화관 하부의 물이 적은 부위에서의 용출이 불충분한 난용성 약제에 있어서는, 본 발명의 제제는 소화관 내로 이행한 후에도 약물을 방출할 수 있어, 서방성 제제 형태로 제조하는 것이 유용하다는 것이 확인되었다.
본 발명은 높은 물리적 강도를 갖고, 나아가 양호한 약물 방출 성질 및 투여시 부형제의 소화성을 갖는 고형 의약 제제를 제공하고, 이는 저렴하고 안정한 통상의 전분을 부형제로 이용하고, 원료 전분을 제제 제조 과정 도중에 미리-젤라틴화함으로써 제조된다.

Claims (16)

  1. (i) 실로스타졸과 통상의 원료 전분을 혼합하여 원료 조성물을 제조하는 단계, 및
    (ii) 상기 원료 조성물 중의 전분을 미리-젤라틴화하는 단계
    에 의해 제조되고, (a) 실로스타졸 및 (b) 제제의 총 중량을 기준으로 10 내지 90 중량％의 미리-젤라틴화된 전분을 포함하는, 서방성 제제인 고형 의약 제제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 단계 (i)이 다른 통상적인 담체를 추가로 혼합하여 수행되는 것인 고형 의약 제제.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 원료 전분이 옥수수 전분인 고형 의약 제제.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 과립 또는 산제인 고형 의약 제제.
  5. 제3항에 있어서, 과립 또는 산제인 고형 의약 제제.
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. (i) 실로스타졸과 통상의 원료 전분을 혼합하여 원료 조성물을 제조하는 단계, 및
    (ii) 상기 원료 조성물 중의 전분을 미리-젤라틴화하는 단계
    를 포함하는, 서방성 제제인 고형 의약 제제의 제조 방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 단계 (i)이 다른 통상적인 담체를 추가로 혼합하여 수행되는 고형 의약 제제의 제조 방법.
KR1020067026736A 2004-05-20 2005-05-19 고형 의약 제제 KR101302810B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JPJP-P-2004-00150557 2004-05-20
JP2004150557 2004-05-20
PCT/JP2005/009583 WO2005113009A1 (en) 2004-05-20 2005-05-19 Solid pharmaceutical formulation

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020127006492A Division KR20120030606A (ko) 2004-05-20 2005-05-19 고형 의약 제제

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20070034002A KR20070034002A (ko) 2007-03-27
KR101302810B1 true KR101302810B1 (ko) 2013-09-02

Family

ID=35428258

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020067026736A KR101302810B1 (ko) 2004-05-20 2005-05-19 고형 의약 제제
KR1020127006492A KR20120030606A (ko) 2004-05-20 2005-05-19 고형 의약 제제

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020127006492A KR20120030606A (ko) 2004-05-20 2005-05-19 고형 의약 제제

Country Status (15)

Country Link
US (1) US8821936B2 (ko)
EP (1) EP1755682A4 (ko)
KR (2) KR101302810B1 (ko)
CN (1) CN1984682B (ko)
AR (1) AR048970A1 (ko)
AU (1) AU2005244707B2 (ko)
BR (1) BRPI0511298A (ko)
CA (1) CA2567400C (ko)
HK (1) HK1105358A1 (ko)
MX (1) MXPA06013407A (ko)
MY (1) MY153696A (ko)
RU (1) RU2390332C2 (ko)
SG (1) SG152285A1 (ko)
TW (1) TWI338583B (ko)
WO (1) WO2005113009A1 (ko)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080085309A1 (en) * 2006-09-14 2008-04-10 Astellas Pharma Inc. Rapidly disintegrating tablets in buccal cavity and manufacturing method thereof
GB0618879D0 (en) 2006-09-26 2006-11-01 Zysis Ltd Pharmaceutical compositions
AR071706A1 (es) * 2008-05-15 2010-07-07 Otsuka Pharma Co Ltd Una formulacion farmaceutica de cilostazol solida de liberacion sostenida y metodo de preparacion.
EP3409294A1 (en) 2017-06-01 2018-12-05 Przedsiebiorstwo Farmaceutyczne Lek-Am Sp Z O. O. Tablets containing cilostazol of specific particle size distribution
RU2686066C1 (ru) * 2018-05-11 2019-04-24 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" Лекарственная форма цилостазола замедленного высвобождения

