MXPA06013407A - Formulacion farmaceutica solida. - Google Patents

Abstract

Esta invencion provee una formulacion farmaceutica solida que posee elevada resistencia fisica y propiedades de liberacion de farmaco excelentes y ademas posee digestibilidad de excipientes cuando es administrada, la cual comprende (a) un ingrediente medicinal activo y (b) un almidon pre-gelatinizado en una cantidad de 10 a 90% en peso, siendo dicho almidon pre-gelatinizado preparado por pre-gelatinizacion de un almidon economico usual y estable durante el procedimiento de la formulacion; esta invencion tambien provee un metodo para preparar la formulacion farmaceutica solida.

Description

capacidad de retención de agua de los mismos, y por esto se alivia la carga sobre la pantalla de granulador de extrusión y ocasiona un procedimiento más fácil para la etapa de granulación. Por otra parte, el almidón tiene propiedades físicas en las cuales las partículas del mismo son duras y tienen forma redonda en estado seco, y por lo tanto cuando es utilizado almidón normal como un excipiente para formulación farmacéutica sólida, la formulación sólida realizada posee una resistencia física inferior. Es probable que la resistencia inferior de la formulación farmacéutica sólida cause falla por rotura de la formulación sólida y por lo tanto causa un abastecimiento de producto inferior y una eficacia inferior en la etapa de empaquetado de mismo. Por consiguiente, se requiere la mejora de la resistencia física de la formulación farmacéutica sólida cuando es utilizado almidón normal como un excipiente para formulación farmacéutica sólida. Además, la formulación farmacéutica sólida preparada utilizando almidón usualmente como un excipiente también es insuficiente en propiedades de liberación de fármaco cuando es administrada, y por lo tanto, también se requiere modificar la formulación para que el fármaco sea liberado rápidamente en el tracto digestivo. A propósito, se sabe que el almidón pre-gelatinizado (a-almidón) tiene la propiedad de convertirse en pastoso cuando es mezclado con agua, y utilizando estas propiedades, el almidón pre-gelatinizado es agregado normalmente como aglutinante en una pequeña cantidad para preparar una formulación farmacéutica sólida. El almidón pre-gelatinizado posee digestibilidad superior dentro del tracto digestivo en comparación con el almidón normal y se digiere fácilmente dentro del tracto digestivo, y es preferible su incorporación en formulaciones farmacéuticas sólidas. Sin embargo, cuando el almidón pre-gelatinizado es incorporado como excipiente en una gran cantidad en la formulación farmacéutica sólida, la mezcla se vuelve pastosa cuando es sometida a granulación húmeda, lo cual causa dificultad en la preparación de la formulación farmacéutica. Además, aún cuando la mezcla de almidón pre-gelatinizado pastoso y componente medicinal activo es secada, se convierte en un producto agregado inconvenientemente duro, el cual es difícil de pulverizar para preparar una formulación farmacéutica. No se ha conocido nunca la preparación de una formulación farmacéutica sólida por medio de una técnica de granulación hidrolítica utilizando almidón pre-gelatinizado, y no se ha establecido una técnica para preparar una formulación farmacéutica que contenga almidón pre-gelatinizado en una proporción de aproximadamente 10% en peso o aún más y posea la resistencia deseada.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Un objeto de la presente invención es resolver los problemas mencionados anteriormente implicados en la formulación farmacéutica sólida que contiene almidón pre-gelatinizado como un excipiente. Más específicamente, un objeto de la presente invención es proveer una formulación farmacéutica sólida que tenga resistencia física excelente y tenga propiedades de liberación de fármaco excelentes cuando es administrada utilizando almidón económico y seguro como un excipiente. Un objeto adicional de la presente invención es proveer un método para preparar una formulación farmacéutica sólida que incorpora un almidón pre-gelatinizado como un excipiente. Como resultado de extensos estudios de los presentes inventores, se ha encontrado que cuando un medicamento activo es mezclado con almidón normal y la mezcla es formulada, y entonces es sometida al tratamiento para pre-gelatinización del almidón por el cual el almidón normal de partida es reconstruido en alfa-almidón (a-almidón), la formulación farmacéutica sólida resultante posee una resistencia física elevada y es excelente en propiedades de liberación de fármaco y también es excelente en digestibilidad del vehículo cuando es administrada. La presente invención se ha completado sobre la base del hallazgo novedoso precedente. Así, la presente invención provee una formulación farmacéutica sólida que contiene un almidón pre-gelatinizado (a-almidón) como un aglomerante, en donde el almidón normal de partida es pre-gelatinizado después de la formulación con un ingrediente activo así como también otros vehículos farmacéuticamente aceptables en una composición farmacéutica, seguido por secado, mediante el procedimiento específico indicado puede obtenerse una composición farmacéutica sólida deseada que posee propiedades excelentes sin fenómenos desventajosos tales como pastosidad durante la etapa de granulación húmeda o formación de un producto de agregación duro en la etapa de secado. La presente invención incluye las siguientes características de formulación farmacéutica sólida. 1. Una formulación farmacéutica sólida que comprende (a) un ingrediente medicinal activo y (b) un almidón pre-gelatinizado en una cantidad de 10 a 90% en peso basado en el peso total de la formulación. 