JP7195345B2 - 薬物の時間放出のためのプログラム可能な医薬組成物 - Google Patents
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Description
この出願は、2018年3月5日出願の米国仮特許出願第62/638,667号および2018年11月13日出願の米国仮特許出願第62/760,771号の優先権を主張するものであり、その開示は、その全体を本明細書において参照によりここに援用する。
本明細書中で用いる語は、概して、この主題の文脈の範囲内かつ各語が用いられる特定の文脈において、この技術での通常の意味を有する。特定の語は、以下に規定して、開示の主題の組成物および方法ならびにそれらの作製および使用方法を説明する際のさらなるガイダンスを提供する。
本開示は、薬物を含む多層コア(例えば、多層錠剤コア)を含む、プログラム可能な浸透圧制御される経口組成物を提供するものであり、当該コアは半透膜で被覆されており、該半透膜は、開口部と、任意に、半透膜を覆う、即放のための薬物を含む即放コーティングとを含む。多層錠剤コアは、薬物を含有するプル層と、プッシュ層とを含む。プル層は、以下の少なくとも2層を含む:薬物放出のための所望のラグタイムを提供する、開口部と流体連通するプラセボ層、および薬物を含有して薬物の遅延放出制御を提供する有効層。ある実施形態では、錠剤は、垂直に圧縮されて、カプセル型の製品になる。ある実施形態では、こうした形状により、開口部から薬物が完全に排出されるのを確実にする。
ある実施形態では、プラセボ層/プラセボ層配合物は、半透膜内の開口部に隣接して位置し、また該開口部と流体連通する。ある実施形態では、プラセボ層配合物は、低分子量の膨潤性の親水性ポリマー、例えば低分子量のポリオックス(POLYOX(登録商標))と、結合剤と、潤滑剤と、流動促進剤とを含む。ある実施形態では、プラセボ層は、着色剤をさらに含む。ある実施形態では、プラセボ層配合物は、有効薬剤成分を実質的に何も含まない。ある実施形態では、プラセボ層は、約2重量%未満、約1重量%未満、約0.5重量%未満、約0.2重量%未満、約0.1重量%未満、または約0.01重量%未満の有効薬剤成分を含有する。
ある実施形態では、有効層は、プラセボ層およびプッシュ層の間(およびこれらに隣接して)、かつ、プラセボ層およびプッシュ層と接触して位置する。ある実施形態では、有効層/有効層配合物は、有効薬剤、膨潤性の親水性ポリマー、結合剤、浸透圧原および潤滑剤を含む。ある実施形態では、有効層/有効層配合物は、流動促進剤および/または安定剤をさらに含む。ある実施形態では、有効層配合物は、有効薬剤、膨潤性の親水性ポリマー、結合剤、浸透圧原、安定剤および着色剤を含有する顆粒を含む。
ある実施形態では、プッシュ層は、有効層に隣接して位置する。ある実施形態では、プッシュ層/プッシュ層配合物は、膨潤性の親水性ポリマー、結合剤、浸透圧原、潤滑剤および着色剤を含む。
ある実施形態では、3層の錠剤コアを、半透膜で被覆する。ある実施形態では、半透膜は、プラセボ層と流体連通する少なくとも1つの開口部を含有する高分子膜のコーティングである。
ある実施形態では、本開示のプログラム可能な浸透圧制御される経口組成物は、任意のレベルの水溶性である薬物/有効医薬品に好適である。
ある実施形態では、さらなるプル層、IRコーティング等を含有するさらなるプログラム可能な浸透圧制御される組成物が検討される。例示的な浸透圧制御される組成物の非限定的なセットを以下に示す。
本開示は、薬物の遅延放出制御を提供し、また所望の時間および所望の期間に、例えば就寝/起床サイクルでの治療の要件に合うリズムで、またはある症状の徴候の、および/もしくは治療法の施与の治療対象の個体の、ヒト日周期リズムと合うリズムで、完全薬物回収を伴って、薬物を放出するようにプログラム可能である、プログラム可能な浸透圧制御される経口組成物を提供する。本開示の浸透圧制御される経口組成物は、遅延期間の間、ラグタイムを制御して、遅延期間後に所望の速度で、薬物を放出するようにプログラム可能である。