JP2002537231A - 特定の患者群における性的機能障害の治療 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 性的機能障害を有する特定の患者群を治療する方法が提供される。本発明の方法は心臓疾患を有さない患者および/または有機硝酸塩製剤の投与を受けたことのない患者に医薬組成物を用いることを含む。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】発明の分野 本発明は特定の治療群における男性および女性の性的機能障害(男性の勃起障
害を含むがそれに限定されない)を治療する方法に関する。本発明の方法は、心
臓疾患の症状のない患者ならびに亜硝酸塩および硝酸塩などの降圧効果を生ずる
薬剤での治療を受けたことのない患者に対して医薬組成物を用いることを含む。

【０００２】発明の背景 インポテンスもしくは勃起不全は広範囲に認められる障害であり、45歳以下の
成人男性の約12%、60歳の男性の約20%、および75歳の男性の約55%がこの障害を
有するものと考えられている。

【０００３】 勃起障害には2つ以上の原因がある。例えば、勃起障害は明白な身体のもしく
は器官の障害がなく、不安もしくはうつ状態に起因する心理的なものであること
もある。そのような勃起障害は「心因性」と呼ばれ、インポテンスの症例の約15
%〜20%を占めている。その他の症例では、勃起障害は血液を陰茎に供給している
動脈の動脈硬化に伴うものがあり、そのような機能障害は「動脈性」もしくは「
動脈硬化性」と呼ばれる。インポテンスの症例の約40%〜60%はそもそもは動脈に
起因している。

【０００４】 また別の症例では、勃起のために十分な圧を得られないかもしくは維持し得な
いような陰茎の静脈からの漏出がある。このような機能障害は「静脈漏出」もし
くは「異常排液」と呼ばれる。この症状はしばしば陰茎への血液の供給が障害さ
れる動脈性機能障害の存在によって悪化する。また別の症例では、例えば手術や
骨盤損傷によって陰茎に影響を及ぼしている神経系の神経にダメージが与えられ
たことなどのニューロパシーに伴って機能障害が起こる。そのような機能障害は
「神経性」と呼び、インポテンスの症例の約10%〜15%を占める。

【０００５】 また、糖尿病患者では勃起不全の発症率は高く、特にインシュリン依存性糖尿
病では高い。糖尿病患者の勃起障害は、通常はニューロパチーに伴う神経性のも
のであるが、動脈性もしくは神経性と動脈性の双方である可能性もあり、しばし
ば「糖尿病性」と分類される。糖尿病の男性患者の約半数は勃起不全であり、神
経性のインポテンスの約半数は糖尿病患者である。

【０００６】 さらに勃起不全は時には特定の薬剤、例えば、高血圧患者の血圧を下げるため
に投与されるβ-ブロッカー、またはうつ病もしくは不安を治療するために投与
される薬剤などの副作用であることもある。過剰なアルコール摂取も勃起不全と
関係している。これらの型の勃起不全は神経性もしくは心因性の不全の一部をな
すものとみなしうる。

【０００７】 インポテンスの治療には多くの方法が用いられている。そのような治療法とし
ては薬物療法、手術、および心因性の機能障害の場合では心理的カウンセリング
が時には有効である。心因性インポテンスは、そのような患者において2−3回に
1回は完全な勃起を誘導することによって、その患者がそのような勃起を得る能
力を有することを患者に示すことと組み合わせたカウンセリングによってしばし
ば治癒させることができる。アルコールの過剰摂取による機能不全はその摂取を
減らすかもしくは止めさせることにより治癒しうることもある。

【０００８】 機能不全が静脈の漏出による身体的なものであるようなまれな場合には、静脈
の病変を修復するために通常は手術が行われ、それによって、機能不全が治癒さ
れるか、または静脈病変の修復後も勃起不全が残存するようであれば、機能不全
を薬学的な方法により治療する。また、膣への挿入に十分な程度の勃起を得るた
めの機械的方法を提供する陰茎移植は、インポテンスを治療するために広く用い
られている。近年では、通常は重症の動脈硬化性インポテンスの症例である、薬
学的な介入が無効な患者においては特に移植が行われている。しかし、陰茎移植
によるインポテンスの治療は重大な欠点がある。移植治療は手術を必要とし、陰
茎の勃起組織の完全な破壊を要し、正常な勃起は永遠に妨げられてしまう。

【０００９】 薬剤を用いる治療法も行われている。しかし薬物療法は満足すべき結果が示さ
れておらず、重篤な副作用を伴う可能性がある。パパベリンは少なくとも部分的
には重症の動脈硬化に起因するようなインポテンスの克服には無効ではあるが、
現在のところインポテンスの治療に広く用いられている。パパベリンは機能障害
が心因性もしくは神経性であって重篤な動脈硬化が関連していない症例では有効
である。平滑筋弛緩剤であるパパベリン、もしくは非特異的ブロッカーおよび降
圧剤であるフェノキシベンズアミンの海綿体への注射は膣への挿入に十分な勃起
を引き起こすことが見出された。また、重篤な動脈硬化が機能障害の原因ではな
い症例では、αアドレナリン遮断薬であるフェントールアミンの海綿体内注射が
膣への挿入に十分な勃起を引き起こす。この結果得られる勃起はその持続がパパ
ベリンもしくはフェノキシベンズアミンの海綿体内注射によって誘導されたもの
に比べて有意に短く、そのような短い持続時間では満足すべき性的関係が困難で
あるか、もしくは不可能である。

【００１０】 パパベリンもしくはフェノキシベンズアミンを用いるインポテンスの治療は、
しばしば持続勃起症(長期間にわたる勃起の固定)をもたらし、それは典型的には
2-3時間、時には24時間以上持続する。持続勃起症はこれらの薬剤での勃起不全
の治療に伴う重篤で有害な副作用である。持続勃起症は男性患者に困惑を生じさ
せるにとどまらず、通常は疼痛があり、勃起組織に不可逆的なダメージを与え、
回復させるためには、出血もしくはアドレナリンなどの交感神経作用薬の注射な
どの薬剤投与を必要とする。