2. La formulación farmacéutica sólida tal como la descrita anteriormente en el punto 1 , es preparada por las etapas siguientes (i) y (ii): (i) un paso de mezclar un ingrediente medicinal activo y un almidón de partida usual para preparar una composición de partida, y (ii) un paso de someter la composición de partida a una pre-gelatinización del almidón. 3. La formulación farmacéutica sólida tal como la descrita anteriormente en el punto 2, en donde la composición de partida preparada en la etapa (i), además comprende celulosa cristalina y es granulada por una técnica de granulación de extrusión. 4. La formulación farmacéutica sólida tal como la descrita anteriormente en cualquiera de los puntos 1 a 3, en donde el almidón de partida es un almidón de maíz. 5. La formulación farmacéutica sólida tal como la descrita anteriormente en cualquiera de los anteriores 1 a 4, la cual está en la forma de un gránulo o un polvo. 6. La formulación farmacéutica sólida tal como la descrita anteriormente en cualquiera de los puntos 1 a 5, que está en la forma de una preparación de liberación prolongada. 7. La formulación farmacéutica sólida tal como la descrita anteriormente en cualquiera de los puntos 1 a 6, en donde el ingrediente medicinal activo es un medicamento escasamente soluble en agua. 8. La formulación farmacéutica sólida tal como la descrita anteriormente en cualquiera de los puntos anteriores 1 a 7, en donde el ingrediente medicinal activo es un medicamento clasificado dentro la Clase II en el Sistema de Clasificación de Biofarmacéuticos. 9. La formulación farmacéutica sólida tal como la descrita anteriormente en cualquiera de los puntos 1 a 8, en donde el ingrediente medicinal activo es cilostazol. 10. Una formulación farmacéutica sólida que es preparada por las etapas siguientes (i) y (ii): (i) un paso de mezclar un ingrediente medicinal activo y un almidón usual de partida para preparar una composición de partida, y (ii) un paso de someter la composición de partida a una pre-gelatinización de almidón. 11. La formulación farmacéutica sólida tal como la descrita anteriormente en el punto 10, que contiene un almidón pre-gelatinizado en una cantidad de 10 a 90% en peso basado en peso total de la formulación. 12. La formulación farmacéutica sólida tal como la descrita anteriormente en el punto anterior 10 ó 11 , en donde la composición de partida preparada en la etapa (i), además comprende celulosa cristalina y es granulada por una técnica de granulación de extrusión. 13. La formulación farmacéutica sólida tal como la descrita anteriormente en cualquiera de los 10 a 12, en donde el almidón de partida es un almidón de maíz. 14. La formulación farmacéutica sólida tal como la descrita anteriormente en cualquiera de los puntos 10 a 13, la cual está en la forma de un gránulo o un polvo. 15. La formulación farmacéutica sólida tal como la descrita anteriormente en cualquiera de los puntos 10 a 14, la cual está en la forma de una preparación de liberación prolongada. 16. La formulación farmacéutica sólida tal como la descrita anteriormente en cualquiera de los puntos 10 a 15, en donde el ingrediente medicinal activo es un medicamento escasamente soluble en agua. 17. La formulación farmacéutica sólida tal como la descrita anteriormente en cualquiera de los puntos 10 a 16, en donde el ingrediente medicinal activo es un medicamento clasificado en la Clase II en el Sistema de Clasificación de Biofarmacéuticos. 18. La formulación farmacéutica sólida tal como la descrita anteriormente en cualquiera de los puntos 10 a 17, en donde el ingrediente medicinal activo es cilostazol. La presente invención incluye además las características siguientes como un método para preparar una formulación farmacéutica sólida. 19. Un método para preparar una formulación farmacéutica sólida que comprende las etapas siguientes (i) y (ii): (i) un paso de mezclar un ingrediente medicinal activo y un almidón de partida usual para preparar una composición de partida, y (¡i) un paso para someter la composición de partida a una pre-gelatinización del almidón. 20. El método como el descrito anteriormente en el punto 19, el cual además comprende una etapa de secado (iii) después de la etapa (ii). 21. El método como el descrito anteriormente en el punto 19 ó 20, en donde la composición de partida preparada en la etapa (i) es preparada mezclando un ingrediente medicinal activo, un almidón usual y una celulosa cristalina y es sometida a la granulación por medio de una técnica de granulación de extrusión. 22. El método como el descrito anteriormente en cualquiera de los puntos 19 a 21 , en donde la formulación farmacéutica sólida contiene un almidón pre-gelatinizado en una cantidad de 10 a 90% en peso basado en el peso total de la formulación. 23. El método como el descrito anteriormente en cualquiera de los puntos 19 a 22, en donde el almidón de partida es un almidón de maíz. 24. El método como el descrito anteriormente en cualquiera de los puntos 19 a 23, en donde la formulación farmacéutica sólida está en forma de un gránulo o un polvo. 25. El método como el descrito anteriormente en cualquiera de los puntos 19 a 24, en donde la formulación farmacéutica sólida está en forma de preparación de liberación prolongada. 26. El método como el descrito anteriormente en cualquiera de los puntos 19 a 25, en donde el ingrediente medicinal activo es un medicamento escasamente soluble en agua. 27. El método como el descrito anteriormente en cualquiera de los puntos 19 a 26, en donde el ingrediente medicinal activo es un medicamento clasificado en la Clase II en el Sistema de Clasificación de Biofarmacéuticos. 28. El método como el descrito anteriormente en cualquiera de los puntos anteriores 19 a 27, en donde el ingrediente medicinal activo es cilostazol.

BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS La Figura 1 es un gráfico que ilustra características de disolución de las formulaciones farmacéuticas sólidas (en los Ejemplos 3 y 14 y Ejemplo de Referencia 4) el cual fue medido en el Experimento 2. La Figura 2 es un gráfico que ilustra cambio de nivel sanguíneo promedio de cilostazol con el tiempo respecto a las formulaciones farmacéuticas sólidas (en Ejemplo 3, Ejemplo 3 (Alimento) y Ejemplos de Referencia 3 y 13) el cual fue medido en el Experimento 4, dicho Ejemplo 3 (Alimento) significa que la fármaco de prueba fue administrada después de alimentar. La Figura 3 es un gráfico que ilustra el cambio de nivel sanguíneo promedio de cilostazol con el tiempo respecto a las formulaciones farmacéuticas sólidas (en Ejemplo 23 y Ejemplos de referencia 23 y 13) el cual fue medido en el Experimento 5.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La formulación farmacéutica sólida y el método para prepararla se describen en detalle a continuación.

Formulación farmacéutica sólida La formulación farmacéutica sólida de la presente invención comprende (a) un ingrediente medicinal activo y (b) un almidón pre-gelatinizado. La formulación farmacéutica sólida de la presente invención normalmente contiene de 10 a 90% en peso, preferiblemente de 20 a 80% en peso, más preferiblemente de 30 a 70% en peso, de almidón pre-gelatinizado (a-almidón) basada en el peso total de la formulación. Incorporando almidón pre-gelatinizado en dicho rango de cantidad, la formulación farmacéutica sólida de la presente invención tiene las características deseadas tales como elevada resistencia física de formulación y liberación prolongada deseada y efectiva del ingrediente activo dentro del tracto digestivo cuando es administrada. El almidón de partida a ser utilizado no está limitado pero incluye cualquier almidón convencional tal como el almidón de maíz, almidón de trigo, fécula de papa, almidón de arroz, almidón de yuca, almidón de tapioca que puede ser utilizado en un solo tipo de almidón o en una combinación de dos o más almidones. Estos almidones son pre-gelatinizados durante la preparación de la formulación sólida, particularmente en la forma de una composición farmacéutica que se mezcla con el ingrediente activo y otros portadores farmacéuticos. Así, la composición farmacéutica sólida de la presente invención contiene un almidón pre-gelatinizado obtenido por pre-gelatinización de los almidones convencionales anteriores. El almidón pre-gelatinizado puede ser un almidón parcialmente pre-gelatinizado. El almidón previamente gelatinizado en esta descripción significa un producto que se vuelve pastoso cuando se le agrega el agua al mismo (ver Excipientes Farmacéuticos Japoneses, emitido por "YAKUJI NIPPO, LTD.", 8 de agosto de 2003, págs. 90-91 ). Los almidones pre-gelatinizados preferidos son un almidón de maíz pre-gelatinizado, una fécula de papa pregelatinizada, y un almidón de trigo pre-gelatinizado. El almidón pre-gelatinizado particularmente preferido es un almidón de maíz pre-gelatinizado, porque el almidón de maíz convencional tiene una dimensión de partícula uniforme de 10 a 30 µ?t? y por lo tanto es procesado fácilmente en las formulaciones deseadas y por consiguiente el producto pre-gelatinizado del mismo es manipulado fácilmente, y además porque tiene las características de absorción-humedad inferiores en comparación con otros almidones. El ingrediente medicinal activo a ser incorporado en la formulación farmacéutica sólida de la presente invención puede ser cualquier tipo de medicamento que posea cualquier actividad farmacéutica hasta donde los mismos puedan ser administrados oralmente. Los mismos pueden ser medicamentos solubles en agua o medicamentos escasamente solubles en agua. Los ejemplos de los medicamentos son medicamentos a ser incorporados en las diversas preparaciones farmacéuticas como agentes para órganos respiratorios, agentes para órganos digestivos, agentes cardiovasculares, agentes para el sistema nervioso central, agentes para el sistema nervioso periférico, antibióticos, quimioterapéuticos, agentes antitumor, inhibidores de agregación de plaqueta, agentes antialérgicos, vitaminas, o nutrientes. Los medicamentos preferidos son los medicamentos escasamente solubles en agua. Los medicamentos adicionalmente preferidos son clasificados en la Clase II (Alta Permeabilidad, Baja Solubilidad) en "Waiver of in Vivo Bioavailability and Bioequivalents Studies for Immediate Reléase Solids Dosage Forms Containing Certain Active Moieties/Active Ingrediente Based on Biopharmaceutics Classification System") (Guía de la FDA) (en esta descripción, puede ser de vez en cuando denominado como "Sistema de Clasificación de Biofarmacéuticos"). Cuando los medicamentos escasamente solubles en agua son formulados en una preparación de liberación prolongada, pueden liberar el medicamento activo gradualmente y eficazmente dentro de los órganos digestivos, y pueden exhibir actividades farmacéuticas deseadas cuando son administrados. Los medicamentos pueden ser utilizados solos o en combinación de dos o más tipos de medicamentos. Los ejemplos específicos de los medicamentos a ser incorporados en la formulación farmacéutica sólida de la presente invención son teofilina, grepafloxacin, carteolol, procaterol, rebamipida, aripiprazol, cilostazol, acetaminofen, nifedipina, cetoprofen, naproxeno, diclofenac, itraconazol, piroxicam, fenitoina, o verapamil. Entre los mismos, los ejemplos preferidos son cilostazol, cetoprofeno, naproxeno, diclofenac, itraconazol, piroxicam, fenitoina, y verapamil, y el más preferido es el cilostazol. Estos medicamentos son particularmente útiles cuando los mismos son formulados en una preparación de la liberación prolongada. Los medicamentos pueden ser incorporados en la formulación farmacéutica sólida en una cantidad apropiada que puede variar dependiendo de los tipos y eficacia de los medicamentos, sexos y edades de los pacientes a ser tratados, y así sucesivamente, pero pueden estar, por ejemplo, dentro de la escala de aproximadamente 0.01 a 60% en peso, preferiblemente 0.1 a 50% en peso, más preferiblemente 1 a 50% en peso, basado en el peso total (en peso seco) de la composición. La formulación farmacéutica sólida puede ser incorporada además por medio de una cantidad apropiada de otros aditivos diversos tales como excipientes, aglutinantes, ajustadores de pH, desintegradores, promotores de absorción, lubricantes, colorantes, saborizantes, aromas, y similares, a menos que los mismos produzcan cualquier alteración adversa. Por ejemplo, estos aditivos son excipientes (por ejemplo lactosa, azúcar blanca, manitol, cloruro de sodio, glucosa, carbonato de calcio, caolín, celulosa cristalina, silicatos); aglomerantes (por ejemplo agua, etanol, jarabe simple, solución de glucosa acuosa, solución de almidón acuosa, solución de gelatina acuosa, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, "shellac", celulosa de metilo, hidroxipropil metilcelulosa, hidroxipropil celulosa, polivinilpirrolidona, alcohol polivinílico, gelatina, dextrina, pullulan); ajustadores de pH (por ejemplo, ácido cítrico, anhídrido cítrico, citrato de sodio, dihidrato de citrato de sodio, fosfato ácido disódico anhidro, fosfato diácido de sodio anhidro, fosfato ácido de sodio, fosfato diácido de sodio); desintegradores (por ejemplo, carmelosa de calcio, hidroxipropilcelulosa sustituida inferior, carmelosa, croscarmelosa de sodio, carboximetil almidón de sodio, crospovidona); plastificador (por ejemplo, polisorbato 80); promotores de absorción (por ejemplo, bases de amonio cuaternarias, laurilsulfato de sodio); lubricantes (por ejemplo, talco purificado, estearatos, polietilenglicol, silicatos coloidales, ásteres de ácido graso de sacarosa); colorantes (por ejemplo, óxido de hierro amarillo, sesquióxido de hierro amarillo, sesquióxido, ß- caroteno, óxido de titanio, colorantes de comida tales como azul de alimento No. 1 , clorofila de cobre, riboflavina); saborizantes (por ejemplo, ácido ascórbico, aspartame, "amacha", cloruro de sodio, fructosa, sacarosa, azúcar pulverizada). La formulación farmacéutica sólida de la presente invención puede ser formulada en cualquier tipo de formulación sólida tal como polvo de grano fino, polvo, gránulos, tabletas, o lo similar. La formulación farmacéutica sólida de la presente invención puede ser realizada, además en forma de productos recubiertos o cápsulas. Entre estas formulaciones, las preferidas son gránulos o polvos. Con la finalidad de formar gránulos, es preferible incorporar celulosa cristalina en la formulación farmacéutica sólida. Por medio de la incorporación de celulosa cristalina, la composición puede ser realizada fácilmente en formas esféricas por una técnica convencional para regular la forma esférica, y por lo tanto, es fácilmente granulada por una técnica de granulación de extrusión. Además, la composición es realizada en forma esférica, es fácil de empaquetar en cápsulas. También es ventajoso que la composición esférica pueda ser recubierta eficazmente. La celulosa cristalina puede ser incorporada en una cantidad de 5 a 90% en peso, preferiblemente de 10 a 80% en peso, más preferiblemente de 20 a 70% en peso, basada en el peso total de la formulación farmacéutica. La formulación farmacéutica sólida de la presente invención puede liberar el ingrediente medicinal activo gradualmente dentro del tracto digestivo. Adicionalmente, la formulación farmacéutica se digiere con amilasa y por esto es descompuesta en el intestino delgado, por lo cual el ingrediente medicinal contenido en el área central de la preparación puede ser liberado suficientemente alcanzando un trayecto inferior del tracto digestivo. Así, de conformidad con la presente invención, el almidón pre-gelatinizado es incorporado en la formulación farmacéutica sólida en una proporción como la mencionada anteriormente, y por esto, la formulación farmacéutica sólida satisface ambas propiedades de liberación prolongada del ingrediente activo y también el beneficio de liberación del ingrediente medicinal con alta eficacia dentro del tracto digestivo. Así, la formulación farmacéutica sólida de la presente invención puede eliminar el defecto de la preparación de liberación prolongada convencional la cual debido al diseño de disolución gradual en el tracto digestivo, apenas se disuelve el ingrediente medicinal activo en la parte inferior del tracto digestivo (es decir, después de pasar al intestino) teniendo menos cantidad de líquido acuoso (fluido digestivo) necesario para disolver el ingrediente y por lo tanto la preparación es excretada hacia fuera del cuerpo sin ser disuelta suficientemente y liberar ingrediente activo.

