CN101822649B - 一种带花彩的片剂的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及药物制剂和保健品领域，具体涉及一种带花彩的片剂的制备方法。其特征是该方法包括：将药物和药用辅料混合制成颗粒，在药物和药用辅料混合时，分成若干等量份，分别加入不同饱和度的同种色素，制成不同色饱和度的颗粒，将这些颗粒混合后压片。本发明突破传统颗粒压片的单一色调和界面清晰的彩色外观，得到的是一种色饱和度渐变的“花彩片”，所得华彩片色泽饱和度过渡自然，精呈现细美丽的花斑效果，还具有水印的效果。

Description

一种带花彩的片剂的制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂和保健品领域，具体涉及一种带花彩的片剂的制备方法。

背景技术

彩色的外观能引发丰富的美学想象和心理享受，有利于改善患者的视觉感受，提高治疗顺应性；有利于提高制剂水平，提升制剂品牌；有利于突出厂家的标识形象，降低产品被仿冒的风险；有利于患者区分不同药物，避免漏服或误服。国外制药企业申请了大量药品的外观设计专利，涉及产品本身、医疗器械、给药系统等多个领域。以辉瑞公司为例，它专门保护药片的外观专利就达数十项。卡乐康公司还专门为提升片剂品牌推出了片剂外观设计专家系统——BESTTM，旨在提高制剂水平，提升制剂品牌。相比，国内制药企业在药品外观方面的关注和研究还刚刚起步。此外，色彩的介入对药品生产过程的控制、监督和鉴别也提供了辅助手段；也有利于光敏性药物的稳定性。

总之，片剂外观对病人有着深刻的影响，改善片剂的外观能增加病人的信任感、改善顺应性、防伪以及防止误服和漏服，还能保护药物不受光线的影响。

目前所用方法得到的效果包括色调均一的彩色包衣片、单色调的斑点片、带图案的。彩色包衣片是通过在片芯的外层包裹一层彩色包衣液等到的。包衣液中加入了各种色素/色淀、高分子聚合物、表面活性剂、增塑剂等。例如：CN87104143A中公开的配方：有色肠溶薄膜衣片包衣溶液处方，其特征在于处方中组分的配比：II号肠溶丙烯酸树脂15g；III号肠溶丙烯酸树脂15g；邻苯二甲酸二乙酯10ml；吐温-80 15-20ml；蓖麻油23-27ml；食用色素1％溶液6-10ml；95％乙醇加至1000ml。CN200710057739.6中公开的一种光亮型薄膜包衣剂及制备方法，组成：乙烯吡咯烷酮-乙烯基醋酸脂共聚物20-50％、5-15厘泊的羟丙甲纤维素5-40％、Ⅳ号丙烯酸树脂5-20％、聚乙二醇6000 5-20％、吐温80 0-2％、氧化铁0-30％、钛白粉0-30％和滑石粉0.1-30％，用该发明的一种光亮型薄膜包衣剂制备的薄膜包衣片，颜色持久稳定，增加患者对制剂的好感，提高患者对药物的依从性，不需要厂家更换设备就可以进行包衣生产。

色素大多数是水溶性的，导致其在物料干燥过程中易随着水分的迁移而发生同向迁移，造成色彩的非均匀分布。CN03803580.4中利用色素的这一性质发明了一种具有斑点外观的片剂，该片剂由含有水溶性染料的固体颗粒的片芯，以及凝胶糖胶包衣层组成。片芯在包衣过程中，染料从片芯中的颗粒中“渗出”，渗入到凝胶糖胶包衣层中，形成美丽的斑点外观，得到的斑点清晰、精细的斑点片。片剂的最终斑点外观受水溶性染料的溶解性，染料固体颗粒的数量和粒径以及包衣温度的影响。

不同的色素和色淀其物理化学性质有着很大的差异，尤其是其荷电性和表面形态。CN02809302.X利用色素颗粒荷电性和粒径的不同，发明了一种在片剂表面包衣，创建彩色图案的方法。这种方法需要先在包衣片剂的表面形成凹凸不平的形状，其中凹的部分称之为较低区域，凸的部分称之为较高区域，再将两种不同颜色的颗粒利用静电沉积法沉积至片剂表面。由于两种有色颗粒的电荷水平和粒径不同，在一定的电场作用下，两种颗粒自动分离并分别沉积到较高区域和较低区域。最后，将沉积的粉末熔化形成膜，从而得到美丽的具有图案的彩色片。