ある実施形態では、浸透圧制御される経口組成物は、少なくとも約4、5、6、7、8、9、10、11、12時間またはその範囲内の中間の時間間隔である、正確なラグタイムを提供するようにプログラムされる。ある実施形態では、本開示のプログラム可能な浸透圧制御される経口組成物は、様々な用量および溶解性をもつ薬物の、遅延徐放、遅延時間放出、遅延パルス放出、ならびにパルス放出を提供し、またある症状の徴候の、および/または治療法の施与の治療対象の個体の、ヒト日周期リズムと合う速度で、薬物を放出するようにプログラム可能である。本開示のプログラム可能な浸透圧制御される経口組成物は、剤形が消化管を通過して消化管の一定しない流体力学的環境のみならず有意に異なるpH値である微小環境に遭遇してもなお、長引く時間間隔の間、浸透圧的に決定された速度でpH非依存性の薬物放出を提供する。ある実施形態では、本開示のプログラム可能な浸透圧制御される経口組成物は、溶出溶媒またはヒト消化管の変動するpHおよび流体力学的条件に対してラグタイムのばらつきは最小限である状態で、薬物の遅延放出制御を提供する。
ある実施形態では、本開示のプログラム可能な浸透圧制御される組成物は、ある症状の徴候の、および/もしくは治療法の施与の治療対象の個体の、ヒト日周期リズムと合うリズムで、薬物の放出を遅延ならびに/または薬物を放出して、治療結果を最適化して副作用を最小限にする。ある実施形態では、本開示のプログラム可能な浸透圧制御される組成物を、例えば中枢神経系(CNS)の障害、喘息、関節炎、うっ血性心不全、心筋梗塞、脳卒中、がん、消化性潰瘍、ナルコレプシー、てんかん、片頭痛、疼痛等であって、当該疾患のリスクおよび症状が経時的に予想通りに変動する疾患の、症状の日周期リズムに従う薬物の放出を必要とする症状を治療するために用いることが可能である。ある実施形態では、組成物は、夜(例えば、就寝前、例えば午後8時頃)に投与可能であり、また薬物放出は、約4から約10時間またはそれ以上遅延させて、その後に徐放、パルス放出、または薬物の時間放出が続く。
ある実施形態では、本開示は、薬物の遅延放出を提供するプログラム可能な浸透圧制御される組成物を調製する方法を提供する。ある実施形態では、薬物の遅延放出は、ある症状の徴候の、および/または治療法の施与の治療対象の個体の、ヒト日周期リズムと合うリズムでなされる。
錠剤1~6は、2つの有効層である有効層1および有効層2を含み、薬物濃度が増加していく薬物の時間放出または徐放を提供する。プラセボ層、有効層1、有効層2およびプッシュ層のそれぞれのブレンドは、錠剤1~6に従って作製された。
2.有効層1および有効層2のブレンドの調製:ポビドンおよびBHTを、好適なステンレス鋼の容器内の無水アルコールに添加して混合し、透明な溶液を得た;得られた溶液を、高せん断ミキサー内にとったメチルフェニデートとポリエチレンオキシドとのブレンドに対して噴霧した;得られた顆粒を、強制空気炉内で約40℃で乾燥して、#20の篩にかけた;得られた篩にかけた顆粒を、コハク酸(予め#30の篩にかけた)を含有するV-ブレンダーにとり、25RPMで約7分間混合して、次いでステアリン酸(予め#30の篩にかけた)を添加して、25RPMで約3分間混合した。
3.プッシュ層ブレンドの調製:ポビドンおよびBHTを、好適なステンレス鋼の容器内の無水アルコールに添加して混合し、透明な溶液を得た;得られた溶液を、高せん断ミキサー内にとったポリエチレンオキシドと塩化ナトリウムと赤色色素ブレンドとのブレンドに対して噴霧した;得られた顆粒を、強制空気炉内で約40℃で乾燥して、#20の篩にかけた;得られた篩にかけた顆粒を、ステアリン酸(予め#30の篩にかけた)を含有するV-ブレンダーにとり、25RPMで約3分間混合した。
4.必要な量の各ブレンド(錠剤1~3に従う)を、鋳型に充填し、次いで4層の錠剤組成物に圧縮した。
5.酢酸セルロースを、アセトンで満たしたステンレス鋼容器に添加して混合し、透明な溶液を得た。
6.ポリエチレングリコール3350をステップ#5からの溶液に添加し、次いで水を添加して、約30分間混合した。
7.ステップ#4からの錠剤を塗料槽内にとり、目標の重量増加%に達するまで、ステップ#6からの溶液で被覆して、次いで40℃の製品温度で1時間、硬化させた。
