ES2909803T3 - Composiciones farmacéuticas programables para la cronoliberación de fármacos - Google Patents

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Abstract

Una composición farmacéutica oral con control osmótico que proporciona liberación retardada de una cantidad terapéuticamente efectiva de un ingrediente farmacéutico activo, la composición comprende: a) un núcleo multicapa que comprende una capa de placebo, una capa activa y una capa de empuje, en donde: (i) la capa de placebo comprende al menos un polímero de óxido de polietileno de bajo peso molecular que tiene un peso molecular promedio de aproximadamente 100 K, aproximadamente 200 K, aproximadamente 300 K, aproximadamente 600 K, aproximadamente 900 K o valores intermedios de los mismos, (ii) la capa activa comprende un agente farmacéutico activo y al menos un polímero de óxido de polietileno de bajo peso molecular que tiene un peso molecular promedio de aproximadamente 100 K, aproximadamente 200 K, aproximadamente 300 K, aproximadamente 600 K o valores intermedios de los mismos, (iii) la capa de empuje comprende un osmógeno y al menos un polímero de óxido de polietileno de alto peso molecular que tiene un peso molecular promedio de aproximadamente 1 M, aproximadamente 2 M, aproximadamente 4 M, aproximadamente 5 M, aproximadamente 7 M o valores intermedios de los mismos; y b) una membrana semipermeable, que contiene un orificio y rodea el núcleo, en donde las capas del núcleo multicapa se colocan en el siguiente orden: la capa de placebo en comunicación de fluidos con el orificio de la membrana semipermeable; la capa activa; y la capa de empuje de espaldas al orificio, en donde cuando la composición se coloca en 900 mL de un medio de disolución que comprende HCl 0,01 N a un pH de aproximadamente 2,0 durante hasta 24 horas, la composición proporciona un tiempo de retraso de al menos 6 horas durante las cuales la composición libera no más del 10 % del ingrediente farmacéutico activo, seguido de una liberación extendida del agente farmacéutico activo durante aproximadamente 10-16 horas, medido en el Aparato USP II a 37 °C y agitación a 50 rpm, en donde la composición proporciona una recuperación del fármaco de al menos aproximadamente 90 % en aproximadamente 22 horas desde el momento de la administración en el medio de disolución, y en donde la composición exhibe una variabilidad mínima en el tiempo de retraso con variaciones en el pH, el volumen del medio de disolución y/o la viscosidad del medio de disolución, en donde "aproximadamente" significa ±10 %.

Description

DESCRIPCIÓN
Composiciones farmacéuticas programabas para la cronoliberación de fármacos
1. Solicitudes relacionadas
Esta solicitud reivindica la prioridad de las solicitudes de patente provisional de Estados Unidos núms. 62/638,667 presentada el 5 de marzo de 2018, y 62/760,771, presentada el 13 de noviembre de 2018.
2. Campo técnico
La materia objeto de estudio de la presente descripción se refiere a composiciones orales programables con control osmótico que proporcionan una liberación controlada retardada de un fármaco. Las composiciones orales con control osmótico de la descripción pueden programarse para proporcionar un tiempo de retraso deseado y preciso, que libera de esta manera el fármaco, después del tiempo de retraso, a un ritmo, por ejemplo, que coincide con el ritmo circadiano humano de los síntomas de una afección y/o del individuo que se trata en la aplicación de la terapia, para optimizar el resultado terapéutico y minimizar los efectos secundarios. Las composiciones programables con control osmótico de la descripción pueden proporcionar un tiempo de retraso que es independiente de la presencia o ausencia de alimentos, el tipo de alimentos, el pH, el vaciado gástrico y el volumen de fluido gástrico.
3. Antecedentes
Los trastornos por déficit de atención, por ejemplo el TDAH, se encuentran entre los trastornos del desarrollo más comunes en los niños y se caracterizan por síntomas tales como la impulsividad, la hiperactividad y la falta de atención. La hiperactividad es común en los niños con TDAH. Los medicamentos estimulantes se usan ampliamente como un tratamiento farmacológico para el TDAH/TDA. Los medicamentos estimulantes aprobados por la FDA incluyen metilfenidato y sales e isómeros de anfetamina. Uno de los principales desafíos del tratamiento del TDAH y de otras afecciones que responden a los estimulantes es suministrar y mantener una concentración efectiva de estimulantes en los pacientes, particularmente en los niños, a lo largo del día, en particular durante las horas de la mañana, cuando se necesitan las capacidades cognitivas y la concentración para la escuela, el trabajo o las actividades extracurriculares, y durante las últimas horas de la tarde o la noche, cuando los estudiantes suelen hacer las tareas. El control de los síntomas temprano en la mañana, incluida la preparación de los niños para la escuela, es un gran desafío para los padres y cuidadores de niños que sufren de TDAH/TDA. Típicamente, los medicamentos basados en estimulantes se dosifican dos horas antes de comenzar la rutina de la mañana, con un inicio del efecto del tratamiento usualmente aproximadamente dos horas después de la administración. Dichos medicamentos requieren la administración dos veces al día y causan problemas de cumplimiento. JORNAY PM™, un producto comercializado de metilfenidato (Ironshore Pharmaceuticals and Development Inc., NDA#209311), se aprobó por la FDA para el tratamiento del TDAH en pacientes de seis años o más. JORNAY PM™ es una formulación de metilfenidato que debe administrarse en la noche en un intento de mejorar los síntomas del TDAH a primera hora de la mañana y a lo largo del día. Sin embargo, la liberación del fármaco desde la formulación puede afectarse por el pH, los alimentos y el tiempo de tránsito gástrico, con un potencial de liberación variable del fármaco durante la noche y antes del amanecer, lo que provoca insomnio.
La liberación extendida de un fármaco desde una forma de dosificación oral puede verse afectada por condiciones hidrodinámicas en el tracto GI que están asociadas con, por ejemplo, el pH y la presencia de alimentos en el estómago. Los sistemas de suministro de fármacos orales con control osmótico (OROS) conocidos en la técnica proporcionan una liberación extendida controlada de un fármaco con una cinética de orden cero. El sistema de suministro de fármacos OROS es una tecnología avanzada de suministro de fármacos que usa la presión osmótica como fuerza impulsora para el suministro controlado de agentes activos. Dichos sistemas proporcionan una velocidad de liberación constante de un fármaco durante un período extenso de tiempo. Los sistemas de suministro OROS utilizan la presión osmótica para generar una fuerza impulsora para absorber el fluido en un compartimento encerrado parcial o completamente por una membrana semipermeable que permite la libre difusión de un fluido pero no de solutos, incluidos los agentes activos u osmóticos.
Las composiciones con control osmótico que comprenden un fármaco en una mezcla con agentes activos osmóticamente / agentes osmóticos son conocidas en la técnica (por ejemplo, las patentes de Estados Unidos núms. 4,327,725; 4,612,008; 4,783,337; 5,082,668). Estas composiciones comprenden un núcleo de tableta bicapa rodeado por una membrana semipermeable con un orificio. La primera capa del componente, la capa de tracción, comprende un(os) fármaco(s) en una mezcla de excipientes que forma una formulación de fármaco que puede suministrarse dentro del compartimento. Una segunda capa del componente, la capa de empuje, comprende agentes osmóticos, por ejemplo, polímeros hidrófilos hinchables y osmógenos. Los polímeros hidrófilos hinchables en la segunda capa del componente comprenden uno o más polímeros hidrófilos de alto peso molecular que se hinchan a medida que se absorbe el fluido. La segunda capa del componente se denomina "capa de empuje" porque a medida que el fluido se absorbe, el polímero hidrófilo se hincha y empuja contra la formulación del fármaco que puede suministrarse en la primera capa del componente, de esta manera se facilita la liberación de la formulación del fármaco desde la primera capa a través de un orificio en la membrana semipermeable a una velocidad sustancialmente constante.
La patente de Estados Unidos núm. 5,156,850 se refiere a formas de dosificación para patrones de suministro de fármacos que varían en el tiempo.
Aunque son adecuadas para proporcionar una liberación controlada de fármacos con diversas solubilidades, las composiciones con control osmótico conocidas en la técnica no son totalmente adecuadas para ser programadas como composiciones de liberación controlada que 1) retardan la liberación de un fármaco / proporcionan un tiempo de retraso de al menos aproximadamente 4 horas, 2) proporcionan un tiempo de retraso que es independiente de la presencia o ausencia de alimentos, tipo de alimento, pH, vaciado gástrico y volumen de fluido gástrico, 3) proporcionan una concentración plasmática del ingrediente farmacéutico activo durante el tiempo de retraso que es menos de aproximadamente 10 % de una concentración máxima (Cmáx), 4) proporcionan una liberación del fármaco independiente del pH, después del tiempo de retraso, a un ritmo que coincide con el ritmo circadiano humano de los síntomas de una afección y/o del individuo que se trata en la aplicación de la terapia, y 5) proporcionan una recuperación del fármaco completa en el momento deseado. Un sistema con control osmótico típico conocido en la técnica proporciona un corto tiempo de retraso de aproximadamente 30-120 minutos durante el cual el sistema se hidrata antes de que se obtenga un suministro de orden cero del sistema.
En consecuencia, se mantiene la necesidad de desarrollar sistemas con control osmótico que puedan proporcionar una liberación controlada de un fármaco a la velocidad y el tiempo deseados, mientras que proporcionan una recuperación completa del fármaco. Se mantiene la necesidad de desarrollar composiciones que puedan programarse para tratar afecciones que requieran la liberación controlada retardada de un fármaco, por ejemplo, composiciones para tratar trastornos del sistema nervioso central (SNC), asma, artritis, insuficiencia cardiaca congestiva, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, cáncer, úlcera péptica, narcolepsia, epilepsia, migraña, dolor, etc., en donde el riesgo y los síntomas de la enfermedad varían de forma predecible a lo largo del tiempo. En particular, se mantiene la necesidad de desarrollar composiciones que puedan programarse para controlar los trastornos de atención, que requieren una mejora de los síntomas temprano en la mañana y a lo largo del día.
4. Resumen
La materia objeto de estudio de la presente descripción proporciona una composición farmacéutica oral con control osmótico que proporciona una liberación retardada de una cantidad terapéuticamente efectiva de un ingrediente farmacéutico activo, que comprende la composición:
a) a un núcleo multicapa que comprende una capa de placebo, una capa activa y una capa de empuje, en donde:
(i) la capa de placebo comprende al menos un polímero de óxido de polietileno de bajo peso molecular que tiene un peso molecular promedio de aproximadamente 100 K, aproximadamente 200 K, aproximadamente 300 K, aproximadamente 600 K, aproximadamente 900 K o valores intermedios de los mismos,
(ii) la capa activa comprende un agente farmacéutico activo y al menos un polímero de óxido de polietileno de bajo peso molecular que tiene un peso molecular promedio de aproximadamente 100 K, aproximadamente 200 K, aproximadamente 300 K, aproximadamente 600 K o valores intermedios de los mismos,
(iii) la capa de empuje comprende un osmógeno y al menos un polímero de óxido de polietileno de alto peso molecular que tiene un peso molecular promedio de aproximadamente 1 M, aproximadamente 2 M, aproximadamente 4 M, aproximadamente 5 M, aproximadamente 7 M o valores intermedios de los mismos; y
b) una membrana semipermeable, que contiene un orificio y rodea el núcleo,
en donde las capas del núcleo multicapa se colocan en el siguiente orden: la capa de placebo en comunicación de fluidos con el orificio de la membrana semipermeable; la capa activa; y la capa de empuje de espaldas al orificio,
en donde cuando la composición se coloca en 900 mL de un medio de disolución que comprende HCl 0,01 N a un pH de aproximadamente 2,0 durante hasta 24 horas, la composición proporciona un tiempo de retraso de al menos 6 horas durante las cuales la composición libera no más del 10 % del ingrediente farmacéutico activo, seguido de una liberación extendida del agente farmacéutico activo durante aproximadamente 10-16 horas, medido en el Aparato USP II a 37 °C y agitación a 50 rpm,
en donde la composición proporciona una recuperación del fármaco de al menos aproximadamente 90 % en aproximadamente 22 horas desde el momento de la administración en el medio de disolución, y en donde la composición exhibe una variabilidad mínima en el tiempo de retraso con variaciones en el pH, el volumen del medio de disolución y/o la viscosidad del medio de disolución, en donde "aproximadamente" significa ±10 %.
En determinadas modalidades, la capa de placebo está sustancialmente libre de osmógenos y desintegrantes. En determinadas modalidades, la membrana semipermeable comprende un polímero insoluble en agua independiente del pH y un formador de poro independiente del pH en una relación de polímero a formador de poro de entre aproximadamente 80:20 y aproximadamente 99,5:0,5.
En determinadas modalidades, la membrana semipermeable comprende un polímero insoluble en agua independiente del pH y un formador de poro independiente del pH en una relación de polímero a formador de poro de entre aproximadamente 90:10 y 99,5:0,5.
En determinadas modalidades, la membrana semipermeable se aplica con una ganancia de peso del recubrimiento de aproximadamente 12,5 % en peso del núcleo multicapa.
En determinadas modalidades, el polímero insoluble en agua independiente del pH en la membrana semipermeable comprende polímeros seleccionados del grupo que consiste en acetato de celulosa, butirato de acetato de celulosa y triacetato de celulosa.
En determinadas modalidades, el polímero insoluble en agua independiente del pH es acetato de celulosa.
En determinadas modalidades, el formador de poro se selecciona del grupo que comprende polietilenglicol, hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona, acetato de polivinilo, manitol y metilcelulosa, poloxámero, citrato de trietilo, triacetina, hidroxipropilmetilcelulosa, glicerol y sus combinaciones.
En determinadas modalidades, el formador de poro es polietilenglicol y/o poloxámero.
En determinadas modalidades, la membrana semipermeable comprende además al menos un plastificante seleccionado del grupo que consiste en polietilenglicoles, citrato de trietilo, triacetina, tartrato de dietilo y sus combinaciones.
En determinadas modalidades, el polímero insoluble en agua es acetato de celulosa y el formador de poro es polietilenglicol o poloxámero.
En determinadas modalidades, la liberación retardada comprende una liberación extendida retardada o una cronoliberación retardada.
En determinadas modalidades, la capa activa comprende una capa de liberación inmediata y una capa de liberación extendida para proporcionar una cronoliberación retardada del ingrediente farmacéutico activo.
En determinadas modalidades, el polímero de óxido de polietileno de bajo peso molecular en la capa de placebo tiene un peso molecular promedio de al menos aproximadamente 600 K.
En determinadas modalidades, el polímero de óxido de polietileno de bajo peso molecular en la capa de placebo tiene un peso molecular promedio de aproximadamente 900 K.
En determinadas modalidades, el polímero de óxido de polietileno de bajo peso molecular en la capa activa tiene un peso molecular promedio de aproximadamente 200 K.
En determinadas modalidades, la capa de placebo comprende el polímero de óxido de polietileno que tiene un peso molecular de aproximadamente 900 K y la capa activa comprende polímero de óxido de polietileno que tiene un peso molecular de aproximadamente 200 K.
En determinadas modalidades, el ingrediente farmacéutico activo y el polímero de óxido de polietileno en la capa activa están presentes en una relación de entre aproximadamente 20:80 y aproximadamente 40:60.
En determinadas modalidades, la capa activa incluye además un osmógeno seleccionado del grupo que consiste en cloruro de sodio, cloruro de potasio, sulfato de potasio, sulfato de litio, sulfato de sodio, combinación de lactosa y sacarosa, combinación de lactosa y dextrosa, sacarosa, dextrosa, manitol, fosfato de sodio dibásico, o sus combinaciones.
En determinadas modalidades, el osmógeno en la capa activa es cloruro de sodio.
En determinadas modalidades, la capa activa comprende el osmógeno en una cantidad de entre aproximadamente 2 % en peso y aproximadamente 20 % en peso de la capa activa.
En determinadas modalidades, cualquiera de la capa de placebo, la capa activa y la capa de empuje comprende además un aglutinante, un estabilizador y/o un lubricante.
En determinadas modalidades, el polímero de óxido de polietileno de alto peso molecular en la capa de empuje tiene un peso molecular de al menos aproximadamente 4 M.
En determinadas modalidades, el osmógeno en la capa de empuje se selecciona del grupo que consiste en cloruro de sodio, cloruro de potasio, sulfato de potasio, sulfato de litio, sulfato de sodio, combinación de lactosa y sacarosa, combinación de lactosa y dextrosa, sacarosa, dextrosa, manitol, fosfato de sodio dibásico, o sus combinaciones. En determinadas modalidades, el osmógeno es cloruro de sodio.
En determinadas modalidades, el osmógeno en la capa de empuje está presente en una cantidad de entre aproximadamente 5 % en peso y aproximadamente 30 % en peso de la capa de empuje.
En determinadas modalidades, el estabilizador es ácido succínico, hidroxitolueno butilado o una de sus combinaciones.
5. Breve descripción de las figuras
La Figura 1 representa una vista en sección transversal de una forma de dosificación osmótica de cuatro capas que comprende un recubrimiento de clonidina de IR, un recubrimiento de acetato de celulosa que contiene un orificio, más abajo del recubrimiento de IR de clonidina, una capa de placebo en comunicación de fluidos con el orificio, una capa de liberación inmediata retardada que contiene metilfenidato y se coloca más abajo de la capa de placebo, una capa de liberación extendida retardada que contiene metilfenidato y se coloca más abajo de la capa de liberación inmediata retardada, y una capa de empuje que se coloca más abajo de la capa de liberación extendida retardada, la capa de empuje es la más alejada del orificio (es decir, de espaldas al orificio).
La Figura 2 representa una vista en sección transversal de una forma de dosificación osmótica de tres capas que comprende un recubrimiento de acetato de celulosa que contiene un orificio, una capa de placebo en comunicación de fluidos con el orificio, una capa de liberación extendida retardada que contiene metilfenidato y se coloca más abajo de la capa de placebo, y una capa de empuje que se coloca más abajo de la capa de liberación extendida retardada y de espaldas al orificio.
La Figura 3 representa una vista en sección transversal de una forma de dosificación osmótica de tres capas que comprende un recubrimiento de clonidina de IR, un recubrimiento de acetato de celulosa que contiene un orificio más abajo del recubrimiento de IR de clonidina, una capa de placebo en comunicación de fluidos con el orificio, una capa de liberación extendida retardada que contiene metilfenidato y se coloca más abajo de la capa de placebo, y una capa de empuje que se coloca más abajo de la capa de liberación extendida retardada y de espaldas al orificio.
La Figura 4 representa una vista en sección transversal de una forma de dosificación osmótica de tres capas que comprende un recubrimiento de clonidina de IR, un recubrimiento de acetato de celulosa que contiene un orificio más abajo del recubrimiento de IR de clonidina, una capa de "placebo" que contiene pequeñas cantidades de un fármaco para IR y en comunicación de fluidos con el orificio, una capa de liberación extendida retardada que contiene metilfenidato y se coloca más abajo de la capa de placebo, y una capa de empuje que se coloca más abajo de la capa de liberación extendida retardada y de espaldas al orificio.
La Figura 5 representa una vista en sección transversal de una forma de dosificación osmótica de tres capas que comprende un recubrimiento de clonidina de IR, un recubrimiento de sellado más abajo de la cubierta de clonidina de IR, un recubrimiento de ER de clonidina más abajo del recubrimiento de sellado, un recubrimiento de acetato de celulosa que contiene un orificio más abajo del recubrimiento de clonidina de ER, una capa de "placebo" en comunicación de fluidos con el orificio, una capa de liberación extendida retardada que contiene metilfenidato y se coloca más abajo de la capa de placebo, y una capa de empuje que se coloca más abajo de la capa de liberación extendida retardada y de espaldas al orificio.
La Figura 6 representa una vista en sección transversal de una forma de dosificación osmótica de cinco capas que comprende un recubrimiento de IR que contiene un fármaco para IR, un recubrimiento de acetato de celulosa que contiene un orificio más abajo del recubrimiento de IR, una primera capa de placebo en comunicación de fluidos con el orificio, una primera capa de fármaco de IR más abajo de la primera capa de placebo, una segunda capa de placebo más abajo de la primera capa de fármaco de IR, una segunda capa de fármaco de IR más abajo de la segunda capa de placebo y una capa de empuje que se coloca más abajo de la segunda capa de fármaco de IR y de espaldas al orificio.
La Figura 7 muestra el efecto de la cantidad de POLYOX® en la capa de placebo sobre la velocidad de disolución de la tableta en aproximadamente 900 mL de aproximadamente HCl 0,01 N. La tableta 20 contenía aproximadamente 150 mg/dosis de POLYOX® WSR 1105, la tableta 21 contenía aproximadamente 75 mg/dosis de POLYOX® WSR 1105 en la capa de placebo. El por ciento disuelto se representa en el tiempo (horas).