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000054752A1 (fr) * 1999-03-15 2000-09-21 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Comprimes a delitement rapide et procede de fabrication

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB825892A (en) 1957-05-24 1959-12-23 Ici Ltd Tabletting process
US4266348A (en) * 1978-12-15 1981-05-12 Cpc International Inc. Fluidized bed process
GB8624213D0 (en) 1986-10-09 1986-11-12 Sandoz Canada Inc Sustained release pharmaceutical compositions
US4755397A (en) 1986-12-24 1988-07-05 National Starch And Chemical Corporation Starch based particulate encapsulation process
FR2610827B1 (fr) 1987-02-18 1991-09-13 Pf Medicament Comprime de dihydroergotamine (d.h.e.) du type a matrice hydrophile et son procede de fabrication
FR2618073B1 (fr) 1987-07-16 1990-09-07 Pf Medicament Comprimes de type a matrice hydrophile a base de salbutamol et leur procede de preparation
US5073380A (en) 1987-07-27 1991-12-17 Mcneil-Ppc, Inc. Oral sustained release pharmaceutical formulation and process
FR2666506A1 (fr) 1990-09-07 1992-03-13 Pf Medicament Comprime a liberation prolongee a base de 5-mononitrate d'isosorbide et son procede de preparation.
CN1168102A (zh) 1995-01-10 1997-12-17 大制药株式会社 树脂微粒及含该树脂微粒的药用材料和药剂
JP4022269B2 (ja) 1995-05-26 2007-12-12 協和醗酵工業株式会社 医薬組成物
WO1997004752A1 (en) 1995-07-26 1997-02-13 Duramed Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions of conjugated estrogens and methods for their use
CZ298690B6 (cs) * 1995-12-27 2007-12-27 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Bioadhezivní farmaceutická kompozice, dávková forma a suchý zpusob prípravy tablet
DK0922464T3 (da) * 1996-07-12 2005-06-06 Daiichi Seiyaku Co Hurtigt desintegrerbare, kompressionsstöbte materialer og fremgangsmåder til fremstilling af samme
AU744156B2 (en) 1996-10-28 2002-02-14 General Mills Inc. Embedding and encapsulation of controlled release particles
JPH10182701A (ja) 1996-12-26 1998-07-07 Sanei Toka Kk 溶出性向上粉末及びその製造方法
US6129932A (en) * 1997-09-05 2000-10-10 Merck & Co., Inc. Compositions for inhibiting platelet aggregation
JPH11286456A (ja) 1998-03-31 1999-10-19 Lion Corp 複合粉体組成物及び錠剤
JP2002537231A (ja) 1998-05-01 2002-11-05 カトラー，ニール，アール 特定の患者群における性的機能障害の治療
JP4748839B2 (ja) 1999-03-25 2011-08-17 大塚製薬株式会社 シロスタゾール製剤
EG23951A (en) * 1999-03-25 2008-01-29 Otsuka Pharma Co Ltd Cilostazol preparation
US6667060B1 (en) 1999-03-31 2003-12-23 Janssen Pharmaceutica N.V. Pregelatinized starch in a controlled release formulation
FR2798289B1 (fr) * 1999-09-15 2004-12-31 Cll Pharma Formes galeniques a delitement rapide en bouche et leur procede de preparation
JP4641696B2 (ja) 1999-09-30 2011-03-02 大塚製薬株式会社 消化管下部溶解性コーティング製剤
WO2001070697A1 (en) 2000-03-20 2001-09-27 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for preparing 6-hydroxy-3,4-dihydroquinolinone, cilostazol and n-(4-methoxyphenyl)-3-chloropropionamide
US6515128B2 (en) 2000-03-20 2003-02-04 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for preparing cilostazol
JP4637338B2 (ja) * 2000-09-22 2011-02-23 大塚製薬株式会社 シロスタゾール有核錠
JP2002193792A (ja) * 2000-12-25 2002-07-10 Lion Corp フィルムコーティング錠剤及びエロージョン防止組成物
JP2003063965A (ja) 2001-06-13 2003-03-05 Otsuka Pharmaceut Factory Inc 注射用シロスタゾール水性製剤
US6509040B1 (en) * 2001-06-22 2003-01-21 R.P. Scherer Corporation Fast dispersing dosage forms essentially free of mammalian gelatin
US6531603B1 (en) 2001-06-29 2003-03-11 Grayson Walker Stowell Polymorphic forms of 6-[4-(1-cyclohexyl-1H-tetrazol-5-yl)butoxy]-3,4-dihydro-2(1H)-quinolinone
US6596871B2 (en) 2001-06-29 2003-07-22 Grayson Walker Stowell Polymorphic forms of 6-[4-(1-cyclohexyl-1h-tetraol-5-yl)butoxy]-3,4-dihydro-2(1H)-quinolinone
US6388080B1 (en) 2001-06-29 2002-05-14 Grayson Walker Stowell Polymorphic forms of 6-[4-(1-cyclohexyl-1H-tetrazol-5-yl)butoxy]-3,4-dihydro-2(1H)-quinolinone
CN1210026C (zh) * 2002-10-09 2005-07-13 重庆太极医药研究院 褪黑素双层控释片及制备工艺
AU2003301762B2 (en) 2002-10-25 2006-02-09 Collegium Pharmaceutical, Inc. Pulsatile release compositions of milnacipran
US20050255155A1 (en) * 2004-05-11 2005-11-17 Glenmark Pharmaceuticals Limited Modified release cilostazol compositions

