CN101934079B - pH依赖型口服结肠定位释药薄膜包衣预混辅料及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种pH依赖型口服结肠定位释药薄膜包衣预混辅料，其特征在于：主要包含有40-70wt％的聚丙烯酸树脂III、15-23wt％的增塑剂，所述的聚丙烯酸树脂III的黏度值为20-35mPa·s，酸值为210-220，其余量为辅助材料。本发明技术方案，具有成本低廉、崩解释放性能良好、包衣增重少且包衣增重不敏感的效果。

Description

pH依赖型口服结肠定位释药薄膜包衣预混辅料及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种薄膜包衣预混辅料及其制备方法，更具体的，涉及一种pH依赖型口服结肠定位释药薄膜包衣预混辅料及其制备方法。

背景技术

口服结肠定位释药系统(OCDDS)，是指通过适当的方法，使药物经口服后避免在胃、十二指肠、空肠和回肠前端释放药物，而运送至回盲肠部后释放药物并发挥局部或全身治疗作用的一种新型给药系统，是一种利用靶向定位技术治疗结肠等部位疾病的有效手段。溃疡性结肠炎、Crohn’s等结肠疾病，传统的治疗方法通常为口服片剂、胶囊或灌肠治疗。普通口服制剂在胃或小肠被吸收进入血液循环后分布在结肠靶部位的血药浓度低，且全身副作用大，效果不甚理想；而灌肠法给药的缺点在于用药不便，且药物只能到达直肠和乙状结肠，不能到达横结肠和升结肠。结肠定位释药系统，可将药物直接送至结肠开始释药，使药效增强，毒副作用降低，是治疗结肠疾病的理想给药剂型，是一个极具前景的新研究领域。

口服结肠定位释药系统(OCDDS)可分为细菌触发型、压力控制型、pH依赖型(或称pH敏感型)、时间依赖型以及复合型等几种模式，其中pH依赖型是利用人体消化道各段pH值不同的原理而设计的。由于回肠末端与结肠部位的pH值比胃肠道其他部位要高，选择pH敏感材料作为包衣材料，并控制其用量，可将药物转运至结肠部位定位释放。由于pH依赖型OCDDS设计原理简单、体外评价易于控制，近年来有关这一技术特点的文献报道不少，国内外市场上还出现了一些依此原理设计的制剂产品，如5-氨基水杨酸结肠定位片等。但综合分析这些文献和产品的技术特点后不难发现，现有技术尚存一些缺陷，主要有：一是主要组分大都选自德国Degussa公司生产的Eudragit S等产品，价格贵(至少在700元/kg以上)，难以被国内药企所接受；二是包衣片崩解所对应的pH值偏高(大都在pH7.4以上，而人的结肠部位的pH值范围是pH7.0～pH8.0)，致使部分患者服用后出现排片(即没有崩解释药便排出)而无疗效；三是对包衣增重率的依赖性较高(偏少或偏高将分别导致结肠定位片在规定pH环境下的不该崩而崩解，或该适时崩解而不崩解)，且包衣增重率高(大都在8％甚至是10％以上)，这样，不仅生产效率低、成本高，包衣过程的操作难度也大大提高。由此可见，一种性能良好、品质稳定，价格适中的pH依赖型口服结肠定位释药薄膜包衣预混辅料的创制十分必要，它的面世定将对OCDDS这一药物新剂型新技术在我国的应用起到积极的推动和促进作用。