【００１１】 パパベリンの使用によって持続勃起症が生じなかったとしても、パパベリンを
用いることによって注射後の最初の2分間程度は痛みのある灼熱感を伴い、パパ
ベリンの反復使用は望ましくない強度の海綿体線維症を生ずると警告されている
。さらに、上述のとおり、重症の動脈硬化によって生ずるインポテンスはパパベ
リン、フェノキシベンズアミン、フェントールアミンもしくはパパベリンとフェ
ントールアミンの併用治療に対して応答しない。いずれにしろ、フェノキシベン
ズアミンは癌原性を有するためインポテンスの治療に対する使用には適していな
い。

【００１２】 インポテンスはよく見られる問題ではあるが、この障害を治療する満足すべき
方法はほとんど無い。手術療法はかなり侵襲的な方法であり、陰茎プロテーゼの
失敗率も高いため、魅力的な代替法ではない。インポテンスの治療のための安全
な薬剤によるアプローチは依然として求めていく必要がある。

【００１３】 必要とされているものは、有効であるが有意な副作用のない医薬品である。

【００１４】発明の概要 本発明は特定の治療群における男性および女性の性的機能障害(男性の勃起障
害を含むがそれに限定されない)を治療する方法に関する。本発明の方法は、心
臓疾患の症状のない患者ならびに亜硝酸塩および硝酸塩などの降圧効果を生ずる
薬剤での治療を受けたことのない患者に対して医薬組成物を用いることを含む。
該組成物はキノリンおよびキノロン、およびそれらの誘導体を含む。

【００１５】 本発明が該誘導体の性質によって限定されることは意図していない。１実施形
態においては、該キノロンはオキソキノリンである。別の実施形態においては、
該オキソキノリンはシロスタゾール(6-[4-(1-シクロヘキシル-1-H-テトラゾール
-5-イル)ブトキシル]-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キノリノン; 6-[4-(1-シクロヘキシ
ル-1H-テトラゾール-5-イル)ブトキシ]-3,4-ジヒドロカルボスチリル; 6-[4-(1-
シクロヘキシル-5-テトラゾイル)ブトキシ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-2-オキソキ
ノリン)である。

【００１６】 また別の実施形態においては、シロスタゾールの代謝物を本発明の方法に用い
ることを意図している。シロスタゾールの代謝物としては、モノヒドロキシシロ
スタゾール、モノヒドロキシデヒドロシロスタゾール、3,4-ジヒドロ-6-ヒドロ
キシ-2(1H)-キノリノン、それらのコンジュゲート、およびデヒドロシロスタゾ
ールが挙げられるがそれらに限定されない。

【００１７】 １実施形態においては、本発明はハロゲン化キノリン(例えばブロモキノリン)
、およびイソキノリン(例えば1-メチルイソキノリンおよび5-ニトロイソキノリ
ン)を用いることを意図している。別の実施形態においては、本発明はハロゲン
化キノロン(例えばフロセキノロン)を用いることを意図している。好ましい実施
形態においては、該キノロンはチオキノロンまたはそのスルフィニルもしくはス
ルホニル誘導体である。１実施形態においては、該ハロゲン化キノロンはフロセ
キナン(7-フルオロ-1-メチル-3-メチルスルフィニル-4-キノロン)である。

【００１８】 １実施形態においては、本発明は、a) i)性的機能障害の症状を有する男性も
しくは女性、および、ii)フロセキナンを提供し； b)該フロセキナンを該男性
もしくは女性に投与することを含む方法を意図している。本発明が性的機能障害
の特定の症状に限定されることは意図していない。そのような症状の種々のもの
を含むことを意図しており、それらとしては性器への血流不足および/もしくは
オルガスムに達し得ないことが挙げられるが、それらに限定されない。１実施形
態においては、本発明は、該男性もしくは女性の性器への血流が改善されるよう
な条件下で該フロセキナンを該男性もしくは女性に投与することを意図している
。

【００１９】 別の実施形態においては、該方法はi) 勃起障害を有する男性もしくは女性、
および、ii)フロセキナンを提供し；該フロセキナンを該男性もしくは女性に勃
起(すなわち陰茎もしくは陰核の)が生ずるように導入することを含む。

【００２０】 本発明をフロセキナンを導入する方法によって限定することは意図していない
。１実施形態においては、該フロセキナンは該男性もしくは女性に経口的に導入
される。好ましい実施形態においては、該男性もしくは女性は成人であって経口
投与量は1日約100mgまでの単回投与であり、より好ましくは約50〜約75mgの間で
ある。別の実施形態においては、該フロセキナンは経皮的に、経尿道的に、また
は標準的な注射により投与される。

【００２１】 １実施形態においては、該方法は、a) i)性的機能障害の症状のある患者(男性
もしくは女性のどちらでも)で心臓疾患は有していない患者、および、ii)フロセ
キナンを提供し；b)該フロセキナンを該患者にその症状が軽減されるように導入
することを含む。

【００２２】 別の実施形態においては、該方法は、a) i)性的機能障害の症状のある患者(男
性もしくは女性のどちらでも)で降圧効果を生ずる薬剤での治療を受ていない(お
よび/もしくは過去に受けたことのない)患者、および、ii)フロセキナンを提供
し；b)該フロセキナンを該患者にその症状が軽減されるように導入することを含
む。

【００２３】 別の実施形態においては、該方法は、a) i)性的機能障害の症状のある患者(男
性もしくは女性のどちらでも)で亜硝酸塩もしくは硝酸塩での治療を受けていな
い(および/もしくは過去に受けたことのない)患者、および、ii)フロセキナンを
提供し；b)該フロセキナンを該患者にその症状が軽減されるように導入すること
を含む。

