TWI338583B - Solid pharmaceutical formulation - Google Patents

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TWI338583B
TWI338583B TW094114355A TW94114355A TWI338583B TW I338583 B TWI338583 B TW I338583B TW 094114355 A TW094114355 A TW 094114355A TW 94114355 A TW94114355 A TW 94114355A TW I338583 B TWI338583 B TW I338583B
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Description

1338583 九、發明說明： -【發明所屬之技術領域】 本發明係有關固體醫藥製劑（solld phar_uticai formulation)更特疋s之，係有關具有高物理強度之固 :體t藥製劑’該©體醫藥製劑於投藥時具有絕佳藥物釋放 性貝及可消化性的賦形劑。本發明亦提供製備該固體醫藥 製劑之方法。
【先前技術】 固體醫藥製劑通常包括活性成份與醫藥上可接受之賦 形劑之混合，使用賦形劑係為了提高藥物投與之容易度並 改善製劑之可成型性（formabi丨丨ty)(cf ·卜 286456)。设今，通常係已使用澱粉作為固體醫藥製劑之 形劑（excnpuenth澱粉有利於作為固體醫藥製劑之賦形 =因為其絕佳之安枝及安全性，且進—步當使用㈣ 為經由壓出造粒技術（ext⑽1QngranulatiQntechniqu
所製備作顆粒(g r a n u i e s)用的載劑時，則由於其澱粉之 JU生將提升顆粒的可塑性，故而減輕了壓出造粒機之筛 的負擔而提供造粒步驟較容易之程序。 方面’激粉具有之物理性質為其顆粒堅硬且於乾 >狀U寸為圓$ ’因此當使用一般澱粉作為固體醫藥製劑 =賦形劑時，則所形成之固體醫藥製劑具有較低之物理強 -。固體醫藥製劑之較小物理強度很可能造成固體製劑之 破裂失敗’因而導致產物之產率較低以及其包裂步驟中之 效率較低。因此，當使用一般澱粉作為固體醫藥製劑之賦 317042 ⑤ 1338583 形劑時’則需要改善固體醫藥製劑之物理強度。 此外，使用一般澱粉作為賦形劑所製備之固體醫藥製 -劑於投藥時之釋放性質亦顯不足，故亦需要修改該製劑以 使4于藥物於消化道（digestive tract)中之快速釋放。 附帶一提，已知預膠化（pre_gelatinized)之澱粉（α_ 澱粉）當與水混合時具有變成糊狀之性質’故藉由利用該性 質，通常係添加小量之預膠化澱粉作為黏結劑（binder)用 以製備固體醫藥製劑。相較於一般澱粉，由於預膠化澱粉 於消化道内具有較優之消化性且易於消化道中消化因此 係以其加入至固體醫藥製劑中為較佳。 然而，若加入大量預膠化澱粉至固體醫藥製劑中 赋形劑時，則其於進行料造㈣（終⑽η—剛）時會 使違混合物變成糊狀而導致醫藥製劑製備困難。再者 使將預膠化澱粉與活性醫荜成 峨 杂成伤之糊狀洗合物加以乾燥， /、冒文成非期望之緊固聚集產物而難以粉碎 (pulverize)，以致無法製備醫藥製劑。 目前為以未聽過❹卿化_ 劑’亦未曾有製備含有約1〇重量% 心… 粉且罝有 里，。次以上比例之預膠化澱 、d強度之旮藥製劑的技術建立。 【發明内容】 為賦二=麵決上述涉及包含_化;殿粉作 ㈣係在二=問題。更詳言之，本發明之- ' ’曰由使用廉價與安令$ .pi 4八Μ & 、 如作為賦形劑而提供具 317042 ⑤ 1338583 有絕佳物理強度且於投藥時具有絕 醫藥製劑。本發明之另—目 俾轉放性質之固體 •粉作為賦形劑之固體醫藥製劑=製備加入預膠化激 、一=:!:之發:人廣泛研究，已發現當將活性藥劑 =::=原料轉變為"粉(一)時二 佳二 =具有高物理強度且於投藥時具有絕 具有絕佳賦形劑消化性。本發明俜以 上述新發現為基礎而完成。 个丁、以 因此，本發明提供含有預膠化殿粉（α 劑之固體醫筚萝判，1由 . π卞马部Μ。 Β甘“ 般澱粉原料係於活性成份以 化了接可接^之載劑調製入醫藥組成物後進行預膠 、十“之；错由特定程序即可在無不利現象之如於 = 期間之渡糊狀物或於乾燥步驟中形成緊固聚 物之情況下獲得所期望之具有絕佳性質之固體醫藥 本發明包含下列固體醫藥製劑特徵。 7種固體醫藥製劑，其包括⑷活性f藥成份以及㈦ 化激粉。 W之3!為1Q至9G重版歸 其"ί’τ、藉由下列步驟 料混合以製備起始 2.如上述第丨項之固體醫藥製劑 (Ο及（ii)來製備： (i )將活性醫藥成份與一般；殿粉原 組成物之步驟，以及 3)7042 ⑤ 1338583 (11)將該起始組成物進行澱粉之預膠化之步驟。 