Método para preparación La formulación farmacéutica sólida de la presente invención puede ser preparada sometiendo una composición que comprende un ingrediente medicinal activo y un almidón usual tal como una aglomerante y opcionalmente otros vehículos convencionales (por ejemplo, la composición de partida) a pre-gelatinización. Es decir, la formulación farmacéutica sólida puede ser preparada por las etapas siguientes (i) y (ii): (i) un paso de mezclar un ingrediente medicinal activo y un almidón usual de partida y opcionalmente otro vehículo convencional para preparar una composición de partida, y (ii) un paso para someter la composición de partida a una pre-gelatinización de almidón. Los componentes contenidos en la composición de partida preparada en el paso (i) permanecen cuando los mismos están dentro de la formulación farmacéutica sólida final excepto el almidón que es pre-gelatinizado para ser convertido en a-almidón en la etapa (ii). Consecuentemente, en la etapa (i), el ingrediente medicinal activo, el almidón a ser pre-gelatinizado, y otros componentes optativos (diversos vehículos) pueden ser incorporados para preparar la composición de partida en las mismas cantidades como aquéllas en la formulación farmacéutica sólida final. La composición de partida contiene preferiblemente agua además de los componentes indicados anteriormente. El contenido de agua en la composición de partida no está limitado a una escala específica, pero normalmente es de 30 a 80% en peso, preferiblemente de 40 a 80% en peso, más preferiblemente de 40 a 70% en peso, basado en peso total de la composición de partida. Por la incorporación de agua en una escala como la expresada anteriormente, la composición de partida puede ser realizada fácilmente en las formas deseadas y además puede ser sometida efectivamente a la etapa de pre-gelatinización subsiguiente. La composición de partida puede ser cualquier tipo de composición sólida, tal como polvos de grano fino, polvos, gránulos, tabletas, y así sucesivamente. La forma de composición de partida puede mantenerse inclusive después de ser sometida a la pre-gelatinización en la etapa (ii) para realizar la formulación farmacéutica sólida deseada que contiene almidón pre-gelatinizado (a-almidón) con la misma forma. Concordantemente, la composición de partida es realizada preferiblemente en la misma forma de la formulación como el producto final conveniente para el fármaco deseado. El método para la formulación de la composición de partida en la forma deseada no está limitado pero puede ser preparada por un método convencional. Cuando la formulación farmacéutica sólida está en forma de gránulos, es preferible incorporar celulosa cristalina en la composición de partida y granular la composición por una técnica de granulación de extrusión en la etapa (i). La composición de partida así obtenida es sometida a la etapa siguiente (ii), en donde el almidón usual es pre-gelatinizado para ser convertido en a-almidón. La pre-gelatinización puede ser realizada por un método convencional para convertir el almidón usual en a-almidón. Por ejemplo, cuando la composición de partida contiene agua según lo expresado anteriormente, la composición de partida es sometida al tratamiento con calor. El tratamiento de calor puede llevarse a cabo por medio de cualquier tratamiento calorífico convencional, por ejemplo, calentando con vapor, calor seco con aire caliente, inducción por calentamiento con alta frecuencia, calentamiento con microondas, y lo similar. La temperatura de calentamiento puede variar según los medios caloríficos, pero normalmente está dentro de la escala de 75 a 100°C, preferiblemente de 80 a 100°C. El tiempo de calentamiento puede determinarse apropiadamente según los medios caloríficos por una persona experta en la técnica. Además, cuando la composición de partida no contiene agua, la composición de partida es sometida preferiblemente a calentamiento con vapor, por ejemplo, rociando agua sobre la composición de partida y tratándola entonces con microonda para producir vapor, por lo cual el almidón es reconstruido en a-almidón. Las condiciones de calentamiento son iguales a las expresadas anteriormente. Cuando la composición de partida contiene celulosa cristalina y está en la forma de gránulos preparados con una técnica de granulación de extrusión, los gránulos poseen una forma esférica uniforme (alto grado de forma esférica), y por lo tanto, son sometidos adecuadamente a calefacción por microonda. Cuando la composición de partida tiene forma esférica o no es plana (cóncavo-convexo) la superficie es sometida a calentamiento con microonda, las partes que tienen superficie convexa son calentadas primero y la humedad es eliminada por destilación desde la superficie, y por esto es realizada la pre-gelatinización con menor eficacia. Por otra parte, cuando la composición de partida que tiene forma esférica en alto grado es sometida a calentamiento con microonda, la composición de partida es calentada primero desde la parte interna y por lo tanto la superficie mantiene humedad con menor evaporación durante el tratamiento por calor, y por lo tanto, la pre-gelatinización pueden ser realizada eficazmente. Además, la pre-gelatinización también puede ser realizada calentando con vapor. Así, la composición de partida es sometida a pre-gelatinización del almidón contenido en la composición para producir la formulación deseada que contiene almidón pre-gelatinizado (a-almidón). La formulación farmacéutica resultante así pregelatinizada contiene humedad y es sometida preferiblemente a secado para eliminar la humedad. El secado es realizado por un método convencional, por ejemplo, por permanencia en un horno de secado en una temperatura de 50 a 90°C, preferiblemente 60 a 80°C. El tiempo de secado puede determinarse opcionalmente dependiendo de la forma de formulación farmacéutica y la temperatura de secado, y así sucesivamente por un experto en la técnica. La formulación farmacéutica sólida de la presente invención puede ser una preparación obtenida por las etapas anteriores (i) y (ii) y opcionalmente además la etapa de secado, es decir, la preparación obtenida por pre-gelatinización, o alternativamente puede ser una preparación obtenida sometiendo la formulación sólida obtenida por pre-gelatinización a una etapa adicional del proceso por cualquier método convencional que normalmente es usado para preparar las formulaciones farmacéuticas. Por ejemplo, se someten los gránulos obtenidos por pre-gelatinización a formación de tabletas para producir una formulación farmacéutica sólida en forma de tabletas. Además, la formulación farmacéutica sólida o producto procesado adicional es sometido a recubrimiento para producir un producto recubierto. Además, la formulación farmacéutica sólida o un producto procesado adicional son empaquetado en cápsulas para producir una formulación farmacéutica sólida deseada en forma de cápsulas.