La Figura 8 compara los perfiles de disolución en aproximadamente 900 mL de aproximadamente HCl 0,01 N de tabletas que contienen POLYOX® 1105 y POLYOX® 205 en la capa de placebo. La tableta 20 contenía POLYOX® WSR 1105, la tableta 22 contenía POLYOX® 205 en la capa de placebo. El por ciento disuelto se representa en el tiempo (horas).
La Figura 9 compara los perfiles de disolución en aproximadamente 900 mL de aproximadamente HCl 0,01 N de tabletas que contienen capas activas con una relación de fármaco a polímero de aproximadamente 20:80 (tableta 23) y una relación de fármaco a polímero de aproximadamente 28:72 (tableta 24). El por ciento disuelto se representa en el tiempo (horas). La figura demuestra que el tiempo de retraso se reduce al aumentar la relación de fármaco a polímero.
La Figura 10 compara el perfil de disolución en aproximadamente 900 mL de aproximadamente HCl 0,01 N de tabletas que contienen cloruro de sodio en la capa activa (tableta 25) y tabletas que no contienen cloruro de sodio en la capa activa (Tabla 26). El por ciento disuelto se representa en el tiempo (horas). La figura demuestra que la presencia de cloruro de sodio en la capa activa mejora la recuperación del fármaco en aproximadamente 5 %, en comparación con las tabletas sin cloruro de sodio en la capa activa.
La Figura 11 muestra el efecto del cloruro de sodio en la capa de empuje sobre el tiempo de retraso y la recuperación del fármaco. La figura compara los perfiles de disolución en aproximadamente 900 mL de aproximadamente HCl 0,01 N de tabletas que contienen aproximadamente 0 % en peso (tableta 29), aproximadamente 10 % en peso (tableta 24), aproximadamente 18 % en peso (tableta 28) y aproximadamente 25 % en peso (tableta 27) de cloruro de sodio en la capa de empuje. El por ciento disuelto se representa en el tiempo (horas). La figura demuestra que la presencia de cloruro de sodio en la capa de empuje mejora la velocidad de liberación y la recuperación del fármaco, en comparación con las composiciones sin cloruro de sodio en la capa de empuje.
La Figura 12 muestra el efecto de la relación de acetato de celulosa a polietilenglicol en la membrana semipermeable sobre el tiempo de retraso y la recuperación del fármaco de las tabletas con una ganancia de peso del recubrimiento del 15 %. La figura compara los perfiles de disolución en aproximadamente 900 mL de aproximadamente HCl 0,01 N de tabletas que contienen OPADRY® CA con relación CA:PEG de aproximadamente 95:5 (tableta 30) y OPADRY® cA con relación CA:PEG de aproximadamente 98:2 (tableta 31). El por ciento disuelto se representa en el tiempo (horas). La figura demuestra que el tiempo de retraso aumenta con el aumento de la cantidad de acetato de celulosa en la membrana.
La Figura 13 muestra el efecto de la presencia de cloruro de sodio en la capa activa y el efecto de la ganancia de peso del recubrimiento / nivel de recubrimiento de la membrana semipermeable sobre el tiempo de retraso y la recuperación del fármaco. La figura compara los perfiles de disolución en aproximadamente 900 mL de aproximadamente HCl 0,01 N de las tabletas 32, 33 y 34. El por ciento disuelto se representa en el tiempo (horas). La figura demuestra que el tiempo de retraso aumenta con el aumento del nivel de recubrimiento de la membrana semipermeable. La figura demuestra además que la presencia de cloruro de sodio en la capa activa mejora la recuperación del fármaco.
La Figura 14 compara la recuperación del fármaco entre tabletas que contienen diferentes cantidades de cloruro de sodio en la capa activa y/o diferentes grados de POLYOX® en la capa de placebo. La figura compara los perfiles de disolución en aproximadamente 900 mL de aproximadamente HCl 0,01 N de tabletas que contienen aproximadamente 20 mg/dosis de cloruro de sodio en la capa activa y POLYOX® 205 en la capa de placebo (tableta 35), aproximadamente 10 mg/dosis de cloruro de sodio en la capa activa y POLYOX® 205 en la capa de placebo (tableta 36), y aproximadamente 10 mg/dosis de cloruro de sodio en la capa activa y POLYOX® 1105 en la capa de placebo (tableta 37). El por ciento disuelto se representa en el tiempo (horas). La figura demuestra que la recuperación del fármaco aumenta con el aumento de la cantidad de cloruro de sodio en la capa activa y la reducción del peso molecular de POLYOX® en la capa de placebo.
La Figura 15 muestra el efecto de la cantidad de POLYOX® en la capa de empuje en el tiempo de retraso. La figura compara los perfiles de disolución en aproximadamente 900 mL de aproximadamente HCl 0,01 N de tabletas que contienen diversas cantidades de POLYOX® (tableta 38 y tableta 39). El por ciento disuelto se representa en el tiempo (horas). La figura demuestra que el tiempo de retraso disminuye al aumentar la cantidad de POLYOX® en la capa de empuje.
La Figura 16 compara los tiempo de retraso y perfiles de disolución de una composición de la descripción (tableta 40) en aproximadamente 900 mL de aproximadamente HCl 0,01 N, tampón de acetato de pH 4,5 y tampón de fosfato de pH 6,8. El por ciento disuelto se representa en el tiempo (horas). La figura demuestra que el tiempo de retraso es independiente del pH del medio de disolución.
La Figura 17 compara los perfiles de disolución en aproximadamente 900 mL de aproximadamente HCl 0,01 N de tabletas con una relación en peso de fármaco a polímero de aproximadamente 40:60 en la capa de empuje (tableta 41 y tableta 42). El por ciento disuelto se representa en el tiempo (horas). La figura demuestra que las composiciones que contienen una relación en peso de fármaco a polímero de aproximadamente 40:60 no muestran ningún cambio en el tiempo de retraso y mejoran la recuperación del fármaco, con un aumento de la cantidad de la capa de empuje.
Los perfiles de disolución de la figura 18 en aproximadamente 900 mL de aproximadamente HCl 0,01 N de tabletas con aproximadamente 12,5 % y aproximadamente 15 % de la ganancia de peso del recubrimiento y cantidades variables de POLYOX® 1105 en la capa de placebo (tableta 43 y tableta 44). El por ciento disuelto se representa en el tiempo (horas). La Figura 18 demuestra que el tiempo de retraso aumenta y la recuperación del fármaco disminuye con un aumento en la ganancia de peso del recubrimiento de aproximadamente 12,5 % a aproximadamente 15 %.
La Figura 19 compara las velocidades de disolución de una composición de la descripción (tableta 45) a pH 2 (aproximadamente HCl 0,01 N), tampón de acetato de pH 4,5 y tampón de fosfato de pH 6,8. El por ciento disuelto se representa en el tiempo (horas).
La Figura 20 proporciona las velocidades de disolución de una composición de la descripción (tableta 45) en medios de disolución con diferentes viscosidades, por ejemplo, con y sin HPMC. El por ciento disuelto se representa en el tiempo (horas).
La Figura 21 compara los perfiles de disolución en aproximadamente 900 mL de aproximadamente HCl 0,01 N de tabletas de una composición de la descripción (tableta 45), con una relación en peso de fármaco a polímero de aproximadamente 40:60, mediante el uso del Aparato USP II y el Aparato USP III. El por ciento disuelto se representa en el tiempo (horas).
La Figura 22 compara los perfiles de disolución en aproximadamente 900 mL de aproximadamente HCl 0,01 N de tabletas que contienen aproximadamente 0 % de cloruro de sodio (tableta 44), aproximadamente 5 % de cloruro de sodio (tableta 46) y aproximadamente 10 % de cloruro de sodio (tableta 47) en la capa de placebo. El por ciento disuelto se representa en el tiempo (horas).
La Figura 23 compara los perfiles de disolución en aproximadamente 900 mL de aproximadamente HCl 0,01 de tabletas que contienen POLYOX® 1105 (tableta 44), POLYOX® 750 (tableta 48), POLYOX® N80 (tableta 49), en la capa de placebo. El por ciento disuelto se representa en el tiempo (horas).
La Figura 24 compara los perfiles de disolución en aproximadamente 900 mL de aproximadamente HCl 0,01 de tabletas que contienen POLYOX® 303 (tableta 44), POLYOX® 301 (tableta 50), POLYOX® coagulante (tableta 51) en la capa de empuje. El por ciento disuelto se representa en el tiempo (horas).
La Figura 25 compara los perfiles de disolución en aproximadamente 900 mL de aproximadamente HCl 0,01 de la tableta 52 y la tableta 53. El por ciento disuelto se representa en el tiempo (horas). La figura demuestra que la adición de un súper desintegrante y cloruro de sodio en la capa de placebo reduce la recuperación del fármaco sin afectar sustancialmente el tiempo de retraso.
6. Descripción detallada
6.1. Definiciones
Los términos usados en esta descripción generalmente tienen sus significados habituales en la técnica, dentro del contexto de esta materia objeto de estudio y en el contexto específico donde se usa cada término. Determinados términos se definen más abajo para proporcionar orientación adicional en la descripción de las composiciones y métodos de la materia objeto de estudio descrita y cómo fabricarlas y usarlas.
La terminología usada en la presente descripción tiene solo el propósito de describir modalidades particulares y no pretende ser limitante.
Como se usa en la presente descripción, el uso de la palabra "un" o "una" cuando se usa junto con el término "que comprende" en las reivindicaciones y/o cuando se usa en la descripción puede significar "uno", pero es consistente también con el significado de "uno o más", "al menos uno" y "uno o más de uno". Además, los términos "que tiene", "que incluye", "que contiene" y "que comprende" son intercambiables, y un experto en la técnica es consciente de que estos términos son términos abiertos.
Como se usa en la presente descripción, "y/o" se refiere y abarca cualquiera y todas las combinaciones posibles de uno o más de los elementos enumerados asociados.
El término "aproximadamente" o "de manera aproximada" significa dentro de un intervalo de error aceptable para el valor particular determinado por un experto en la técnica, que dependerá en parte de cómo se mida o determine el valor, es decir, las limitaciones del sistema de medición. Por ejemplo, "aproximadamente" puede significar dentro de 3 o más de 3 desviaciones estándar, conforme a la práctica en la técnica. Alternativamente, "aproximadamente" puede significar un intervalo de hasta el 20 %, hasta el 15 %, hasta el 10 %, hasta el 5 %, hasta el 1 %, hasta el 0,5% o incluso hasta el 0,1 % de un valor dado. A menos que se defina de cualquier otra manera, todos los términos, lo que incluye los términos técnicos y científicos usados en la descripción, tienen el mismo significado que entiende comúnmente por un experto en la técnica a la que pertenece esta descripción. Como se usa en la presente descripción, “aproximadamente” se entenderá por los expertos en la técnica y variará en alguna extensión en el contexto en el que se use. Si existen usos del término que no resultan claros para los expertos en la técnica, dado el contexto en el que se usa, "aproximadamente" significará hasta ±10 % del término particular.
Como se usa en la presente descripción, una cantidad "terapéuticamente efectiva", "terapéutica" o "terapéuticamente aceptable" se refiere a una cantidad que provocará una respuesta terapéuticamente útil en un sujeto e incluye una cantidad adicional o excedente de ingrediente activo que se considera necesario en la formulación para proporcionar la cantidad deseada tras la administración. La respuesta terapéuticamente útil puede proporcionar algún alivio, mitigación y/o disminución en al menos un síntoma clínico en el sujeto. Los expertos en la técnica apreciarán que la respuesta terapéuticamente útil no necesita ser completa o curativa, siempre y cuando se proporcione algún beneficio al sujeto. En algunas modalidades, el sujeto es un mamífero. En algunas modalidades, el sujeto es un ser humano.
Como se usa en la presente descripción, el término "recuperación del fármaco" se refiere al porcentaje de la cantidad total de fármaco presente en la forma de dosificación que se libera en un medio de disolución. El término "recuperación completa del fármaco" se refiere a la liberación de aproximadamente 90 % a aproximadamente 105 % del fármaco presente en la forma de dosificación.
El término "biodisponibilidad" se refiere a la fracción de una dosis administrada de un fármaco inalterado que alcanza la circulación sistémica.
Como se usa en la presente descripción, el término "tratamiento", "trata" y "tratar" se refieren a invertir, aliviar, retardar el inicio de, y/o inhibir el progreso de una enfermedad o trastorno como se describe en la presente descripción. En algunas modalidades, el tratamiento puede administrarse después de que se desarrollen uno o más síntomas. En otras modalidades, el tratamiento puede administrarse en ausencia de los síntomas. Por ejemplo, el tratamiento puede administrarse a un individuo susceptible antes del inicio de los síntomas (por ejemplo, a la luz de un historial de síntomas y/o a la luz de factores genéticos u otros factores de susceptibilidad). El tratamiento también puede continuarse después de que se resuelven los síntomas, por ejemplo, para prevenir o retardar su recurrencia. El término "cronoliberación" se refiere a la liberación del fármaco en un orden secuencial de tiempo. En particular, el término "cronoliberación" se refiere a la liberación cronometrada o programada de uno o más fármacos a un ritmo que coincide con el ritmo circadiano humano de los síntomas de una afección y/o del individuo que se trata en la aplicación de la terapia para optimizar el resultado terapéutico y minimizar los efectos secundarios. En determinadas modalidades, el término "cronoliberación" comprende la liberación inmediata de un fármaco seguida de una liberación extendida del mismo o de diferente fármaco.
El término "liberación pulsátil" significa la liberación rápida de porciones discretas de fármaco en pulsos que están separados por un(os) tiempo(s) de retraso bien definido.
El término "tiempo de retraso" significa el momento durante el cual se retarda la liberación de un fármaco desde el momento de la administración / ingesta de la composición. No más de aproximadamente 10 % de la concentración plasmática máxima (Cmáx) del fármaco se libera durante el tiempo de retraso.
El término "velocidad de liberación" se refiere a la cantidad de fármaco liberado por unidad de tiempo, por ejemplo, mg de fármaco liberado por hora (mg/hora), a partir de una forma de dosificación. Las velocidades de liberación del fármaco se calculan bajo condiciones de prueba de disolución de la forma de dosificación in vitro conocidas en la técnica.
El término "liberación retardada" significa la liberación de una(s) porción(es) discreta(s) de un fármaco en un(os) momento(s) que no sea(n) inmediatamente después de la administración / ingesta.
El término "liberación inmediata" significa la liberación sustancialmente completa de un fármaco dentro de un período de tiempo de aproximadamente 1 hora o menos, preferentemente en 30 minutos o menos, después de la administración.
El término "capa de fármaco de liberación inmediata" significa una capa de recubrimiento de liberación inmediata que comprende un fármaco y al menos un portador farmacéuticamente aceptable. La capa de fármaco de liberación inmediata se disuelve rápidamente tras la administración y proporciona una dosis de liberación inmediata del fármaco.
El término "liberación controlada" significa liberación del fármaco que se controla para alterar el momento y/o la velocidad de liberación de la sustancia del fármaco con respecto a una forma de dosificación de liberación inmediata convencional. Las formas de dosificación de liberación controlada de la descripción pueden incluir formas de dosificación de liberación modificada que proporcionen liberación retardada (Dr ), liberación extendida (ER), liberación dirigida (TR), liberación pulsátil, cronoliberación o cualquiera de sus combinaciones, de la sustancia del fármaco.
El término "liberación extendida" se refiere a las formas de dosificación o composiciones de liberación modificada que se formulan para permitir que el fármaco esté disponible durante un período extenso de tiempo después de la administración, lo que permite de esta manera una reducción de la frecuencia de dosificación, en comparación con un fármaco presentado como forma de dosificación de liberación inmediata.
El término "solubilidad" se define en términos de la capacidad para disolverse en agua. El término "altamente soluble" incluye fármacos con una solubilidad superior a 100 mg/mL de agua; el término "moderadamente soluble" incluye fármacos con una solubilidad de entre 100 mg/mL y 1 mg/mL de agua; el término "poco soluble" incluye fármacos con una solubilidad de entre 1 mg/mL y 0,1 mg/mL de agua; y el término "insoluble" incluye fármacos con una solubilidad inferior a 0,1 mg/mL de agua.
El término "ósmosis" se define como el movimiento espontáneo de un solvente desde una solución de menor concentración de soluto a un soluto o una solución de mayor concentración de soluto a través de una membrana semipermeable, en donde la membrana es permeable al solvente e impermeable al soluto.
El término "presión osmótica" se define como la presión ejercida en un lado de la forma de dosificación con mayor concentración de solvente para inhibir el flujo del solvente en la forma de dosificación.
El término "sustancialmente libre" se define como la exclusión de cualquier cantidad funcional (por ejemplo, no contaminante), que se refiere a cualquier cantidad que contribuya o tenga un efecto sobre el perfil de liberación o el tiempo de retraso de la composición.
El término "membrana semipermeable" se define como una membrana o película polimérica que es sustancialmente impermeable al paso de solutos, por ejemplo, un fármaco y otros excipientes, y sustancialmente permeable al paso de fluidos (por ejemplo, agua). Como se usa en la presente descripción, los términos cubierta funcional y membrana semipermeable se usan indistintamente.
El término "ganancia de peso del recubrimiento" se refiere a la ganancia de peso debido al recubrimiento, con respecto a la tableta sin recubrir. Por ejemplo, una ganancia de peso del recubrimiento de aproximadamente 15 % se refiere a un aumento de aproximadamente 15 % en peso del peso de la tableta durante el recubrimiento con respecto al peso de la tableta sin recubrir.
Los términos "formador de poro" y similares, como se usan en la presente descripción, se refieren a polímeros solubles en agua y/o moléculas pequeñas solubles en agua que formarán poros o canales (es decir, se comportarán como un agente de canalización) en una membrana semipermeable para mejorar la permeabilidad de la membrana. Los términos "cizallamiento" y "efecto de cizallamiento", como se usan en la presente descripción de manera intercambiable, se refieren a ondas peristálticas, particularmente bajo condiciones de alimentación, que se mueven desde la mitad del cuerpo del estómago hasta el píloro. La disolución de las composiciones mediante el uso del Aparato USP II (Sinkers) con agitación a 50 rpm a 37 °C, y mediante el uso del Aparato USP III (Biodis) con agitación a 25 dpm a 37 °C, imita los efectos del cizallamiento del estómago en la velocidad de disolución del composición.
El término "orificio" incluye un medio de abertura / salida significa en recubrimientos, por ejemplo, en la cubierta de membrana semipermeable, la cubierta de sellado y/o el recubrimiento, de una composición con control osmótico, para proporcionar una comunicación de fluidos con, por ejemplo, la capa de placebo. La abertura apropiada puede formarse por cualquier medio, por ejemplo, mediante taladrado manual o con láser de la membrana.
El término "agente osmótico" incluye polímeros hidrófilos hinchables y osmógenos / compuestos iónicos que consisten de sales inorgánicas.
El término "paciente" o "sujeto", como se usa en la presente descripción, se refiere a un mamífero humano o no humano que necesita o puede necesitar recibir una forma de dosificación osmótica de la presente descripción. Los términos "fármaco", "agente activo", "ingrediente activo" e "ingrediente farmacéutico activo / agente" se usan indistintamente en la presente descripción e incluyen compuestos que provocarán una respuesta terapéuticamente útil en un sujeto; dichos términos incluyen todas las sales, ésteres y compuestos químicos funcionalmente equivalentes farmacéuticamente aceptables.
Como se usa en la presente descripción, los términos "metilfenidato" y "clorhidrato de metilfenidato" se usan indistintamente en la presente descripción. El término "metilfenidato" incluye todas las sales, ésteres y compuestos químicos funcionalmente equivalentes farmacéuticamente aceptables.
Como se usa en la presente descripción, los términos "clonidina" y "clorhidrato de clonidina" se usan de manera intercambiable en la presente descripción. El término "clonidina" incluye todas las sales, ésteres y compuestos químicos funcionalmente equivalentes farmacéuticamente aceptables.
6.2. Tableta osmótica multicapa
La presente descripción proporciona composiciones orales programables con control osmótico que comprenden un núcleo multicapa (por ejemplo, un núcleo de la tableta multicapa) que comprende un fármaco, en donde el núcleo está recubierto con una membrana semipermeable que comprende un orificio y, opcionalmente, un recubrimiento de liberación inmediata que comprende un fármaco para liberación inmediata, sobre la membrana semipermeable. El núcleo de la tableta multicapa comprende una capa de tracción que contiene el fármaco y una capa de empuje. La capa de tracción comprende al menos dos capas: una capa de placebo, en comunicación de fluidos con el orificio, para proporcionar un tiempo de retraso deseado para la liberación del fármaco; y una capa activa que contiene el fármaco y proporciona una liberación controlada retardada del fármaco. En determinadas modalidades, las tabletas se comprimen verticalmente para producir un producto en forma de cápsula. En determinadas modalidades, dicha forma asegura la extrusión completa del fármaco desde el orificio.