3,如上述第2項之固體醫藥製劑，其中該於步驟（i) 中所製備之起始組成物復包括結晶纖維素，且該於步驟（土） 中所製備之起始組成物係藉由壓出造粒技術使成粒狀。1 ^ 4,如上述第1至3項中任一項之固體醫藥製劑，其 該起始澱粉為玉米澱粉。 、 5.如上述第1至4項中任一項之固體 呈顆粒或粉末形式 口，6,如上述第丨至5項中任一項之固體醫藥製劑，其〇 王、’爰釋（sustained re lease)劑型。 …如上逑第1至6項中任-項之固體醫藥製劑，其vj 該活性醫藥成分為難溶於水之藥劑。 /、 8·如上述苐！至7項中任一項之固體醫藥製劑，苴弓 ^活性醫藥成份於生物藥劑分類系統⑻。細峨eWcs at ion System)中係被歸類至第11類之藥劑。 3 9.如上述苐1至8項中任-項之固體醫藥製劑，豆4 該活性醫藥成分為西洛他。坐⑹。staz〇n。 」 製備：〇· #固體％樂製劑，其係、藉由下列步驟⑴及⑴ 般;殿粉原料混合以製備起. U)將活性醫藥成份與 組成物之步驟，以及 (】:將,玄起始組成物進行澱粉之預膠化之步驟。 .D上述第10項所提到之固體 以製劑之全部重量為 二…j其。 平°卞之3里為]0至90重量％之】 317042 1338583 化澱粉。 19 /* .如上述苐1 〇或π項之固體醫藥製劑，其中該於步 ^ (1)中所製備之起始組成物復包括結晶纖維素，且該於步 騄（1 )中所製備之起始組成物係藉由壓出造粒技術使成粒 狀。 13.如上述第丨〇至丨2項中任何一項之固體醫藥製劑， 其中δ玄;殿粉原料為玉米澱粉。 / 14.如上述第丨〇至丨3項中任何一項之固體醫藥製劑， 其係呈顆粒或粉末形式。 1 5.如上述第丨〇至丨4項中任何一項之固體 其係呈緩釋劑型。 u 1 6’如上述第！ 〇至！ 5項中任何一項之固體醫藥 其中該活性醫藥成分為難溶於水之藥劑。 d J7_如上述第丨"16項中任何二員之固體醫藥製. ”中遠活性醫樂成份於生物藥劑分類系統中係 ' 11類之藥劑。 M主弟 18.如上述第1 〇至1 7 j音φ k w ιυ主1 /項中任何—項之固體醫藥 其中該活性醫藥成分為西洛他唑(ci i〇stazol)。’、衣剎， 本發明進-步包含下列製備固體 徵0 乃凌的特 及（ii 19.· 一種製備固體醫藥製劑之方法，係包括下列步 驟（ 始 (i)將活性醫藥成份與一般澱粉原料混合 組成物之步驟，以及 、胥起 317()^2
(D (1 1，)將έ玄起始組成物進行观粉之預勝化 述弟19項所提到之方法，其於該步驟（i彳 •包括乾燥步驟（i i丨）。 ^進一步 21 ·如上述第1 9或2 〇項之方法，里中兮 = 起始組成物係經由滿合活性醫藥成份:、= 中所‘ w&出k拉技術以進行顆粒化 Μ 22.如上述第19至21項中任一貞之方 荜萝南丨#人士 „ 員之方法，其中該固體 -去衣J如含有以製劑之全部重量為基準計之含 至90重量％之預膠化澱粉。 為 2&&上述第丨9至22項中任—項之， 原料為玉米澱粉。 上述第19 S 23項中任-項之方法，其中該固體 $叔劑係呈顆粒或粉末形式。 科举制:上述呆1 9至24項中任-項之方法，其中該固體 w樂製劑係呈緩釋劑型。
ISL 溢26‘如上述第19至25項中任一項之方法，其中該活性 τ成分為難溶於水之藥劑。 較溢L‘如上述第19至26項中任一項之方法，其中该活性 叫。戍丫刀方、生物樂劑分類系統中係被歸類至第11類之藥 科η 8.如上述第1 9至27項中任一項之方法，其中該活性 请樂成分為西洛他唑(cll〇staz〇])。 ” 【實施方式】 317042 ⑤ 1338583 (用以進行本發明之最佳模式） 該固體醫藥製劑及其製備方法係詳述如丁。 -固體醫藥劁劊 - 本發明之固體醫藥製劑係包括（a )活性醫藥成份以及 (b)預膠化澱粉。 本發明之固體醫藥製劑通常含有以製劑之全部重量為 基準計之含量為10至90重量％，較佳為2〇至8〇重量 更佳為30至70重量％之預膠化澱粉（α_澱粉）。藉由U入 此含量範圍之預膠化澱粉，本發明之固體醫藥製^係 如製劑之高物理強度以及投藥時於消化道内所期^ ^效 之該活性成份及該活性成份之緩釋型釋放之期望之特性。 所使用之起始澱粉並非受限於但包含任何習知澱粉如 玉米澱粉 '小麥澱粉、馬鈐薯澱粉、米澱粉、樹薯澱: (CaSSaVastarch)、木薯澱粉（taPi0Ca)，其可以單一種澱 粉或以兩種或兩種以上之澱粉組合使用。此等澱粉係於固又 體製劑製備期間預膠化’尤其係呈活性成份與其他醫藥載 劑混合之醫藥組成物形式。因此，本發明之固體醫藥組成 物含有經由將上述習知㈣預膠化所得之預膠化殿粉。該 預耀化殿粉可為部分預膠化者。本說明書之_化;殿粉係 心添加水於其中時，使其變成糊狀之產物（ef. hpanese