Efectos de la invención La formulación farmacéutica sólida de la presente invención tiene una resistencia física elevada y puede ser obtenida fácilmente en un elevado rendimiento con rotura o descomposición inferior durante las etapas de preparación. Además, la formulación farmacéutica sólida de la presente invención tiene características excelentes de liberación eficiente dentro de los órganos digestivos con propiedades de liberación prolongada y puede exhibir actividades farmacológicas deseadas cuando es administrada, teniendo a la vez resistencia física elevada. Además, la formulación farmacéutica sólida de la presente invención comprende como un excipiente de almidón pre-gelatinizado (a-almidón) el cual se descompone por amilasa dentro del tracto digestivo y es excelente en digestibilidad. Además, la presente invención provee un método para preparar fácilmente una formulación farmacéutica sólida que comprende como excipiente un almidón pre-gelatinizado ( -almidón) el cual se ha obtenido por un método convencional.

Mejor modo de llevar a cabo la invención La presente invención se ilustra en más detalle por los ejemplos y experimentos siguientes, pero no debe ser interpretado como limitante por los mismos.

EJEMPLO 1 El almidón de maíz (marca comercial, "Nisshoku Com Starch", fabricado por "Nippon Shokuhin Kako K.K.") (210 g), celulosa cristalina (marca comercial, "Avicel PH-301", fabricado por "Asahi Kasei Corporation") (30 g), y cilostazol (fabricado por "Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.") (60 g) fueron mezclados y la mezcla se vació en un amasador de velocidad (Modelo número: NSK-150, fabricado por "Okada Seiko K.K."), y fue agregada agua purificada a los mismos (160 g) con agitación para producir una mezcla de partida (Mezcla de partida del Ejemplo 1 ). La mezcla de partida fue sometida a granulación de extrusión con un granulador de extrusión equipado con una matriz de domo (diámetro del orificio, 0.6 mm) ("DomeGran DG-L1", fabricada por "Fuji Powdal Co.") para producir los gránulos húmedos. Los gránulos húmedos fueron tratados con un esferoidizador ("Murmerizer QJ-400", fabricado por "Fuji Paudal") para regular la forma y tamaño de los gránulos, por lo cual fue obtenida la composición de partida de gránulos húmedos (Composición de partida del Ejemplo 1 ). La composición de partida de gránulos húmedos fue sometida a calentamiento con vapor con un horno de vapor (Modelo número: NE-J630, fabricado por "Matsushita Electric Industrial Co., Ltd.") a 700W durante 6 minutos por lo cual el almidón de maíz fue pre-gelatinizado. Los gránulos así calentados con vapor fueron secados dentro de una horno de secado a 60°C durante 6 horas para producir una formulación farmacéutica sólida en forma de gránulos que contienen 20% en peso de cilostazol (Formulación de Ejemplo 1 ).

Preparación de referencia 1 El almidón de maíz pre-gelatinizado (marca comercial, "Amycol", fabricado por "Nichiden Kagaku K.K.") (210 g), celulosa cristalina (marca comercial, "Avicel PH-30 ", fabricada por Asahi Kasei Corporation) (30 g), y cilostazol (fabricado por Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.) (60 g) fueron mezclados y la mezcla se vació en un amasador de velocidad (Modelo número: NSK-150, fabricado por "Okada Seiko K.K."), y fue agregado a los mismos agua purificada (160 g) con agitación. Como resultado, la mezcla se hizo como material similar a caramelo blando, pegajoso, dentro del amasador, y por lo tanto, el material resultante no podría ser usado para preparar la preparación deseada.