为了有效体现结肠定位肠溶片与(普通)肠溶衣片的性能区别，《中国药典》2005版二部附录71页“崩解时限检测法”对此作出了明确的规定：

肠溶衣片：在盐酸溶液(9→1000)中检查2小时，每片均不得有裂缝、崩解或软化现象；在磷酸盐缓冲液(pH6.8)中进行检查，1小时内应全部崩解。

结肠定位肠溶片：在盐酸溶液(9→1000)及pH6.8以下的磷酸盐缓冲液中均应不释放或不崩解，而在pH7.8～8.0的磷酸盐缓冲液中1小时内应全部释放或崩解。

显然，结肠定位肠溶片与(普通)肠溶衣片的最大性能区别就是：在pH6.8的磷酸盐缓冲液中，前者不得崩解而后者必须在1小时内全部崩解。这就要求pH依赖型口服结肠定位释药薄膜包衣预混辅料所采用的成膜剂其溶解pH值应大于6.8。目前，能符合该要求的材料主要有德国Degussa公司生产的Eudragit S和由国内企业生产的聚丙烯酸树脂III，这两种材料均在pH7.0以上的环境中溶解。然而，前者单价高(是国产聚丙烯酸树脂III价格的十几倍)且包衣增重率大，因而即便被做成性能符合的薄膜包衣预混辅料也会因成本高而很难被国内药企所接受，也即很难被推广应用；而国产聚丙烯酸树脂III，由于国内生产历史、市场销售以及《中国药典》对其质量标准规定等情况的影响和限制，该材料的性能总不能很好地满足结肠定位肠溶片对崩解或释放的要求。

聚丙烯酸树脂II是由甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯以50∶50的比例共聚而得，其黏度不得过50mPa·s，酸值应为300～330；聚丙烯酸树脂III是由甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯以35∶65的比例共聚而得，其黏度不得过50mPa·s，酸值应为210～240(《中国药典》2005版二部第918-919页)。这两种材料分别在pH6.0和pH7.0的环境下溶解(具体被应用到薄膜包衣预混辅料中时，其这一溶解特性则因生产厂商以及该材料的相关性能指标等的差异而会有所不同)，所以聚丙烯酸树脂II一直被用作(普通)肠溶衣片的包衣成膜剂。但由于《中国药典》对其质量标准规定得很宽泛(如对关键性能指标之一的黏度的规定是不得过50mPa·s)，再加上该材料的国内生产企业在技术、管理等方面有些不足，以致其单独被作为成膜剂时所制得的(普通)肠溶衣片经常抗不住胃酸(即在模拟胃液2小时内出现了不该出现的裂缝、崩解或软化现象)。于是本领域技术人员可能会想到借聚丙烯酸树脂III与聚丙烯酸树脂II并用以提高抗酸能力。如同聚丙烯酸树脂II有时抗不住胃酸一样，聚丙烯酸树脂III也时常抗不住pH6.8的模拟小肠液，这不仅同样是因为《中国药典》对其质量标准规定得很宽泛以及国内生产企业在技术、管理等方面存在不足，还因为长期的上述陪衬(聚丙烯酸树脂II)作用弱化了市场对该材料的独立定位和质量要求，致使其主要性能指标的黏度长期处于14～16mPa·s，而酸值几乎控制在《中国药典》规定值的中值附近的小范围内(223～227)等等。由于上述情况的长期存在已经让目前的使用者(或经销商)甚为习惯，以致于如果聚丙烯酸树脂III的这两种指标偏离了上述范围，甚至会出现没人要而滞销的情形。

发明内容

本发明的目的在于提供一种成本低廉、崩解释放性能良好、包衣增重少且包衣增重不敏感的pH依赖型口服结肠定位释药薄膜包衣预混辅料及其制备方法。

为达上述目的，本发明通过以下技术方案实现：一种pH依赖型口服结肠定位释药薄膜包衣预混辅料，其特征在于：主要包含有40-70wt％的聚丙烯酸树脂III、15-23wt％的增塑剂，所述的聚丙烯酸树脂III的黏度值为20-35mPa·s(黏度值采用本行业普遍使用的NDJ-1旋转式黏度计，1号转子检测)，酸值为210-220，其余量为辅助材料。