Para cualquiera de las formas de dosificación, composiciones y métodos de la descripción, la capa de empuje está presente en una cantidad que se expande en volumen hasta un tamaño que empuja la solución o suspensión completa del fármaco en la capa de tracción, por ejemplo, las capas de placebo y la activa, fuera de la tableta a través de un puerto / orificio de suministro, que proporciona, por ejemplo, una recuperación completa del fármaco de la forma de dosificación. En determinadas modalidades, la capa de tracción y la capa de empuje están presentes en una relación de aproximadamente 2:1, aproximadamente 1,5:1, aproximadamente 1:1, o cualquiera de los valores intermedios entre ellos. En determinadas modalidades, el peso de la capa de empuje es aproximadamente 33 % o más del peso total del núcleo tricapa. En determinadas modalidades, el peso de la capa de placebo o la capa activa es aproximadamente 33 % o más del peso total del núcleo tricapa. En determinadas modalidades, el peso de la capa de placebo o la capa activa es la mitad o más del peso total del núcleo tricapa. En determinadas modalidades, los porcentajes de peso relativos (con relación a el peso total del núcleo tricapa) de la capa de placebo, la capa activa y la capa de empuje pueden estar entre aproximadamente 25 % en peso a aproximadamente 40 % en peso, entre aproximadamente 25 % en peso a aproximadamente 40 % en peso, y entre aproximadamente 20 % en peso a aproximadamente 50 % en peso, respectivamente. Además, cada una de las capas, es decir, la capa activa, la capa de placebo y la capa de empuje, puede comprender óxido de polietileno (por ejemplo, POLYOX®).
En determinadas modalidades, la capa de placebo y la capa de empuje están libres de cualquier ingrediente farmacéutico activo. En determinadas modalidades, el ingrediente farmacéutico activo contenido en la capa activa no se lixivia / migra a la capa de placebo o a la capa de empuje durante la prueba de liberación del fármaco in vitro. En determinadas modalidades, durante la disolución de la capa de placebo, menos de aproximadamente 5 % en peso, menos de aproximadamente 4 % en peso, menos de aproximadamente 3 % en peso, menos de aproximadamente 2 % en peso o menos de aproximadamente 1 % en peso de la dosis total del ingrediente farmacéutico activo se libera dentro de aproximadamente 6 horas desde el momento de la administración de la forma de dosificación. De manera similar, menos de aproximadamente 5 % en peso, menos de aproximadamente 4 % en peso, menos de aproximadamente 3 % en peso, menos de aproximadamente 2 % en peso o menos de aproximadamente 1 % en peso de la dosis total del ingrediente farmacéutico activo se libera entre aproximadamente 2 horas y aproximadamente 10 horas, entre aproximadamente 2 horas y aproximadamente 8 horas, entre aproximadamente 2 horas y aproximadamente 7 horas, o entre aproximadamente 2 horas y aproximadamente 6 horas después de la administración de la forma de dosificación.
6.2.1. Capa de placebo: La capa de placebo / combinación de la capa de placebo se sitúa adyacente y en comunicación de fluidos con el orificio de la membrana semipermeable. La combinación de la capa de placebo comprende un polímero hidrófilo hinchable de bajo peso molecular como se define en las reivindicaciones (por ejemplo, POLYOX® de bajo peso molecular), un aglutinante, un lubricante y un deslizante. En determinadas modalidades, la capa de placebo comprende además un pigmento de color. La combinación de la capa de placebo está sustancialmente libre de cualquier ingrediente farmacéutico activo. En determinadas modalidades, la capa de placebo contiene menos de aproximadamente 2 % en peso, menos de aproximadamente 1 % en peso, menos de aproximadamente 0,5 % en peso, menos de aproximadamente 0,2 % en peso, menos de aproximadamente 0,1 % en peso o menos de aproximadamente 0,01 % en peso del ingrediente farmacéutico activo.
En determinadas modalidades, la combinación de la capa de placebo incluye además un estabilizador para prevenir la degradación del polímero de óxido de polietileno, por ejemplo, POLYOX®. En determinadas modalidades, la combinación de la capa de placebo incluye gránulos que contienen POLYOX®, aglutinante, estabilizador y pigmento de color. En determinadas modalidades, el deslizante y el lubricante están presentes como excipientes extragranulares en la capa de placebo.
La capa de placebo incluye polímero de óxido de polietileno de bajo peso molecular, por ejemplo, POLYOX® de bajo peso molecular. En determinadas modalidades, el peso molecular/grado del POLYOX® de bajo peso molecular en la capa de placebo afecta la recuperación del fármaco, el tiempo de retraso y/o el perfil de liberación de la composición. El POLYOX® de bajo peso molecular tiene un peso molecular promedio de aproximadamente 100 K (POLYOX®N-10), aproximadamente 200 K (POLYOX®N-80), aproximadamente 300 K (POLYOX®N-750), aproximadamente 600 K (POLYOX®N-205), aproximadamente 900 K (POLYOX®N-1105), o valores intermedios de los mismos. En determinadas modalidades, la viscosidad de la capa de placebo puede ajustarse para proporcionar un tiempo de retraso deseado y consistente. En determinadas modalidades, la viscosidad de la capa de placebo depende del peso molecular promedio del POLYOX® presente en la capa de placebo. En determinadas modalidades, la capa de placebo contiene POLYOX® 205 o POLYOX® 1105. En determinadas modalidades, la capa de placebo contiene POLYOX® 1105. En determinadas modalidades, el POLYOX® de bajo peso molecular está presente en una cantidad de aproximadamente 50% en peso a aproximadamente 99% en peso de la capa de placebo. En determinadas modalidades, el POLYOX® de bajo peso molecular está presente en una cantidad de aproximadamente 50 % en peso, aproximadamente 55 % en peso, aproximadamente 60 % en peso aproximadamente 65 % en peso, aproximadamente 70 % en peso, aproximadamente 75 % en peso aproximadamente 80 % en peso, aproximadamente 81 % en peso, aproximadamente 82 % en peso aproximadamente 83 % en peso, aproximadamente 84 % en peso, aproximadamente 85 % en peso aproximadamente 86 % en peso, aproximadamente 87 % en peso, aproximadamente 88 % en peso aproximadamente 89 % en peso, aproximadamente 90 % en peso, aproximadamente 91 % en peso aproximadamente 92 % en peso, aproximadamente 93 % en peso, aproximadamente 94 % en peso aproximadamente 95 % en peso, aproximadamente 96 % en peso, aproximadamente 97 % en peso aproximadamente 98 % en peso, aproximadamente 99 % en peso, o cualquiera de los valores intermedios entre ellos, de la capa de placebo.
En determinadas modalidades, la capa de placebo comprende aglutinantes que incluyen povidona hipromelosa, almidón, goma arábiga, goma gellan, hidroxipropilcelulosa de baja viscosidad, metilcelulosa, metilcelulosa de sodio, alcohol polivinílico, acetatos de polivinilo (por ejemplo, KOLLICOAT® SR), óxido de polietileno (por ejemplo, POLYOX®), polietilenglicol, alginatos y alcohol polivinílico pegilado, o cualquiera de sus combinaciones. En determinadas modalidades, el aglutinante es povidona. En determinadas modalidades, los aglutinantes están presentes en una cantidad de aproximadamente 0,5 % en peso a aproximadamente 20 % en peso de la capa de placebo. En determinadas modalidades, los aglutinantes están presentes en una cantidad de aproximadamente 0,5 % en peso, aproximadamente 0,6 % en peso, aproximadamente 0,7 % en peso, aproximadamente 0,8 % en peso, aproximadamente 0,9 % en peso, aproximadamente 1 % en peso, aproximadamente 2 % en peso, aproximadamente 3 % en peso, aproximadamente 4 % en peso, aproximadamente 5 % en peso, aproximadamente 6 % en peso, aproximadamente 7 % en peso, aproximadamente 8 % en peso, aproximadamente 9 % en peso, aproximadamente 10 % en peso, aproximadamente 11 % en peso, aproximadamente 12 % en peso, aproximadamente 13 % en peso, aproximadamente 14 % en peso, aproximadamente 15 % en peso, aproximadamente 16 % en peso, aproximadamente 17 % en peso, aproximadamente 18 % en peso, aproximadamente 19 % en peso, aproximadamente 20 % en peso o cualquiera de los valores intermedios entre ellos, de la capa de placebo.
En determinadas modalidades, la capa de placebo incluye al menos un estabilizador para prevenir la degradación de POLYOX®. En determinadas modalidades, el estabilizador comprende antioxidantes que incluyen ácido ascórbico y sus sales, tocoferoles, sales de sulfito tales como metabisulfito de sodio o sulfito de sodio, sulfuro de sodio, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), palmitato de ascorbilo, galato de propilo o cualquiera de sus combinaciones. En determinadas modalidades, el antioxidante es BHT. En determinadas modalidades, el estabilizador está presente en una cantidad de aproximadamente 0,01 % en peso a aproximadamente 0,5 % en peso de la capa de placebo. En determinadas modalidades, el estabilizador está presente en una cantidad de aproximadamente 0,01 % n peso, aproximadamente 0,02 % en peso, aproximadamente 0,03 % en peso, aproximadamente 0,04 %
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peso, aproximadamente 0,05 % en peso, aproximadamente 0,06 % en peso, aproximadamente 0,07 % en peso, aproximadamente 0,08 % en peso, aproximadamente 0,09 % en peso, aproximadamente 0,10 % en peso, aproximadamente 0,2 % en peso, aproximadamente 0,3 % en peso, aproximadamente 0,4 % en peso, aproximadamente 0,5 % en peso o cualquiera de los valores intermedios entre ellos, de la capa de placebo.
En determinadas modalidades, la capa de placebo comprende al menos un lubricante que incluye estearato de magnesio, monoestearatos de glicerilo, ácido palmítico, talco, cera de carnauba, estearato de calcio de sodio, lauril sulfato de sodio o magnesio, jabones de calcio, estearato de zinc, monoestearatos de polioxietileno, silicato de calcio, dióxido de silicio, aceites y grasas vegetales hidrogenados, ácido esteárico y cualquiera de sus combinaciones. En determinadas modalidades, el lubricante es estearato de magnesio. En determinadas modalidades, el lubricante está presente en una cantidad de aproximadamente 0,5 % en peso a aproximadamente 2 % en peso de la capa de placebo. En determinadas modalidades, el lubricante está presente en una cantidad de aproximadamente 0,5 % en peso, aproximadamente 0,6 % en peso, aproximadamente 0,7 % en peso, aproximadamente 0,8 % en peso, aproximadamente 0,9 % en peso, aproximadamente 1,0 % en peso, aproximadamente 1,1 % en peso, aproximadamente 1,2 % en peso, aproximadamente 1,3 % en peso, aproximadamente 1,4 % en peso, aproximadamente 1,5 % en peso, aproximadamente 1,6 % en peso, aproximadamente 1,7 % en peso, aproximadamente 1,8 % en peso, aproximadamente 1,9 % en peso, aproximadamente 2,0 % en peso o cualquiera de los valores intermedios entre ellos, de la capa de placebo.
En determinadas modalidades, la capa de placebo comprende al menos un deslizante, que incluye talco, dióxido de silicio coloidal, trisilicato de magnesio, celulosa en polvo, almidón y fosfato de calcio tribásico, o cualquiera de sus combinaciones. En determinadas modalidades, el deslizante es dióxido de silicio coloidal. En determinadas modalidades, el deslizante está presente en una cantidad de aproximadamente 0,1 % en peso a aproximadamente 5 % en peso de la capa de placebo. En determinadas modalidades, el deslizante está presente en una cantidad de aproximadamente 0,1 % en peso, aproximadamente 0,2 % en peso, aproximadamente 0,3 % en peso, aproximadamente 0,4 % en peso, aproximadamente 0,5 % en peso, aproximadamente 0,6 % en peso, aproximadamente 0,7 % en peso, aproximadamente 0,8 % en peso, aproximadamente 0,9 % en peso, aproximadamente 1 % en peso, aproximadamente 2 % en peso, aproximadamente 3 % en peso, aproximadamente 4 % en peso, aproximadamente 5 % en peso o cualquier valor intermedio entre ellos, de la capa placebo.
En determinadas modalidades, la capa de placebo incluye al menos un pigmento de color. En determinadas modalidades, el pigmento de color en la capa de placebo es útil para distinguir la capa de placebo de la capa activa. En determinadas modalidades, el pigmento de color comprende óxido de hierro o colores basados en laca. En determinadas modalidades, el pigmento es un color basado en laca. En determinadas modalidades, el pigmento es un pigmento de óxido de hierro, por ejemplo, pigmento de óxido rojo o pigmento de óxido negro. En determinadas modalidades, el pigmento está presente en una cantidad de aproximadamente 0,01 % en peso a aproximadamente 0,5 % en peso, de la capa placebo.
En determinadas modalidades, la capa de placebo está libre de excipientes funcionales tales como osmógenos, desintegrantes o agentes de arrastre de agua y deslizantes tal como SYLLOID® 244 FP. Sorprendentemente, se observa que las composiciones orales programables con control osmótico de la descripción proporcionan un tiempo de retraso preciso sin la presencia de ningún osmógeno y/o agente de arrastre de agua para absorber agua, y/o ninguno de los desintegrantes / agentes humectantes.
6.2.2. Capa activa: La capa activa se sitúa entre (y adyacente a) y en contacto con la capa de placebo y la capa de empuje. En determinadas modalidades, la capa activa / combinación de la capa activa incluye un agente activo, un polímero hidrófilo hinchable como se define en las reivindicaciones, un aglutinante, un osmógeno y un lubricante. En determinadas modalidades, la capa activa / combinación de la capa activa incluye además un deslizante y/o un estabilizador. En determinadas modalidades, la combinación de la capa activa incluye gránulos que contienen un agente activo, un polímero hidrófilo hinchable como se define en las reivindicaciones, un aglutinante, un osmógeno, un estabilizador y un pigmento de color. En determinadas modalidades, el deslizante y el lubricante están presentes como excipientes extragranulares en la combinación de la capa activa. Los polímeros hidrófilos hinchables comprenden polímeros hidrófilos de bajo peso molecular como se define en las reivindicaciones. En determinadas modalidades, el polímero hidrófilo de bajo peso molecular es un polímero de arrastre de agua hinchable necesario para hidratar la capa activa y disolver o suspender parcialmente las partículas del fármaco. Los polímeros hidrófilos de bajo peso molecular en la capa activa comprenden polímeros de óxido de polietileno de bajo peso molecular como se define en las reivindicaciones (por ejemplo, POLYOX®)
En determinadas modalidades, la relación de fármaco a POLYOX®, en la capa activa, afecta el tiempo de retraso, la velocidad de liberación y la recuperación del fármaco de la composición. En determinadas modalidades, la velocidad de liberación y la recuperación del fármaco de la composición aumentan al aumentar la relación de fármaco a POLYOX®. En determinadas modalidades, el tiempo de retraso disminuye al aumentar la relación de fármaco a POLYOX®. En determinadas modalidades, la relación del fármaco y POLYOX® es entre aproximadamente 10:90 y aproximadamente 90:10. En determinadas modalidades, la relación del fármaco y POLYOX® es aproximadamente 10:90, aproximadamente 20:80, aproximadamente 30:70, aproximadamente 40:60, aproximadamente 50:50, aproximadamente 60:40, aproximadamente 70:30, aproximadamente 80:20, aproximadamente 90:10, o valores intermedios entre ellos.
En determinadas modalidades, el grado del polímero de óxido de polietileno y la relación de fármaco a polímero en la capa activa afectan la recuperación del fármaco, el tiempo de retraso y/o el perfil de liberación de la composición. En determinadas modalidades, el POLYOX® de bajo peso molecular tiene un peso molecular promedio de aproximadamente 100 K (POLYOX® N-10), aproximadamente 200 K (POLYOX® N-80), aproximadamente 300 K (POLYOX® N-750), aproximadamente 600 K (POLYOX® N-205), o valores intermedios de los mismos. En determinadas modalidades, el peso molecular promedio de POLYOX® es aproximadamente 200 K. En determinadas modalidades, la viscosidad de la capa activa se ajusta para proporcionar un perfil de liberación consistente y deseado. En determinadas modalidades, la viscosidad de la capa activa depende del peso molecular promedio /grado del POLYOX® presente en la capa activa. En determinadas modalidades, la capa activa contiene POLYOX® N-80 (200 K). En determinadas modalidades, el POLYOX® de bajo peso molecular está presente en una cantidad de aproximadamente 50 % en peso a aproximadamente 80% en peso de la capa activa. En determinadas modalidades, el POLYOX® de bajo peso molecular está presente en una cantidad de aproximadamente 50 % en peso, aproximadamente 55 % en peso, aproximadamente 60 % en peso, aproximadamente 65 % en peso, aproximadamente 70 % en peso, aproximadamente 71 % en peso, aproximadamente 72 % en peso, aproximadamente 73 % en peso, aproximadamente 74 % en peso, aproximadamente 75 % en peso, aproximadamente 76 % en peso, aproximadamente 77 % en peso, aproximadamente 78 % en peso, aproximadamente 79 % en peso, aproximadamente 80 % en peso, o valores intermedios entre ellos, de la capa de placebo.
En determinadas modalidades, la capa activa incluye además hipromelosa de baja viscosidad o acetato succinato de hipromelosa como agente humectante para mejorar la humectabilidad de fármacos con baja solubilidad acuosa. En determinadas modalidades, la hipromelosa de baja viscosidad o la povidona son usadas como aglutinantes, y el ácido esteárico se usa como un lubricante.
En determinadas modalidades, la capa activa comprende aglutinantes que incluyen povidona, hipromelosa, almidón, goma arábiga, goma gellan, hidroxipropilcelulosa de baja viscosidad, metilcelulosa, metilcelulosa de sodio, alcohol polivinílico, acetatos de polivinilo (por ejemplo, KOLLICOAT® SR), óxido de polietileno (por ejemplo, POLYOX®), polietilenglicol, alginatos, alcohol polivinílico pegilado o cualquiera de sus combinaciones. En determinadas modalidades, el aglutinante es povidona. En determinadas modalidades, los aglutinantes están presentes en una cantidad de aproximadamente 0,5 % en peso a aproximadamente 20 % en peso de la capa activa. En determinadas modalidades, los aglutinantes están presentes en una cantidad de aproximadamente 0,5 % en peso, aproximadamente 0,6 % en peso, aproximadamente 0,7 % en peso, aproximadamente 0,8 % en peso, aproximadamente 0,9 % en peso, aproximadamente 1 % en peso, aproximadamente 2 % en peso, aproximadamente 3 % en peso, aproximadamente 4 % en peso, aproximadamente 5 % en peso, aproximadamente 6 % en peso, aproximadamente 7 % en peso, aproximadamente 8 % en peso, aproximadamente 9 % en peso, aproximadamente 10 % en peso, aproximadamente 11 % en peso, aproximadamente 12 % en peso, aproximadamente 13 % en peso, aproximadamente 14 % en peso, aproximadamente 15 % en peso, aproximadamente 16 % en peso, aproximadamente 17 % en peso, aproximadamente 18 % en peso, aproximadamente 19 % en peso, aproximadamente 20 % en peso o cualquiera de los valores intermedios entre ellos, de la capa activa.
En determinadas modalidades, la capa activa comprende al menos un osmógeno. En determinadas modalidades, el osmógeno incluye compuestos iónicos de sales inorgánicas que proporcionan un diferencial de concentración para el flujo osmótico del líquido en la composición. En determinadas modalidades, el osmógeno comprende un compuesto iónico que incluye cloruro de sodio, cloruro de potasio, sulfato de potasio, sulfato de litio, sulfato de sodio, una combinación de lactosa y sacarosa, una combinación de lactosa y dextrosa, sacarosa, dextrosa, manitol, fosfato dibásico de sodio y cualquiera de sus combinaciones. En determinadas modalidades, el osmógeno es cloruro de sodio. En determinadas modalidades, el osmógeno está presente en una cantidad de aproximadamente 2 % en peso a aproximadamente 20 % en peso de la capa activa. En determinadas modalidades, el osmógeno está presente en una cantidad de aproximadamente 2 % en peso, aproximadamente 3 % en peso, aproximadamente 4 % en peso, aproximadamente 5 % en peso, aproximadamente 6 % en peso, aproximadamente 7 % en peso, aproximadamente 8 % en peso, aproximadamente 9 % en peso, aproximadamente 10 % en peso, aproximadamente 15 % en peso, aproximadamente 20 % en peso o cualquiera de los valores intermedios entre ellos, de la capa activa.