EJEMPLO DE REFERENCIA 1 Sin someterla al tratamiento de pre-gelatinización, la composición de partida de gránulos húmedos (Ejemplo de composición de partida 1 ) fue secada directamente dentro de un horno de secado a 60°C durante 6 horas para producir una formulación farmacéutica sólida en forma de gránulos que contienen 20% en peso de cilostazol (Ejemplo de Formulación de referencia 1).

EJEMPLOS 2 A 11 El almidón, celulosa cristalina y fármaco como se muestra en los Cuadros 1 y 2 fueron mezclados y la mezcla fue vaciada en un amasador de velocidad (Modelo número: "NSK-150", fabricado por "Okada Seiko K.K."), y a los mismos fue agregada agua purificada (150 - 220 g) con agitación para producir las composiciones de partida (Ejemplos de la Composición de partida 2 a 11 ). Las composiciones de partida fueron sometidas a granulación de extrusión con un granulador de extrusión equipado con una matriz de domo (diámetro de orificio, 0.6 mm) ("DomeGran DG-L1 ", fabricada por "Fuji Powdal Co.") para producir gránulos húmedos. Los gránulos húmedos fueron tratados con un esferoidizador ("Murmerizer QJ-400", fabricado por "Fuji Paudal") para regular la forma y tamaño de los gránulos por lo cual fueron obtenidas las composiciones de partida de gránulos húmedos (Ejemplos de la Composición de partida 2 a 11 ). Se sometieron las composiciones de partida de gránulos húmedos a calentamiento con vapor con un homo de vapor (Modelo número: NE-J630, fabricado por "Matsushita Electrical Industrial Co., Ltd.") a 700W durante 6 minutos por lo cual el almidón fue pre-gelatinizado. Los gránulos así calentados con vapor fueron secados dentro de un horno de secado a 60°C durante 6 horas para producir formulaciones farmacéuticas sólidas en forma de gránulos (Ejemplos de Formulación 2 a 11 ).

CUADRO 1 CUADRO 2 Ejemplos de Composición de Partida 9 10 11 Almidón Almidón de maíz 30 g 120 g 210 g Almidón de papa - - - Celulosa cristalina 210 g 120 g 30 g Fármaco Fenitoina 60 g 60 g 60 g Teofilina - - 60 g EJEMPLOS DE REFERENCIA 2 A 11 Sin someter al tratamiento de pre-gelatinización, las composiciones de partida de gránulos húmedos (Ejemplos de Composición de partida 2 a 11 ) fueron secados directamente dentro de un horno de secado a 60°C durante 6 horas para producir las formulaciones farmacéuticas sólidas en forma de gránulos (Ejemplos de Formulación de Referencia 2 a 11 ).

EJEMPLO 12 El almidón de maíz (marca comercial, "Nisshoku Com Starch", fabricado por "Nippon Shokuhin Kako K.K.") (210 g), celulosa cristalina (marca comercial, "Avicel PH-301", fabricada por "Asahi Kasei Corporation") (30 g), y cilostazol (fabricado por "Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.") (60 g) fueron mezclados y la mezcla fue vertida en un granulador vertical (Modelo número: FM-VG-05P, fabricado por "Powrex Co."), y a los mismos fue agregada agua purificada (160 g) con agitación y la mezcla fue granulada para producir los gránulos húmedos (Ejemplo de Composición de partida 12). Los gránulos húmedos fueron sometidos a calentamiento con vapor con un horno de vapor (Modelo número: NE-J630, fabricado por "Matsushita Electrical Industrial Co., Ltd.") a 700W durante 6 minutos para que el almidón de maíz sea pre-gelatinizado. Los gránulos así calentados con el vapor fueron secados dentro de un horno de secado a 60°C durante 6 horas para producir una formulación farmacéutica sólida en forma de gránulos que contienen 20% en peso de cilostazol (Formulación de Ejemplo 12).

EJEMPLO 13 Los gránulos preparados en el Ejemplo de Referencia 1 (20 g) fueron colocados en un papel de filtro húmedo (diámetro, aproximado 11 cm), y la superficie de los gránulos humedecida rociando agua. Los gránulos húmedos resultantes fueron sometidos a calentamiento con vapor con un horno de vapor (Modelo número: NE-J630, fabricado por "Matsushita Electrical Industrial Co., Ltd.") a 700W durante 3 minutos, con el cual el almidón de maíz fue pre-gelatinizado. Los gránulos así calentados con vapor fueron secados dentro de un horno de secado a 60°C durante 6 horas para producir una formulación farmacéutica sólida en forma de gránulos que contienen 20% en peso de cilostazol (Formulación Ejemplo 13).

EJEMPLOS 14 Y 15 Los gránulos preparados en los Ejemplos de Referencia 3 y 7 (20 g) fueron tratados de la misma manera como se describe en el Ejemplo 13 para producir las formulaciones farmacéuticas sólidas en forma de gránulos que contienen 20% en peso de cilostazol (Ejemplos de Formulación 14 y 15).

EJEMPLOS 16 A 23 De la misma manera como la descrita en los Ejemplos 2 a 11 exceptuando que son utilizados materiales como los ilustrados en el Cuadro 3, fueron preparadas las formulaciones farmacéuticas sólidas deseadas como las ilustradas en el Cuadro 3 (Ejemplos de Formulación 16 a 23).

CUADRO 3 por la cantidad de contenido de sólido LD) Copolímero de acrilato de etilo/metacrilato de metilo (Eudragit NE30D, fabricado por Rohm) (indicado por la cantidad de contenido de sólido) c) Etilcelulosa (Aquacoat, fabricado por Asahi Kasei Corp.) (Indicado por la cantidad de contenido de sólido) d) Alfa-almidón (Amycol, fabricado por "Nichiden Kagaku K.K.").

EJEMPLOS DE REFERENCIA 16 A 23 Sin someter a tratamiento de pre-gelatinización, las composiciones de partida de gránulos húmedos (preparadas en el procedimiento de los Ejemplos 16 a 23) fueron directamente secadas dentro de un horno de secado a 60°C durante 6 horas para producir las formulaciones farmacéuticas sólidas en forma de gránulos (Ejemplos de Formulación de Referencia 16 a 23).