【００２４】 本発明は被験者による応答の程度によって限定されるものではない。１実施形
態においては、誘導される該男性の勃起は膣への挿入に十分なものである。

【００２５】 同様に、本発明は医薬組成物の適用に加えて、性的な刺激の使用も意図してい
る。例えば、１実施形態は、a) i)勃起障害の陰茎を有する男性、および、ii)フ
ロセキナン、iii)性的刺激を提供し；b) 該フロセキナンおよび性的刺激を該男
性に勃起が生ずるように導入することを含む。

【００２６】 同様に、本発明は、該性的刺激の性質によって限定されるものではない。１実
施形態においては、該性的刺激は性的に明示された媒体である。別の実施形態に
おいては、該性的刺激は振動などによる陰茎の操作を含む。

【００２７】 本発明が剤形の性質によって限定されることは意図していない。１実施形態に
おいては、本発明は、乳糖を含む混合物中のキノリンもしくはその誘導体を含む
剤形を意図している。

【００２８】定義 本明細書で用いる「キノリン」という用語は下記の構造式で示されるキノリン
を含む化合物を意味し：

【化１】 ならびに他の形態のキノリン(例えばイソキノリン)をも意味する：

【化２】

【００２９】 本明細書で用いる「キノリンの誘導体」という用語は、ハロゲン化キノリン、
例えば5-ブロモキノリン：

【化３】 および1-メチルイソキノリン：

【化４】 を含む化学基の結合したキノリンを含む化合物を意味する。

【００３０】 本明細書で用いる「キノリンのメチルスルフィニル誘導体」という用語は、メ
チルスルフィニル基の結合したキノリンを含む化合物を意味する。例としてはフ
ロセキナン(7-フルオロ-1-メチル-3-メチルスルフィニル-4-キノロン)：

【化５】 およびフロセキナンのスルホン代謝物が挙げられる：

【化６】

【００３１】 本明細書で用いる「心臓疾患を有さない」患者および「心臓疾患の症状のない
」患者とは、狭心症、心筋梗塞、うっ血性心不全と診断されたことがない患者、
および狭心症、虚血、心筋梗塞、うっ血性心不全の症状が検出されたことがない
患者をそれぞれ意味する。

【００３２】 本明細書で用いる「降圧効果を有する薬剤」とは、投与するとその患者の末梢
収縮期血圧の低下をもたらす薬剤を意味する。硝酸塩は降圧効果を有する薬剤と
して一般的に用いられている。

【００３３】 本明細書で用いる「硝酸塩」とは-NO_３-部分を含有する化合物である。臨床的
に用いられる硝酸塩の典型的なものを表1に示す。

【００３４】 本明細書で用いる「亜硝酸塩」とは-NO_２-部分を含有する化合物である。臨床
的に用いられる亜硝酸塩の典型的なものを表1に示す。

【００３５】

【表１】 本明細書で用いる「勃起障害」という用語は、インポテンス、すなわち性的に
機能を有する勃起に至ることのできない状態を生ずる、陰茎の海綿体組織および
それに付随する筋膜の特定の障害を意味する。

【００３６】 本明細書で用いる「標準的な注射」とは、医薬組成物の被験者への投与(例え
ば皮下注射針によって)を意味する。例えば、そのような注射は皮下、静脈内、
筋肉内、海綿体内などで行いうる。

【００３７】 本明細書で用いる「海綿体内」注射とは、陰茎の海綿体内への注射である。

【００３８】 本明細書で用いる「勃起」とは、弛緩性の状態に対して少なくとも半硬直とな
るような陰茎の状態を意味する。

【００３９】 本明細書で用いる「経口投与による」とは医薬組成物を被験者へ口腔を経由し
て(例えば水性液もしくは固形で)導入することを意味する。

【００４０】 本明細書で用いる「経皮的に」とは医薬組成物を該組成物が被験者の体内に吸
収されるように皮膚表面に適用することによって被験者の体内に導入することを
意味する。

【００４１】 本明細書に用いる「経尿道的に」とは、医薬組成物を該組成物が被験者の体内
に吸収されるように被験者の尿道に導入することを意味する。

【００４２】 本明細書で用いる「経鼻的に」とは、医薬組成物を鼻腔内へ導入することを意
味する。

【００４３】 本明細書で用いる「気道吸入」とは医薬組成物を気道内へ導入することを意味
する。

【００４４】 本明細書で用いる「膣内挿入に十分な」とは、陰茎が手で操作することなく膣
内に挿入することのできるような勃起状態を意味する。

【００４５】 本明細書で用いられている「性的刺激」とは、勃起障害のない男性に勃起を誘
導する活性(例えば性的に明示された媒体、手を使う操作、振動、生の性的演芸
など)を意味する。

【００４６】 本明細書で用いる「性的に明示された媒体」とは、性的活動を描いているフィ
ルム、ビデオ、書籍、雑誌などを意味する。

【００４７】 本明細書で用いる「単回投与量」とは、意図する効力を1回の投与で達成しう
る剤形の医薬組成物を意味する。

【００４８】発明の詳細な説明 本発明は特定の治療群における男性および女性の性的機能障害(男性の勃起
障害を含むがそれに限定されない)を治療する方法に関する。本発明の方法は、
心臓疾患の症状のない患者ならびに亜硝酸塩および硝酸塩などの降圧効果を生ず
る薬剤での治療を受けたことのない患者に対して医薬組成物を用いることを含む
。該組成物はキノリンおよびキノロン、およびそれらの誘導体を含む。

【００４９】 １実施形態においては、フロセキナンが投与される。重要なことは、フロセキ
ナンは硝酸塩の降圧効果を増強する可能性があり、いかなる形態のものであって
も有機硝酸塩製剤を同時に使用している患者にはフロセキナンの投与は禁忌とな
るということである。