Pharmaceutical Excipients, issued by YAKUJI NIPPO, LTD·，Aug. 8，2003, pp. 90-91)。 幸x ^之預恥化澱粉為預膠化玉米殺粉、預膠化馬铃薯 、"；’；、及預％、化小麥澱粉。特別佳之預膠化澱粉為預膠化 317042 ⑤ 1338583 玉米殺粉，因為習知玉米澱粉具有1 0至30 " m之均—粒 徑大小’因此易於加工至所期望之製劑中，故而其預勝化 •.之產物係易於操作’此外’復由於玉米澱粉相較於其他殺 ..粉具有較低吸濕特性。 • 加入至本發明固體醫藥製劑中之活性醫藥成份可為任 何種類之具有任何醫療活性之藥劑，只要該等藥劑可經口 服投藥。該等藥劑可為水溶性藥劑或難溶於水之藥劑。該 藥劑之實例係為待加入於各種醫藥製劑中之藥劑諸如呼吸 器官（respiratory organs)用劑、消化器官用劑、心血管 劑（cardiovascular agents)、中框神經系統（center nevous system)用劑、周邊神經系統（peripherai nervc)US sy stem)用劑、抗生素（an t i b i ot i c)、化療藥物 (chemothreapeut i cs)、抗腫瘤劑（ant itumor)、抗凝血劑 (platelet aggregation inhibitors)、抗過敏劑 (anti-allergic agent)、維生素、或營養物（nutrient)。 鲁較佳之藥劑為難溶於水之藥劑。更佳之藥劑係於，·Waiver of in Vivo Bioavai lability and Bioequivalents Studies for Immediate Release Solids Dosage Forms Containing Certain Active Moieties/ Active Ingredients Based on Biopharmaceutics Classification System (FDA Guidance)’’中（於本說明中’其有時可稱為“生物藥劑學 分類系統”）歸類為C1 ass II (高滲透性，低溶解度）之藥 劑。當該難溶於水之藥劑經調製入緩釋型釋放製劑中時， 其可於消化器官内逐漸地且有效地釋放該活性藥劑，因此 12 317042 1338583
可於投藥時顯現所期望之醫藥活性D δ亥樂劑可單獨使用或組合兩種或兩種以上之藥劑使 -用0 加入至本發明固體醫藥製劑中之藥劑的特定實例為茶 給（theophy 11 ine)、格帕沙星（grepaf i〇xaci η)、卡替洛爾 (carteolol)、丙卡特羅（pr〇cater〇i)、瑞巴匹特 (rebamipide)、阿立哌唾（arjpipraz〇ie)、西洛他口坐 (cilostazol)、醋胺紛（acetamin〇phen)、硝笨地平 (nifedipine)、酮洛芬（ketoprophen)、萘普生 (rmproxen)、雙氣芬酸（dicl〇fenac)、伊曲康唑 (itraconazole)、吡羅昔康（pir〇xicam)、苯妥英 (phenytoin)、或維拉帕米（verapamil)。其中，較佳之實 例為西洛他唑、酮洛芬、萘普生、雙氣芬酸、伊曲^唑: 吡羅昔康、苯妥英及维拉帕米’ @更佳者為西洛他唑。去
在緩釋型調劑中調配此等藥劑時係對此等藥劑特別有用Y
^可將適當量之藥劑加入固體醫藥製劑中’其量可依據 杂劑之種類及功效、待治療患者之性別及年齡等而變化， 但其可為例如：以組成物之全部重量為基準計約^〇 至60重量％，較佳為0. 1至50重量％，f . %之範圍。 更佳為]至5。重量 孩固體醫藥製劑可進 劑如賦形劑、黏結劑、pH值調整劑、崩散劑 (d1Slntegrat〇rs)、吸收促進劑、湖滑劑、著色劑、 劑、香料等，除非其產生任何不利影響。 β ^ 13 317042 ⑤ 1338583 此等4加劑為例如賦形劑（如乳糖、白糖、甘露糖醇 (mannitol)、氣化納、葡萄糖、碳酸鈣、高嶺土、結晶纖 維素、矽酸鹽）；黏結劑(如水 '乙醇、簡單糖襞(心心 ，syrup)、葡萄糖水溶液、澱粉水溶液、明膠水溶液 '羧曱 基纖維素、羧曱基纖維素鈉 '蟲膠（sheUac)、曱基纖維素、 經丙基曱基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚 乙烯醇、明膠、糊精、出芽短梗孢糖（普魯蘭多糖， (pul lulan)) ; pH值調整劑（如檸檬酸、檸檬酸酐、檸檬酸 鈉、#檬酸鈉—水合物、無水墙酸氫二鈉、無水墻酸二氫 鈉、磷酸氫鈉、磷酸二氫鈉）；崩散劑（如羧曱基纖維素鈣、 低取代之羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、交聯羧曱基纖維 素鈉、缓曱基殿粉納、交聯聚維酮（cr〇SSp〇vid〇ne));增 塑劑（如聚山梨酸酯80(P〇lySorbate));吸收促進劑（如四 級銨鹼類、十二烷基硫酸鈉）；潤滑劑（如純滑石、硬脂酸 鹽 '聚乙二醇、矽酸膠體、蔗糖脂肪酸酯）；著色劑（如黃 色氧化鐵、黃色三氧化二鐵（yellow iron sesqui oxide)、 倍半氧化物（sesquioxide)、/5 -胡蘿蔔素、氧化鈦、食用 色素如食用藍色1號、銅葉綠素、核黃素）；調味劑（如抗 壞血酸（ascorbic acid)、阿斯巴甜（aspartame)、甘茶 (amacha)、氣化納、果糖（fructose)、糖精（saccharine)、 糖粉（powdered surgar) 〇 本發明之固體醫藥製劑可調製為任何類型之固體製劑 如細粉、粉末、顆粒、錠劑等。