En determinadas modalidades, la capa activa incluye al menos un estabilizador para prevenir la degradación de POLYOX®. En determinadas modalidades, el estabilizador comprende un antioxidante que incluye uno o más de ácido ascórbico y sus sales, tocoferoles, sales de sulfito tales como metabisulfito de sodio o sulfito de sodio, sulfuro de sodio, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), palmitato de ascorbilo, y galato de propilo. En determinadas modalidades, el antioxidante es BHT. En determinadas modalidades, el estabilizador está presente en una cantidad de aproximadamente 0,01 % en peso a aproximadamente 0,5 % en peso de la capa activa. En determinadas modalidades, el estabilizador está presente en una cantidad de aproximadamente 0,01 % en peso, aproximadamente 0,02 % en peso, aproximadamente 0,03 % en peso, aproximadamente 0,04 % en peso, aproximadamente 0,05 % en peso, aproximadamente 0,06 % en peso, aproximadamente 0,07 % en peso, aproximadamente 0,08 % en peso, aproximadamente 0,09 % en peso, aproximadamente 0,1 % en peso, aproximadamente 0,2 % en peso, aproximadamente 0,3 % en peso, aproximadamente 0,4 % en peso, aproximadamente 0,5 % en peso o cualquiera de los valores intermedios entre ellos, de la capa activa.
En determinadas modalidades, la capa activa incluye además surfactantes para modular la solubilidad del agente activo. En determinadas modalidades, el surfactante comprende uno o más de los ésteres de ácidos grasos; ésteres de ácidos grasos de sorbitán etoxilados con de aproximadamente 2 a aproximadamente 30 moles de óxido de etileno; ésteres de ácidos grasos de polietilenglicol; ésteres de polietilenglicol y éteres de polietilenglicol; y ácidos carboxílicos polietoxilados, aceite de ricino hidrogenado PEG-7 y dipolihidroxiestearato PEG-30; copolímeros en bloque basados en óxido de etileno y óxido de propileno; sulfosuccinato de dioctilo y sodio (docusato de sodio); lauril sulfato de sodio; laurato de glicerilo PEG-32; palmitostearato de glicerilo PEG-32; caprilato/caprato de glicerilo PEG-8; caprilato/caprato de glicerilo PEG-6; hidroxiestearato de macrogol 15; monolaurato de sorbitán de polioxietileno 20 (polisorbato 20); monooleato de sorbitán de polioxietileno 20 (polisorbato 80); monolaurato de sorbitán; monooleato de sorbitán; y estearato de polioxilo 40.
En determinadas modalidades, la capa activa puede comprender un súper desintegrante que incluye carmelosa cálcica, carboximetilalmidón de sodio, croscarmelosa de sodio, crospovidona (homopolímero reticulado de N-vinil-2pirrolidona), hidroxipropilcelulosas de baja sustitución, glicolato de sodio de almidón, dióxido de silicio coloidal, ácido algínico y alginatos, derivados del ácido acrílico y diversos almidones, o cualquiera de sus combinaciones.
En determinadas modalidades, la capa activa comprende lubricantes que incluyen estearato de magnesio, monoestearatos de glicerilo, ácido palmítico, talco, cera de carnauba, estearato de calcio de sodio, lauril sulfato de sodio o magnesio, jabones de calcio, estearato de zinc, monoestearatos de polioxietileno, silicato de calcio, dióxido de silicio, aceites y grasas vegetales hidrogenados, ácido esteárico o cualquiera de sus combinaciones. En determinadas modalidades, el lubricante es estearato de magnesio. En determinadas modalidades, el lubricante está presente en una cantidad de aproximadamente 0,01 % en peso a aproximadamente 2 % en peso de la capa activa. En determinadas modalidades, el lubricante está presente en una cantidad de aproximadamente 0,01 % en peso, aproximadamente 0,02 % en peso, aproximadamente 0,03 % en peso, aproximadamente 0,04 % en peso, aproximadamente 0,05 % en peso, aproximadamente 0,1 % en peso, aproximadamente 0,2 % en peso, aproximadamente 0,3 % en peso, aproximadamente 0,4 % en peso, aproximadamente 0,5 % en peso, aproximadamente 0,6 % en peso, aproximadamente 0,7 % en peso, aproximadamente 0,8 % en peso, aproximadamente 0,9 % en peso, aproximadamente 1,0 % en peso, aproximadamente 1,1 % en peso, aproximadamente 1,2 % en peso, aproximadamente 1,3 % en peso, aproximadamente 1,4 % en peso, aproximadamente 1,5 % en peso, aproximadamente 1,6 % en peso, aproximadamente 1,7 % en peso, aproximadamente 1,8 % en peso, aproximadamente 1,9 % en peso, aproximadamente 2,0 % en peso, o cualquiera de los valores intermedios entre ellos, de la capa activa.
En determinadas modalidades, la capa activa comprende deslizantes que incluyen talco, dióxido de silicio coloidal, trisilicato de magnesio, celulosa en polvo, almidón y fosfato de calcio tribásico o una mezcla de los mismos. En determinadas modalidades, el deslizante es dióxido de silicio coloidal. En determinadas modalidades, el deslizante está presente en una cantidad de aproximadamente 0,1 % en peso a aproximadamente 5 % en peso de la capa de placebo. En determinadas modalidades, el deslizante está presente en una cantidad de aproximadamente 0,1 % en peso, aproximadamente 0,2 % en peso, aproximadamente 0,3 % en peso, aproximadamente 0,4 % en peso, aproximadamente 0,5 % en peso, aproximadamente 0,6 % en peso, aproximadamente 0,7 % en peso, aproximadamente 0,8 % en peso, aproximadamente 0,9 % en peso, aproximadamente 1 % en peso, aproximadamente 2 % en peso, aproximadamente 3 % en peso, aproximadamente 4 % en peso, aproximadamente 5 % en peso o cualquiera de los valores intermedios entre ellos, de la capa activa.
6.2.3. Capa de empuje: La capa de empuje se sitúa adyacente a la capa activa. En determinadas modalidades, la capa de empuje / combinación de la capa de empuje incluye un polímero hidrófilo hinchable como se define en las reivindicaciones, un aglutinante, un osmógeno, un lubricante y un pigmento de color. En determinadas modalidades, la capa de empuje / combinación de la capa de empuje incluye además un deslizante y/o un estabilizador. En determinadas modalidades, la capa de empuje no incluye ningún fármaco. El polímero hidrófilo hinchable es un polímero de óxido de polietileno de alto peso molecular como se define en las reivindicaciones (por ejemplo, POLYOX® de alto peso molecular). En determinadas modalidades, la combinación de la capa de empuje incluye gránulos que contienen uno o más de POLYOX® de alto peso molecular, aglutinante, osmógeno, estabilizador y pigmento de color. En determinadas modalidades, el deslizante y el lubricante están presentes como excipientes extragranulares en la combinación de la capa de empuje. En determinadas modalidades, el osmógeno proporciona un gradiente de concentración para el flujo osmótico de líquido en la composición. La velocidad a la que el polímero soluble en agua de alto peso molecular en la capa de empuje absorbe agua depende de la presión osmótica generada por el osmógeno en la capa de empuje y la permeabilidad del recubrimiento de la membrana. A medida que el polímero soluble en agua en la capa de empuje absorbe agua, se expande en volumen, lo que empuja la solución o suspensión del fármaco en la capa de tracción fuera de la tableta a través de un puerto / orificio de suministro. Las composiciones liberan el fármaco a una velocidad que es independiente del pH y de la hidrodinámica del medio de disolución.
En determinadas modalidades, la presencia de agentes osmóticos, por ejemplo, POLYOX® y osmógenos iónicos, por ejemplo, cloruro de sodio, en la capa de empuje del núcleo de la tableta, es fundamental para producir un hinchamiento uniforme del núcleo de la tableta. En determinadas modalidades, los agentes osmóticos en la capa de empuje comprenden POLYOX® de alto peso molecular y cloruro de sodio molido.
El POLYOX® de alto peso molecular en la capa de empuje tiene un peso molecular promedio de aproximadamente 1 M (POLYOX® WSR N 12K), aproximadamente 2 M (POLYOX® WSR N 60K), aproximadamente 4 M (POLYOX® WSR 301), aproximadamente 5 M (POLYOX® coagulante), aproximadamente 7 M (POLYOX® WSR 303), o cualquiera de los valores intermedios de los mismos. En determinadas modalidades, el inflado del POLYOX® coagulante (5M) puede mejorarse mediante la mezcla con una porción de POLYOX®WSR 303 (7M). En determinadas modalidades, el inflado del POLYOX® coagulante puede reducirse mediante la mezcla con una porción de POLYOX® WSR 301 (4M). En determinadas modalidades, el POLYOX® de alto peso molecular está presente en una cantidad de aproximadamente 50 % en peso a aproximadamente 80 % en peso de la capa de empuje. En determinadas modalidades, el POLYOX® de alto peso molecular está presente en una cantidad de aproximadamente 50 % en peso, aproximadamente 55 % en peso, aproximadamente 60 % en peso, aproximadamente 65 % en peso, aproximadamente 70 % en peso, aproximadamente 75 % en peso, aproximadamente 80 % en peso o cualquiera de los valores intermedios entre ellos, de la capa de empuje.
En determinadas modalidades, la cantidad y el grado de POLYOX® de alto peso molecular en la capa de empuje afecta el perfil de liberación del fármaco desde la forma de dosificación, es decir, un aumento en el peso molecular o la cantidad de POLYOX® de alto peso molecular en la capa de empuje aumentará el volumen de la capa de empuje y la fuerza ejercida sobre la capa de tracción para una recuperación rápida y completa del fármaco. En determinadas modalidades, el grado del POLYOX® de alto peso molecular en la capa de empuje se selecciona para proporcionar una expansión rápida y una recuperación completa del fármaco en aproximadamente 22 horas desde el momento de la administración de la forma de dosificación. En determinadas modalidades, el grado del POLYOX® de alto peso molecular en la capa de empuje se selecciona para proporcionar una expansión rápida sin desgarrar la membrana semipermeable.
En determinadas modalidades, la capa de empuje comprende aglutinantes que incluyen povidona, hipromelosa, almidón, goma arábiga, goma gellan, hidroxipropilcelulosa de baja viscosidad, metilcelulosa, metilcelulosa de sodio, alcohol polivinílico, acetatos de polivinilo (por ejemplo, KOLLICOAT® SR), óxido de polietileno (por ejemplo, POLYOX®), polietilenglicol, alginatos, alcohol polivinílico pegilado o cualquiera de sus combinaciones. En determinadas modalidades, el aglutinante es povidona.
En determinadas modalidades, los aglutinantes están presentes en una cantidad de aproximadamente 0,5 % en peso a aproximadamente 20 % en peso de la capa de empuje. En determinadas modalidades, los aglutinantes están presentes en una cantidad de aproximadamente 0,5 % en peso, aproximadamente 0,6 % en peso, aproximadamente 0,7 % en peso, aproximadamente 0,8 % en peso, aproximadamente 0,9 % en peso, aproximadamente 1 % en peso, aproximadamente 2 % en peso, aproximadamente 3 % en peso, aproximadamente 4 % en peso, aproximadamente 5 % en peso, aproximadamente 6 % en peso, aproximadamente 7 % en peso, aproximadamente 8 % en peso, aproximadamente 9 % en peso, aproximadamente 10 % en peso o cualquiera de los valores intermedios entre ellos, de la capa de empuje.
En determinadas modalidades, la capa de empuje incluye al menos un estabilizador para prevenir la degradación de POLYOX®. En determinadas modalidades, el estabilizador comprende antioxidantes que incluyen ácido ascórbico y sus sales, tocoferoles, sales de sulfito tales como metabisulfito de sodio o sulfito de sodio, sulfuro de sodio, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), palmitato de ascorbilo, galato de propilo o cualquiera de sus combinaciones. En determinadas modalidades, el antioxidante es BHT. En determinadas modalidades, el estabilizador está presente en una cantidad de aproximadamente 0,01 % en peso a aproximadamente 0,5 % en peso de la capa de empuje. En determinadas modalidades, el estabilizador está presente en una cantidad de aproximadamente 0,01 % en peso, aproximadamente 0,02 % en peso, aproximadamente 0,03 % en peso, aproximadamente 0,04 % en peso, aproximadamente 0,05 % en peso, aproximadamente 0,06 % en peso, aproximadamente 0,07 % en peso, aproximadamente 0,08 % en peso, aproximadamente 0,09 % en peso, aproximadamente 0,1 % en peso, aproximadamente 0,2 % en peso, aproximadamente 0,3 % en peso, aproximadamente 0,4 % en peso, aproximadamente 0,5 % en peso o cualquiera de los valores intermedios entre ellos, de la capa de empuje.
En determinadas modalidades, la capa de empuje comprende lubricantes que incluyen estearato de magnesio, monoestearatos de glicerilo, ácido palmítico, talco, cera de carnauba, estearato de calcio de sodio, lauril sulfato de sodio o magnesio, jabones de calcio, estearato de zinc, monoestearatos de polioxietileno, silicato de calcio, dióxido de silicio, aceites y grasas vegetales hidrogenados, ácido esteárico y sus combinaciones. En determinadas modalidades, el lubricante es ácido esteárico.
En determinadas modalidades, el lubricante está presente en una cantidad de aproximadamente 0,1 % en peso a aproximadamente 2 % en peso de la capa de empuje. En determinadas modalidades, el lubricante está presente en una cantidad de aproximadamente 0,1 % en peso, aproximadamente 0,2 % en peso, aproximadamente 0,3 % en peso, aproximadamente 0,4 % en peso, aproximadamente 0,5 % en peso, aproximadamente 0,6 % en peso, aproximadamente 0,7 % en peso, aproximadamente 0,8 % en peso, aproximadamente 0,9 % en peso aproximadamente 1,0 % en peso, aproximadamente 1,1 % en peso, aproximadamente 1,2 % en peso, aproximadamente 1,3 % en peso, aproximadamente 1,4 % en peso, aproximadamente 1,5 % en peso, aproximadamente 1,6 % en peso, aproximadamente 1,7 % en peso, aproximadamente 1,8 % en peso, aproximadamente 1,9 % en peso, aproximadamente 2,0 % en peso o cualquiera de los valores intermedios entre ellos, de la capa de empuje.
En determinadas modalidades, la capa de empuje comprende al menos un deslizante que incluye talco, dióxido de silicio coloidal, trisilicato de magnesio, celulosa en polvo, almidón y fosfato de calcio tribásico. En determinadas modalidades, el deslizante es dióxido de silicio coloidal. En determinadas modalidades, el deslizante está presente en una cantidad de aproximadamente 0,1 % en peso a aproximadamente 5 % en peso, de la capa de empuje. En determinadas modalidades, el deslizante está presente en una cantidad de aproximadamente 0,1 % en peso, aproximadamente 0,2 % en peso, aproximadamente 0,3 % en peso, aproximadamente 0,4 % en peso, aproximadamente 0,5 % en peso, aproximadamente 0,6 % en peso, aproximadamente 0,7 % en peso, aproximadamente 0,8 % en peso, aproximadamente 0,9 % en peso, aproximadamente 1 % en peso, aproximadamente 2 % en peso, aproximadamente 3 % en peso, aproximadamente 4 % en peso, aproximadamente 5 % en peso o cualquier valor intermedio entre ellos, de la capa de empuje.
En determinadas modalidades, la capa de empuje comprende al menos un osmógeno. En determinadas modalidades, el osmógeno comprende compuestos iónicos de sales inorgánicas que proporcionan un diferencial de concentración para el flujo osmótico de líquido en la composición. La velocidad a la que el polímero soluble en agua de alto peso molecular en la capa de empuje absorbe agua depende de la presión osmótica generada por la capa de empuje y la permeabilidad del recubrimiento de membrana semipermeable. A medida que el polímero soluble en agua en la capa de empuje absorbe agua, se expande en volumen, lo que empuja la solución o suspensión del fármaco presente en la capa activa fuera del núcleo de la tableta a través de un puerto / orificio de suministro en la membrana. En determinadas modalidades, el osmógeno es un compuesto iónico que comprende cloruro de sodio, cloruro de potasio, sulfato de potasio, sulfato de litio, sulfato de sodio, una combinación de lactosa y sacarosa, una combinación de lactosa y dextrosa, sacarosa, dextrosa, manitol, fosfato dibásico de sodio y sus combinaciones. En determinadas modalidades, el osmógeno es cloruro de sodio. En determinadas modalidades, el osmógeno está presente en una cantidad de aproximadamente 5 % en peso a aproximadamente 30 % en peso de la capa de empuje. En determinadas modalidades, el osmógeno está presente en una cantidad de aproximadamente 5 % en peso, aproximadamente 6 % en peso, aproximadamente 7 % en peso, aproximadamente 8 % en peso, aproximadamente 9 % en peso, aproximadamente 10 % en peso, aproximadamente 15 % en peso, aproximadamente 20 % en peso, aproximadamente 25 % en peso, aproximadamente 30 % en peso o cualquiera de los valores intermedios entre ellos, de la capa de empuje.
En determinadas modalidades, la capa de empuje incluye al menos un pigmento de color para identificar la capa de empuje en el núcleo de la tableta multicapa. En determinadas modalidades, la capa de empuje y la capa de placebo incluyen el mismo pigmento de color. En determinadas modalidades, la capa de placebo contiene menos cantidad de pigmento de color que la capa de empuje. En determinadas modalidades, la capa de empuje es de color más oscuro que la capa de placebo, lo que ayuda a identificar el lado de la capa de placebo mientras se taladra un orificio de suministro en la membrana que está en comunicación de fluidos con la capa de placebo. En determinadas modalidades, la capa de empuje comprende al menos un pigmento que incluye óxido de hierro o colores basados en laca. En determinadas modalidades, el pigmento es un color basado en laca. En determinadas modalidades, el pigmento es un pigmento de óxido de hierro, por ejemplo, pigmento de óxido rojo o pigmento de óxido negro. En determinadas modalidades, el pigmento está presente en una cantidad de aproximadamente 0,5 % en peso a aproximadamente 2 % en peso, de la capa de empuje.
6.2.4. Membrana semipermeable: En determinadas modalidades, el núcleo de la tableta tricapa está recubierto con una membrana semipermeable. En determinadas modalidades, la membrana semipermeable es un recubrimiento de película polimérica que contiene al menos un orificio en comunicación de fluidos con la capa de placebo.
En determinadas modalidades, la perforación de una membrana semipermeable se logra a través del taladrado manual o láser. En determinadas modalidades, el tamaño del orificio es menos de aproximadamente 1000 pm. En determinadas modalidades, el tamaño del orificio es aproximadamente 950 pm, aproximadamente 900 pm, aproximadamente 850 pm, aproximadamente 800 pm, aproximadamente 750 pm, aproximadamente 700 pm, aproximadamente 650 pm, aproximadamente 600 pm, aproximadamente 550 pm, aproximadamente 500 pm, o aproximadamente 450 pm, aproximadamente 400 pm, aproximadamente 350 pm, aproximadamente 300 pm, aproximadamente 250 pm o aproximadamente 200 pm. En determinadas modalidades, es importante que la membrana semipermeable esté adecuadamente perforada con un orificio sin comprometer la integridad del núcleo de la tableta.
En determinadas modalidades, la composición de recubrimiento y/o la ganancia de peso del recubrimiento de la membrana semipermeable determina el tiempo de retraso proporcionado por la composición. En determinadas modalidades, el intervalo de la ganancia de peso del recubrimiento de la membrana semipermeable es de aproximadamente 1 % en peso a aproximadamente 50 % en peso, aproximadamente 5 % en peso a aproximadamente 45 % en peso, aproximadamente 5 % en peso a aproximadamente 40 % en peso, aproximadamente 5 % en peso a aproximadamente 35 % en peso, aproximadamente 5 % en peso a aproximadamente 30 % en peso, de aproximadamente 5 % en peso a aproximadamente 25 % en peso, de aproximadamente 5 % en peso a aproximadamente 20 % en peso, de aproximadamente 5 % en peso a aproximadamente 15 % en peso, de aproximadamente 5 % en peso a aproximadamente 10 % en peso, o cualquiera de los intervalos entre ellos, del peso del núcleo de la tableta.