8.錠剤のプラセボ層の末端の中心におけるコーティングに対して、約0.3mmの孔を穿孔する。
本実施例では、塩酸クロニジンIRコーティングを含む遅延放出メチルフェニデート錠剤のための種々の製剤を提供する。塩酸クロニジンIRコーティングの成分を以下の表3に提供する。
1.ステンレス鋼の容器内にとったエタノールにヒプロメロースを添加して、均一に分散するまで混合する。精製水をゆっくりと添加して、透明な溶液になるまで混合する。
2.ステップ#1からの溶液に、塩酸クロニジンを添加して、溶解するまで混合する。
3.ステップ#2からの溶液にタルクを添加して、均一に分散するまで混合する。4.塩酸メチルフェニデート錠剤(錠剤1~6)を塗料槽内にとり、ステップ#3からの分散液で被覆した。
プラセボ層、有効層1、有効層2およびプッシュ層のそれぞれのブレンドは、錠剤13~15に従って作製される。
2.有効層1および有効層2のブレンドの調製:ポビドンおよびBHTを、好適なステンレス鋼の容器内の無水アルコールに添加して混合し、透明な溶液を得る;得られた溶液を、高せん断ミキサー内にとった混合アンフェタミン塩基とポリエチレンオキシドとのブレンドに対して噴霧する;得られた顆粒を、強制空気炉内で約40℃で乾燥して、#20の篩にかける;得られた篩にかけた顆粒を、コハク酸(予め#30の篩にかけた)を含有するV-ブレンダーにとり、25RPMで約7分間混合して、次いでステアリン酸(予め#30の篩にかけた)を添加して、25RPMで約3分間混合する。
3.プッシュ層ブレンドの調製:ポビドンおよびBHTを、好適なステンレス鋼の容器内の無水アルコールに添加して混合し、透明な溶液を得る;得られた溶液を、高せん断ミキサー内にとったポリエチレンオキシドと塩化ナトリウムと赤色色素ブレンドとのブレンドに対して噴霧する;得られた顆粒を、強制空気炉内で約40℃で乾燥して、#20の篩にかける;得られた篩にかけた顆粒を、ステアリン酸(予め#30の篩にかけた)を含有するV-ブレンダーにとり、25RPMで約3分間混合する。
4.必要な量の各ブレンド(錠剤13~15に従う)を、鋳型に充填し、次いで4層の錠剤組成物として圧縮した。
5.酢酸セルロースを、アセトンで満たしたステンレス鋼容器に添加して混合し、透明な溶液を得る。
6.ポリエチレングリコール3350をステップ#5からの溶液に添加し、次いで水を添加して、約30分間混合する。
7.ステップ#4からの錠剤を塗料槽内にとり、目標の重量増加%に達するまで、ステップ#6からの溶液で被覆して、次いで約40℃の製品温度で1時間、硬化させる。
8.錠剤のプラセボ層の末端の中心におけるコーティングに対して、約0.3mmの孔を穿孔する。
プラセボ層、有効層1、有効層2およびプッシュ層のそれぞれのブレンドは、錠剤16に従って作製される。
2.有効層1および有効層2のブレンドの調製:ポビドンおよびBHTを、好適なステンレス鋼の容器内の無水アルコールに添加して混合し、透明な溶液を得る;得られた溶液を、高せん断ミキサー内にとったメチルフェニデートとポリエチレンオキシドとのブレンドに対して噴霧する;得られた顆粒を、強制空気炉内で約40℃で乾燥して、#20の篩にかける;得られた篩にかけた顆粒を、ステアリン酸(予め#30の篩にかけた)を含有するV-ブレンダーにとり、25RPMで約3分間混合する。
3.プッシュ層ブレンドの調製:ポビドンおよびBHTを、好適なステンレス鋼の容器内の無水アルコールに添加して混合し、透明な溶液を得る;得られた溶液を、高せん断ミキサー内にとったポリエチレンオキシドと塩化ナトリウムと赤色色素ブレンドとのブレンドに対して噴霧する;得られた顆粒を、強制空気炉内で約40℃で乾燥して、#20の篩にかける;得られた篩にかけた顆粒を、ステアリン酸(予め#30の篩にかけた)を含有するV-ブレンダーにとり、25RPMで約3分間混合する。
4.必要な量の各ブレンド(錠剤16に従う)を、鋳型に充填し、次いで5層の錠剤組成物に圧縮した。
5.酢酸セルロースを、アセトンで満たしたステンレス鋼容器に添加して混合し、透明な溶液を得る。
6.ポリエチレングリコール3350をステップ#5からの溶液に添加し、次いで水を添加して、約30分間混合する。