US 2007/0026064A1中公开的包衣液含有珠光色淀，是一个由珠光色淀、纤维素聚合物、聚乙烯醇、增塑剂和其他成膜剂组成的系统，可以在有色衣基础上包衣，而且不影响制剂原有的释放行为。珠光色淀是在云母片外面包裹二氧化钛或氧化铁制备而成的一种色淀，其粒径5-200μm。珠光色淀中可以加入不同的色素，从而能够表现不同的色彩，其具有良好的透光性和折光性。由于干扰光的作用，片剂使用这样的包衣液后能够得到五颜六色的高光亮彩外观。包衣后的光亮效果取决于片面的弯曲程度、粗糙程度和包衣层厚度。片剂的尺寸和形状对于人眼对光亮度的感受有着重要的影响。小而凸的片剂比大而平坦的片剂更加光亮。底部的包衣层和高亮包衣层的平整度对光亮的程度起决定作用。

发明内容

本发明公开了一种片剂的制备方法，具体地，是一种带花彩的片剂的制备方法。

本发明在常规的制备片剂的过程中，在药物和药用辅料混合时，先分成若干等量份，分别加入不同饱和度的同种色素，制成不同色饱和度的颗粒，再将这些颗粒混合后压片。

本发明突破传统颗粒压片的单一色调和界面清晰的彩色外观，得到的是一种色饱和度渐变的“花彩片”。它不同于普通单色片或多彩的斑点片，是一种片面色彩渐变分布的片剂。这样的“花彩片”可以得到色饱和度过渡自然，精细美丽的花斑效果，可以得到水印的效果，经过配色可以得到色彩更加丰富的片剂，适用于不同类型的病人，最终达到提高顺应性的目的。

在制备中，不同色饱和度优选符合等差数列、等比数列或斐波那契数列三种数学规律。

优选采用5～50种不同色饱和度。

颗粒粒径优选为50μm～900μm。

颗粒硬度为0.03kgf～30kgf。

用于本发明片剂中的药物不特别限制，只要其不具有在由一般制造方法制造本发明片剂时导致特别问题的性质。药物的实例可包括一或两或更多种选自以下的活性成份：中枢神经系统药物、未梢神经系统药物、心血管药物、消化器官药物、激素制剂、泌尿生殖器官药物、血液及体液药物、代谢药物、抗痛风制剂(antigoutpreparations)、抗肿瘤药物、抗过敏药物、支气管扩张剂、抗生素、抗微生物药物、抗病毒药物、创伤护理药物、抗惊厥药、抗胆碱能药物、抗组胺药物、消炎药物、抗胆固醇药物、抗脂质剂、减食欲药、兴奋剂、凝血剂、抗酸药、化疗药物、营养补充剂、诊断剂、麻醉剂及抗眠药物、止痛剂、咳嗽抑制剂、祛痰药等等。

更特定的实例可包括一或两或更多种选自以下的活性成份：例如抗坏血酸、对乙酞氨基酚(aeetaminophen)、乙柳酞胺(ethenzamide)、阿仑磷酸盐(alendronate)、非布索坦(febuxostat)、盐酸克仑特罗(clenbuterolhydrochloride)、乙基虎角酸(ethylieosapentate)、他卡西醇(tacalcitol)、匹可硫酸盐(picosulfate)、阿法骨化醇(alfacaleidol)、国际公告WO99/26918中所述的化合物、国际公告WO01/53291中所述的化合物及国际公告WO99/25686中所述的化合物及其盐及这些化合物的水合物及其盐。

本发明将药物和药用辅料如填充剂、崩解剂分别过筛混匀后，与设计量的色素或色淀等量倍增法混合，然后多次过筛混匀，加入处方量的粘合剂制湿颗粒(优选乙醇∶水＝1∶1，溶解各种种类粘合剂)，干燥后，混合各系列的颗粒，混匀后压片。

其中填充剂可以包括甘露醇、乳糖、微粉硅胶、微晶纤维素、碳酸钙、磷酸氢钙、硫酸钙、预胶化淀粉、山梨醇和蔗糖等辅料中的至少一种。其中优选微晶纤维素为填充剂，用量为60％～95％。