在结肠片剂包衣的实际应用中，只要包衣膜发生部分溶解或破损，甚至产生小的裂缝，包衣膜对药物释放的阻滞功能便会大大降低(而不一定非得包衣薄膜全部溶解)。因此，提高薄膜包衣预混辅料在pH6.8环境下的抵抗能力显得尤为重要。聚丙烯酸树脂III作为本发明的主要组分——成膜剂，其重要性能指标黏度和酸值的选择范围合适与否直接关系到本发明的成与败。黏度的大小代表着聚合物分子量的大小。黏度越高，聚合物分子量越大，其所成的膜的强度越高。所以，聚丙烯酸树脂III的黏度越大，其所成的膜的强度越高，在盐酸溶液(9→1000)(即模拟胃液)及pH6.8以下的磷酸盐缓冲液中的抵抗能力越强。不过，太高黏度(大于35mPa·s)的聚丙烯酸树脂III，不仅国内生产企业很难生产得出，即便得到也会因黏度大而影响包衣操作，且制得的包衣片表观将变得特别的粗糙；而聚丙烯酸树脂III酸值的大小代表着其含有羧酸的比例。酸值越高，其分子中亲水性的羧基含量越多，疏水性的酯基含量相应越少，其水溶胀性和渗透性便增大，其临界溶解pH值(即pH阈值)便相应减小；反之，聚丙烯酸树脂III的酸值越低，其分子中亲水性的羧基含量越少，疏水性的酯基含量相应越多，其水溶胀性和渗透性便减小，其临界溶解pH值(即pH阈值)便相应提高。

聚丙烯酸树脂III作为pH依赖性(或敏感性)成膜材料，对其黏度和酸值的特定规定，就是为了提高该材料的pH依赖性(或敏感性)，使其充分发挥在且只在pH值不低于7.0环境下溶解的特性，从而实现在盐酸溶液(9→1000)及pH6.8以下的磷酸盐缓冲液中不崩解，而在pH7.0磷酸盐缓冲液中1小时内彻底崩解的结肠定位释药要求。同时，也正因为聚丙烯酸树脂III是pH依赖性材料，故其若能在pH7.0环境下溶解，则定能在pH7.0以上的环境中溶解；反之，则不一定。

结肠部位的pH值范围是pH7.0～pH8.0。近年来的研究发现，在结肠中由于短链脂肪酸、CO₂和一些发酵产物的存在，某些区域的pH会比人们通常认识的要低，况且结肠疾病患者的结肠部位pH值本来就比正常人低，因此尽管现行的2005年版《中国药典》规定在pH7.8～8.0的磷酸盐缓冲液中崩解，但本发明发明人认为pH依赖型口服结肠定位释药薄膜包衣预混辅料的pH阈值应该越接近7.0越好，只有这样，包衣片才能越容易地在结肠部位快点崩解和释药，从而更好地发挥药效作用，同时也更大程度地避免患者易出现的排片现象。事实上，即将施行的2010年版《中国药典》已将上述pH7.8～8.0的规定改为pH7.5～8.0，这也说明了新药典的修改初衷与本发明发明人的观点是一致的。

本发明由于配方先进，再加上对选用的聚丙烯酸树脂III的黏度和酸值的合理规定，用其制得的结肠定位肠溶片能在盐酸溶液(9→1000)及pH6.8以下的磷酸盐缓冲液中不崩解，而在pH7.0磷酸盐缓冲液中1小时内彻底崩解，不仅很好地满足了《中国药典》对结肠定位肠溶片的崩解要求，还有效克服了部分患者因肠道疾病所导致的结肠部位pH值比正常人低而易引发的排片现象。由于本发明具有高度的pH敏感特性，因而还具有包衣增重少(包衣增重率只需6％即可，明显低于相关文献报道的8％甚至10％以上的增重率，不仅提高了生产效率，还明显降低了包衣成本)，且不敏感的特性(当包衣增重率被提高到7％、8％时，其崩解时限几乎没有增加，大大降低了包衣的操作难度，从而提高了结肠定位肠溶片的品质稳定)。由于本发明是一种薄膜包衣预混辅料，因此使用非常方便。另外，主要组分均采用国产材料，不仅采购便捷，且单价明显低于进口产品，因而具有十分显著的性价比。