7.ステップ#4からの錠剤を塗料槽内にとり、目標の重量増加%に達するまで、ステップ#6からの溶液で被覆して、次いで約40℃の製品温度で1時間、硬化させる。
8.錠剤のプラセボ層の末端の中心におけるコーティングに対して、約0.3mmの孔を穿孔する。
本実施例では、塩酸クロニジンIRコーティングを含むパルス放出塩酸メチルフェニデート錠剤のための製剤を提供する。塩酸クロニジンIRコーティングの成分を以下の表6に提供する。
1.ステンレス鋼の容器内に取ったエタノールにヒプロメロースを添加して、均一に分散するまで混合する。精製水をゆっくりと添加して、透明な溶液になるまで混合する。
2.ステップ#1からの溶液に、塩酸クロニジンを添加して、溶解するまで混合する。
3.ステップ#2からの溶液にタルクを添加して、均一に分散するまで混合する。
4.塩酸メチルフェニデート錠剤(錠剤16)を塗料槽内にとり、ステップ#3からの分散液で被覆した。
プラセボ層、薬物層およびプッシュ層のそれぞれのブレンドは、錠剤18および19に従って作製された。
2.有効層ブレンドの調製:ポビドンおよびBHTを、好適なステンレス鋼の容器内の無水アルコールに添加して混合し、透明な溶液を得た;得られた溶液を、高せん断ミキサー内にとったメチルフェニデートとポリエチレンオキシドと塩化ナトリウムとのブレンドに対して噴霧した;得られた顆粒を、強制空気炉内で約40℃で乾燥して、#20の篩にかけた;得られた篩にかけた顆粒を、ステアリン酸(予め#30の篩にかけた)を含有するV-ブレンダーにとり、25RPMで約3分間混合した。
3.プッシュ層ブレンドの調製:ポビドンおよびBHTを、好適なステンレス鋼の容器内の無水アルコールに添加して混合し、透明な溶液を得た;得られた溶液を、高せん断ミキサー内にとったポリエチレンオキシドと塩化ナトリウムと赤色色素ブレンドとのブレンドに対して噴霧した;得られた顆粒を、強制空気炉内で約40℃で乾燥して、#20の篩にかけた;得られた篩にかけた顆粒を、Cab-O-Sil(登録商標)(予め#30の篩にかけた)を含有するV-ブレンダーにとり、25RPMで約5分間混合し、次いでステアリン酸を添加して約3分間混合した。
4.必要な量の各ブレンド(錠剤18および19に従う)を、鋳型に充填し、次いで3層の錠剤組成物として圧縮した。
5.アセトンおよび水(約92:8)で満たしたステンレス鋼の容器にオパドライ(OPADRY(登録商標))CAを添加し、約60分間以上混合し、透明な溶液を得た。
6.ステップ#4からの錠剤を塗料槽内にとり、目標の重量増加%を得るまで、ステップ#5からの溶液で被覆して、約40℃の製品温度で1時間、硬化させた。
7.錠剤のプラセボ層の末端の中心におけるコーティングに対して、約0.3mmの孔を穿孔した。
本実施例は、プラセボ層中に様々な量のポリオックス(POLYOX(登録商標))を含む2種の異なる遅延放出メチルフェニデート錠剤を提供する。2種の錠剤の成分について、以下に表8で概略を示している。
本実施例は、プラセボ層中に様々なグレードのポリオックス(POLYOX(登録商標))を含む2種の遅延放出メチルフェニデート錠剤を提供する。2種の錠剤の成分について、以下に表9で概略を示している。
本実施例は、薬物対ポリマー比が変化していく有効層を含む2種の遅延放出メチルフェニデート錠剤を提供する。2種の錠剤の成分について、以下に表10で概略を示している。
本実施例では、2種の遅延放出メチルフェニデート錠剤を提供する。錠剤25は、有効層中に塩化ナトリウムを含有し、一方で錠剤26は含有しない。2種の錠剤の成分について、以下に表11で概略を示している。
本実施例では、プッシュ層中に様々な量の塩化ナトリウムを含む4種の遅延放出メチルフェニデート錠剤を提供する。2種の錠剤の成分について、以下に表12で概略を示している。
本実施例では、2種の遅延放出メチルフェニデート錠剤を提供する。錠剤30は、機能性コーティング層中にオパドライ(OPADRY(登録商標))CAを、約95:5のCA:PEG比で含有し、一方錠剤31は、機能性コーティング層中にオパドライ(OPADRY(登録商標))CAを、約98:2のCA:PEG比で含有する。2種の錠剤の成分について、以下に表13で概略を示している。