Experimento 1 Evaluación de resistencia de las formulaciones Con respecto a las formulaciones farmacéuticas sólidas en forma de gránulos de los Ejemplos 1 a 2 y Ejemplos de Referencia 1 a 2, la resistencia de la formulación fue medida utilizando un gránulo de la misma (diámetro, aproximado 0.6 mm) (n = 3) con "Shimadzu Autograph" (Modelo número: AG-1 , fabricado por Shimadzu Corporation). Los resultados se ilustran en el Cuadro 4. En el cuadro, la resistencia se indica por la carga (N) que se hizo incidir en a la formulación (gránulo) cuando se produce la rotura del gránulo. Como es claro de los resultados experimentales, las formulaciones farmacéuticas sólidas de los Ejemplos 1 a 2 ilustran una resistencia 2 a 3 veces superior de la formulación en comparación con los de los Ejemplos de Referencia 1 a 2 que demuestran que la resistencia física de la formulación aumentaría notablemente por la pre-gelatinización del almidón.

CUADRO 4 Experimento 2 Evaluación de propiedades de liberación de fármaco Con respecto a las formulaciones farmacéuticas sólidas en forma de gránulos de los Ejemplos 3 y 14 y Ejemplo de Referencia 3, las propiedades de liberación de fármaco fueron evaluadas. Específicamente, según el método de Paddie para probar la disolución (50 r.p.m.) según lo descrito en la Farmacopea Japonesa, Prueba de Disolución, 2° Método, la proporción de cilostazol disuelto de la formulación (proporción de disolución, %) fue medida utilizando formulaciones farmacéuticas sólidas en forma de gránulos (500 mg) (Ejemplos 3 y 14 y Ejemplo de Referencia 3) y 0.3% en peso de solución de laurilsulfato de sodio acuosa (900 mi) como un solvente de elución, en donde fue medida así la cantidad del cilostazol eluída en un lapso de tiempo determinado. En esta prueba, la amilasa (actividad, 20 unidades/mg o superior, marca comercial: "a-amilasa", fabricada por "Wako Puré Chemical Industries, Limited") (0.18 g) fue agregada al líquido disuelto cuatro horas después de empezar la prueba con el propósito de asimilar el líquido dentro del tracto digestivo. Los resultados se ilustran en la Figura 1 adjunta. Según puede ser observado en los resultados experimentales, las formulaciones de los Ejemplos de Referencia 3 y 14 y Ejemplo 3 ilustran una conducta de disolución similar hasta que se agrega la amilasa. Por otro lado, después de agregar amilasa, las formulaciones de los Ejemplos 3 y 14 ilustran una relación de disolución significativamente aumentada, pero la formulación del Ejemplo de Referencia 3 no demostró ningún cambio en la relación de disolución de fármaco aún después de agregar amilasa. De los resultados experimentales anteriores, se ha confirmado que las formulaciones farmacéuticas sólidas de la presente invención poseen propiedades de disolver rápidamente (liberar) la fármaco debido a la acción de amilasa en el tracto digestivo, particularmente cuando alcanza el tracto digestivo inferior en el intestino delgado.

Experimento 3 Evaluación de las propiedades de liberación de fármaco (2) Con respecto a las formulaciones farmacéuticas sólidas en forma de gránulos del Ejemplo 9 y Ejemplo de Referencia 9, las propiedades de liberación de fármaco fueron evaluadas. Específicamente, según el método del Paddle para probar la disolución (50 r.p.m.) según lo descrito en la Farmacopea Japonesa, Prueba de Disolución, 2o Método, proporción de cilostazol disuelto de la formulación (proporción de disolución, %) fue medida usando las formulaciones farmacéuticas sólidas en forma de gránulos (250 mg) (Ejemplo 9 y Ejemplo de Referencia 9) y 0.5% en peso de la solución de laurilsulfato de sodio acuosa (900 mi) conteniendo amilasa (actividad, 20 unidades/mg o superior, marca comercial: "a-Amilasa", fabricada por Wako Puré Industries Hemical, Limited) (0.09 g) como un solvente de elución, en donde la cantidad de fenitoina de elución fue medida después de 4 horas desde el comienzo de la prueba. Además, con el propósito de una comparación, el procedimiento anterior fue repetido sólo que el solvente de elución que no contiene ninguna amilasa fue el utilizado, y fue igualmente medida la proporción de fenitoina eluída (proporción de disolución (%)). Los resultados se ilustran en el Cuadro 5 siguiente. Según puede ser observado en los resultados experimentales, la relación de disolución de fenitoina en la formulación del Ejemplo de Referencia 9 demostró ser similar a otras en los casos de los solventes de elución conteniendo amilasa o sin contener ninguna amilasa. Por otro lado, la relación de disolución de fenitoina era similar al Ejemplo de Formulación de Referencia 9 con respecto al Ejemplo de Formulación 9, en caso en el cual el solvente de elusión no contenga amilasa, pero en el caso del solvente de elución que contiene la amilasa, el Ejemplo de Formulación 9 demostró ser de una relación de disolución significativamente inferior, y por esto es que se confirma que las formulaciones farmacéuticas sólidas de la presente invención poseen propiedades de disolución rápida (liberación) de la fármaco debido a la acción de la amilasa en el tracto digestivo, particularmente cuando alcanza al tracto digestivo inferior en el intestino delgado.

CUADRO 5 Experimento 4 Evaluación de farmacocinéticos Los gránulos que contienen 20 % en peso de cilostzol preparados en los Ejemplo 3 y Ejemplo de referencia 3 (500 mg; reconstruidos en cilostazol, 100 mg) fueron administrados oralmente a perros sabuesos (cuatro) durante estado de ayuno, y la sangre fue recolectada con un espacio de tiempo, y la concentración de cilostazol en sangre recolectada fue medida. Además, respecto a los gránulos preparados en el Ejemplo 3, fueron probados también por administración del producto de prueba a los animales después de alimentarlos (n = 4) y la concentración de cilostazol fue medida igualmente. Separadamente, un Pretal tabletMR disponible comercialmente (correspondiente al cilostazol de 100 mg, en la mezcla con celulosa cristalina, almidón de maíz, carmelosa de calcio, hidroxipropil metilcelulosa, y estearato de magnesio) (Ejemplo de Referencia 13) fue administrado oralmente a los animales, y la sangre fue recolectada con espacio de tiempo, y la concentración de cilostazol en la sangre recolectada fue medida (n = 4). El cambio de nivel sanguíneo de cilostazol fue comparado como se ilustra en la Figura 2 adjunta, en donde el Ejemplo 3 (Alimentado) significa que el producto de prueba fue administrado a los animales después de alimentarse. Además, los parámetros de farmacocinética (promedio ± SD) se ilustran en el Cuadro 6.