本發明之固體醫藥製劑可 進一步調製呈包衣產品（coated product ion)或膠囊形 317042 ⑤ 1338583 式。此等製劑中’較佳者為顆粒或粉末。 為了形成顆粒，於該固體Μ湓制1丄丄 A ^ + . 月且商樂製劑中加入結晶纖維素 效 戰、准π，忒組成物可經由習知
-口王成球形用之技術輕易地形忐讨W 成球形，因此係易於出造粒 技術成為粒狀。此外，該組成物 心战物形成為球狀則易於包裝入 知襄中。其亦有利於球狀組成物 驭物了有效地包衣。結晶纖維 不可加入之量’以醫藥製劑之 王口Ρ重置為基準計，係為5 至90重量％，較佳為1〇至8〇曹旦。 王δυ重里％’更佳為20至70重量 % 0 本發明之固體醫藥製劑可於消化道内逐漸地釋放活性 醫藥成份。此外，由於該醫藥製劑是以激粉酶消化，因此 其係於小腸内分解，故而該含有於調劑中心區域之醫藥成 份可經由到達消化道之較下段而充分地釋放。因此，根據 本發明，係將該預膠化殺粉以上文所述之比例加入固體醫 藥製劑中，藉以使該固體醫藥製劑於消化道内達到活性成 魯份之緩釋型性質以及亦具有高效率之醫藥成份釋放優勢。 因此，本發明之固體醫藥製劑可排除習知緩釋型調劑由於 在消化道中逐漸溶解之設計所造成之缺點，該缺點係活性 酉藥成份於具有較少畺之用以溶解該成份所必需之水性液 體（消化液）的消化道之較下部分（亦即通過腸後）難以溶解 完全，因此調劑即在未充分溶解及釋放活性成份之情況下 排出體外。 童備方法 本發明之固體醫藥製劑可藉由將包括活性醫藥成份以 ⑤ 317042 1338583 =為點結劑之一般曝視需要之其他習知載劑 物（如起始組成物）進行預膠化 製劑可藉由下列步驟⑴及⑹製^備。亦Bp，該固體醫藥 他習气成份與一般興粉原料以及視需… 他白知载劑混合以製備起始組成物之步驟，以及 - =亥起始組成物進行I粉之預勝化之步驟。 粉JL俜"二備之起始組成物中的成分，除了殿 皆件ί = I 膠化而轉變為…之外其餘 白保邊至取终固體醫藥製劑中。因此， 二餘 性醫藥成份、欲進行卿化之興粉、1'1 Ή 份(各種載劑)可以相同於其在最…：=要之成 入，以製備起始組成物。 十衣扪甲之里加 起始組成物除了上述成份外， 成物中之水含量不受限於特 ;：“有水。起始組 部重量為A m 、δ $ * 旦以起始組成物之全 ==始組成物可輕易地形成所期二 有效地進行後續之預膠化步驟。 進^ 起始組成物可為任何细十 粉末、顆粒，等。起始例如細粉、 驟（U)進行預勝化之後m…之形狀甚至可維持至步 含有預膠化類=望^有相同形狀之 成物較佳係形成為與適合於所：西樂製劍。因此，起始組 之製劑形式。 ;所期望之藥物的最終產品相同 317042
(D 1338583 /起始組成物調製為所期望之型式的方法不限於，但 可藉由白知方法製備。當固體醫藥製劑係呈顆粒形式時， -較佳係於步驟⑴將結晶纖維素加人起始組成物中，並藉由 .壓出造粒技術使該组成物成為粒狀。 將以此方式獲得之起始組成物進行後續步驟⑴），其 中使該，粉預膠化以致於轉變為α，粉。預膠化作用 可错由習知用於將—般激粉轉變“ _㈣之方法進行。例 如，當起始組成物如上所述含有水時，則將起始組 行!^理。熱處理可藉由任何習知之加熱處理來進行，例 如热虱加熱、熱空氣乾式加熱、高頻感應加熱(h邮 lnductl0n heating)、微波加熱等。加熱溫度 可依據加熱方法而變化，作 別至_之範圍内。加熱至較佳於 藝中具有通常知識者適當地決^。力‘、’、方法由4項技 物以H佳當起始組成物不含有水時，較佳係使起始組成 物乂洛氣進行加熱，例如，姑 再以基氣汽、，皮产理^ π由恥水$灑於起始組成物上 與上述= 將'粉轉變為™。加熱條件 呈顆有結晶纖維素且以壓出造粒技術製備 於】二Γ 粒具有均勾球形(高度球形)，因此適 成具有不平坦(凹-凸)表面之球形起始組 成物以彳放波進行加熱時，且 使水氣被^從表面Α /表面的部分係先加熱而 率 、：“，因此該預膠化作用係以較低效 面δ具有兩度球形之起始組成物以微波 317042 17 1338583 ' \ 進行加熱時，起始組成物係先由内部開始加熱，因此於加 熱處，期_具有較少紐之表面仍保有水氣，故而可有 —效地完成預膠化作用。此外，預膠化作用亦可經由蒸氣加 -熱完成。 ； 因此’係將起始組成物中所含於該組成物中之澱粉進 打預膠化以產生含有預膠化澱粉（α-澱粉）所期望之製 劑。經由如此預膠化所產生之醫藥製劑含有水氣，且因此 參較，進行乾燥以移除水氣。乾燥可藉由習知方法進行，例 如错由存放於溫度為50至9〇r，較佳為6〇至8〇艽之乾妒 乾料間可由該項技藝中具有通常知識者視需要: 據西樂製劑之形式及乾燥溫度等而決定。 、本發明之固體醫藥製劑可為經由上述步驟（丨）與（丨i ) 以及視需要進一步經乾燥之步驟所製得之調劑，亦即，该 調劑係藉由預膠化作用而製得，或者其可為將該經由預^ 羽作用衣知之固體製劑藉由任何慣常用於製備醫藥製劑之 •白知方法進行其他加工步驟所製得之製劑。 例如，將經由預膠化作用所製得之顆粒進行壓錠以產 生呈錠劑形式之固體f藥製劑。此外，將固體 ’二進—步加工處理之產品進行包衣處理以產生包衣產品: :者’肖固體醫藥製劑或經進—步加工處理之產品裝入膠 裳内以產生所期望之呈膠囊形式之固體醫藥穿 ”功效 ° 本發明之固體醫藥製劑具有高物理強度而可於制 期間㈣地^具有較少破裂或分解之高產♦而獲得。 317042 18 此外，雖然本發明之固體醫Μ劑具有高物理 —於其在消化器官内有緩釋型性質而有有 " 姓M m 只 3令效釋放之绢估 • ，Q此於投藥時可展現所期望之藥理活性。 由由於本發明之固體醫藥製劑包括於消化道師 由表粉酶分解之預和殿心—㈣）作 = 具有絕佳消化性。 m此係 又本發明提供輕易製備包括有預膠化澱粉（α_澱粉） 作為賦形劑之固體醫藥製劑之方法，其係難以經由習^古 法獲得。 實行本發明之最佳模式 本發明係以下列實施例及試驗例進行更詳盡地說明， 但不應理解為受限於此。 貫施例1 混合玉米殿粉（商品名「Nisshoku Corn Starch」，由 Nippon Shokuhin Kako K. K.製造）（210 g)、結晶纖維素（商 鲁品名「Avicel ΡΗ_3〇1」’由旭化成（Asahi KaseiO公司製造〕 (30 g)、以及西洛他唑（由大塚製藥股份有限公司（〇tsuka Pharmaceutical Co.，Ltd.)製造）（60 g)，並且將該混合 物加入至快速捏揉機（Kneader)(型號：NSK-150，由〇kada Seiko K.K.製造）中，於其内添加純水（160 g)並攪拌之， 以產生起始混合物（起始混合物實施例1)。 將起始混合物以裝備有凸圓鋼模（dome die)(孔徑〇. 6 则1)之壓出造粒機（DonieGran DG-11，由Fuji Powdal公司 製造）進行壓出造粒，以產生濕式顆粒。使濕式顆粒經球形 317042 1338583 體成型機（spheroidizer)(Murmerizer QJ-400，由 Fuji Powdal製造）處理以調整顆粒之形狀及尺寸，藉以獲得濕 .式顆粒之起始組成物（起始組成物實施例1)。 ， 使用蒸氣烘箱（型號：NE-J630，由松下電器產業股份 ' 有限公司（Matsushi ta El ectric Industrial Co· , Ltd.) 製造）將濕式顆粒之起始組成物以7〇〇w進行蒸氣加熱6分 在里藉以預膠化玉米激粉。將經由如此蒸氣加熱之顆粒於 乾燥箱中以6(TC乾燥6小時，以產生含有20重量％西洛他 唑之呈顆粒形式之固體醫藥製劑（製劑實施例丨）。 參考製備例1 混合預膠化之玉米澱粉（商品名「Amycol」，由 N】ch i den Kagaku K. κ製造）⑵〇 g)、結晶纖維素（商品名 Av1CelPH-3〇l」，由旭化成公司製造）（3〇g)、以及西洛 他°坐（由大塚M藥股份有限公司製造）（6 0 g)，將該混合物 制幻夹《拣4土機（型號：腿-】50，由〇kada Seiko K K =)中，於其内添加純水（16〇 §)並攪拌之。結杲，該混 之物所it# 成姑者、似軟糖般之物質，因此所產生 之物貝無法使用於製備期望之調劑。 參考例1 在未進行預膠化處 ^ Λ- ΛΙ, /AP j, 月況下，直接將濕式顆粒之起 ^，以產生^成^施㈣於乾燥箱祕代乾燥6 … 有20重量％西洛他唑之顆粒形式固，触砂菹 製劑（製劑實施例])。 稍杻心式固胆商樂 實施例2 11 317042 20 1338583 混合如表1及表2所示之殿粉、結晶纖維素與藥物， 並將混合物加入至快速揉捏機（型號：NSK-150，由Okada —— Seiko K. K.製造）中，於其内添加純水（150至220 g)並授 -拌之’以產生起始組成物（起始組成物實施例2至11)。 , 將起始組成物以裝備有凸圓鋼模（dome d i e)(孔徑Q, 6 mm)之壓出造粒機（DomeGran DG_11，由 Fuji Powdal 公司 製造）進行壓出造粒，以產生濕式顆粒。使濕式顆粒經球形 體成型機（spheroidizer)(Murmerizer QJ-400，由 Fu j i