本実施例では、4種の遅延放出メチルフェニデート錠剤を提供する。錠剤32および32Aは、有効層中に塩化ナトリウムを含み、また錠剤33および34は含まない。錠剤32および32Aは、機能性コーティング層中のオパドライ(OPADRY(登録商標))CA Clear(95:5)の量が異なる。錠剤32は、機能性コーティング層の15%コーティング重量増加を含み、また錠剤32Aは、機能性コーティング層の17.5%コーティング重量増加を含む。4種の錠剤の成分について、以下に表14で概略を示している。
本実施例は、有効層中に異なる量の塩化ナトリウムおよび/またはプラセボ層中に異なるグレードのポリオックス(POLYOX(登録商標))を含む3種の遅延放出メチルフェニデート錠剤を提供する。3種の錠剤の成分について、以下に表15で概略を示している。
本実施例は、プッシュ層中に様々な量のポリオックス(POLYOX(登録商標))を含む2種の遅延放出メチルフェニデート錠剤を提供する。2種の錠剤の成分について、以下に表16で概略を示している。
本実施例は、プラセボ層、単一の有効層、プッシュ層および機能性コーティング層を含む、遅延放出メチルフェニデート錠剤を提供する。錠剤の成分について、以下に表17で概略を示している。
本実施例は、プッシュ層および機能性コーティング層中に異なる量の成分を含む2種の遅延放出メチルフェニデート錠剤を提供する。2種の錠剤の成分について、以下に表18で概略を示している。
本実施例では、4種の遅延放出メチルフェニデート錠剤を提供する。錠剤43および43A、ならびに錠剤44および44Aは、プラセボ層中に、異なる量のポリオックス(POLYOX(登録商標))1105を含む。錠剤43および44は、12.5%のコーティング重量増加を含み、一方で錠剤43Aおよび44Aは、15%のコーティング重量増加を含む。4種の錠剤の成分について、以下に表19で概略を示している。
本実施例は、プラセボ層、単一の有効層、プッシュ層および機能性コーティング層を含む、遅延放出メチルフェニデート錠剤を提供する。錠剤の成分について、以下に表20で概略を示している。
組成物の溶出率に対する胃のせん断の影響を模擬する、50rpmの攪拌、温度37℃でUSP Apparatus II装置(Sinkers)を用い、また25dpmの攪拌、温度37℃でUSP Apparatus III装置(Biodis)を用いて、錠剤45の溶出率を比較した。錠剤45を、USP Apparatus II装置(Sinkers)において、50rpmの攪拌および温度37℃で、最長24時間の間、約900mlの約0.01NのHCl中に、ならびにUSP Apparatus III装置(Biodis)において、25dpmの攪拌および温度37℃で、最長24時間の間、約250mlの約0.01NのHCl中に、それぞれ入れた。錠剤の溶出率を、2つの方法を用いて2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22および24時間で測定した。図21は、上記の2つの方法を用いて、約40:60の薬物:ポリマー重量比を含有する錠剤45の溶出率を比較している。
本実施例は、プラセボ層中に異なる量の塩化ナトリウムを含む3種の遅延放出メチルフェニデート錠剤を提供する。3種の錠剤の成分について、以下に表21で概略を示している。
本実施例は、プラセボ層中に異なるグレードのポリオックス(POLYOX(登録商標))を含む3種の遅延放出メチルフェニデート錠剤を提供する。3種の錠剤の成分について、以下に表22で概略を示している。
本実施例は、プッシュ層中に異なるグレードのポリオックス(POLYOX(登録商標))を含む3種の遅延放出メチルフェニデート錠剤を提供する。3種の錠剤の成分について、以下に表23で概略を示している。
本実施例は、プラセボ層中に塩化ナトリウム、Sylloidおよびクロスカルメロースナトリウムを含むまたは含まない、2種の遅延放出メチルフェニデート錠剤を提供する。3種の錠剤の成分について、以下に表24で概略を示している。
Claims (7)
- 治療有効量の有効薬剤成分の遅延放出を提供する浸透圧制御される経口医薬組成物であって、当該組成物は、