En determinadas modalidades, la cubierta de membrana semipermeable sobre el núcleo de la tableta multicapa es sustancialmente impermeable a los fármacos y excipientes presentes en la composición oral programable con control osmótico. En determinadas modalidades, la membrana semipermeable es inerte y mantiene su integridad para proporcionar una presión osmótica constante durante el suministro del fármaco. En determinadas modalidades, la membrana semipermeable comprende uno o más polímeros insolubles en agua independientes del pH que son permeables al agua y sustancialmente impermeables a los solutos, por ejemplo, fármacos y excipientes. Los polímeros adecuados para su inclusión en la membrana semipermeable comprenden ésteres de celulosa, por ejemplo, acetato de celulosa, butirato de acetato de celulosa y triacetato de celulosa. En determinadas modalidades, la membrana semipermeable comprende acetato de celulosa. En determinadas modalidades, la permeabilidad de la membrana semipermeable puede mejorarse al aumentar el contenido de acetilo en el acetato de celulosa. En determinadas modalidades, la membrana semipermeable comprende acetato de celulosa con al menos un 35 % de contenido de acetilo. En determinadas modalidades, la membrana semipermeable comprende acetato de celulosa con un contenido de acetilo de aproximadamente 39,8 %. En determinadas modalidades, la permeabilidad de la membrana semipermeable se mejora mediante la adición de formadores de poros solubles en agua a la composición de la membrana. En determinadas modalidades, los formadores de poro solubles en agua comprenden polietilenglicol (PEG 400, PEG 1000, PEG 1450, PEG 3350), hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona (PVP), KOLLIDON® 30, KOLLICOAT® IR, manitol y metilcelulosa (METHOCEL™ E3, METOCEL™ E5, METOCEL™ E6), poloxámeros, por ejemplo, poloxámero 188, citrato de trietilo, triacetina, hidroxipropilmetilcelulosa, glicerol y sus combinaciones. En determinadas modalidades, la membrana semipermeable comprende acetato de celulosa y un copolímero formador de poro, tales como polipropilenglicol y/o poloxámeros, por ejemplo, poloxámero 188. En determinadas modalidades, la relación de acetato de celulosa a polietilenglicol está entre aproximadamente 80:20 y aproximadamente 99,5:0,5. En determinadas modalidades, la relación de acetato de celulosa a poloxámero está entre aproximadamente 80:20 y aproximadamente 99,5:0,5. En determinadas modalidades, la relación de acetato de celulosa y formador de poro afecta la variabilidad en el tiempo de retraso. En determinadas modalidades, la variabilidad en el tiempo de retraso disminuye al aumentar la cantidad del formador de poro en la membrana. En determinadas modalidades, el tiempo de retraso disminuye al aumentar la cantidad del formador de poro en la membrana. En determinadas modalidades, la relación de acetato de celulosa y el formador de poro se optimiza para obtener un tiempo de retraso deseado con una variabilidad mínima. En determinadas modalidades, la relación de acetato de celulosa y el formador de poro es aproximadamente 80:20, aproximadamente 85:15, aproximadamente 90:10, aproximadamente 95:5, aproximadamente 96:4, aproximadamente 97:3, aproximadamente 98:2, aproximadamente 99:1, aproximadamente 99,5:0,5, o cualquiera de los valores intermedios entre ellos.
En determinadas modalidades, las membranas semipermeables incluyen uno o más plastificantes. Los plastificantes juegan un papel importante en el ajuste de la flexibilidad y la permeabilidad de la membrana semipermeable. Los plastificantes modifican el comportamiento viscoelástico y la permeabilidad del polímero presente en la membrana semipermeable. Los plastificantes usados en las membranas semipermeables comprenden polietilenglicoles, citrato de trietilo, triacetina, tartrato de dietilo y sus combinaciones. En determinadas modalidades, el formador de poro soluble en agua comprende polietilenglicol (PEG 400, PEG 1000, PEG 1450, PEG 3350), hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona (PVP), KOLLIDON® 30, KOLLICOAT® IR, manitol y metilcelulosa (METHOCEL™ E3, METHOCEL™ E5, METHOCEL™ E6).
En determinadas modalidades, los solventes para el recubrimiento comprenden agua, acetona y/o cualquier mezcla de los mismos. En determinadas modalidades, las composiciones orales programables con control osmótico de la descripción incluyen una cubierta estética sobre la membrana semipermeable. En determinadas modalidades, la cubierta estética comprende colores, sabores y edulcorantes. En determinadas modalidades, la cubierta estética es la cubierta más exterior que comprende OPADRY® II para pigmentación u OPADRY® transparente para el brillo final. En determinadas modalidades, la cubierta estética que comprende además cera para mejorar el flujo para el empaque.
6.2.5. Agentes farmacéuticos activos: En determinadas modalidades, las composiciones orales programables con control osmótico de la descripción son adecuadas para fármacos / agentes farmacéuticos activos que comprenden cualquier nivel de solubilidad acuosa.
En determinadas modalidades, los fármacos adecuados para la composición programable con control osmótico de la descripción incluyen fármacos que actúan sobre el SNC, fármacos que actúan sobre el sistema cardiovascular, antiinfecciosos, analgésicos, anestésicos, antiartríticos, antiasmáticos, anticonvulsivos, antidepresivos, antidiabéticos, antidiarreicos, antihistamínicos, antiinflamatorios, antimigrañosos, antineoplásicos, fármacos antiparkinsonianos, antipruriginosos, antipsicóticos, antipiréticos, antiespasmódicos, anticolinérgicos, simpaticomiméticos, bloqueadores de los canales de calcio, betabloqueadores, antiarrítmicos, antihipertensivos, inhibidores de la ECA, diuréticos, vasodilatadores, descongestionantes, hormonas, hipnóticos, inmunosupresores, parasimpaticomiméticos, prostaglandinas, proteínas, péptidos, sedantes y tranquilizantes.
En determinadas modalidades, los fármacos adecuados para liberación retardada incluyen anfetaminas, metilfenidato, diltiazem, carbamazepina, metoprolol, oxprenolol, nifedipina, albuterol, fenilpropanolamina, pseudoefedrina, maleato de clorfeniramina, prazosina, doxazosina, verapamilo, cloruro de oxibutinina, isradipina, hidromorfona, paliperidona, modafinilo, armodafinilo, liotironina, oseltamivir (Tamiflu), rifamicina y glipzida.
En determinadas modalidades, las composiciones de la descripción proporcionan la cronoliberación de fármacos y están diseñadas para tratar, por ejemplo, enfermedades en las que el (los) ritmo(s) biológico(s) juegan un papel vital en la fisiopatología de dichas enfermedades para evitar la degradación de agentes bioactivos. En determinadas modalidades, las composiciones de la descripción se usan para tratar afecciones que requieren la cronoliberación de fármacos, por ejemplo, trastornos de atención, asma, artritis, insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, cáncer, úlcera péptica, epilepsia, migraña, dolor, etc., en donde el riesgo y los síntomas de la enfermedad varían de forma predecible a lo largo del tiempo.
En determinadas modalidades, las composiciones de cronoliberación de la descripción incluyen antibióticos tales como gentamicina, tobramicina y amikacina; antihipertensivos tales como nifedipina, nitratos orales, propranolol y atenolol; fármacos antiepilépticos tal como ácido valproico; fármacos antiinflamatorios tales como indometacina y ketoprofeno; fármacos antiasmáticos tales como teofilina y simpaticomiméticos beta; fármacos antiulcerosos tales como ranitidina, cimetidina y famotidina; fármacos contra el cáncer; los AINE para el tratamiento de la artritis; fármacos antihiperlipidémicos, tal como las estatinas; analgésicos opioides tal como tramadol; fármacos contra la migraña tal como sumatriptán; inmunosupresores tal como ciclosporina; anestésicos locales tales como lidocaína, ropivacaína, mepivacaína y betoxicaína; y anestésicos generales tal como los barbitúricos.
En determinadas modalidades, los sedantes de liberación inmediata adecuados para las composiciones programables con control osmótico de la descripción incluyen clonidina, difenhidramina, guanfacina y/o melatonina.
6.3. Modalidades de la Forma de dosificación: En determinadas modalidades, se contemplan composiciones programables con control osmótico adicionales que contienen capas de tracción adicionales, recubrimientos de IR, etc. A continuación se incluye un conjunto no limitante de composiciones con control osmótico ilustrativas.
En determinadas modalidades, la composición programable con control osmótico de la descripción comprende una composición de combinación que proporciona una liberación inmediata de un sedante y una liberación extendida retardada de un estimulante. En determinadas modalidades, la composición programable con control osmótico de la descripción comprende un núcleo de la tableta multicapa recubierto con una membrana semipermeable que contiene un orificio, y un recubrimiento de un sedante para liberación inmediata, sobre la membrana semipermeable. En determinadas modalidades, el núcleo de la tableta comprende múltiples capas en el siguiente orden: una capa de placebo en comunicación de fluidos con el orificio en la membrana semipermeable, una capa de liberación extendida retardada que contiene un estimulante y una capa de empuje, en donde la capa de empuje está alejada (por ejemplo, más alejada) del orificio de la membrana semipermeable.
En determinadas modalidades, la composición programable con control osmótico de la descripción es una composición de combinación que proporciona una liberación extendida de un sedante y una liberación extendida retardada de un estimulante. En determinadas modalidades, la composición programable con control osmótico de la descripción comprende una cubierta de IR que contiene un sedante, una cubierta de sellado más abajo de la cubierta de sedante de IR, una cubierta de ER que contiene un sedante y más abajo de la cubierta de sellado, una cubierta de acetato de celulosa que contiene un orificio más abajo de la cubierta de sedante de ER, una capa de "placebo" en comunicación de fluidos con el orificio, una capa de liberación extendida retardada que contiene un estimulante y se coloca más abajo de la capa de placebo, y una capa de empuje que se coloca más abajo de la capa de liberación extendida retardada y de espaldas al orificio.
En determinadas modalidades, la composición programable con control osmótico de la descripción comprende una composición de combinación que proporciona la liberación inmediata de un sedante y una cronoliberación de un estimulante. En determinadas modalidades, la composición comprende un núcleo de la tableta multicapa recubierto con una membrana semipermeable que contiene un orificio y un recubrimiento de un fármaco para liberación inmediata sobre la membrana semipermeable. En determinadas modalidades, el núcleo de la tableta multicapa comprende una capa de empuje y una capa de tracción que comprende una capa de placebo y una capa activa que contiene un estimulante, en donde la capa activa comprende una capa de liberación inmediata y una capa de liberación extendida para proporcionar la cronoliberación del estimulante. En determinadas modalidades, el núcleo de la tableta comprende múltiples capas en el siguiente orden: una capa de placebo en comunicación de fluidos con el orificio de la membrana semipermeable, una capa de liberación inmediata retardada que contiene un estimulante, una capa de liberación extendida retardada que contiene un estimulante y una capa de empuje, en donde la capa de empuje está más alejada del orificio en la membrana semipermeable. En determinadas modalidades, la capa de liberación inmediata retardada y la capa de liberación extendida retardada contienen el mismo estimulante.
En determinadas modalidades, la composición programable con control osmótico de la descripción comprende una composición combinada que proporciona una liberación inmediata de un sedante y una cronoliberación retardada de un estimulante, en donde el sedante de liberación inmediata está presente como una capa de liberación inmediata en el núcleo de la tableta. En determinadas modalidades, el núcleo de la tableta comprende múltiples capas en el siguiente orden: una capa de liberación inmediata que contiene un sedante y en comunicación de fluidos con el orificio de la membrana semipermeable, una capa de placebo, una capa de liberación inmediata retardada que contiene un estimulante, una capa de liberación retardada una capa de liberación extendida que contiene un estimulante y una capa de empuje de espalda al orificio. En determinadas modalidades, la capa de liberación inmediata retardada y la capa de liberación extendida retardada contienen el mismo estimulante.
En determinadas modalidades, la composición programable con control osmótico de la descripción proporciona una liberación pulsátil de un fármaco. En determinadas modalidades, la composición comprende un núcleo de la tableta multicapa recubierto con una cubierta de IR que comprende un fármaco y un recubrimiento de una membrana semipermeable que contiene un orificio más abajo de la cubierta de IR. En determinadas modalidades, el núcleo de la tableta comprende múltiples capas en el siguiente orden: una capa de placebo en comunicación de fluidos con el orificio de la membrana semipermeable, una capa de liberación inmediata retardada que comprende el fármaco y una capa de empuje, para proporcionar la liberación pulsátil de un fármaco en dos pulsos. En determinadas modalidades, el núcleo de la tableta comprende una primera capa de placebo en comunicación de fluidos con el orificio de la membrana semipermeable, una primera capa de liberación inmediata retardada que comprende un estimulante, una segunda capa de placebo, una segunda capa de liberación inmediata retardada y una capa de empuje, para proporcionar una liberación pulsátil de un fármaco en tres pulsos.
En determinadas modalidades, la composición programable con control osmótico de la descripción comprende una composición combinada que proporciona una liberación inmediata de un sedante y una liberación aumentada retardada (gradiente) de un estimulante. En determinadas modalidades, la composición comprende un núcleo de la tableta multicapa recubierto con una membrana semipermeable que contiene un orificio. En determinadas modalidades, el núcleo de la tableta comprende múltiples capas en el siguiente orden: una capa de placebo en comunicación de fluidos con el orificio de la membrana semipermeable, al menos dos capas de liberación retardada que comprenden un estimulante para la liberación retardada y una capa de empuje, en donde al menos dos capas de liberación retardada liberan el estimulante durante un período de al menos dos intervalos sucesivos, en donde se libera más estimulante en el segundo intervalo en comparación con el primero.
En determinadas modalidades, la viscosidad de la capa de placebo, la capa activa y la capa de empuje, y la relación de fármaco a polímero en la capa activa determinan la velocidad de liberación del fármaco como una porción de liberación inmediata o una porción de liberación extendida. En determinadas modalidades, una capa de liberación inmediata comprende una relación de fármaco a polímero más alta en comparación con una capa de liberación extendida que contiene el mismo fármaco y el polímero.
En determinadas modalidades, la forma de dosificación de la descripción comprende una cubierta de liberación inmediata y una cubierta de liberación extendida del sedante, y las dos cubiertas están separadas por una cubierta de sellado.
En determinadas modalidades, la cubierta de sellado comprende hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa o povidona. En determinadas modalidades, la cubierta de sellado está presente en una cantidad de entre aproximadamente 1 % en peso a aproximadamente 20 % en peso, aproximadamente 5 % en peso a aproximadamente 20 % en peso, o aproximadamente 5 % en peso a aproximadamente 15 % en peso del peso del núcleo de la tableta sin cubierta de sellado.
En determinadas modalidades, la situación clínica ilustrativa descrita en la presente descripción implica el tratamiento de TDAH/TDA con una terapia sedante de liberación inmediata y estimulante de liberación retardada. En consecuencia, la presente descripción también se aplica a la elaboración de formas de dosificación de liberación retardada de metilfenidato oral que proporcionan una liberación inmediata de un sedante y una liberación retardada de metilfenidato sobre un período de tiempo extendido.
6.4. Características de la forma de dosificación
La presente descripción proporciona composiciones orales programables con control osmótico que proporcionan una liberación retardada controlada de un fármaco y pueden programarse para liberar el fármaco en el momento deseado y durante la duración deseada, por ejemplo, a un ritmo que coincida con los requisitos del tratamiento en un ciclo de sueño / vigilia, o a un ritmo que coincida con el ritmo circadiano humano del síntoma de una condición y/o del individuo que se trata en la aplicación de la terapia, con recuperación completa del fármaco. Las composiciones orales con control osmótico de la descripción pueden programarse para controlar el tiempo de retraso durante el período de retardo y liberar el fármaco a la velocidad deseada después del período de retardo. En determinadas modalidades, las composiciones orales con control osmótico se programan para proporcionar un tiempo de retraso preciso de al menos aproximadamente 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 horas o períodos de tiempo intermedios dentro del intervalo. En determinadas modalidades, las composiciones orales programables con control osmótico de la descripción proporcionan liberación extendida retardada, cronoliberación retardada, liberación pulsátil retardada y liberación pulsátil de fármacos con diversas dosis y solubilidades, y pueden programarse para liberar el fármaco a una velocidad que coincida con el ritmo circadiano humano del síntoma de una condición y/o del individuo que se trata en la aplicación de la terapia. Las composiciones orales programables con control osmótico de la descripción proporcionan una liberación del fármaco independiente del pH a una velocidad osmóticamente determinada durante un período de tiempo extendido, incluso cuando la forma de dosificación transita por el tracto GI y encuentra entornos hidrodinámicos variables del tracto GI, así como también microentornos con valores de pH significativamente diferentes. En determinadas modalidades, las composiciones orales programables con control osmótico de la descripción proporcionan una liberación controlada retardada de un fármaco, con una variabilidad mínima en el tiempo de retraso en respuesta a las condiciones hidrodinámicas y de pH variables de un medio de disolución o del tracto GI humano.
En determinadas modalidades, las composiciones orales programables con control osmótico de la descripción proporcionan una liberación inmediata de un sedante y una liberación extendida retardada de clorhidrato de metilfenidato. En determinadas modalidades, el momento de la administración de la composición (por ejemplo, en la noche) se valora para optimizar la tolerabilidad y la eficacia de la dosis, como se ve durante, por ejemplo, a la mañana siguiente y a lo largo del día. En determinadas modalidades, las composiciones orales con control osmótico del agente activo (por ejemplo, metilfenidato) se programan para proporcionar la liberación del fármaco de la siguiente manera: un tiempo de retraso de al menos aproximadamente, por ejemplo, 6-8 horas, una liberación controlada que comprende aproximadamente 20 % de liberación del fármaco en aproximadamente 1-4 horas después del tiempo de retraso, y una liberación extendida del fármaco con una recuperación del fármaco de aproximadamente 100 % en aproximadamente 10-15 horas después del tiempo de retraso (o aproximadamente 22 horas desde el momento de la administración de la composición ). En determinadas modalidades, la descripción proporciona composiciones orales programables con control osmótico de, por ejemplo, metilfenidato que pueden programarse para limitar la cantidad de metilfenidato en plasma a menos de aproximadamente 10 % de la concentración máxima (Cmáx) durante el tiempo de retraso para evitar efectos secundarios, por ejemplo, insomnio; adicionalmente, las composiciones orales programables con control osmótico limitan la cantidad de metilfenidato en plasma a menos de aproximadamente 10 % de la Cmáx que comienza aproximadamente 22 horas después del momento de la administración, para evitar efectos secundarios, por ejemplo, insomnio.
Las composiciones orales programables con control osmótico de la descripción pueden comprender un núcleo de la tableta multicapa que comprende un fármaco, en donde el núcleo está recubierto con una membrana semipermeable que comprende un orificio y, opcionalmente, una capa de recubrimiento de fármaco de liberación inmediata / capa de fármaco de liberación inmediata, que comprende un fármaco para liberación inmediata, sobre la membrana semipermeable. En determinadas modalidades, el recubrimiento de la capa de fármaco de liberación inmediata incluye dosis terapéuticamente efectivas de dos o más ingredientes activos farmacéuticamente o sales farmacéuticamente efectivas de los mismos. En determinadas modalidades, el núcleo de la tableta multicapa comprende una capa de empuje y una capa de tracción. En determinadas modalidades, la capa de tracción comprende una capa de placebo y una capa activa. En determinadas modalidades, la capa activa comprende un fármaco de liberación extendida retardada. En determinadas modalidades, el fármaco en el recubrimiento de la capa de fármaco de liberación inmediata y el fármaco en la capa activa son diferentes. En determinadas modalidades, la liberación extendida retardada es una cronoliberación retardada que comprende una liberación inmediata retardada y una liberación extendida retardada. En determinadas modalidades, la capa de placebo está en comunicación de fluidos con el orificio.
En determinadas modalidades, la descripción proporciona composiciones orales programables con control osmótico que proporcionan la liberación pulsátil de un fármaco. En determinadas modalidades, las composiciones orales programables con control osmótico de la descripción comprenden un núcleo de la tableta multicapa que comprende capas en el siguiente orden: una capa de placebo en comunicación de fluidos con el orificio en la membrana semipermeable, una capa activa, una (segunda) capa de placebo, una (segunda) capa activa y una capa de empuje, en donde la capa de empuje está alejada (por ejemplo, más alejada) del orificio en la membrana semipermeable. En determinadas modalidades, la liberación pulsátil comprende pulsos de liberación de fármaco separados por un tiempo de retraso bien definido. En determinadas modalidades, la liberación pulsátil es una liberación pulsátil retrasada.