【００５０】 １実施形態においては、本発明は、膣への挿入に十分な勃起を妨げるインポテ
ンス、それは解剖学的な欠陥(すなわち陰茎またはそのかなりの部分が欠損して
いる)以外のいかなる原因によるものであってもよいが、そのインポテンスのヒ
ト男性患者において勃起を誘導するために有効な組成物を使用することを意図し
ている。とりわけ、それらの組成物は、重症の動脈硬化症が原因のインポテンス
、および神経性または心因性のインポテンスの男性患者に勃起を誘導するために
用いることができる。本発明の方法で用いられる組成物はキノリンおよびキノロ
ン、およびそれらの誘導体を含む。

【００５１】 本発明は該誘導体の性質によって限定はされないが、１実施形態においては、
本発明は種々のキノリン誘導体(例えば、5-ブロモキノリン、5-ニトロイソキノ
リン、8-ニトロイソキノリン、および1-メチルイソキノリン)の使用を包含して
いる。当業者であれば、そのような誘導体をMcMurry, Organic Chemistry, 第2
版, Brooks/Cole Publishing, Belmont, 米国カリフォルニア州(1988), pp.1044
-1045およびp.1076に記載のように容易に製造することができる。

【００５２】 別の実施形態においては、本発明は、キノリンのメチルチオ誘導体およびメチ
ルスルフィニル誘導体の使用を意図している。好ましい実施形態においては、該
メチルスルフィニル誘導体はフロセキナン(7-フルオロ-1-メチル-3-メチルスル
フィニル-4-キノロン)である。

【００５３】 フロセキナンを含むキノリンのメチルスルフィニル誘導体およびメチルチオ誘
導体を製造する方法は米国特許第5,079,264号および第5,011,931号(MacLeanら)
に説明されており、これらは参照により本明細書に組み込まれる。本発明を実施
するために特定の機構を理解する必要はないが、ある状況下ではフロセキナンは
直接作用性血管拡張剤として働いて海綿体の平滑筋細胞を弛緩させ、その結果と
して海綿体間隙への血流の増加をもたらすと考えられている。これによって次い
で海綿体圧が増加して陰茎を勃起させる。

【００５４】 フロセキナンの体内での作用は正確に判明しているわけではない。フロセキナ
ンの体内での活性はフロセキナン自体ならびにそのスルホン代謝物が寄与してい
る。フロセキナンは心不全の治療にある程度有用であることが報告されている。
[Kelsoら, J. Cardiovasc. Pharmacol. 25:376(1995)を参照されたい]。しかし
、フロセキナンの作用は終末期の心不全患者にはほとんど効果がないものとみら
れ[Perreaultら, Br. J. Pharmacol. 106:511(1992)]、冠状動脈吻合後の死亡率
もしくは不整脈に影響を及ぼさない[Jonesら, Br. J. Pharmacol. 108:1111(199
3)]。

【００５５】 同様に、フロセキナンはホスホジエステラーゼIIIの選択的阻害剤であると報
告されている[Gristwoodら, Br. J. Pharmacol. 105:985(1992)]。しかしFrodsh
amら[Eur. J. Pharmacol. 211:383(1992)]は、フロセキナンのホスホジエステラ
ーゼ阻害作用は、その心不全に対する効力と関連づけられるか疑問であると報告
している。従って、フロセキナンの人体への特定の目的での適用はよく特徴付け
られてはおらず、経験的に定めなければならない。

【００５６】男性勃起障害の診断 ある男性が実質的に神経性もしくは心因性のみによるインポテンスであるか否
かの決定は、当業者であれば、多数の容易に利用可能な診断法を用いて容易に定
めることができる。インポテンスの男性はまず、可能性のある陰茎および陰嚢の
病変に特に注意した身体検査を受け、それによって、膣挿入のために十分な勃起
を妨げるような解剖学的な欠陥を検出することができる。そのような解剖学的欠
陥が認められなければ、その男性についてさらに検査を行うことにより、陰茎の
静脈漏出または重症もしくは治療不可能な動脈硬化を検出することができる。

【００５７】 そのような検査としては陰茎-上腕血圧指数penobrachial blood pressure ind
ex(PBPI)、陰茎動脈のドップラー検査、およびパパベリン検査が挙げられる。PB
PIは陰茎の収縮期血圧を片方の腕で測定した収縮期血圧で割った値である。これ
らの血圧は多数の標準的技法のいかなるものを用いても測定することができる。
陰茎の収縮期血圧はi)膨張可能なカフを弛緩状態の陰茎の自由部分の根本の周囲
に設置し、そのカフは、目盛りから圧を読み取ることができるような可変の圧を
、カフを周囲に設置した対象物に与えるのに使用することができ、ii)ドップラ
ー超音波プローブ(例えばHuntleigh Technology, Luton, 英国から入手可能なMi
ni Doplex D500などの8MHzプローブ)で、陰茎動脈の位置を突き止め、ついでiii
)カフを膨張収縮させ、ドップラー音が再び現れるときの圧を確認する。

【００５８】 ドップラー音が再び現れたときの圧が陰茎の収縮期血圧である。男性の陰茎の
血圧は、PBPIが0.80を超える値である場合には正常とみなされる。ドップラー検
査に関しては、前述のカフから遠位にある2本の陰茎海綿体動脈の各々をドップ
ラー超音波プローブを用いて調べる。2本の動脈の各々の機能は任意のスケール
の0, 1, 2もしくは3を用いるドップラー超音波によって評価し、0とは機能が非
常に欠如していて動脈の位置が明確にできないことを意味し、3とは動脈がドッ
プラー音の最高値を観察するのに十分であることを意味している。