本发明的进一步技术方案为：主要包含有50-60wt％的聚丙烯酸树脂III、17-20wt％的增塑剂，所述的聚丙烯酸树脂III的黏度值为25-30mPa·s，其余量为辅助材料。

本发明的进一步技术方案为：所述的增塑剂为柠檬酸三乙酯。

本发明辅助材料可包含有滑石粉、着色剂等。

本发明pH依赖型口服结肠定位释药薄膜包衣预混辅料，还包含有O-40wt％的滑石粉。

本发明pH依赖型口服结肠定位释药薄膜包衣预混辅料，还包含有0-7wt％的着色剂，所述的着色剂选自钛白粉、铝色淀或氧化铁中的一种或几种。

本发明提供的pH依赖型口服结肠定位释药薄膜包衣预混辅料的制备方法，其特征在于：

包括以下步骤：

(1)按以下配比称取物料：40-70wt％的聚丙烯酸树脂III、15-23wt％的增塑剂、O-40wt％的滑石粉、0-7wt％的着色剂；

(2)预混1：将40-70wt％的聚丙烯酸树脂III、15-23wt％的增塑剂加入到槽型混合机，混合10-30分钟；

(3)预混2：将0-40wt％的滑石粉、0-7wt％的着色剂和经过步骤(2)混合后的物料加入到多向运动混合机，混合10-30分钟；

(4)精混：将经过步骤(3)混合后的物料加入到研磨混炼机，混合1-10分钟；

(5)终混：将经过步骤(4)混合后的物料加入到多向运动混合机中混合10-30分钟，得到最终混合均匀的薄膜包衣预混辅料。

由于本发明组分采用了含量较多的液状增塑剂(如柠檬酸三乙酯等)，因此，先通过预混1工序将聚丙烯酸树脂III、增塑剂加入到槽型混合机进行混合，以确保后续的混合工序使物料混合更加均匀。然后通过预混2工序对产品各组成材料进行进一步混合，有效消除了各材料因粒径、密度、流动性等差异引起的均匀性误差，使得半成品呈现一种宏观均匀的粉体；通过精混工序将预混后的粉体进行强力研磨和进一步混合，使各组成材料间互相渗透、嵌入，尤其使因粒径小而极易团聚的铝色淀得到彻底的分散，提高了预混辅料的均匀性和整体性；最后的终混工序消除了精混工序出料的阶段性误差，进一步保证了同批次产品的一致性。

由于本发明薄膜包衣预混辅料中既有固相材料也有液相材料，既有有机物也有无机物，既有无色(或白色)部分也有有色部分，如果不将其混合均匀，则由其所形成的衣膜既不可能色泽均一以满足包衣片外观的要求，更不能充分体现上述处方的设计要求以满足包衣片在胃肠道规定位置崩解或释药的性能。本发明正是通过采用上述特定的制备工艺而获得了很高的均匀度(均匀度≥99.0％)，从而确保其具有非常显著的pH敏感特性和包衣增重少且不敏感的特性。也正由于均匀度高，本发明薄膜包衣预混辅料所配制的包衣液易雾化、不堵枪、成膜快，包衣后衣膜细腻光洁、色泽均一，能有效克服包衣片(尤其是中药包衣片)易出现花斑的缺陷。