Powdal製造）處理以調整顆粒之形狀及尺寸，藉以獲得濕 式顆粒之起始組成物（起始組成物實施例2至11)。 使用蒸氣供箱（型號：NE- J 630 ’由松下電器產業股份 有限公司製造）將濕式顆粒之起始組成物以70〇W進行蒸氣 加熱6分鐘’藉以預膠化玉米澱粉。將經由如此蒸氣加熱 之顆粒於乾燥箱中以6〇°c乾燥6小時，以產生呈顆粒形式 之固體醫藥製劑（製劑實施例2至11)。 起始組成物實施例 ----- 2 3 4 5 6 7 8 澱粉 玉米澱粉 150g 120g 30g 90g — — 一 ^---— 馬鈐薯澱粉 — — — — 210g 120g 30g __1晶纖維素 30g 120g 2l0g 150g 30g 120g 210g ___ 西洛他唾 120g 60g 6〇g 60g 60g 60g 60g 21 317042 1338583 表2 起始組成物實施例 9 10 11 澱粉 玉米澱粉 30g 120g 2l0g 馬鈐薯澱粉 一 — 一 結晶纖維素 210g 120g 30g 藥物 二笨妥英 60g 60g 60g 茶驗 一 — 60g
參考例2至11 在未進行預膠化處理之情況下，直接將濕式顆粒之起 始組成物（起始組成物實施例2至11)於乾燥箱内以6 〇 °c乾 燥6小時，以產生呈顆粒形式之固體醫藥製劑（參考製劑實 施例2至11 )。 實施例12 作匕合玉米；殿粉（商品名「Nisshoku Corn Starch」，由 Nippon Shokuhin Kako K. L 製造）（210 g)、結晶纖維素（商 •品名「Avicel PH-301」，由旭化成公司製造）（3〇 g)、以及 西洛他唑（由大塚製藥股份有限公司製造）（6〇 g)，將該混 合物加入至直立式製粒機（vertical ganulat〇r)(型號： FM-VG-05P，由Powrex&司製造）中，於其内添加純水（]6〇 g)亚攪拌之’而使該混合物成為粒狀而產生濕式顆粒（起始 組成物實施例12)。 使用來氣烘葙（型號：K丨£-J630，由松下電哭產業股份 有限公司製造）將濕式顆粒以丽進行蒸氣加;；6分鐘， 317042 22 1338583 藉以預谬化玉米殿粉。將經由如此蒸氣加熱之顆粒於乾燥 箱中以m：乾燥6小時，以產生含有2〇重量％西洛他奴 -王顆粒形式之固體醫藥製劑（製劑實施例i2)。 -實施例13 將參考例1巾㈣備之祕⑵g)m线（直經約 11⑽）上，並噴水將顆粒表面打濕。使用蒸氣㈣（型號： NE-J630,由松下電器產業股份有限公司製造）將所產生之 濕式顆粒以7_進行蒸氣加熱6分鐘，藉以預夥化玉米殿 粉。將、經由如此蒸氣加熱之顆粒於乾燥箱t卩6代乾燥6 小時，以產生含有20重量%西洛他唑之呈顆粒形式之固體 醫藥製劑（製劑實施例13)。 實施例1 4及1 5 將參考例3及7中所製備之顆粒(20 g)以相同於實施 例13所述之方法處理’產生含有2〇重量％西洛他唑之呈顆 粒形式之固體醫樂製劑（製劑實施例丨4及丨㈧。 實施例16至23 除了使用如表3所示之材料之外，以相同於如實施例 2至η所述之方法’製備如於表3中所示之期望之固體醫 藥製劑（製劑實施例16至23；)。 3)7042 ⑤ Ϊ338583 表3 ----- —^ 貫施例 〜"丨— 實施例 16 實施例 17 貫施例 18 實施例 19 實施例 20 實施例 21 實施例 22 貫施例 23 i米澱粉 < (g) 100 100 100 100 100 99 75 69 結晶 S維素（g) 100 80 80 80 80 51 51 51 添加劑（g) — 20 a) 20 b) 20 c) 20 d) — 24 d) 30 d) 西洛他唑 (g) •^·— 100 100 100 100 100 150 150 150
a) 丙酿酸系共聚物（EudragitL-30D55，由R0hm製造）（以 LD固含量之量表示） b) 丙醯酸乙酯/甲基丙醯酸曱酯共聚物（Eudragit NE30D，由R0hm製造）（以固含量之量表示） c) 乙基纖維素（Aquacoat，由Asahi Kasei股份有限公司 製造）（以固含量之量表示） d) α-殿粉（Amycol ’ 由 Nichiden Kagaku Κ·Κ·製造） •參考例16至23 在未進行預膠化處理之情況下’直接將濕式顆粒之起 始組成物（以實施例16至23之方法製備）於乾燥箱内以6〇 eC乾燥6小時，以產生顆粒形式之固體醫藥製劑（來考之制 劑實施例16至23)。 $ 試驗例1:製劑之強度評估 關於實施例1至2以及參考例丨至2之呈顆粒形式固 體醫藥製劑，該製劑之強度係使用其一個顆粒（直押約 0· 6mm)(n = 3)以島津 AutoGraph(型號：AG-ι . 士 # 珀島津公司 3)7042 24 製造）進行測量。結果顯示於表 顆教破裂時所施予至製劑(顆粒)、栽1中，該強⑽ .至2之二：二1可知’相較於參考例1至2,實施例1 2者2至3了二1所展現的製劑強度係 之二 示藉由殺粉之預谬化將顯著增加製劑