【００５９】 パパベリン検査では、止血体を陰茎の自由部分の根本の周囲に設置して締め、
次いで患者を座らせて、1mlの生理学的に許容しうる液体(例えば生理食塩水もし
くはリン酸緩衝生理食塩水)中に30mgのパパベリンを含む液を陰茎海綿体内に注
射する。仙骨上神経病変もしくは心因性障害によるインポテンスの疑いのあるヒ
トでは、パパベリンによって誘導される持続勃起症の発症率が高いので、15mgの
みのパパベリンを投与する。

【００６０】 注射の5分後に止血体を除去し、陰茎海綿体動脈の超音波ドップラー検査を上
述のとおり行う。2本の動脈機能の双方とも該任意スケールで3を示した場合には
正常とみなす。ドップラー検査後、陰茎振動を約4Hzで約1.2mmの振幅で(例えば
、Multicept, Gentofte, デンマークのVibrectorを用いて行う)、5分ないし10分
間行い、勃起反応を評価する。

【００６１】 勃起反応は、陰茎と脚部との間の角度が立位で90度を超える場合は完全な硬直
と分類し、その角度が45度以下である場合には膨張もしくは無反応と分類する。
膣への挿入に十分な勃起を得ることの妨げとなるような解剖学的欠陥を有しない
インポテンスの男性で、上述のパパベリン注射後にPBPIが0.80超で、陰茎の海綿
体動脈の双方のドップラー超音波検査で2もしくは3のスコアであり、上述のパパ
ベリン注射および振動検査後に完全な硬直性勃起のある患者は、「実質的に神経
性もしくは心因性のみ」に起因するインポテンス患者である。

【００６２】 そのようなインポテンスに対して動脈硬化もしくは静脈漏出が寄与している可
能性もあり、パパベリン注射後の海綿体動脈の片方もしくは双方のドップラー検
査において該スコアが3未満である場合には動脈硬化が寄与している可能性が高
いが、そのようなインポテンスにおける静脈漏出もしくは動脈硬化は治療不可能
ではなく、その結果、それはそのようなインポテンスの実質的因子ではなく、そ
のような動脈硬化はもしあったとしても重篤なものではない。

【００６３】 β-遮断薬などの薬剤の副作用によるインポテンスは本明細書中では神経性の
インポテンスとみなす。同様に、アルコール中毒もしくはアルコールの過剰摂取
によるインポテンスも、本明細書の目的においては神経性もしくは心因性とみな
す。従って、本明細書に従って「実質的に神経性もしくは心因性のみ」に起因す
るインポテンスを患っていると診断された男性は、インポテンスの根本的な原因
が薬剤の副作用、アルコール中毒もしくはアルコールの過剰摂取にあると同定さ
れたとしても、実質的に神経性のみ、心因性または神経性、及び心因性に起因す
るインポテンスである。

【００６４】 一般的にはPBPIが約0.60未満で、2本の陰茎海綿体動脈の双方のドップラー検
査(上述のとおりパパベリン注射後)のスコアが0で、パパベリン注射および振動
後に完全な硬直性勃起に至らない男性は「治療不可能な」動脈硬化に起因するイ
ンポテンスとされる。静脈漏出による治療不可能なインポテンスか否かを確認す
る方法は利用可能である。

【００６５】 治療不可能な静脈漏出がインポテンスの原因であるか否かを確認する方法の１
つは海綿体圧測定（cavernosometry）によるもので、これは場合によっては海綿
体造影（cavernosography）で補完する。[例えばDelcourら, Radiology 161:799
(1986); Porstら, J. Urol. 137:1163(1987); Lueら, J. Urol. 37:829(1987)を
参照されたい]。海綿体圧測定は60mgのパパベリン(1mlの生理食塩水中)の海綿体
注射の前後の双方で、19ゲージ針を通じて生理食塩水を一方の海綿体へ注射し、
海綿体内の圧を測定(この圧はプロッター上に記録される)するためにもう一方の
海綿体に21ゲージ針を挿入して行う。

【００６６】 勃起を誘導し維持するために必要な輸注速度を測定する。パパベリン投与前で
勃起を維持するために必要な輸注速度が50ml/分より大きい場合、およびパパベ
リン投与後で15ml/分より大きい場合には治療不可能な静脈漏出が存在する。パ
パベリン投与前に約100ml/分未満、パパベリン投与後では約50ml/分未満のある
流速で勃起が達成されさえすれば、海綿体造影を用いて漏出を伴う静脈病変の位
置を確定し、それによって海綿体圧測定に基づく診断を確認し、その漏出を外科
的に矯正するために可能性のある情報が提供される。海綿体造影では陰茎のＸ線
造影をパパベリン60mg(1mlの生理食塩水中)の海綿体内注射の前後に、造影剤を
海綿体内に(例えば19ゲージ針を通じて)X線造影中に勃起状態を維持しうる流速
で輸注しつつ行う。当業界ではこの方法に適する多数の造影剤が利用可能であり
、それらは典型的には約180mg/mlから約360mg/mlの間のヨウ素を生ずるヨウ化化
合物の水溶液である。例としてはWinthrop Pharmaceuticals(New York, 米国ニ
ューヨーク州)によって販売されているイオヘキソールの溶液は240mg/mlのヨウ
素を生じ、Astra Meditec(Goteborg, スウェーデン)によって販売されているイ
オパミドールは300mg/mlのヨウ素を生ずる。典型的には各X線造影に50-100mlの
造影剤が用いられる(すなわちパパベリンの注射の前と後)。海綿体圧測定および
海綿体造影においては、60mgパパベリン(1mlの生理食塩水中)の替わりに、30mg
のパパベリン(1mlの生理食塩水中)が振動による刺激と組み合わせて用いられる
。