a)プラセボ層、有効層、およびプッシュ層を含む多層コア;ここで、
(i)前記プラセボ層は、平均分子量が約600K、約900K、またはその中間の値である少なくとも1種の低分子量のポリエチレンオキシドポリマーを含み、
(ii)前記有効層は、有効医薬品と、平均分子量が約100K、約200K、約300K、またはその中間の値である少なくとも1種の低分子量のポリエチレンオキシドポリマーと、を含み、
(iii)前記プッシュ層は、浸透圧原(osmogen)と、平均分子量が約1M、約2M、約4M、約5M、約7M、またはその中間の値である少なくとも1種の高分子量のポリエチレンオキシドポリマーと、を含み、
並びに、
b)当該コアを包囲し、開口部を含有する半透膜;
を含み、
前記多層コア内の各層は、以下の順:前記半透膜内の前記開口部と流体連通する前記プラセボ層;前記有効層;および前記開口部から向きが逸れているプッシュ層;で配置され、
前記半透膜は、前記多層コアの重量の約5重量%~約40重量%の量で存在し、
前記有効層の前記有効医薬品と前記ポリエチレンオキシドとの比は、約10:90~約90:10の比であり、
前記プッシュ層中の前記浸透圧原は、前記プッシュ層の総重量に基づいて約5重量%から約30重量%の量で存在し、
前記プッシュ層中の前記浸透圧原は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸カリウム、硫酸リチウム、硫酸ナトリウム、乳糖およびショ糖の組み合わせ、乳糖およびブドウ糖の組み合わせ、ショ糖、ブドウ糖、マンニトール、リン酸水素ナトリウムまたはその組み合わせからなる群から選択され、
前記組成物は、pH約2.0である約900mlの約0.01NのHCl水溶液を含む溶出溶媒中に入れられるときに、少なくとも約6時間のラグタイムを提供して、該ラグタイムの間に前記組成物は10%を超えない有効薬剤成分を放出し、次いで約10~16時間にわたって有効医薬品を徐放し、これは37℃、50rpmの攪拌で、USP Apparatus II装置において測定されたものである、浸透圧制御される経口医薬組成物。 - 前記半透膜は、pH非依存性の不水溶性ポリマーおよびpH非依存性のポアフォーマーを、約80:20から約99.5:0.5のポリマー対ポアフォーマー比で含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記半透膜中の前記pH非依存性の不水溶性ポリマーは、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、および三酢酸セルロースからなる群から選択されるポリマーを含む、請求項2に記載の組成物。
- 前記ポアフォーマーは、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリ酢酸ビニル、マンニトール、およびメチルセルロース、ポロクサマー、クエン酸トリエチル、トリアセチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、グリセリン、およびその組み合わせを含む群から選択される、請求項2又は3に記載の組成物。
- 前記半透膜は、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、トリアセチン、酒石酸ジエチル、およびその組み合わせからなる群から選択される少なくとも1つの可塑剤をさらに含む、請求項2~4のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記プラセボ層中のポリエチレンオキシドポリマーの平均分子量は、約600Kまたは約900Kであり、また前記有効層中の前記ポリエチレンオキシドポリマーの平均分子量は、約200Kである、請求項1~5のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記プラセボ層、前記有効層および前記プッシュ層のいずれかが、結合剤、安定剤および/または潤滑剤をさらに含む、請求項1~6のいずれか1項に記載の組成物。
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