以下通过具体实施例对本发明技术方案及其有益效果作进一步的描述。

具体实施方式

实施例一：

1.配比：

聚丙烯酸树脂III 40wt％、柠檬酸三乙酯15wt％、滑石粉40wt％、钛白粉5wt％。其中聚丙烯酸树脂III的黏度值为20mPa·s，酸值为220。

2.制备方法：

(1)预混1：将40wt％的聚丙烯酸树脂III、15wt％的柠檬酸三乙酯加入到槽型混合机，混合10分钟；

(2)预混2：将40wt％的滑石粉、5wt％的钛白粉和经过步骤(1)混合后的物料加入到多向运动混合机，混合30分钟；

(3)精混：将经过步骤(2)混合后的物料加入到研磨混炼机，混合3分钟；

(4)终混：将经过步骤(3)混合后的物料加入到多向运动混合机中混合15分钟，得到最终混合均匀的薄膜包衣预混辅料。

实施例二：

1.配比：

聚丙烯酸树脂III 70wt％、柠檬酸三乙酯23wt％、红氧化铁5.2wt％、黑氧化铁1.8wt％。其中聚丙烯酸树脂III的黏度值为35mPa·s，酸值为210。

2.制备方法：

(1)预混1：将70wt％的聚丙烯酸树脂III、23wt％的柠檬酸三乙酯加入到槽型混合机，混合30分钟；

(2)预混2：将5.2wt％的红氧化铁、1.8wt％的黑氧化铁和经过步骤(1)混合后的物料加入到多向运动混合机，混合15分钟；

(3)精混：将经过步骤(2)混合后的物料加入到研磨混炼机，混合7分钟；

(4)终混：将经过步骤(3)混合后的物料加入到多向运动混合机中混合20分钟，得到最终混合均匀的薄膜包衣预混辅料。

实施例三：

1.配比：

聚丙烯酸树脂III 55wt％、柠檬酸三乙酯18wt％、滑石粉23wt％、红氧化铁4wt％。其中聚丙烯酸树脂III的黏度值为28mPa·s，酸值为215。

2.制备方法：

(1)预混1：将55wt％的聚丙烯酸树脂III、18wt％的柠檬酸三乙酯加入到槽型混合机，混合15分钟；

(2)预混2：将23wt％的滑石粉、4wt％的红氧化铁和经过步骤(1)混合后的物料加入到多向运动混合机，混合20分钟；

(3)精混：将经过步骤(2)混合后的物料加入到研磨混炼机，混合10分钟；

(4)终混：将经过步骤(3)混合后的物料加入到多向运动混合机中混合30分钟，得到最终混合均匀的薄膜包衣预混辅料。

实施例四：

1.配比：

聚丙烯酸树脂III 50wt％、柠檬酸三乙酯17wt％、滑石粉26wt％、钛白粉3.2wt％、柠檬黄铝色淀3.8wt％。其中聚丙烯酸树脂III的黏度值为30mPa·s，酸值为218。