藥物釋放性質之評估 關於貫施例3與14以及夫去彳ίΐ 〇 „ Μ ^ / 4 ^及麥考例3之呈顆粒形式固體醫 ::二，係評估藥物釋放性質。明確言之，根據曰本藥典 =71 4驗第2方法中所揭示用於測驗溶解度之㈤化方法 (/50，.Ρ·〇,西洛他唑由製劑中溶解之速率(溶解率，幻 係藉由使用呈顆粒形式之固體f㈣劑（5 q Q m g)(實施例3 與14以及參考例3)並且以〇, 3重量％之十^基硫酸納水 溶液⑽0 n】L)作為沖提溶劑而測量，纟中測量隨時間消逝 所沖提之西洛他唑量。 於此試針，為了使其與存在消化道内之液體相同， 在試驗開始後將澱粉酶（活性2〇 unit/mg或更高，商品名： 「α -澱粉酶」，由和光（Wako)純藥工業股份有限公司製造） (0 · ] 8 g)添加至溶解液體中四小時。 結果顯不於附圖第1圖。由試驗結杲可知，直至澱粉 25 317042 ⑤ 參考例3之她顯現相似 ，-製劑展二 藥物溶解率方面==製劑即便在 由上述δ式驗結果其證實，“ .用，本發明之固邮較磁制、方；4化迢令由於澱粉酶之作 質，西樂衣劑具有快速溶解（釋放）藥物之性 u^、s其到達低於小腸之消化道時。 藥物釋放性質之評估（2) =實_9以及參考例9之呈顆粒形式固體醫藥製 月 h评估樂物釋放性質。明碹一夕抽缺丄 試驗第2方 田“之’根據曰本藥典溶解 法中所揭不用於測驗溶解度之P a d d 1 e方法（5 〇 由传用i ^他。^由製劑中溶解之速率（溶解率，％)係藉 1顆粒形式之固體醫藥製劑（2 5 （實施例9以及 :考例9)並且以含有殿粉酶（活性2〇υηι_或更高，商 名α ''澱粉酶」’由和光純藥工業股份有限公司製造） 、β g)之〇. 5重i %十一烧基硫酸納水溶液（9 〇 〇 mL)作為 冲提二创而測量’其中係測量由試驗開始四小時後所沖提 苯妥英（pheny toin)量。此外，為作為對照之用，重複 上述^驟惟使用不含激粉酶之沖提溶劑，並同樣測量沖提 之二笨妥英的速率（溶解率（％))。 結不顯示於下表5。由試驗結果可知，參考例9之製 j的笨妥英溶解率於沖提溶劑中含有澱粉酶或不含有澱粉 s每的j况下係彼此相似。另一方面，關於實施例9之製劑， 方、冲提'谷劑中不含有澱粉酶之情況下，二苯妥英之溶解率 26 317042 1338583 =:考例9之製劑’但於沖提溶劑中含有;殿粉酶之 月 貝知例9之製劑則展現顯著增加之溶解率，因此 證實於消化道中由於殿粉酶之仙，本發明之固體醫藥製 劑具有快速溶解（釋放）藥物之性質，尤其當其到達低於小 腸之消化道時。 表5 _ 一苯妥英之溶解率 有澱粉酶與無澱粉酶間之 溶解率差[(b)-(a)](%) ---- 無殿粉酶 有殺粉酶 貫施例9 ^~~37. 2 62. 1 24. 9 參考例9 33.8 38.4 4. 6 遂1:藥物動力學評估 將只知例3及參考例3所製備之含有2〇重量％西洛他 唑之顆粒（500 mg ;換算至西洛他唑1〇〇 mg)經口投藥至處 於禁食狀態期間之小獵犬（beagle d〇gs)(4隻），隨時間消 逝收集血液，並測量所收集血液中西洛他唑之濃度。此外， 關农轭例3所製備之顆粒亦藉由於餵食後將試驗產物投 與至動物（η = 4)而進行試驗，並同樣地測量西洛他唑之濃 度。 個別地將市面上可構得之preta 1 tabl et®(相當於 =洛他唾1GG mg’與結晶纖維素、玉㈣粉、叛曱基纖維 素約、搜丙基曱基纖維素及硬脂酸鎂混合）（參考例丨3)經 口投樂至動物，隨時間消逝收集血液，並測量所收集血液 中西洛他唑之濃度。 27 17042 ⑤ 1338583 如附圖第2圖中所示，比較西洛他唑之血中濃度變 化，其中實施例3(餵食）表示該試驗產物係於餵食動物後 -投藥。此外，藥物動力學之參數（平均值± SD)係顯示於表 AUCt (ng.hr/mL) AUC〇〇 (ng.hr/mL) Cmax (ng/mL) 實施例3 761± 274 (89%) 824± 286 (94%) 172+ 72 (57¾) 實施例3(餵食） 784± 131 (92%) 1030+ 202 (116%) 169+ 15 (56%) 參考例3 277± 146 (33¾) 326± 173 (37%) 113+ 101 (37%) 參考例13 852± 556 (100¾) 879± 570 (100%) ------- 302± 190 (100%) 於該表中，括弧内數據（％)之速率為相對於參考例13 (I 〇 〇 %)之數值的比例。此外，縮寫之術語係代表下列意義。 AUCt血中；辰度與日守間消逝間之關係曲線下的面積（使用梯 形法則） AUC〇〇 .血中濃度與時間消逝直至無限時間之間的關係曲線 下之面積