En determinadas modalidades, las composiciones orales programables con control osmótico de la descripción se programan para obtener un tiempo de retraso deseado mediante el ajuste de la composición de la capa de placebo y/o la capa de empuje, por ejemplo, la cantidad y/o el peso molecular / grado del polímero de óxido de polietileno (por ejemplo, POLYOX®) en la capa de placebo y/o la capa de empuje, la composición de recubrimiento de la membrana semipermeable y/o el nivel de recubrimiento de la membrana semipermeable.
En determinadas modalidades, la cantidad y/o el peso molecular del POLYOX® en la capa de placebo puede afectar el tiempo de retraso. En determinadas modalidades, la capa de placebo proporciona un tiempo de retraso deseado al retardar la liberación del ingrediente farmacéutico activo / fármaco en el entorno de uso. En determinadas modalidades, el tiempo de retraso depende de la cantidad / volumen de la capa de placebo que debe ser desplazada por la capa de empuje en expansión. En determinadas modalidades, el tiempo de retraso depende del peso molecular / grado del POLYOX® (por ejemplo, grado del POLYOX®) presente en la capa de placebo. En determinadas modalidades, el tiempo de retraso aumenta al aumentar el peso molecular / grado del POLYOX® presentes en la capa de placebo. En determinadas modalidades, el volumen de la capa de placebo depende de la cantidad de POLYOX® presentes en la capa de placebo. En determinadas modalidades, el tiempo de retraso aumenta a medida que aumenta la cantidad de POLYOX® en la capa de placebo aumenta. La Figura 23 demuestra que las composiciones con capas de placebo que contienen POLYOX®, con un peso molecular promedio de al menos aproximadamente 300 K, proporciona un tiempo de retraso de al menos aproximadamente 6 horas. La Figura 14 compara los tiempos de retraso de las composiciones de la descripción que contienen POLYOX® 1105 (MW de 900 K) y POLYOX® 205 (MW de 600 K) en la capa de placebo. La figura demuestra que las composiciones que contienen POLYOX® 1105 en la capa de placebo exhiben un tiempo de retraso más largo en comparación con las composiciones que contienen POLYOX® 205. En determinadas modalidades, las composiciones que contienen POLYOX® 1105 en la capa de placebo no exhiben un cambio en el tiempo de retraso al aumentar la cantidad de POLYOX® en la capa de placebo. La Figura 7 muestra que las composiciones orales programables con control osmótico de la descripción, que contienen POLYOX® 1105 en la capa de placebo, y con una relación en peso de fármaco a polímero de aproximadamente 28:72, no muestran ningún cambio en el tiempo de retraso con el cambio en la cantidad de POLYOX® en la capa de placebo. La Figura 8 muestra que las composiciones programables con control osmótico de la descripción no muestran ningún cambio en el tiempo de retraso con POLYOX® 1105 o POLYOX® 205.
En determinadas modalidades, la cantidad y/o el peso molecular del POLYOX® en la capa de empuje puede afectar el tiempo de retraso. La Figura 15 muestra una disminución en el tiempo de retraso con un aumento en la cantidad de POLYOX® en la capa de empuje. En determinadas modalidades, la variación en el tiempo de retraso con el volumen / cantidad de la capa de empuje se minimiza cuando la capa de fármaco comprende una relación en peso de fármaco a polímero de aproximadamente 40:60 y/o la capa de placebo comprende POLYOX® que tiene un peso molecular de al menos aproximadamente 600 K, por ejemplo, POLYOX® 205 o POLYOX® 1105. La Figura 17 muestra que las composiciones orales programables con control osmótico de la descripción que contienen POLYOX® 1105 en la capa de placebo, y con una relación en peso de fármaco a polímero de aproximadamente 40:60, no muestran ningún cambio en el tiempo de retraso, con un cambio en el volumen / cantidad de la capa de empuje. En determinadas modalidades, la cantidad / volumen de la capa de empuje puede cambiarse al cambiar la cantidad de cloruro de sodio y/o el POLYOX® en la capa de empuje.
En determinadas modalidades, la cantidad de osmógeno, por ejemplo, cloruro de sodio, en la capa activa puede afectar el tiempo de retraso. La Figura 14 demuestra que las composiciones orales programables con control osmótico de la descripción que contienen POLYOX® 205 en la capa de placebo muestran una disminución en el tiempo de retraso con un aumento en la cantidad de cloruro de sodio en la capa activa. En determinadas modalidades, la presencia de cloruro de sodio en la capa activa aumenta la velocidad de hidratación de POLYOX® en la capa activa y mejora la recuperación del fármaco sin cambiar el tiempo de retraso. La Figura 10 demuestra que las composiciones orales programables con control osmótico de la descripción que contienen POLYOX® 1105 en la capa de placebo no muestran cambios en el tiempo de retraso con la presencia de cloruro de sodio en la capa activa. La Figura 10 demuestra que la presencia de cloruro de sodio en la capa activa mejora la recuperación del fármaco sin afectar el tiempo de retraso.
En determinadas modalidades, la presencia de cloruro de sodio en la capa de empuje afecta el tiempo de retraso, la velocidad de liberación y/o la recuperación del fármaco de la composición. En determinadas modalidades, la presencia de cloruro de sodio en la capa de empuje aumenta la hidratación y la gelificación de POLYOX® presente en la capa de empuje, lo que aumenta la velocidad de liberación y la recuperación del fármaco de la composición. La Figura 11 muestra el efecto de la presencia de cloruro de sodio en la capa de empuje sobre la recuperación del fármaco y el tiempo de retraso. La Figura 11 demuestra que las composiciones orales programables con control osmótico de la descripción que contienen POLYOX® 205 en la capa de placebo, y que tienen una relación de fármaco a polímero de aproximadamente 30:70, muestran una disminución del tiempo de retraso con la adición de cloruro de sodio en la capa de empuje. La Figura 11 demuestra además que se obtiene un tiempo de retraso de al menos aproximadamente 6 horas con la presencia de aproximadamente 10% a aproximadamente 18% de cloruro de sodio en la capa de empuje; y el tiempo de retraso permanece inalterado a partir de entonces con cualquier aumento adicional en la cantidad de cloruro de sodio en la capa de empuje.
En determinadas modalidades, la relación en peso de fármaco a polímero en la capa activa afecta el tiempo de retraso y la recuperación del fármaco a las 24 horas. En determinadas modalidades, un aumento en la relación en peso de fármaco a polímero en la capa activa disminuye el tiempo de retraso al tiempo que proporciona una mayor recuperación del fármaco en comparación con las composiciones correspondientes con una relación en peso de fármaco a polímero más baja en la capa activa. En determinadas modalidades, una relación en peso de fármaco a polímero de aproximadamente 28:72 mejora la recuperación del fármaco a las 24 horas, sin afectar el tiempo de retraso, en comparación con composiciones que tienen una relación en peso de fármaco a polímero de aproximadamente 20:80. En determinadas modalidades, la presencia de cloruro de sodio en la capa activa mejora la recuperación del fármaco a las 24 horas sin afectar el tiempo de retraso. En determinadas modalidades, una capa activa que contiene una relación en peso de fármaco a polímero de 40:60 requiere una cantidad de cloruro de sodio de al menos aproximadamente 3 % en peso de la capa activa para proporcionar un tiempo de retraso de al menos 6 horas.
En determinadas modalidades, la capa de placebo está sustancialmente libre de osmógeno y agente desintegrante / absorbente. Se observó sorprendentemente que las composiciones orales programables con control osmótico de la descripción proporcionan un tiempo de retraso de al menos 6 horas en ausencia de un agente osmógeno / de arrastre de agua y/o en ausencia de un agente desintegrante / absorbente en la capa de placebo. La Figura 25 compara la velocidad de disolución de la tableta 52 y la tableta 53. La figura demuestra que la adición de súper desintegrante y de cloruro de sodio en la capa de placebo reduce la recuperación del fármaco sin afectar al tiempo de retraso.
En determinadas modalidades, el tiempo de retraso y la recuperación del fármaco dependen de la composición de la membrana y de la ganancia de peso del recubrimiento / nivel de recubrimiento de la membrana. En determinadas modalidades, la membrana es una membrana semipermeable que comprende al menos un polímero insoluble en agua y un formador de poro. En determinadas modalidades, la membrana comprende acetato de celulosa (CA) y polietilenglicol (PEG) con una relación de CA a PEG de entre aproximadamente 80:20 y aproximadamente 99,5:0,5. En determinadas modalidades, la membrana comprende OPADRY® CA con relación CA a PEG de aproximadamente 95:5 o aproximadamente 98:2. En determinadas modalidades, aumentar la cantidad de acetato de celulosa en la membrana reduce la recuperación del fármaco y aumenta el tiempo de retraso. La Figura 12 compara la recuperación del fármaco y el tiempo de retraso entre las composiciones de la descripción que comprenden OPADRY® CA (relación CA:PEG de 95:5) y OPADRY® CA (98:2). La Figura 12 demuestra que las composiciones que contienen OPADRY® CA (95:5) proporciona una mejor recuperación del fármaco en comparación con las composiciones que contienen OPADRY® Ca (98:2). En determinadas modalidades, el tiempo de retraso aumenta al aumentar la ganancia de peso del recubrimiento / nivel de recubrimiento de la membrana semipermeable. En determinadas modalidades, se reduce la recuperación del fármaco y aumenta el tiempo de retraso al aumentar la ganancia de peso del recubrimiento de la membrana semipermeable. La Figura 18 demuestra que el tiempo de retraso aumenta y la recuperación del fármaco disminuye con un aumento en la ganancia de peso del recubrimiento de aproximadamente 12,5 % a aproximadamente 15 %.
En determinadas modalidades, las composiciones de la descripción no muestran ningún cambio en el tiempo de retraso con el cambio de la hidrodinámica y la viscosidad del medio de disolución. La Figura 21 compara los perfiles de liberación in vitro de las composiciones determinados en el Aparato USP II con una velocidad de paleta de 50 rpm en HCl 0,01 N a 37 °C, y en el Aparato USP III con agitación a 25 dpm en HCl 0,01 N a 37 °C, condiciones que simulan la hidrodinámica del tracto G i. La Figura 21 demuestra que no hay cambio sustancial en el tiempo de retraso con la hidrodinámica del medio de disolución que simula las condiciones del GI. La Figura 20 compara las velocidades de disolución de las composiciones en medios de disolución con diferentes viscosidades. La Figura 20 demuestra que no hay cambio en el tiempo de retraso con el cambio de viscosidad del medio de disolución que simula el medio GI.
En determinadas modalidades, el grado del POLYOX® en la capa de empuje afecta la recuperación del fármaco y el perfil de liberación de la composición. La Figura 24 compara la velocidad de liberación y la recuperación de los fármacos de composiciones que contienen POLYOX® WSR 303 (7M), POLYOX® WSR 301 (3M) y POLYOX® coagulante WSR (5M) en la capa de empuje. La Figura 24 demuestra que las composiciones que contienen POLYOX® 303 en la capa de empuje proporciona perfiles de liberación más rápidos y una menor recuperación del fármaco, en comparación con las composiciones que contienen POLYOX® WSR 301 o POLYOX® coagulante WSR en la capa de empuje. Esto puede deberse a la reducción de la desviación estándar en el POLYOX® WSR 301 o el POLYOX® coagulante WSR comparado con el POLYOX® 303.
En determinadas modalidades, las composiciones de la descripción liberan no más de aproximadamente 10 % del ingrediente farmacéutico activo seguido de una liberación extendida durante aproximadamente 10-16 horas, cuando la composición se coloca en un medio de disolución que comprende aproximadamente 900 mL de solución acuosa de aproximadamente HCl 0,01 N, pH aproximadamente 2,0, durante hasta 24 horas, medido en el Aparato USP II, a 37 °C y agitación a 50 rpm. En determinadas modalidades, las composiciones de la descripción liberan no más de aproximadamente 9 %, no más de aproximadamente 8 %, no más de aproximadamente 7 %, no más de aproximadamente 6 %, no más de aproximadamente 5 %, no más de aproximadamente 4 %, no más de aproximadamente 3%, no más de aproximadamente 2% y no más de aproximadamente 1% del ingrediente farmacéutico activo seguido de una liberación extendida durante aproximadamente 10-16 horas, cuando la composición se coloca en un medio de disolución que comprende aproximadamente 900 mL de solución acuosa de aproximadamente HCl 0,01 N, pH aproximadamente 2,0, durante hasta 24 horas, medido en el Aparato USP II, a 37 °C y agitación a 50 rpm.
6.5. Métodos de tratamiento
En determinadas modalidades, las composiciones programables con control osmótico de la descripción retardan la liberación de un fármaco y/o liberan el fármaco a un ritmo que coincide con el ritmo circadiano humano de los síntomas de una afección y/o del individuo que se trata en la aplicación de la terapia para optimizar el resultado terapéutico y minimizar los efectos secundarios. En determinadas modalidades, las composiciones programables con control osmótico de la descripción pueden usarse para tratar afecciones que requieren la liberación de fármacos que siguen el ritmo circadiano de las afecciones, por ejemplo, trastornos del sistema nervioso central (SNC), asma, artritis, insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, cáncer, úlcera péptica, narcolepsia, epilepsia, migraña, dolor, etc., en donde los riesgos y los síntomas de la enfermedad varían de forma predecible con el tiempo. En determinadas modalidades, la composición puede administrarse por la noche (por ejemplo, antes de acostarse, por ejemplo, aproximadamente a las 8.00 p.m.) y la liberación del fármaco se retarda durante aproximadamente 4 a aproximadamente 10 horas o más, seguida de una liberación extendida, una liberación pulsátil o una cronoliberación del fármaco.
En determinadas modalidades, las composiciones programables con control osmótico de la descripción proporcionan una liberación retardada de un estimulante usado para el tratamiento del TDAH/TDA. El tratamiento del TDAH/TDA con estimulantes ayuda a mejorar los síntomas del TDAH, así como también a mejorar la autoestima, la cognición y las interacciones sociales y familiares del paciente. Los medicamentos recetados con más frecuencia para el TDAH incluyen anfetaminas mixtas y metilfenidato. Estos medicamentos tienen efectos calmantes y de concentración en un individuo que sufre de TDAH. Las anfetaminas mixtas adecuadas para usar en las composiciones programables con control osmótico de la descripción incluyen dextroanfetamina, d,1 anfetaminas y sales farmacéuticamente aceptables de los mismas, por ejemplo, una mezcla de aspartato de anfetamina, sulfato de anfetamina, sulfato de dextroanfetamina y sacarato de dextroanfetamina.
El metilfenidato es un estimulante del SNC aprobado por la FDA en 1955 para la hiperactividad. El metilfenidato puede prescribirse en una mezcla racémica de conformaciones dextro y levo o como un isómero dextro puro. El usar sales farmacéuticamente aceptables de metilfenidato, tal como clorhidrato de metilfenidato, también se contempla en la presente descripción.
En determinadas modalidades, las composiciones de metilfenidato programables con control osmótico comprenden un núcleo de la tableta multicapa recubierto con una membrana semipermeable que contiene un orificio. En determinadas modalidades, el núcleo de la tableta multicapa comprende una capa de empuje y una capa de tracción que contiene clorhidrato de metilfenidato. En determinadas modalidades, la capa de tracción comprende una capa de placebo y una capa activa, en donde la capa activa contiene clorhidrato de metilfenidato. En determinadas modalidades, la capa de placebo proporciona un tiempo de retraso para el retardo en la liberación de clorhidrato de metilfenidato. En determinadas modalidades, la capa de placebo no incluye ningún fármaco. En determinadas modalidades, la capa de placebo puede incluir una pequeña cantidad de un fármaco para liberación inmediata. En determinadas modalidades, el fármaco para IR en la capa de placebo no es metilfenidato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En determinadas modalidades, la descripción proporciona composiciones de metilfenidato programables con control osmótico que se administran por la noche, por ejemplo, antes de acostarse, y suministran una cantidad terapéutica de clorhidrato de metilfenidato en un patrón de liberación extendida retardada para mantener una liberación constante de una cantidad terapéutica de clorhidrato de metilfenidato a lo largo de los períodos activos del día, que incluye el despertar. En determinadas modalidades, la composición proporciona una cronoliberación retardada de clorhidrato de metilfenidato.
En determinadas modalidades, la descripción proporciona composiciones terapéuticas y métodos para el tratamiento del trastorno por déficit de atención (TDA), el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) u otras condiciones de trastorno de la atención que responden a estimulantes del sistema nervioso central (SNC). En determinadas modalidades, la descripción proporciona un método de tratamiento de los trastornos de la atención en los niños, que comprende la administración a un niño que necesita del mismo de una composición programable con control osmótico de la descripción que proporciona una liberación inmediata de un sedante, y una liberación retardada de un estimulante del SNC, por ejemplo, metilfenidato. La liberación inmediata de una cantidad terapéutica de sedante ayuda al niño a dormir durante la noche, y una liberación extendida y retardada de una cantidad terapéutica de un estimulante del SNC mantiene al niño alerta a lo largo de los períodos activos, que incluye cuando el niño se despierta. En determinadas modalidades, la liberación del estimulante se retarda durante al menos aproximadamente 6 horas, seguida de una liberación extendida o una cronoliberación del estimulante. En determinadas modalidades, la liberación retardada del estimulante es de cronoliberación retardada. En determinadas modalidades, la cronoliberación retardada es una liberación inmediata retardada y una liberación extendida retardada del estimulante. En determinadas modalidades, el sedante es clonidina, difenhidramina, guanfacina o melatonina. En determinadas modalidades, el estimulante del SNC es clorhidrato de metilfenidato. En determinadas modalidades, la composición se administra antes de que el niño se acueste. En particular, para pacientes pediátricos con TDAH/TDA, las dosis una vez al día de dichas composiciones orales con control osmótico de la descripción a la hora de acostarse proporcionan una liberación inmediata de un sedante, por ejemplo, clonidina, guanfacina, difenhidramina, melatonina, para promover la sedación durante la noche, seguido de liberación extendida retardada o cronoliberación de un estimulante del SNC, por ejemplo, metilfenidato, que comienza a funcionar por la mañana y dura durante el día, aborda los problemas de insomnio durante la noche, mientras mantiene al niño alerta y atento durante el día cuando el niño está en la escuela o participa en actividades. En determinadas modalidades, la liberación de metilfenidato se retarda durante al menos aproximadamente 4 horas, al menos aproximadamente 5 horas, al menos aproximadamente 6 horas, al menos aproximadamente 7 horas, al menos aproximadamente 8 horas, al menos aproximadamente 9 horas, al menos aproximadamente 10 horas, al menos aproximadamente 11 horas, al menos aproximadamente 12 horas, o cualquier período intermedio. La composición proporciona un tiempo de retraso adecuado de manera que el sedante es efectivo durante el tiempo de sueño del paciente y el estimulante es efectivo durante el día.
En determinadas modalidades, la descripción proporciona composiciones de metilfenidato programables con control osmótico que proporcionan un mejor cumplimiento y conveniencia para el paciente. Las composiciones proporcionan beneficios clínicos al suministrar clorhidrato de metilfenidato de manera retardada y extendida, independientemente de las propiedades químicas del fármaco, los factores fisiológicos del paciente y los alimentos. En determinadas modalidades, las composiciones descritas proporcionan un efecto terapéutico prolongado y sincronizado cuando se toman una vez al día. Las composiciones de metilfenidato programables con control osmótico de la descripción proporcionan una liberación retardada independiente de los alimentos que puede evitar la dosificación temprano en la mañana del estimulante clorhidrato de metilfenidato a niños que sufren de TDAH/TDA. Las composiciones pueden administrarse, con o sin comida, por la noche, antes de acostarse, por ejemplo, aproximadamente a las 8:00 pm (aunque se contemplan otras horas de dosificación), y proporcionan una liberación controlada retardada de un estimulante, por ejemplo, metilfenidato. En determinadas modalidades, las composiciones de metilfenidato con control osmótico evitan el insomnio al limitar la cantidad residual de clorhidrato de metilfenidato en el plasma a menos de aproximadamente 10 % de la concentración máxima (Cmáx) durante el tiempo de retraso (por ejemplo, el tiempo de retraso diario).