2.制备方法：

(1)预混1：将50wt％的聚丙烯酸树脂III、17wt％的柠檬酸三乙酯加入到槽型混合机，混合20分钟；

(2)预混2：将26wt％的滑石粉、3.2wt％的钛白粉、3.8wt％的柠檬黄铝色淀和经过步骤(1)混合后的物料加入到多向运动混合机，混合10分钟；

(3)精混：将经过步骤(2)混合后的物料加入到研磨混炼机，混合1分钟；

(4)终混：将经过步骤(3)混合后的物料加入到多向运动混合机中混合10分钟，得到最终混合均匀的薄膜包衣预混辅料。

实施例五：

1.配比：

聚丙烯酸树脂III60wt％、柠檬酸三乙酯20wt％、滑石粉20wt％。其中聚丙烯酸树脂III的黏度值为23mPa·s，酸值为212。

2.制备方法：

(1)预混1：将60wt％的聚丙烯酸树脂III、20wt％的柠檬酸三乙酯加入到槽型混合机，混合25分钟；

(2)预混2：将20wt％的滑石粉和经过步骤(1)混合后的物料加入到多向运动混合机，混合18分钟；

(3)精混：将经过步骤(2)混合后的物料加入到研磨混炼机，混合6分钟；

(4)终混：将经过步骤(3)混合后的物料加入到多向运动混合机中混合18分钟，得到最终混合均匀的薄膜包衣预混辅料。

实施例六：

1.配比：

聚丙烯酸树脂III 65wt％、柠檬酸三乙酯22wt％、滑石粉10wt％、棕氧化铁3wt％。其中聚丙烯酸树脂III的黏度值为25mPa·s，酸值为214。

2.制备方法：

(1)预混1：将65wt％的聚丙烯酸树脂III、22wt％的柠檬酸三乙酯加入到槽型混合机，混合18分钟；

(2)预混2：将10wt％的滑石粉、3wt％的棕氧化铁和经过步骤(1)混合后的物料加入到多向运动混合机，混合25分钟；

(3)精混：将经过步骤(2)混合后的物料加入到研磨混炼机，混合5分钟；

(4)终混：将经过步骤(3)混合后的物料加入到多向运动混合机中混合25分钟，得到最终混合均匀的薄膜包衣预混辅料。

实施例七：

1.配比：

聚丙烯酸树脂III 50wt％、柠檬酸三乙酯17wt％、滑石粉26wt％、钛白粉3.2wt％、日落黄铝色淀3.8wt％。其中聚丙烯酸树脂III的黏度值为22mPa·s，酸值为218。

2.制备方法：

(1)预混1：将50wt％的聚丙烯酸树脂III、17wt％的柠檬酸三乙酯加入到槽型混合机，混合18分钟；

(2)预混2：将26wt％的滑石粉、3.2wt％的钛白粉、3.8wt％的日落黄铝色淀和经过步骤(1)混合后的物料加入到多向运动混合机，混合25分钟；

(3)精混：将经过步骤(2)混合后的物料加入到研磨混炼机，混合5分钟；

(4)终混：将经过步骤(3)混合后的物料加入到多向运动混合机中混合25分钟，得到最终混合均匀的薄膜包衣预混辅料。

实施例八：

1.配比：

聚丙烯酸树脂III 60wt％、柠檬酸三乙酯20wt％、滑石粉20wt％。其中聚丙烯酸树脂III的黏度值为23mPa·s，酸值为220。

2.制备方法：

(1)预混1：将60wt％的聚丙烯酸树脂III、20wt％的柠檬酸三乙酯加入到槽型混合机，混合25分钟；

(2)预混2：将20wt％的滑石粉和经过步骤(1)混合后的物料加入到多向运动混合机，混合18分钟；

(3)精混：将经过步骤(2)混合后的物料加入到研磨混炼机，混合6分钟；

(4)终混：将经过步骤(3)混合后的物料加入到多向运动混合机中混合18分钟，得到最终混合均匀的薄膜包衣预混辅料。

实施例九：

1.配比：

聚丙烯酸树脂III 55wt％、柠檬酸三乙酯18wt％、滑石粉23wt％、棕氧化铁4wt％。其中聚丙烯酸树脂III的黏度值为22mPa·s(采用本行业普遍使用的NDJ-1旋转式黏度计，1号转子检测)，酸值为219。

2.制备方法：

(1)预混1：将55wt％的聚丙烯酸树脂III、18wt％的柠檬酸三乙酯加入到槽型混合机，混合15分钟；

(2)预混2：将23wt％的滑石粉、4wt％的棕氧化铁和经过步骤(1)混合后的物料加入到多向运动混合机，混合20分钟；

(3)精混：将经过步骤(2)混合后的物料加入到研磨混炼机，混合10分钟；

(4)终混：将经过步骤(3)混合后的物料加入到多向运动混合机中混合30分钟，得到最终混合均匀的薄膜包衣预混辅料。

实施例十：

1.配比：

聚丙烯酸树脂III 65wt％、柠檬酸三乙酯22wt％、滑石粉10wt％、红氧化铁3wt％。其中聚丙烯酸树脂III的黏度值为32mPa·s(采用本行业普遍使用的NDJ-1旋转式黏度计，1号转子检测)，酸值为211。