【００６７】女性の勃起障害の診断 女性にも性的障害はある。閉経後の女性はしばしば性交に伴う不快感、膣の乾
燥および膣覚醒の減少を訴える。カップルの性的機能障害を比較した研究によれ
ば、40%の男性が勃起もしくは射精障害を示したのに対して、63%の女性が覚醒も
しくはオーガスム障害を有していた。男性の性的機能障害と同様に、女性の性的
機能障害は年令と共に増加を示し、血管性の危険因子の存在および閉経の進行に
伴っている。

【００６８】 陰核は陰茎と相同の器官である。それは円筒状の勃起性の器官で亀頭、陰核体
および陰核脚からなる。陰核体は洞様毛細血管およびそれをとりまく平滑筋から
構成される海綿体組織を包む線維包皮(白膜)に取り囲まれている。陰核は、腫脹
および勃起によって性的刺激に反応するが、これは陰茎の勃起中に認められるほ
どの圧の上昇は起こらない。しかし、陰核の血流の特徴は男性のそれとほぼ並行
している。K. Parkら, 「血管性の女性性的機能障害：膣充血不全および陰核勃
起不全の血行動態学的根拠」("Vasculogenic female sexual dysfunction: The
hemodynamic basis for vaginal engorgement insufficiency and clitoral ere
ctile insufficiency"), Int. J. Impotence Res. 9:27(1997)を参照されたい。

【００６９】 閉経後の女性および血管系の危険因子の病歴のある女性は、閉経前の女性もし
くは血管系の危険因子のない女性よりも、膣および陰核機能障害の自己報告での
訴えが有意に多いことが示されている。そのような問題点としては、動脈硬化に
よって誘導される膣の充血不全および陰核勃起不全症候群が挙げられるがそれら
に限定されない。

【００７０】 ヒトの女性が血流もしくは血液の供給が乏しいか否かは、当業者であれば多数
の利用可能な診断方法を用いて容易に決定することができる。ヒトの膣は膣動脈
、子宮動脈の膣への分枝、内陰部動脈、および中直腸動脈の膣への分枝から動脈
血の供給を受ける。これらの領域の血流は多数の方法で容易に評価することがで
きる。動脈血を得てコレステロールおよびトリグリセリドの血中レベルを第1ス
テップとして分析することができる。しかし好ましい方法は造影である。

【００７１】 相対的に非侵襲的であるような造影法が好ましいが、より侵襲的な方法も用い
うる。例えば、膣壁の血流は血液で充満された間隙の海綿状領域内の膣の筋肉層
および血管平滑筋中に設置したレーザードップラーフロープローブで測定するこ
とができる。陰核海綿体内勃起組織の血流は同様なレーザードップラーフロープ
ローブを陰核体内に設置して測定することができる。フロープローブはレーザー
ドップラー流速計(Transonic Systems, Inc.)に接続し、その流速計は内部標準
で目盛調整し流速の読みとりはml/分/組織100gの単位で行う。

【００７２】 レーザードップラープローブは、光検出器上に記録するレーザー光の投射光線
のドップラーシフトを用いるものである。動きのない組織は波長のドップラーシ
フトを生じないが、動いている赤血球は赤血球の速度に応じてシフトを生ずる。

【００７３】男性および女性の勃起障害の治療 本発明を治療用製剤の特定の性質によって限定することは意図していない。例
えば、前記キノリンもしくはキノロン誘導体(例えばフロセキナン)を、生理学的
に耐容しうる液体、ゲルもしくは固体の担体、希釈剤、アジュバントおよび賦形
剤と共に提供することができる。さらにキノリンもしくはキノロン類似体は他の
化学療法剤と併用することができる。他方、製剤中には、結合剤、充填剤、担体
、保存剤、安定化剤、乳化剤、バッファーおよび、例えば、医薬グレードのマン
ニトール、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム
、セルロース、炭酸マグネシウムなどの通常用いられる賦形剤を含有させること
もできる。これらの組成物は典型的には1%ないし95%、好ましくは2%ないし70%の
有効成分を含む。

【００７４】 本発明は治療用化合物の体内への導入の方法によって限定されるものではない
。他にも種々の方法があるが、本発明は経皮投与、経口投与、海綿体内投与、経
尿道投与もしくは標準的な注射による投与を意図している。

【００７５】 本発明はまた、フロセキナンを経鼻的にもしくは気道吸入によって患者に投与
することをも意図している。経鼻投与に適する剤型としては軟膏、クリーム、ロ
ーション、ペイスト、ゲル、スプレー、エアロゾル、オイル、およびその他の医
薬担体であってフロセキナンもしくはフロセキナンを含有する医薬組成物と鼻腔
との間で直接接触できるものが挙げられる。経鼻的に投与される医薬組成物の例
は米国特許第5,393,773号および第5,554,639号(Craigら)、および第5,801,161号
(Merkus)に述べられており、これら全てを参照により本明細書に組み込むことと
する。気道吸入に適した剤型としては軟膏、クリーム、ローション、ペースト、
ゲル、スプレー、エアロゾル、オイル、およびその他の医薬担体であってフロセ
キナンもしくはフロセキナンを含有する医薬組成物と気道との間で直接接触でき
るものが挙げられる。気道吸入によって投与される医薬組成物の例は米国特許第
4,552,891号(Huら)、第5,869,479号(Kreutnerら)、および第5,864,037号(Chasis
ら)に述べられており、これら全てを参照により本明細書に組み込むこととする
。

【００７６】 いくつかの実施形態においては、経鼻投与および気道吸入は投与が容易である
ことおよび治療効果の発現がより迅速であることから好ましい投与方法である。
経鼻投与と気道吸入は、経口投与経路で可能と考えられる投与量よりも少ない量
で有効な投与量となりうるので、有利であると考えられる。好ましい投与方法は
肺への投与を含む。薬剤を患者の肺内へ送達させることはエアロゾル化すること
によって行いうる。また別に、該薬剤を気管支鏡を経由して肺に投与することが
できる。もちろん、該治療用薬剤の他の投与経路経由、例えば非経口投与での有
効性を調べることもできる。