En determinadas modalidades, la descripción proporciona composiciones programabas con control osmótico para tratar enfermedades o afecciones que comprenden trastorno por déficit de atención (TDA), trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), narcolepsia, somnolencia diurna excesiva, insuficiencia suprarrenal, trastorno depresivo mayor, trastorno bipolar, depresión bipolar, síntomas negativos en la esquizofrenia, fatiga crónica o un trastorno por atracón. Típicamente, los medicamentos basados en estimulantes para el TDAH/TDA se dosifican dos horas antes de comenzar la rutina de la mañana, con un inicio del efecto del tratamiento usualmente aproximadamente dos horas después de la administración. Dichos medicamentos requieren la administración dos veces al día y causan problemas de cumplimiento. Las composiciones de la descripción evitan la necesidad de una dosificación temprano en la mañana que requiere un tiempo de inicio de aproximadamente dos horas y mejoran los síntomas de una afección temprano en la mañana y a lo largo del día. El control de los síntomas temprano en la mañana, incluida la preparación de los niños para la escuela, es un gran desafío para los padres y cuidadores de niños que sufren de TDAH/TDA. Las composiciones programables con control osmótico de la descripción proporcionan un método conveniente de administración en el que puede tomarse una dosis única (típicamente en la noche antes de irse a la cama, o en cualquier momento del día que uno se retire para un período extenso de sueño) y la liberación del fármaco se retarda durante al menos aproximadamente 4 horas, por ejemplo, aproximadamente 6­ 12 horas.
La presente descripción proporciona composiciones que pueden mejorar los síntomas de una afección temprano en la mañana y a lo largo del día, sin necesidad de una dosificación temprano en la mañana que requiere un tiempo de inicio de aproximadamente dos horas. La presente descripción proporciona composiciones orales programables con control osmótico que comprenden clorhidrato de metilfenidato o anfetaminas mixtas. Dichas composiciones responden a la necesidad largamente sentida de proporcionar una liberación retardada independiente de los alimentos que pueda evitar la engorrosa dosificación matutina de metilfenidato / estimulantes anfetamínicos mixtos a los niños que sufren de TDAH/TDA. Las composiciones de la descripción proporcionan un tiempo de retraso deseado que es independiente de la presencia o ausencia de alimentos, tipo de alimentos, pH, vaciamiento gástrico y volumen de fluido en el tracto GI. Las composiciones pueden administrarse, con o sin alimentos, por la noche, antes de acostarse (por ejemplo, aproximadamente a las 8 pm), y proporcionan una liberación controlada retardada del estimulante activo, por ejemplo, metilfenidato / anfetaminas mixtas.
En determinadas modalidades, las composiciones de metilfenidato/anfetamina mixta de la descripción proporcionan una liberación inmediata de un sedante, por ejemplo, clonidina, difenhidramina, guanfacina o melatonina, y una liberación controlada retardada de un estimulante del SNC, por ejemplo, metilfenidato o sales mixtas de anfetamina. En determinadas modalidades, las composiciones de la descripción no incluyen ningún sedante. Las composiciones pueden administrarse, con o sin alimentos, por la noche, antes de acostarse y proporcionan una liberación retardada del estimulante. En determinadas modalidades, las composiciones de la descripción proporcionan una variabilidad mínima en el tiempo de retraso en diversas condiciones hidrodinámicas y pH (tanto condiciones como regiones) del tracto GI. En determinadas modalidades, el momento de la administración se titula para optimizar la tolerabilidad y la eficacia a la mañana siguiente y a lo largo del día. En determinadas modalidades, las composiciones de la descripción evitan el insomnio al limitar la cantidad residual de metilfenidato en plasma a menos de aproximadamente 10 % de la concentración máxima (Cmáx) durante el tiempo de retraso determinado / planificado. En determinadas modalidades, las composiciones de la descripción limitan la cantidad residual de metilfenidato en plasma a menos de aproximadamente 9 %, menos de aproximadamente 8 %, menos de aproximadamente 7 %, menos de aproximadamente 6 %, menos de aproximadamente 5 %, menos de aproximadamente 4%, menos de aproximadamente 3%, menos de aproximadamente 2% y menos de aproximadamente 1% de la concentración máxima (Cmáx).
En determinadas modalidades, la descripción proporciona composiciones programables con control osmótico que proporcionan una liberación pulsátil retardada de un fármaco, por ejemplo, composiciones de liberación pulsátil con control osmótico. En determinadas modalidades, las composiciones de liberación pulsátil con control osmótico de la descripción contienen fármacos que experimentan un rápido metabolismo de primer paso y/o requieren el suministro colónico del fármaco. En determinadas modalidades, las composiciones de la descripción proporcionan una concentración máxima en plasma en un momento óptimo, en función del ritmo circadiano de una afección, y reducen el número de dosis requeridas por día al saturar el metabolismo de primer paso.
6.6. Métodos de elaboración
En determinadas modalidades, la descripción proporciona métodos para preparar composiciones programables con control osmótico que proporcionan una liberación retardada de un fármaco. En determinadas modalidades, la liberación retardada del fármaco tiene un ritmo que coincide con el ritmo circadiano humano de los síntomas de una afección y/o del individuo que se trata en la aplicación de la terapia.
En dependencia de las propiedades fisicoquímicas, por ejemplo, solubilidad, estabilidad, tamaño de partícula y propiedades de compactación del fármaco, las composiciones con control osmótico de la descripción se elaboran mediante granulación húmeda, granulación seca o compresión directa.
En determinadas modalidades, las composiciones programabas con control osmótico multicapa de la descripción se elaboran mediante granulación húmeda, en donde los gránulos húmedos que comprenden el fármaco, el polímero hidrófilo hinchable y otros excipientes se secan, se muelen, se combinan con excipientes extragranulares y se comprimen en núcleos de tabletas multicapa. Los núcleos de las tabletas resultantes se recubren con una cubierta de membrana semipermeable, seguido del taladrado por láser de un orificio en el recubrimiento y, opcionalmente, el recubrimiento de una capa de fármaco de liberación inmediata / cubierta sobre la capa de membrana semipermeable / cubierta. En determinadas modalidades, la cubierta de membrana semipermeable incluye un formador de poro soluble en agua. En determinadas modalidades, el formador de poro soluble en agua es un plastificante soluble en agua. En determinadas modalidades, la capa de fármaco de liberación inmediata se recubre además con un recubrimiento. En determinadas modalidades, hay una cubierta de sellado entre la membrana semipermeable y la capa de fármaco de liberación inmediata que comprende el fármaco para liberación inmediata.
En determinadas modalidades, la granulación húmeda comprende la mezcla del fármaco activo, el polímero hidrófilo hinchable y otros excipientes en una pre-combinación, la adición de líquido a la pre-combinación para humedecer la pre-combinación y la formación de gránulos, la molienda para la desaglomeración de los gránulos, y secado y tamizado de los gránulos resultantes.
Para los medicamentos sensibles al agua, la granulación húmeda se realiza con solventes orgánicos que incluyen cloruro de metileno, etanol, alcohol isopropílico, alcohol butílico, acetato de etilo, ciclohexano y tetracloruro de carbono. En determinadas modalidades, la granulación húmeda puede ser granulación de bajo cizallamiento, alto cizallamiento o lecho fluido. En determinadas modalidades, la granulación en lecho fluido comprende granulación por pulverización superior o granulación por rotor.
En determinadas modalidades, las composiciones programables con control osmótico de la descripción que comprenden fármacos activos con baja carga de fármaco, buen flujo y compresibilidad se elaboran mediante granulación en seco que comprende compactación con rodillo o precompresión. En dichas modalidades, es importante hacer coincidir el tamaño de partícula del fármaco y el polímero hidrófilo hinchable, por ejemplo, POLYOX®. En determinadas modalidades, las composiciones que contienen fármacos activos sensibles al agua se elaboran mediante un proceso de granulación en seco.
En determinadas modalidades, el proceso de granulación en seco incluye la precompresión. En determinadas modalidades, la precompresión comprende la combinación del fármaco activo y los excipientes en una combinación uniforme, la molienda opcional de la combinación resultante para descomponer los aglomerados y dispersar el fármaco activo, la compactación de la combinación en grandes trozos, la molienda de los trozos en gránulos con el tamaño de partícula deseado, y la compresión de los gránulos con excipientes extragranulares en tabletas.
En determinadas modalidades, la granulación en seco incluye la compactación con rodillos, en donde la densificación del polvo seco que comprende el fármaco activo y los excipientes en un compacto se obtiene mediante la alimentación controlada del polvo a través de un conjunto de rodillos contrarrotatorios directamente opuestos. En determinadas modalidades, la descripción proporciona la elaboración de un núcleo de la tableta multicapa para proporcionar una liberación controlada retardada de un fármaco. El núcleo de la tableta multicapa comprende una capa de empuje y una capa de tracción. La capa de tracción comprende gránulos elaborados por compactación con rodillos o granulación húmeda, y la capa de empuje comprende gránulos elaborados por compactación / precompresión. En determinadas modalidades, la capa de tracción comprende una capa activa y una capa de placebo.
En determinadas modalidades, los solventes usados para el recubrimiento de la membrana semipermeable incluyen una mezcla de acetona y agua, en donde la porosidad de la película aumenta al aumentar el contenido de agua. En determinadas modalidades, las composiciones programables con control osmótico de la descripción proporcionan una liberación extendida retardada de clorhidrato de metilfenidato. Dichas formas de sal de metilfenidato son propensas a la degradación y, a menudo, tienen problemas de estabilidad y vida útil. La adición de un agente estabilizador, por ejemplo, un agente de ajuste del pH, a la composición disminuye la degradación no deseada y mejora la estabilidad del producto. En determinadas modalidades, las composiciones de metilfenidato programables con control osmótico de la descripción incluyen un agente estabilizante para minimizar la degradación de metilfenidato. En determinadas modalidades, el agente estabilizante comprende ácido succínico, fosfato de potasio, fosfato de sodio, ácido fumárico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido málico, ácido clorhídrico, ácido aspártico, ácido glutámico, ácido oxálico, ácido láctico, ácido malónico, ácido glicérico, ácido ascórbico, y cualquiera de sus combinaciones. En determinadas modalidades, el clorhidrato de metilfenidato es estable sin la presencia de un agente estabilizador.
. Ejemplos
Los siguientes ejemplos ilustran la descripción de una manera no limitante. A menos que se indique lo contrario, los parámetros numéricos que se exponen en la presente descripción pueden variar en dependencia de las propiedades deseadas que buscan obtenerse por la presente descripción.
Ejemplo 1: Preparación de composiciones de tabletas de metilfenidato de liberación retardada
El presente ejemplo proporciona diversas formulaciones para tabletas de metilfenidato de liberación retardada como se señala en la Tabla 1 y la Tabla 2. Se prepararon seis tabletas diferentes.
Tabla 1
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Tabla 2
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Las tabletas 1, 2, 4 y 5 contienen dos capas activas, mientras que la tableta 3 y la tableta 6 contienen solo una capa activa. Las tabletas 1 y 2, y las tabletas 4 y 5 difieren en los grados del POLYOX® en la capa de placebo. Las tabletas se elaboraron de acuerdo con el siguiente procedimiento de fabricación.
Procedimiento de fabricación:
Las tabletas 1-6 comprenden dos capas activas, la capa activa 1 y la capa activa 2, para proporcionar una cronoliberación del fármaco o una liberación extendida con el aumento de la concentración del fármaco. Se elaboraron combinaciones separadas de la capa de placebo, la capa activa 1, la capa activa 2 y la capa de empuje conforme a las tabletas 1-6.
1. Preparación de la combinación de placebo: Se añadieron povidona y BHT al alcohol deshidratado en un contenedor de acero inoxidable adecuado y se mezcló para obtener una solución transparente; la solución resultante se pulverizó sobre sobre óxido de polietileno que se tomó en un mezclador de alto cizallamiento; los gránulos resultantes se secaron a aproximadamente 40 °C en un horno de aire forzado y se tamizaron a través del tamiz #20; los gránulos tamizados resultantes se tomaron en un mezclador en V que contiene ácido succínico (pretamizado a través del tamiz #30) y se mezcló durante aproximadamente 7 minutos a 25 RPM, seguido de la adición de ácido esteárico (pretamizado a través del tamiz #30) y se mezcló durante aproximadamente 3 minutos a 25 RPM.
2. Preparación de la combinación de la capa activa 1 y la capa activa 2: Se añadieron povidona y BHT al alcohol deshidratado en un contenedor de acero inoxidable adecuado y se mezcló para obtener una solución transparente; la solución resultante se pulverizó sobre una combinación de metilfenidato y óxido de polietileno que se tomó en un mezclador de alto cizallamiento; los gránulos resultantes se secaron a aproximadamente 40 °C en un horno de aire forzado y se tamizaron a través del tamiz #20; los gránulos tamizados resultantes se tomaron en un mezclador en V que contiene ácido succínico (pretamizado a través del tamiz #30) y se mezcló durante aproximadamente 7 minutos a 25 RPM, seguido de la adición de ácido esteárico (pretamizado a través del tamiz #30) y se mezcló durante aproximadamente 3 minutos a 25 RPM.
3. Preparación de la combinación de la capa de empuje: Se añadieron povidona y BHT al alcohol deshidratado en un contenedor de acero inoxidable adecuado y se mezcló para obtener una solución transparente; la solución resultante se pulverizó sobre una combinación de óxido de polietileno, cloruro de sodio y una combinación de pigmento rojo que se tomó en un mezclador de alto cizallamiento; los gránulos resultantes se secaron a aproximadamente 40 °C en un horno de aire forzado y se tamizaron a través del tamiz #20; los gránulos tamizados resultantes se tomaron en un mezclador en V que contiene ácido esteárico (pretamizado a través del tamiz #30) y se mezcló durante aproximadamente 3 minutos a 25 RPM.
4. La cantidad requerida de cada combinación (conforme a las tabletas 1-3) se llenó en el troquel y luego se comprime como composiciones de tabletas tetra-capa.
5. Se añadió acetato de celulosa a un contenedor de acero inoxidable cargado con acetona y se mezcló para obtener una solución transparente.
6. Se añadió polietilenglicol 3350 a la solución de la etapa #5, seguido de la adición de agua y se mezcló durante aproximadamente 30 minutos.
7. Las tabletas de la etapa #4 se tomaron en una bandeja de recubrimiento y se recubrieron con la solución de la etapa #6 hasta alcanzar la ganancia del % de peso objetivo, y luego se curaron a una temperatura del producto de 40 °C durante una hora.
8. Se taladró un agujero de aproximadamente 0,3 mm en el recubrimiento en el centro del extremo del placebo de la tableta.
Ejemplo 2: Preparación de la composición que proporciona IR de clonidina y la liberación retardada de metilfenidato El presente ejemplo proporciona diversas formulaciones de tabletas de metilfenidato de liberación retardada que comprenden un recubrimiento de IR de clonidina HCl. Los componentes del recubrimiento de IR de clonidina HCl se proporcionan en la tabla 3 más abajo.
Tabla 3: Recubrimiento de IR de Clonidina HCl
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El recubrimiento de IR de clonidina HCl se añade a las tabletas 1-6 del ejemplo 1 de acuerdo con el procedimiento que se detalla más abajo.
Procedimiento de fabricación:
1. Se añade hipromelosa al etanol tomado en un contenedor de acero inoxidable y se mezcla hasta que se dispersa uniformemente. El agua purificada se añade lentamente y se mezcla hasta que se forma una solución transparente.
2. A la solución de la etapa #1, se añade clonidina HCl y se mezcla hasta que este disuelto.
3. Se añade talco a la solución de la etapa #2 y se mezcla hasta que se dispersa uniformemente.
4. Las tabletas de metilfenidato HCl (tabletas 1-6) se toman en una bandeja de recubrimiento y se recubren con la dispersión de la etapa #3.
Ejemplo 3: Preparación de composiciones de tabletas de anfetamina de liberación retardada
El presente ejemplo proporciona tres composiciones diferentes de tabletas de anfetamina de liberación retardada. Los componentes de las diferentes tabletas se señalan más abajo en la tabla 4.
Tabla 4
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La tableta 13 y la tableta 14 difieren en los grados del POLYOX® en la capa de placebo. Tanto la tableta 13 como la tableta 14 incluyen dos capas activas, mientras que la tableta 15 incluye una capa activa. Las tabletas se elaboran de acuerdo con el siguiente procedimiento de fabricación.
Procedimiento de fabricación:
Se elaboraron combinaciones separadas de la capa de placebo, la capa activa 1, la capa activa 2 y la capa de empuje conforme a las tabletas 13-15.
1. Preparación de la combinación de placebo: Se añadió povidona y BHT al alcohol deshidratado en un contenedor de acero inoxidable adecuado y se mezcló para obtener una solución transparente; la solución resultante se pulverizó sobre óxido de polietileno que se tomó en un mezclador de alto cizallamiento; los gránulos resultantes se secaron a aproximadamente 40 °C en un horno de aire forzado y se tamizaron a través del tamiz #20; los gránulos tamizados resultantes se tomaron en un mezclador en V que contiene ácido succínico (pretamizado a través del tamiz #30) y se mezcló durante aproximadamente 7 minutos a 25 RPM, seguido de la adición de ácido esteárico (pretamizado a través del tamiz #30) y se mezcló durante aproximadamente 3 minutos a 25 RPM.
2. Preparación de la combinación de la capa activa 1 y la capa activa 2: Se añadió povidona y BHT al alcohol deshidratado en un contenedor de acero inoxidable adecuado y se mezcló para obtener una solución transparente; la solución resultante se pulverizó sobre una combinación de base de anfetamina mixta y óxido de polietileno que se tomó en un mezclador de alto cizallamiento; los gránulos resultantes se secaron a aproximadamente 40 °C en un horno de aire forzado y se tamizaron a través del tamiz #20; los gránulos tamizados resultantes se tomaron en un mezclador en V que contiene ácido succínico (pretamizado a través del tamiz #30) y se mezcló durante aproximadamente 7 minutos a 25 RPM, seguido de la adición de ácido esteárico (pretamizado a través del tamiz #30) y se mezcló durante aproximadamente 3 minutos a 25 RPM.
3. Preparación de la combinación de la capa de empuje: Se añadió povidona y BHT al alcohol deshidratado en un contenedor de acero inoxidable adecuado y se mezcló para obtener una solución transparente; la solución resultante se pulverizó sobre una combinación de óxido de polietileno, cloruro de sodio y una combinación de pigmento rojo que se tomó en un mezclador de alto cizallamiento; los gránulos resultantes se secaron a aproximadamente 40 °C en un horno de aire forzado y se tamizaron a través del tamiz #20; los gránulos tamizados resultantes se tomaron en un mezclador en V que contiene ácido esteárico (pretamizado a través del tamiz #30) y se mezcló durante aproximadamente 3 minutos a 25 RPM.
4. La cantidad requerida de cada combinación (conforme a las tabletas 13-15) se llenó en el troquel y luego se comprimió como composiciones de tabletas tetra-capa.
5. Se añadió acetato de celulosa a un contenedor de acero inoxidable cargado con acetona y se mezcló para obtener una solución transparente.
6. Se añadió polietilenglicol 3350 a la solución de la etapa #5, seguido de la adición de agua y se mezcló durante aproximadamente 30 minutos.
7. Las tabletas de la etapa #4 se tomaron en una bandeja de recubrimiento y se recubrieron con la solución de la etapa #6 hasta alcanzar la ganancia del % de peso objetivo, y luego se curaron a una temperatura del producto de aproximadamente 40 °C durante una hora.
8. Se taladró un agujero de aproximadamente 0,3 mm en el recubrimiento en el centro del extremo del placebo de la tableta.
Ejemplo 4: Preparación de metilfenidato HCl de liberación pulsátil
El presente ejemplo proporciona una formulación para tabletas de metilfenidato HCl de liberación pulsátil. Los componentes de la tableta se señalan más abajo en la tabla 5.
Tabla 5
Figure imgf000031_0001
La tableta 16 contiene dos capas de placebo y dos capas activas dispuestas alternativamente. La composición incluye además una capa de empuje y una capa de recubrimiento funcional. La tableta 16 se elabora de acuerdo con el procedimiento que se detalla más abajo.
Procedimiento de Fabricación:
Se elaboraron combinaciones separadas de la capa de placebo, la capa activa 1, la capa activa 2 y la capa de empuje conforme a la tableta 16.
1. Preparación de la combinación de placebo: Se añadió povidona y BHT al alcohol deshidratado en un contenedor de acero inoxidable adecuado y se mezcló para obtener una solución transparente; la solución resultante se pulverizó sobre óxido de polietileno que se tomó en un mezclador de alto cizallamiento; los gránulos resultantes se secaron a aproximadamente 40 °C en un horno de aire forzado y se tamizaron a través del tamiz #20; los gránulos tamizados resultantes se tomaron en un mezclador en V que contiene ácido esteárico (pretamizado a través del tamiz #30) y se mezcló durante aproximadamente 3 minutos a 25 RPM.