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000054752A1 (fr) * 1999-03-15 2000-09-21 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Comprimes a delitement rapide et procede de fabrication

Also Published As

Publication number Publication date
HK1105358A1 (en) 2008-02-15
CA2567400C (en) 2012-09-25
KR20120030606A (ko) 2012-03-28
BRPI0511298A (pt) 2007-12-04
TW200538161A (en) 2005-12-01
AU2005244707B2 (en) 2011-08-11
MY153696A (en) 2015-03-13
KR20070034002A (ko) 2007-03-27
AU2005244707A1 (en) 2005-12-01
MXPA06013407A (es) 2007-01-23
WO2005113009A1 (en) 2005-12-01
SG152285A1 (en) 2009-05-29
TWI338583B (en) 2011-03-11
US8821936B2 (en) 2014-09-02
EP1755682A4 (en) 2012-11-07
RU2006145311A (ru) 2008-07-10
US20080033009A1 (en) 2008-02-07
CN1984682A (zh) 2007-06-20
RU2390332C2 (ru) 2010-05-27
AR048970A1 (es) 2006-06-14
EP1755682A1 (en) 2007-02-28
CA2567400A1 (en) 2005-12-01
CN1984682B (zh) 2012-06-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI433679B (zh) 藥學固體製劑
KR101302810B1 (ko) 고형 의약 제제
KR101585280B1 (ko) 고형 의약 제제
JP5112619B2 (ja) 固形医薬製剤
WO2008015686A1 (en) Stable multiparticulate formulations of didanosine

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
A302 Request for accelerated examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application
J201 Request for trial against refusal decision
A107 Divisional application of patent
J301 Trial decision

Free format text: TRIAL DECISION FOR APPEAL AGAINST DECISION TO DECLINE REFUSAL REQUESTED 20120214

Effective date: 20130612

GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20160624

Year of fee payment: 4

J206 Request for trial to confirm the scope of a patent right
J301 Trial decision

Free format text: TRIAL NUMBER: 2016100003181; TRIAL DECISION FOR CONFIRMATION OF THE SCOPE OF RIGHT_DEFENSIVE REQUESTED 20161012

Effective date: 20170131

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20170804

Year of fee payment: 5

J206 Request for trial to confirm the scope of a patent right
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20180730

Year of fee payment: 6

J301 Trial decision

Free format text: TRIAL NUMBER: 2018100000352; TRIAL DECISION FOR CONFIRMATION OF THE SCOPE OF RIGHT_DEFENSIVE REQUESTED 20180205

Effective date: 20181211

J206 Request for trial to confirm the scope of a patent right
J206 Request for trial to confirm the scope of a patent right
J301 Trial decision

Free format text: TRIAL NUMBER: 2018100004159; TRIAL DECISION FOR CONFIRMATION OF THE SCOPE OF RIGHT_DEFENSIVE REQUESTED 20181214

Effective date: 20190410

J301 Trial decision

Free format text: TRIAL NUMBER: 2019100001115; TRIAL DECISION FOR CONFIRMATION OF THE SCOPE OF RIGHT_DEFENSIVE REQUESTED 20190408

Effective date: 20190528

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20190729

Year of fee payment: 7