【００７７】 フロセキナンの経口投与は有効であり、その絶対的バイオアベイラビリティー
の平均は50mgの単回投与後で72%である。フロセキナンの血漿中濃度のピークは
経口投与後1ないし2時間後に観察され、一方、代謝産物の血漿中濃度のピークは
経口投与後約7時間で観察された。本発明は特定の投与量レベルに限定されない
が、成人のヒトでは、ある実施形態においては、投与量は1日あたり単回投与で5
0mgであり、また別の実施形態においては、投与量は1日あたり単回投与で75mgで
ある。

【００７８】 フロセキナンは水溶性で、多数の有機溶媒にも可溶性である。従って、本発明
は経口投与の剤型に限定されないが、経口投与用のフロセキナンの水溶液および
有機溶液を含むことを意図している。同様に、フロセキナンは経口投与用固体(
例えばピル剤)とするために固体医薬担体と組み合わせることができる。当業者
であれば容易にそのような固形製剤を調製することができ、ある実施形態におい
ては、不活性成分としてはクロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピル
メチルセルロース、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、メトセルE5、微結晶性セ
ルロース、ポビドン、プロピレングリコール、および二酸化チタンなどが挙げら
れる。

【００７９】 フロセキナンはまた、局所投与に適合した担体中に含有させて経皮的に投与す
ることもできる。そのような担体としてはクリーム、軟膏、ローション、ペース
ト、ゼリー、スプレー、エアロゾル、浴用油、もしくはその他のフロセキナンと
皮膚の小孔との間での直接接触を可能とするような医薬担体が挙げられる。通常
の医薬品製剤は約0.001%ないし約10%、好ましくは約0.01%ないし約5%(w/w)の活
性化合物(例えばフロセキナン)を適当な担体中に含む。場合によっては該フロセ
キナンを適切な溶剤（えばエタノールもしくはDMSO(ジメチルスルホキシド)）に
溶解して医薬品製剤中への取り込みを容易にする必要があるであろう。同様に、
本発明は性的活動性に関連するほかの製剤中に組み入れることもできる。例えば
米国特許第4,829,991号（本明細書中に参照により組み入れることとする）に開
示されている、コートを施した勃起誘導性コンドームをフロセキナンもしくは上
述の医薬担体中のフロセキナンと併用することができる。

【００８０】 本発明はフロセキナンを海綿体中に導入する特定の方法に限定されるものでは
ないが、フロセキナンの注射は従来の注射法の任意のものを用いて行うことがで
きる(例えば、皮下注射筒および注射針もしくは、Squibb-Novo, Inc., Princeto
n, 米国ニュージャージー州から販売されているNovolinPenなどの類似の器具を
用いる)。この注射は被験者の自己注射または別の人物が(例えば性的関係の際に
パートナーによって、もしくは性的関係前に医師によって)、勃起を誘導すべき
男性に注射することによって行うことができる。海綿体内注射の方法は米国特許
第5,447,912号(Gerstenbergら)に述べられており、この特許は参照により本明細
書中に組み入れることとする。

【００８１】 フロセキナンは生理学的に許容しうる組成物中に含有させて海綿体内に導入す
ることができる。そのような組成物は、海綿体内に注射することによって陰茎中
に投与するための生理学的に許容しうる水性溶液である。生理学的に許容しうる
担体は海綿体内注射に際して疼痛もしくは刺激性でないようなものから選択され
る。生理学的に許容しうる組成物は海綿体内注射によって投与する時点で滅菌さ
れていることが好ましい。

【００８２】 該方法で用いるための生理学的に許容しうる組成物のうちでは、生理食塩水も
しくはリン酸緩衝生理食塩水があり、その中ではフロセキナンは得られる組成物
が海綿体内注射に適するものとなるように溶解もしくは懸濁される。そのような
生理学的に許容しうる組成物は、例えば、0.05%(w/v)ないし0.2%(w/v)の塩化ベ
ンザルコニウムなどの非刺激性保存剤をも含むことができる。当業者であれば理
解しうることであるが、本明細書中に記載の該方法に用いるための生理学的に許
容しうる組成物を製することのできるVIP、PHM、およびαアドレナリン遮断薬の
非毒性の塩は多数あり、そのようなものとしてはとりわけ塩化物、臭化物、酢酸
塩、硫酸塩、およびメシル酸塩が挙げられる。

【００８３】 該方法を実施する際には、約1分から約15分(好ましくは約5分ないし10分)の間
のある時間、勃起を誘導する活性を有する液体中の成分がその勃起誘導効果をも
たらすことができる前に海綿体から注射液が失われることを制限する目的で、陰
茎を基部およびその基部と海綿体の注射部位との間で、締め付ける。注射された
液およびその中に含まれる医薬として活性な物質の全身循環中への移行を遅くす
るために、当業界で公知の任意の方法により、例えば止血帯、カフ、ゴムバンド
など、または手を用いることなどによって、締め付けを行うことができる。

【００８４】 同様に、本発明はフロセキナンを経尿道的に導入するための特定の方法に限定
されるものではない。ある実施形態においては、フロセキナンは経皮投与に関し
て説明したものと同じ担体中に含ませて尿道へ導入される。医薬組成物の経尿道
的導入の器具および方法については米国特許第5,474,535号(Placeら); 米国特許
第4,801,587号(Voss)および欧州特許出願第0357581号(Kock)に記載されており、
これら全てを本明細書中に参照により組み込むこととする。