Cmax :血中濃度極大值 制=表6清楚可知，相較於參考例13之製劑，參考例3 之製劑可抑制Clliax ’但其舰亦降低。因此，參考例3之 製劑僅降低藥物之釋放。另—方面，相較於參考例Μ之產 317042 28 1338583 物（市面上可購得之“PretaltabIet，，）’本發明實施例2 之製劑可充分抑制Cniax為57% ’但可維持六阢⑺為94% , ••表不本發明之製劑具有絕佳緩釋型性質。 * 此外，由第2圖清晰可見，參考例3之製劑於2小時 •後降低西洛他唑之血中濃度’表示該製劑於消化道内具有 .較小之藥物釋放性質。另一方面，實施例3之製劑於消化 适内展現西洛他奴連續釋放，因此係持續不斷地維持所 •期洛他唑血中濃度。當實施例3之產物於餵食動物 後投藥時，西洛他唑於血中之濃度係保持在與禁食狀態期 間杬與试驗產物之情況下相似的程度，且於藥物 妈太 數中並未觀察到顯著差異。因此，本發明產物之藥物動力 學幾乎不受飲食影響。 4驗例5 ’藥物動力學評估（2 ) 使用如試驗例4所述之相同方法測驗實施例23及參考 例23所製備之顆粒的藥物動力學。 鲁 彡附圖第3圖中所示，比較西洛他哇之血中濃度變 化’此外，藥物動力學之參數（平均值土 SD)係顯示於表7。
(D 317042 29 1338583 表7 AUCt (ng.hr/mL) AUC〇° (ng.hr/mL) 一一 Cniax (ng/mD 實施例23 861± 192 (94%) 968+ 279 (102%) =~212Γ24~ (66%) 參考例23 322± 211 (35%) 471± 351 ' (50%) 106+ (33%) 參考例13 916± 663 (100%) 947± 678 (100%) 322土 227 (100%) 於該表中’括弧内數據（％)之速率為相對於參考例13 (100%)之數值的比例。此外，縮寫之術語係如上文表6中 所提。 由表7清楚可知’相較於參考例13之製劑，參考例 23之製劑可抑制Cmax，但其AUC亦降低。因此，參考例 2 3之‘ ^丨僅降低樂物之釋放。另一方面，相較於參考例13 之產物（市面上可購得之“ pretaltablet”），本發明實施 鲁例23之製劑可充分抑制Cmax為66%，但可維持血市 面上可購得者相同（職），表示本發明之製劑可展現絕佳 持續釋放性質。 ^此外，由第3圖清晰可見，參考例23之製劑於4小時 後降低西洛他唾之血中濃度，表示該製劑於消化道内具有 較小之藥物釋放性質。另一方面，實施例2 3之製劑於消化 、内展現西洛他唆之連續釋放，因此係持續不斷地維持 期玉之西洛他哇血中濃度。 、 由試驗例4及5之結杲中證實本發明之固體醫"、 317042
月(D 1338583 可於消化道内釋放所期望之藥物，尤其係在較少水之區域 像是在較低之消化道中具有較小溶解性質之難溶於水的藥 •―物之情況下，本發明之製劑其$ "FT μ & 4 t 衣剎吾至可在移動至消化道後釋放 .-藥劑，其係有助於製備呈緩釋型製劑之形式。 '. 產業利用性 “ 本發明提供具有高物理強度且進—步於投藥時具有絕 佳藥物釋放性質與賦形劑消化性之固體醫藥製劑，其係藉 由使用廉價且安定之-般殿粉作為賦形劑，並且接著再將 .該起始激粉於製備該調劑之步驟期間進行預膠化而予以製 備。 【圖式簡單說明】 第1圖係顯示於試驗例2所測量之固體醫藥製劑（實施 例3及14以及參考例14)之溶解特性之圖式。 第2圖係顯示於試驗例4所測量之關於固體醫藥製劑 (實施例3、實施例3(餵食）以及參考例3與13)之西洛他 •唑之平均血中濃度隨時間變化之圖式，該實施例3(餵食） 章指於餵食後投與試驗藥物。 第3圖係顯示於試驗例5所測量之關於固體醫藥製劑 (實施例23及參考例23與13)之西洛他唑之平均血中漠度 隨時間變化之圖式。
(D 317042

Claims (1)

  1. 種固體醫藥製劑，其 |χν5Ζ™ΪΊ第9411伽號專利申請案 Α 口+1 (99 年 9 月 30 日） 1·· 之全部重量為基準計之洛他嗤以及（Μ以製劑 幾粉，該固體醫藥製^Λ 至90重量％之預膠化 (Π脾而、、々 由下列步驟（i)及（ii)製備： 混合以制備刼：坐與澱粉以及視需要之其他習知載劑 0以衣備起始組成物之步驟，以及 =1)將該起始組成物進行殿粉之預膠化之步驟。 玉米2利把圍第1項之固體醫藥製劑’其中該殿粉為 :°月專利乾圍第1或2項之固體醫藥製劑，其係呈顆 粒或粉末形式。 4. 如申叫專利範圍第！或2項之固體醫藥製劑，其係 釋劑型。 5. 如申吻專利乾圍帛3項之固體醫藥製劑，其係呈緩釋劑 型。 6·種製備固體醫藥製劑之方法，係包括下列步驟及 (ϋ)： (I) 將西洛他唑與澱粉以及視需要之其他習知載劑 此a以製備起始組成物之步驟，以及 (II) 將該起始組成物進行澱粉之預膠化之步驟。 32 3】7042修正版
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