2.制备方法：

(1)预混1：将65wt％的聚丙烯酸树脂III、22wt％的柠檬酸三乙酯加入到槽型混合机，混合18分钟；

(2)预混2：将10wt％的滑石粉、3wt％的红氧化铁和经过步骤(1)混合后的物料加入到多向运动混合机，混合25分钟；

(3)精混：将经过步骤(2)混合后的物料加入到研磨混炼机，混合5分钟；

(4)终混：将经过步骤(3)混合后的物料加入到多向运动混合机中混合25分钟，得到最终混合均匀的薄膜包衣预混辅料。

性能考察：

将本发明薄膜包衣预混辅料加入到乙醇∶水＝8∶2的混合溶媒中，配制成固含量均为8％的包衣液，备用。

以下通过崩解时限考察、均匀度考察来检验上述各实施例薄膜包衣预混辅料。

1、崩解时限考察

本发明是针对不同结肠定位片剂的不同崩解或释放要求以及不同外观颜色要求而设计的一组或一系列产品。不同的结肠定位片剂，其质量标准各异——不仅检查项目会有不同(有的检查崩解时限，有的检查释放度)，相对应的pH值也会有所不同(除第一步胃液的pH值固定一致外，对第二步小肠液里做崩解或释放所规定的pH值有pH6.8也有pH6.0的，对第三步结肠里做崩解或释放所规定的pH值有pH7.8也有pH7.4的)。考虑到《中国药典》中关于崩解时限的规定要比释放度的规定更明确、更“通则”，本发明特以崩解时限作为体现性能的主要方式之一。同时，由于第二步小肠液里的崩解时限检查，pH6.8比pH6.0更有说明性(即pH6.8环境下不崩解，则pH6.0环境下一定不崩解；反之，则不然)，故统一选择pH6.8作为第二步小肠液里的崩解pH值；为了更好地显示在不同pH值环境下的崩解时限，第三步结肠处的pH值分别设置了pH7.0、pH7.4、pH7.8三种；另外，药物在胃、小肠中的转运时间相对比较固定(其中后者平均为224±45min)，再结合所接触到的结肠定位片的崩解(或释放)时间几乎都规定为第一步(胃液)为2小时，第二步(小肠)为3小时，故这里统一规定为第一步(胃液)为2小时，第二步(小肠)为4小时。

选取两个很有代表性的口服结肠定位释药固体制剂品种(一是中药片剂龙血竭片，二是西药片剂美沙拉嗪片)作为试验对象，分别用以上述十种实施方式制得的包衣液对其进行包衣(包衣增重率均分别为6％、7％、8％)，按照《中华人民共和国药典》2005年版二部附录XA崩解时限检查法对上述包衣片进行崩解时限检查，结果见表1、表2。由表1、表2可见：上述两种片剂采用本发明薄膜包衣预混辅料包衣后的崩解时限都小于1个小时，都符合《中华人民共和国药典》对结肠定位片所规定的崩解要求。

表1    龙血竭片崩解时限检查结果

表2    美沙拉嗪片崩解时限检查结果

2、均匀度考察

随机抽取按实施例6的处方和制备方法制得的薄膜包衣预混辅料8个样品，由地质矿产部浙江省中心实验室检测其Mg(镁元素)含量，结果见表3。

表3    样品镁元素含量检测结果

以样品中所含的滑石粉为标示物进行其混合均匀度的推算。根据镁元素在滑石粉[暂定滑石粉100％系含水硅酸镁Mg₃Si₄O₁₀(0H)₂]中的质量百分比(19.225％)和表3中镁元素百分含量可推算出滑石粉的实际含量，再根据以下公式(来自中华人民共和国制药机械行业标准JB20010-2004)以及实施例6中滑石粉的理论值便可计算出实施例6样品的混合均匀度为99.21％。