【００８５】 フロセキナンを経尿道的に導入するための別の方法としては、尿道および膀胱
の局所感染および刺激を予防もしくは治療するために用いられているものなどの
薬剤付加カテーテルの使用が挙げられる(米国特許第4,640,912号を参照されたい
。これは本明細書中に参照により組み込むこととする)。また別の方法として、
医薬組成物の経尿道投与は米国特許第4,478,822号、第4,610,868号、第4,640,91
2号、および第4,746,508号に示されているがそれら全てを本明細書中に参照によ
り組み入れることとし、また、薬剤付加尿道坐剤、インサートもしくはプラグ（
典型的には抗感染剤もしくは殺精子剤を含有している）が米国特許第1,897,423
号、第2,584,166号、第2,696,209号、および第3,373,746号で開示されており、
これら全てを参照により本明細書中に組み込むこととする。

【００８６】 本発明はフロセキナンを注射する方法に限定されないが、好ましい実施形態に
おいては、フロセキナンは標準的な注射筒を用いて注射される。当業者であれば
フロセキナンを海綿体内注射に関して述べた担体と共に注射することができるで
あろう。

【００８７】 ある実施形態においては、本発明の組成物の投与は勃起を誘導するための性的
刺激を伴って行われる。該性的刺激はフロセキナンの導入前もしくは後に開始す
ることができる。該刺激が注射後に開始される場合には、投与された医薬組成物
の薬理学的効力と該性的刺激の刺激効果とが十分に重複することを確保するため
に5ないし10分以内に開始することが好ましい。該刺激を注射の前もしくは後の
いずれに開始するとしても、少なくとも勃起が膣への挿入を達成するのに十分な
ものとなるまでは継続することが好ましい。

【００８８】 これらの方法によって指示される性的刺激は、勃起不全を患っていない正常な
男性に勃起を誘導するようないかなる形の性的刺激をも含む。該性的刺激は被験
者と別の人物との間の性的関係の過程で生ずるもの、もしくは別の人物との性的
関係以外で行われるものであり得る。性的刺激の方法の例としては、単独でもし
くは組み合わせて、生殖器の性欲刺激性の領域もしくはその他の身体の性欲刺激
性部分への接触もしくは性欲刺激的操作；性的に明示された媒体(例えばポルノ
グラフィー映画)もしくはその他の形の性的に刺激的なショーもしくは展示など
のような視覚的刺激の提供することが挙げられる。さらに、約30Hzから約100Hz
の間で、約1mmから約5mmの間の振幅の振動刺激を陰茎に提供することも、例えば
Vibrectorシステム(Multicept, Genofte, デンマーク)などの振動装置のテーブ
ル上に陰茎を静置させることによって行うことができる。

【００８９】 性的関係以外でインポテンスの男性の勃起を誘導する際には、例えば医師が心
因性インポテンスの患者に勃起を誘導する際のように、性的刺激として好ましい
方法は、ポルノグラフィー映画を用いるような視覚的刺激を陰茎の振動刺激と同
時に用いることが挙げられ、その振動刺激は例えばVibrectorシステムを約30Hz
から約60Hz(通常は約50Hz)、振幅を約1mmから約2.5mm(通常は約2.2mm)に設定し
て提供する。

【００９０】 上述の説明から、本発明が男性の勃起障害を薬剤を用いて治療する方法を提供
するものであることは明らかなはずである。とりわけ、キノリンおよびキノロン
がそのような障害を有する患者に対して治療的に投与される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 215/20 Ｃ０７Ｄ 215/20 215/36 215/36 (31)優先権主張番号 ０９／１７５，３９５ (32)優先日 平成10年10月19日(1998．10．19) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ０９／２６０，０９９ (32)優先日 平成11年３月２日(1999．3．2) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ０９／２６２，７１５ (32)優先日 平成11年３月４日(1999．3．4) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＣＡ，Ｊ Ｐ

Claims (16)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 a) i) 勃起障害と診断された被験者、および ii) キノリンを含む治療用製剤；を提供し、 b) 該被験者に勃起が誘導されるように該製剤を導入する、
   ことを含む方法。
2. 【請求項２】 該キノリンがオキソキノリンである請求項１に記載の方法。
3. 【請求項３】 該キノリンがハロゲン化キノリンである請求項１に記載の方
   法。
4. 【請求項４】 該ハロゲン化キノリンがフロセキナンである請求項３に記載
   の方法。
5. 【請求項５】 該フロセキナンが該被験者の体内に経口投与により導入され
   る請求項４に記載の方法。
6. 【請求項６】 該被験者が成人のヒトであり該経口投与が約100mgまでのフ
   ロセキナンを含む請求項５に記載の方法。
7. 【請求項７】 該フロセキナンが該被験者に経皮的に導入される請求項４に
   記載の方法。
8. 【請求項８】 該フロセキナンが該被験者に経尿道的に導入される請求項４
   に記載の方法。
9. 【請求項９】 該フロセキナンが該被験者の海綿体内に導入される請求項４
   に記載の方法。
10. 【請求項１０】 該被験者が心臓疾患を有さない請求項１に記載の方法。
11. 【請求項１１】 該被験者が男性である請求項１に記載の方法。
12. 【請求項１２】 該被験者が女性である請求項１に記載の方法。
13. 【請求項１３】 該被験者が降圧効果を生ずる薬剤での治療を受けていない
    請求項１に記載の方法。
14. 【請求項１４】 該被験者が過去に降圧効果を生ずる薬剤での治療を受けた
    ことがない請求項１に記載の方法。
15. 【請求項１５】 該被験者が硝酸塩もしくは亜硝酸塩での治療を受けていな
    い請求項１に記載の方法。
16. 【請求項１６】 該硝酸塩が三硝酸グリセリン、二硝酸イソソルビド、5-モ
    ノ硝酸イソソルビド、および四硝酸エリスリチルからなる群から選択されたもの
    である請求項15に記載の方法。