CUADRO 6 En el cuadro, la relación de los datos en paréntesis (%) es la proporción al valor del Ejemplo de Referencia 13 (100%). Además, las abreviadas significan lo siguiente. AUCt: Área Bajo una Curva de correlación entre el nivel sanguíneo y el paso de tiempo (en regla trapezoidal) AUC8: Área Bajo una Curva de correlación entre el nivel sanguíneo y el paso de tiempo hasta el tiempo infinito Cmax: Nivel sanguíneo máximo Según es evidente en el Cuadro 6, la formulación del Ejemplo de Referencia 3 podría inhibir Cmax en comparación con la formulación del Ejemplo de Referencia 13, pero también disminuyó AUC. Así, la formulación del Ejemplo de Referencia 3 meramente disminuyó la liberación del fármaco. Por otra parte, la formulación del Ejemplo 3 de la presente invención podría inhibir bien Cmax por 57% en comparación con el producto del Ejemplo de Referencia 13 (comercialmente disponible de "Pretal Tablet") pero podría mantener AUC°° por 94%, lo cual significa que la formulación de la presente invención puede exhibir propiedades de la liberación prolongada excelentes. Además, como es evidente de la Figura 2, la formulación del Ejemplo de Referencia 3 disminuyó el nivel sanguíneo de cilostazol después de 2 horas, lo cual significa que la formulación tiene propiedades de liberación de fármaco inferiores dentro de los tractos digestivos. Por otra parte, la formulación del Ejemplo 3 demostró una liberación continua de cilostazol dentro del tracto digestivo y por esto el nivel sanguíneo deseado de cilostazol se mantuvo continuamente. Cuando el producto del Ejemplo 3 fue administrado a los animales después de alimentarlos, la concentración de cilostazol en sangre permanecía a un nivel similar al caso en dónde el producto de prueba fue administrado durante el estado de ayuno, y no se observó ningún cambio significativo en los parámetros de farmacocinética. Así, la farmacocinética del producto de la presente invención casi no es afectada por la dieta.

Experimento 5 Evaluación de farmacocinéticos (2) De la misma manera como se describe en el Experimento 4, se probaron la farmacocinética de los gránulos preparados en Ejemplo 23 y Ejemplo de Referencia 23. El cambio de nivel sanguíneo de cilostazol fue comparado según se ilustra en la Figura 3 adjunta, y además, los parámetros de farmacocinética (promedio ± SD) se ilustran en el Cuadro 7.

CUADRO 7 En el cuadro, la relación de los datos en paréntesis (%) es la relación al valor del Ejemplo de Referencia 13 (100%). Además, las condiciones abreviadas son como las mencionadas en el Cuadro 6 anterior. Según es evidente en el Cuadro 7, la formulación del Ejemplo de Referencia 23 podría inhibir Cmax en comparación con la formulación del Ejemplo de Referencia 13, pero también disminuyó AUC. Así, la formulación del Ejemplo de Referencia 23 meramente disminuyó la liberación del fármaco. Por otra parte, la formulación del Ejemplo 23 de la presente invención podría inhibir bien Cmax por 66% en comparación con el producto del Ejemplo de Referencia 13 (comercialmente disponible de "Pretal Tablet") pero podría mantener AUC8 igual que el producto disponible comercialmente (102%) lo cual significa que la formulación de la presente invención puede exhibir propiedades de liberación prolongada excelentes. Además, según es evidente de la Figura 3, la formulación del Ejemplo de Referencia 23 disminuyó el nivel sanguíneo de cilostazol después de 4 horas lo cual significa que la formulación tiene menos propiedades de liberación de fármaco dentro de tractos digestivos. Por otra parte, la formulación del Ejemplo 23 demostró una liberación continua de cilostazol dentro del tracto digestivo y por esto el nivel sanguíneo deseado de cilostazol se mantuvo continuo. De los resultados de los Experimentos 4 y 5, se confirmó que la formulación farmacéutica sólida de la presente invención puede liberar la fármaco deseada dentro del tracto digestivo, y particularmente en el caso de fármacos escasamente solubles en agua que tengan propiedades de disolución inferiores en la región con menos agua similar al tracto digestivo inferior, la formulación de la invención puede liberar la fármaco aún después de llegar al tracto digestivo y es útil para ser preparada en la forma de una preparación de liberación prolongada.

Aplicabilidad industrial La presente invención provee una formulación farmacéutica sólida que posee elevada resistencia física y además posee propiedades de liberación de fármaco y digestibilidad de excipientes excelentes cuando es administrada, la cual es preparada usando almidón usual económico y estable como un excipiente y luego la pre-gelatinización del almidón de partida durante el procedimiento para preparar la formulación.

Claims (8)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1.- Una formulación farmacéutica sólida que comprende (a) un ingrediente medicinal activo y (b) un almidón pre-gelatinizado en una cantidad de 10 a 90% en peso basado en el peso total de la formulación.

2. - La formulación farmacéutica sólida la cual es preparada por las etapas siguientes (i) e (ii): (i) un paso de mezclar un ingrediente medicinal activo y un almidón usual de partida para preparar una composición de partida, y (ii) un paso de someter la composición de partida a una pre-gelatinización del almidón.

3. - La formulación farmacéutica sólida de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizada además porque el almidón de partida es un almidón de maíz.

4. - La formulación farmacéutica sólida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada además porque está en la forma de un gránulo o un polvo.

5. - La formulación farmacéutica sólida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada además porque está en la forma de una preparación de liberación prolongada.

6. - La formulación farmacéutica sólida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada además porque el ingrediente medicinal activo es un medicamento difícilmente soluble en agua.

7. - La formulación farmacéutica sólida de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada además porque el ingrediente medicinal activo es cilostazol.

8. - Un método para preparar una formulación farmacéutica sólida, la cual comprende las etapas siguientes (i) e (ii): (i) un paso de mezclar un ingrediente medicinal activo y un almidón usual de partida para preparar una composición de partida, y (ii) un paso de someter la composición de partida a una pre-gelatinización de almidón.