其中崩解剂可以包括交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钙和海藻酸钙铵等辅料中的至少一种。其中优选交联聚乙烯吡咯烷酮为崩解剂，用量为0％～20％。

其中粘合剂可以包括聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)和乙酸乙烯酯(VA)的共聚物、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯基吡咯烷酮等辅料中的至少一种。其中优选聚乙烯基吡咯烷酮为粘合剂，用量为0.01％～20％。

其中润滑剂可以包括硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂醇、硬脂基富马酸钠、脂肪酸蔗糖酯、滑石粉和微粉硅胶等辅料中的至少一种。其中优选滑石粉为润滑剂，用量为0.1％～10％。

附图说明

图1是实施例1制备的片剂；

图2是实施例2制备的片剂；

图3是实施例3制备的片剂。

以下通过实施例来说明本发明，但本发明不受限于这些实施例。在这些实施例中，“化合物V”是指α-[3-[[2-(3，4-二甲氧苯基)乙基]甲氨基]丙基]-3，4-二甲氧基-α-异丙基苯乙腈盐酸盐(盐酸维拉帕米)。除非另外指明，所有百分比均以重量计。

具体实施方式

实施例1

制备具有以下组成的色饱和度等差渐变颗粒：

材料                           重量

化合物V                        1.25g

微晶纤维素                     10.0g

交联聚乙烯吡咯烷酮             0.40g

聚乙烯基吡咯烷酮               1.1g

滑石粉                         0.016g

乙醇∶水                       1∶1(7ml)

胭脂红色素的用量按照以下等差数列公式计算：(一个系列40种颗粒)

a_n＝α₁+(n-1)d(1≤n≤40，d＝0.033％，a₁＝0.033％)

40种样品的胭脂红色素用量如下表所示：

表1

编号	胭脂红色素(％)	编号	胭脂红色素(％)
				1	0.033	21	0.700
2	0.067	22	0.733
				3	0.100	23	0.767
4	0.133	24	0.800
				5	0.167	25	0.833
6	0.200	26	0.867
				7	0.233	27	0.900
8	0.267	28	0.933
				9	0.300	29	0.967
10	0.333	30	1.000
				11	0.367	31	1.033
12	0.400	32	1.067
				13	0.433	33	1.100
14	0.467	34	1.133
				15	0.500	35	1.167
16	0.533	36	1.200
				17	0.567	37	1.233
18	0.600	38	1.267
				19	0.633	39	1.300
20	0.667	40	1.333

以上40种颗粒每一种颗粒仅色素的加入量不同，其余的辅料以及制备方法都是相同的。本发明对每一种颗粒按照湿法制粒的方法分别进行制备。

单独一种颗粒的制备方法详述如下：

首先将处方量的化合物V与微晶纤维素混合、然后将交联聚乙烯吡咯烷酮与滑石粉混合，再将以上混合完毕的两部分混匀，得到辅料混合物。然后将辅料混合物与如表1所示的胭脂红色素混合(每种颗粒的胭脂红色素加入量不同)，然后多次过80目筛混匀。随后，加入处方量的粘合剂(聚乙烯基吡咯烷酮的乙醇水溶液，乙醇∶水＝1∶1)制软材，过筛制湿颗粒，干燥后，过筛整粒。最后，每一种颗粒称取0.01g，混匀40种颗粒后，压片。片剂图片见图1。所有混匀的方法均采用等量倍增法混匀，即取量小的组分(如胭脂红色素)及等量的量大组分(如辅料混合物)，同时置于混合器中混合均匀，再加入与混合物等量的量大组分混匀，如此倍增直至加完全部量大的组分为止。

实施例2

制备具有以下组成的色饱和度等差渐变颗粒：

材料                            重量

化合物V                         1.25g

微晶纤维素                      10.0g

交联聚乙烯吡咯烷酮              0.40g

聚乙烯基吡咯烷酮                1.1g

滑石粉                          0.016g

乙醇∶水                        1∶1(6～8ml)

胭脂红色素的用量按照以下等比数列公式计算：(即每一种颗粒之间的色素用量的公比为q＝1.4)

a_n＝a₁q^n-1(1≤n≤25，q＝1.4，a₁＝0.022％)