$M=[1-\sqrt{\frac{\frac{1}{n-1}\mathrm{\Σ}{(x_i-x)}^2}{\mathrm{\μ}(1-\mathrm{\μ})}}]\×100\%$

式中n为混合物的样本量，x_i为混合物的样本第i点值，x为混合物的特性指标(即混合物的样本各点值的算术平均值)，μ为滑石粉标示量的理论值。

3、在本发明中，增塑剂也是非常重要的组分之一，它具有增进聚丙烯酸树脂III的成膜性、可塑性以及改善衣膜对素片的粘附状态和机械性质等重要作用。根据增塑剂的适用要求(相溶性、稳定性、不挥发性、低迁移性以及无毒、无味、无臭、无色、耐菌等)以及参考相关文献报道，选择相对较合适的聚乙二醇400(PEG400)、三醋酸甘油酯(TAG)、邻苯二甲酸二乙酯(DEP)和柠檬酸三乙酯(TEC)四种作为候选增塑剂。通过将这四种增塑剂分别在实施例一、实施例二、实施例五3种配方中的运用，并分别通过包衣片外观和在pH6.8磷酸盐缓冲液中3小时的崩解时限检查结果所作的比较，结果(见表4、表5)显示：以柠檬酸三乙酯对成膜剂聚丙烯酸树脂III的增塑效果为最好，且该材料无毒、不易燃，对眼睛、皮肤无刺激作用，应可作为最佳增塑剂。

表4    使用不同增塑剂的包衣片外观比较

表5    使用不同增塑剂的包衣片崩解情况比较

Claims (7)

1.一种pH依赖型口服结肠定位释药薄膜包衣预混辅料，其特征在于：主要包含有40-70wt％的聚丙烯酸树脂III、15-23wt％的增塑剂，所述的聚丙烯酸树脂III的黏度值为20-35mPa.s，酸值为210-220，其余量为辅助材料。

2.如权利要求1所述的pH依赖型口服结肠定位释药薄膜包衣预混辅料，其特征在于：主要包含有50-60wt％的聚丙烯酸树脂III、17-20wt％的增塑剂，所述的聚丙烯酸树脂III的黏度值为25-30mPa.s，其余量为辅助材料。

3.如权利要求1或2所述的pH依赖型口服结肠定位释药薄膜包衣预混辅料，其特征在于：所述的增塑剂为柠檬酸三乙酯。

4.如权利要求3所述的pH依赖型口服结肠定位释药薄膜包衣预混辅料，其特征在于：还包含有0-40wt％的滑石粉。

5.如权利要求4所述的pH依赖型口服结肠定位释药薄膜包衣预混辅料，其特征在于：还包含有0-7wt％的着色剂。

6.如权利要求5所述的pH依赖型口服结肠定位释药薄膜包衣预混辅料，其特征在于：所述的着色剂选自钛白粉、铝色淀或氧化铁中的一种或几种。

7.一种根据权利要求5所述的pH依赖型口服结肠定位释药薄膜包衣预混辅料的制备方法，其特征在于：

包括以下步骤：

(1)按以下配比称取物料：40-70wt％的聚丙烯酸树脂III、15-23wt％的增塑剂、0-40wt％的滑石粉、0-7wt％的着色剂；

(2)预混1：将40-70wt％的聚丙烯酸树脂III、15-23wt％的增塑剂加入到槽型混合机，混合10-30分钟；

(3)预混2：将0-40wt％的滑石粉、0-7wt％的着色剂和经过步骤(2)混合后的物料加入到多向运动混合机，混合10-30分钟；

(4)精混：将经过步骤(3)混合后的物料加入到研磨混炼机，混合1-10分钟；

(5)终混：将经过步骤(4)混合后的物料加入到多向运动混合机中混合10-30分钟，得到最终混合均匀的薄膜包衣预混辅料。