25种样品的胭脂红色素的用量如下表所示：

表2

编号	胭脂红色素(％)	编号	胭脂红色素(％)
				1	0.0022	14	0.1771
2	0.0031	15	0.2479
				3	0.0044	16	0.3471
4	0.0061	17	0.4859
				5	0.0086	18	0.6803
6	0.0120	19	0.9524
				7	0.0168	20	1.3333
8	0.0235	21	1.8666
				9	0.0329	22	2.6133
10	0.0461	23	3.6586
				11	0.0645	24	5.1220
12	0.0903	25	7.1708
				13	0.1265

以上25种颗粒每一种颗粒仅色素的加入量不同，其余的辅料以及制备方法都是相同的。本发明对每一种颗粒按照湿法制粒的方法分别进行制备。

单独一种颗粒的制备方法详述如下：

首先将处方量的化合物V与微晶纤维素混合、然后将交联聚乙烯吡咯烷酮与滑石粉混合，再将以上混合完毕的两部分混匀，得到辅料混合物。然后将辅料混合物与如表2所示的胭脂红色素混合(每种颗粒的胭脂红色素加入量不同)，然后多次过80目筛混匀。随后，加入处方量的粘合剂(聚乙烯基吡咯烷酮的乙醇水溶液，乙醇∶水＝1∶1)制软材，过筛制湿颗粒，干燥后，过筛整粒。最后，每一种颗粒称取0.016g，混匀25种颗粒后，压片。片剂图片见图2。所有混匀的方法均采用等量倍增法混匀，即取量小的组分(如胭脂红色素)及等量的量大组分(如辅料混合物)，同时置于混合器中混合均匀，再加入与混合物等量的量大组分混匀，如此倍增直至加完全部量大的组分为止。

实施例3

制备具有以下组成的色饱和度等差渐变颗粒：

材料                        重量

化合物V                     1.25g

微晶纤维素                  10.0g

交联聚乙烯吡咯烷酮          0.40g

聚乙烯基吡咯烷酮            1.1g

滑石粉                      0.016g

乙醇∶水                        1∶1(6～8ml)

胭脂红色素的用量按照以下斐波拉契数列计算：(一个系列15种颗粒)

$F\left(n\right)=\frac{1}{\sqrt{5}}[{\left(\frac{1+\sqrt{5}}{2}\right)}^n-{\left(\frac{1-\sqrt{5}}{2}\right)}^n](1\≤n\≤15)$

15种样品的胭脂红色素的用量如下表所示：

表3

编号	胭脂红色素(％)	编号	胭脂红色素(％)
				1	0.0012	9	0.0402
2	0.0012	10	0.0650
				3	0.0024	11	0.1052
4	0.0035	12	0.1703
				5	0.0059	13	0.2755
6	0.0095	14	0.4458
				7	0.0154	15	0.7214
8	0.0248

以上15种颗粒每一种颗粒仅色素的加入量不同，其余的辅料以及制备方法都是相同的。本发明对每一种颗粒按照湿法制粒的方法分别进行制备。

单独一种颗粒的制备方法详述如下：

首先将处方量的化合物V与微晶纤维素混合、然后将交联聚乙烯吡咯烷酮与滑石粉混合，再将以上混合完毕的两部分混匀，得到辅料混合物。然后将辅料混合物与如表3所示的胭脂红色素混合(每种颗粒的胭脂红色素加入量不同)，然后多次过80目筛混匀。随后，加入处方量的粘合剂(聚乙烯基吡咯烷酮的乙醇水溶液，乙醇∶水＝1∶1)制软材，过筛制湿颗粒，干燥后，过筛整粒。最后，每一种颗粒称取0.027g，混匀15种颗粒后，压片。片剂图片见图3。所有混匀的方法均采用等量倍增法混匀，即取量小的组分(如胭脂红色素)及等量的量大组分(如辅料混合物)，同时置于混合器中混合均匀，再加入与混合物等量的量大组分混匀，如此倍增直至加完全部量大的组分为止。

Claims (4)

1.一种片面色彩渐变分布的片剂的制备方法，包括：将药物和药用辅料混合制成颗粒，压片即得，其特征是：在药物和药用辅料混合时，分成若干等量份，分别加入不同饱和度的同种色素，制成不同色饱和度的颗粒，将这些颗粒混合后压片，其中不同色饱和度之间符合等差数列、等比数列或斐波那契数列数学规律。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其中采用5～50种不同色饱和度。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其中颗粒粒径为50μm～900μm。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其中颗粒硬度为0.03kgf～30kgf。

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