2. Preparación de la combinación de la capa activa 1 y la capa activa 2: Se añadió povidona y BHT al alcohol deshidratado en un contenedor de acero inoxidable adecuado y se mezcló para obtener una solución transparente; la solución resultante se pulverizó sobre una combinación de metilfenidato y óxido de polietileno que se tomó en un mezclador de alto cizallamiento; los gránulos resultantes se secaron a aproximadamente 40 °C en un horno de aire forzado y se tamizaron a través del tamiz #20; los gránulos tamizados resultantes se tomaron en un mezclador en V que contiene ácido esteárico (pretamizado a través del tamiz #30) y se mezcló durante aproximadamente 3 minutos a 25 RPM.
3. Preparación de la combinación de la capa de empuje: Se añadió povidona y BHT al alcohol deshidratado en un contenedor de acero inoxidable adecuado y se mezcló para obtener una solución transparente; la solución resultante se pulverizó sobre una combinación de óxido de polietileno, cloruro de sodio y una combinación de pigmento rojo que se tomó en un mezclador de alto cizallamiento; los gránulos resultantes se secaron a aproximadamente 40 °C en un horno de aire forzado y se tamizaron a través del tamiz #20; los gránulos tamizados resultantes se tomaron en un mezclador en V que contiene ácido esteárico (pretamizado a través del tamiz #30) y se mezcló durante aproximadamente 3 minutos a 25 RPM.
4. La cantidad requerida de cada combinación (conforme a la tableta 16) se llenó en el troquel y luego se comprimió como composiciones de tabletas de cinco capas.
5. Se añadió acetato de celulosa a un contenedor de acero inoxidable cargado con acetona y se mezcló para obtener una solución transparente.
6. Se añadió polietilenglicol 3350 a la solución de la etapa #5, seguido de la adición de agua y se mezcló durante aproximadamente 30 minutos.
7. Las tabletas de la etapa #4 se tomaron en una bandeja de recubrimiento y se recubrieron con la solución de la etapa #6 hasta alcanzar la ganancia del % de peso objetivo, y luego se curaron a una temperatura del producto de aproximadamente 40 °C durante una hora.
8. Se taladró un agujero de aproximadamente 0,3 mm en el recubrimiento en el centro del extremo del placebo de la tableta.
Recubrimiento de IR de Clonidina HCl
El presente ejemplo proporciona una formulación para tabletas de metilfenidato HCl de liberación pulsátil que comprende un recubrimiento de IR de clonidina HCl. Los componentes del recubrimiento de IR de clonidina HCl se proporcionan en la tabla 6 más abajo.
Tabla 6
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El recubrimiento de IR de clonidina HCl se añade a la tableta 16 del ejemplo 4 de acuerdo con el procedimiento que se detalla más abajo.
Procedimiento de fabricación:
1. Se añade hipromelosa al etanol tomado en un contenedor de acero inoxidable y se mezcla hasta que se dispersa uniformemente. El agua purificada se añade lentamente y se mezcla hasta que se forma una solución transparente.
2. A la solución de la etapa # 1 se le añade clorhidrato de clonidina y se mezcla hasta que este disuelto.
3. Se añade talco a la solución de la etapa # 2 y se mezcla hasta que se dispersa uniformemente.
4. Las tabletas de metilfenidato HCl (tableta 16) se toman en una bandeja de recubrimiento y se recubren con la dispersión de la etapa # 3.
Ejemplo 5: Preparación de composiciones de tabletas de metilfenidato de liberación retardada
El presente ejemplo proporciona dos composiciones diferentes de tabletas de metilfenidato de liberación retardada. Los componentes de las diferentes tabletas se señalan más abajo en la tabla 7.
Tabla 7
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La tableta 18 y la tableta 19 incluyen diferentes cantidades de OPADRY® CA con relación CA:PEG de aproximadamente 95:5. Las tabletas se elaboraron de acuerdo con el siguiente procedimiento de fabricación.
Procedimiento de fabricación
Se elaboraron combinaciones separadas de la capa de placebo, la capa de fármaco y la capa de empuje conforme a las tabletas 18 y 19.
1. Preparación de la combinación de placebo: Se añadieron povidona y BHT al alcohol deshidratado en un contenedor de acero inoxidable adecuado y se mezcló para obtener una solución transparente; la solución resultante se pulverizó sobre una combinación de óxido de polietileno y una combinación de pigmento rojo que se tomó en un mezclador de alto cizallamiento; los gránulos resultantes se secaron a aproximadamente 40 °C en un horno de aire forzado y se tamizaron a través del tamiz #20; los gránulos tamizados resultantes se tomaron en un mezclador en V que contiene Cab-O-Sil® (pretamizado a través del tamiz #30) y se mezcló durante aproximadamente 5 minutos a 25 RPM, seguido de la adición de ácido esteárico y se mezcló durante aproximadamente 3 minutos.
2. Preparación de la combinación de la capa activa: Se añadieron povidona y BHT al alcohol deshidratado en un contenedor de acero inoxidable adecuado y se mezcló para obtener una solución transparente; la solución resultante se pulverizó sobre una combinación de metilfenidato, óxido de polietileno y cloruro de sodio que se tomó en un mezclador de alto cizallamiento; los gránulos resultantes se secaron a aproximadamente 40 °C en un horno de aire forzado y se tamizaron a través del tamiz #20; los gránulos tamizados resultantes se tomaron en un mezclador en V que contiene ácido esteárico (pretamizado a través del tamiz #30) y se mezcló durante aproximadamente 3 minutos a 25 RPM.
3. Preparación de la combinación de la capa de empuje: Se añadieron povidona y BHT al alcohol deshidratado en un contenedor de acero inoxidable adecuado y se mezcló para obtener una solución transparente; la solución resultante se pulverizó sobre una combinación de óxido de polietileno, cloruro de sodio y una combinación de pigmento rojo que se tomó en un mezclador de alto cizallamiento; los gránulos resultantes se secaron a aproximadamente 40 °C en un horno de aire forzado y se tamizaron a través del tamiz #20; los gránulos tamizados resultantes se tomaron en un mezclador en V que contiene Cab-O-Sil® (pretamizado a través del tamiz #30) y se mezcló durante aproximadamente 5 minutos a 25 RPM, seguido de la adición de ácido esteárico y se mezcló durante aproximadamente 3 minutos.
4. La cantidad requerida de cada combinación (conforme a las tabletas 18 y 19) se llenó en el troquel y luego se comprimió como una composición de tableta tricapa.
5. Se añadió OPADRY® CA a un contenedor de acero inoxidable cargado con acetona y agua (aproximadamente 92:8) y se mezcló durante no menos de 60 minutos para obtener una solución transparente.
6. Las tabletas de la etapa #4 se tomaron en una bandeja de recubrimiento y se recubrieron con la solución de la etapa #5 hasta obtener la ganancia del % de peso objetivo, y luego se curaron a una temperatura del producto de aproximadamente 40 °C durante una hora.
7. Se taladró un agujero de aproximadamente 0,3 mm en el recubrimiento en el centro del extremo del placebo de la tableta.
Ejemplo 6: Efecto de la cantidad de POLYOX® presente en la capa de placebo en el perfil de velocidad de liberación de la composición
El presente ejemplo proporciona dos tabletas diferentes de metilfenidato de liberación retardada con diversas cantidades de POLYOX® en la capa de placebo. Los componentes de las dos tabletas se señalan más abajo en la tabla 8.
Tabla 8
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Las tabletas de metilfenidato tricapa se elaboraron de acuerdo con el procedimiento conforme al ejemplo 5. Se probó la disolución de las tabletas 20 y 21 en aproximadamente 900 mL de aproximadamente HCl 0,01 N durante hasta 24 horas, mediante el uso del Aparato USP II (Sinkers), con agitación a 50 rpm y 37 °C. El porcentaje de disolución de las tabletas se midió a las 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 y 24 horas. La Figura 7 muestra el efecto de la cantidad de POLYOX® presente en la capa de placebo en la velocidad de disolución de la tableta. La figura demuestra que la velocidad de disolución de la tableta mejora al aumentar la cantidad de POLYOX® en la capa de placebo. La figura demuestra además que la tableta, con una capa de placebo que contiene POLYOX® 1105, no muestra ningún cambio en el tiempo de retraso con el aumento de la cantidad de POLYOX® en la capa de placebo. Ejemplo 7: Efecto del peso molecular promedio del POLYOX® presente en la capa de placebo en el tiempo de retraso, la velocidad de liberación y la recuperación del fármaco
El presente ejemplo proporciona dos tabletas de metilfenidato de liberación retardada que comprenden diferentes grados de POLYOX® en la capa de placebo. Los componentes de las dos tabletas se señalan más abajo en la tabla 9.
Tabla 9
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Las tabletas de metilfenidato tricapa se elaboraron de acuerdo con el procedimiento conforme al ejemplo 5. Se probó la disolución de las tabletas 20 y 22 en aproximadamente 900 mL de aproximadamente HCl 0,01 N durante hasta 24 horas, mediante el uso del Aparato USP II (Sinkers), con agitación a 50 rpm y 37 °C. El porcentaje de disolución de las tabletas se midió a las 2 , 4, 6 , 8 , 10 , 12, 14, 16 , 18, 20 , 22 y 24 horas. La Figura 8 muestra el efecto del peso molecular promedio del POLYOX®, presente en la capa de placebo, en la velocidad de disolución de la tableta. La figura demuestra una mejora en la velocidad de disolución y una reducción en la recuperación del fármaco, sin cambios en el tiempo de retraso, al aumentar el peso molecular promedio de POLYOX®, presente en la capa de placebo, de aproximadamente 600 K (POLYOX® 205) a aproximadamente 900 K (POLYOX® 1105).
Ejemplo 8 : Efecto de la relación de fármaco a polímero en la capa activa sobre el tiempo de retraso de la forma de dosificación
El presente ejemplo proporciona dos tabletas de metilfenidato de liberación retardada que comprenden capas activas con relaciones de fármaco a polímero variables. Los componentes de las dos tabletas se señalan más abajo en la Tabla 10.
Tabla 10
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Las tabletas de metilfenidato tricapa se elaboraron de acuerdo con el procedimiento conforme al ejemplo 5. Se probó la disolución de las tabletas 23 y 24 en aproximadamente 900 mL de aproximadamente HCl 0,01 N durante hasta 24 horas, mediante el uso del Aparato USP II (Sinkers), con agitación a 50 rpm y 37 °C. El porcentaje de disolución de las tabletas se midió a las 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 y 24 horas. La Figura 9 muestra el efecto de la relación de fármaco a polímero en la capa activa sobre el tiempo de retraso de la tableta. La figura demuestra que una relación de fármaco a polímero de aproximadamente 28:72 proporciona un tiempo de retraso de aproximadamente 9 horas y una relación de fármaco a polímero de 20:80 proporciona un tiempo de retraso de aproximadamente 10 horas.
Ejemplo 9: Efecto de la cantidad de cloruro de sodio en la capa activa sobre la recuperación del fármaco
El presente ejemplo proporciona dos tabletas de metilfenidato de liberación retardada. La tableta 25 contiene cloruro de sodio en la capa activa, mientras que la tableta 26 no. Los componentes de las dos tabletas se señalan más abajo en la Tabla 11.
Tabla 11
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Las tabletas de metilfenidato tricapa se elaboraron de acuerdo con el procedimiento conforme al ejemplo 5. Se probó la disolución de las tabletas 25 y 26 en aproximadamente 900 mL de aproximadamente HCl 0,01 N durante hasta 24 horas, mediante el uso del Aparato USP II (Sinkers), con agitación a 50 rpm y 37 °C. El porcentaje de disolución de las tabletas se midió a las 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 y 24 horas. La Figura 10 compara la recuperación del fármaco de las tabletas con y sin cloruro de sodio en la capa de fármaco. La figura demuestra que la presencia de cloruro de sodio en la capa activa mejora la recuperación del fármaco en aproximadamente un 5 %, en comparación con las tabletas sin cloruro de sodio en la capa de fármaco.
Ejemplo 10: Efecto de la cantidad de cloruro de sodio en la capa de empuje sobre la recuperación del fármaco
El presente ejemplo proporciona cuatro tabletas de metilfenidato de liberación retardada que comprenden diversas cantidades de cloruro de sodio en la capa de empuje. Los componentes de las dos tabletas se señalan más abajo en la Tabla 12.
Tabla 12
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Las tabletas de metilfenidato tricapa se elaboraron de acuerdo con el procedimiento conforme al ejemplo 5. Se probó la disolución de las tabletas 24, 27, 28 y 29 en aproximadamente 900 mL de aproximadamente HCl 0,01 N durante hasta 24 horas, mediante el uso del Aparato uSp II (Sinkers), con agitación a 50 rpm y 37 °C. El porcentaje de disolución de las tabletas se midió a las 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 y 24 horas. La Figura 11 muestra el efecto del cloruro de sodio en la capa de empuje sobre la recuperación del fármaco de la tableta. La figura demuestra que la presencia de cloruro de sodio en la capa de empuje mejora la velocidad de liberación y la recuperación del fármaco a las 24 horas. La figura demuestra además que el aumento de la cantidad de cloruro de sodio en la capa de empuje mejora la velocidad de liberación y la recuperación del fármaco a las 24 horas.
Ejemplo 11: Efecto de la composición de la membrana sobre el tiempo de retraso y la recuperación del fármaco El presente ejemplo proporciona dos tabletas de metilfenidato de liberación retardada. La tableta 30 contiene OPADRY® CA con una relación CA:PEG de aproximadamente 95:5 en la capa de recubrimiento funcional, mientras que la tableta 31 contiene OPADRY® CA con una relación CA:PEG de aproximadamente 98:2 en la capa de recubrimiento funcional. Los componentes de las dos tabletas se señalan más abajo en la Tabla 13.
Tabla 13
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Las tabletas de metilfenidato tricapa se elaboraron de acuerdo con el procedimiento descrito conforme al ejemplo 5. Se probó la disolución de las tabletas 30 y 31 en aproximadamente 900 mL de aproximadamente HCl 0,01 N durante hasta 24 horas, mediante el uso del Aparato USP II (Sinkers), con agitación a 50 rpm y 37 °C. El porcentaje de disolución de las tabletas se midió a las 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 y 24 horas. La Figura 12 muestra el efecto de la relación de CA a PEG en la membrana sobre el tiempo de retraso y la recuperación del fármaco de las tabletas con un 15 % de ganancia de peso del recubrimiento de la membrana. La figura demuestra que el aumento de la cantidad de acetato de celulosa en la membrana aumenta el tiempo de retraso y reduce la recuperación del fármaco de las tabletas recubiertas con membrana.
Ejemplo 12: Efecto del nivel de recubrimiento y la presencia de cloruro de sodio en la capa activa sobre el tiempo de retraso y la recuperación del fármaco
El presente ejemplo proporciona cuatro tabletas de metilfenidato de liberación retardada. Las tabletas 32 y 32A incluyen cloruro de sodio en la capa activa y las tabletas 33 y 34 no. Las tabletas 32 y 32A difieren en la cantidad de OPADRY® CA transparente (95:5) en la capa de recubrimiento funcional. La tableta 32 comprende una ganancia de peso de recubrimiento del 15 % de la capa de cubierta funcional y la tableta 32A comprende una ganancia de peso de recubrimiento del 17,5 % de la capa de cubierta funcional. Los componentes de las cuatro tabletas se señalan más abajo en la Tabla 14.
Tabla 14
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Las tabletas de metilfenidato tricapa se elaboraron de acuerdo con el procedimiento conforme al ejemplo 5. Se probó la disolución de las tabletas 32, 32a , 33 y 34 en aproximadamente 900 mL de aproximadamente HCl 0,01 N durante hasta 24 horas, mediante el uso del Aparato USP II (Sinkers), con agitación a 50 rpm y 37 °C. El porcentaje de disolución de las tabletas se midió a las 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 y 24 horas. La Figura 13 muestra el efecto de la ganancia de peso del recubrimiento/nivel de recubrimiento de la membrana semipermeable sobre la recuperación del fármaco y el tiempo de retraso. La figura demuestra que la tableta con un nivel de recubrimiento más alto (tableta 32A) exhibe una recuperación del fármaco reducida y un aumento del tiempo de retraso. La figura compara además la recuperación del fármaco entre tabletas recubiertas con y sin cloruro de sodio en la capa activa. La figura demuestra que las tabletas que contienen cloruro de sodio en la capa activa presentan una mejor recuperación del fármaco. La Figura muestra además que una disminución en la cantidad de polímero de óxido de polietileno en la capa de placebo mejora la recuperación del fármaco.
Ejemplo 13: Efecto de la presencia de cloruro de sodio en la capa activa sobre el tiempo de retraso y la recuperación del fármaco
El presente ejemplo proporciona tres tabletas de metilfenidato de liberación retardada que comprenden diferentes cantidades de cloruro de sodio en la capa activa y/o diferentes grados de POLYOX® en la capa de placebo. Los componentes de las tres tabletas se señalan más abajo en la Tabla 15.
Tabla 15
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Las tabletas de metilfenidato tricapa se elaboraron de acuerdo con el procedimiento conforme al ejemplo 5. Se probó la disolución de las tabletas 35, 36 y 37 en aproximadamente 900 mL de aproximadamente HCl 0,01 N durante hasta 24 horas, mediante el uso del Aparato USP II (Sinkers), con agitación a 50 rpm y 37 °C. El porcentaje de disolución de las tabletas se midió a las 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 y 24 horas. La Figura 14 compara la recuperación del fármaco entre las tabletas 35 y 36 que contienen diferentes cantidades de cloruro de sodio en la capa activa. La tableta 35, que contiene aproximadamente 20 mg de cloruro de sodio en la capa activa, proporciona un tiempo de retraso reducido y una mayor recuperación del fármaco en comparación con la tableta 36, que contiene aproximadamente 10 mg de cloruro de sodio en la capa activa. La figura demuestra que la presencia de cloruro de sodio en la capa activa mejora la recuperación del fármaco. La figura compara además los resultados entre las tabletas 35 y 37 que contienen POLYOX® 205 en la capa de placebo y aproximadamente 20 mg de cloruro de sodio en la capa activa; y POLYOX® 1105 en la capa de placebo y aproximadamente 10 mg de cloruro de sodio en la capa activa, respectivamente. La tableta 35 que contiene POLYOX® 205 y aproximadamente 20 mg de cloruro de sodio proporciona un tiempo de retraso reducido y una mayor recuperación del fármaco en comparación con la tableta 37 que contiene POLYOX® 1105 y aproximadamente 10 mg de cloruro de sodio.
Ejemplo 14: Efecto de la cantidad de POLYOX® en la capa de empuje en el tiempo de retraso
El presente ejemplo proporciona dos tabletas de metilfenidato de liberación retardada que comprenden diferentes cantidades de pOlyOx ® en la capa de empuje. Los componentes de las dos tabletas se señalan más abajo en la Tabla 16.
Tabla 16
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Las tabletas de metilfenidato tricapa se elaboraron de acuerdo con el procedimiento descrito conforme al ejemplo 5. Se probó la disolución de las tabletas 38 y 39 en aproximadamente 900 mL de aproximadamente HCl 0,01 N durante hasta 24 horas, mediante el uso del Aparato USP II (Sinkers), con agitación a 50 rpm y 37 °C. El porcentaje de disolución de las tabletas se midió a las 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 y 24 horas. La Figura 15 muestra el efecto de la cantidad de POLYOX® en la capa de empuje sobre el tiempo de retraso en una composición con una relación en peso de fármaco:polímero en la capa activa de aproximadamente 20:80. La figura demuestra que el tiempo de retraso disminuye al aumentar la cantidad de POLYOX® en la capa de empuje.
Ejemplo 15: Efecto del pH en el tiempo de retraso
El presente ejemplo proporciona una tableta de metilfenidato de liberación retardada que comprende una capa de placebo, una única capa activa, una capa de empuje, y una capa de recubrimiento funcional. Los componentes de la tableta se señalan más abajo en la Tabla 17.
Tabla 17
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Las tabletas de metilfenidato tricapa se elaboraron de acuerdo con el procedimiento conforme al ejemplo 5. Se probó la disolución de la tableta 40 en aproximadamente 900 mL de aproximadamente HCl 0,01 N, tampón de acetato de pH 4,5 y tampón de fosfato de pH 6,8, durante un máximo de 24 horas, mediante el uso del Aparato USP II (Sinkers), con agitación a 50 rpm y 37 °C. El porcentaje de disolución de la tableta se midió a las 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 y 24 horas. La Figura 16 muestra el efecto del pH sobre el tiempo de retraso en una tableta con una relación de fármaco a polímero de aproximadamente 30:70. La figura demuestra que el tiempo de retraso no cambia bajo diferentes condiciones de pH.
Ejemplo 16: Efecto de la cantidad de la capa de empuje en el tiempo de retraso
El presente ejemplo proporciona dos tabletas de metilfenidato de liberación retardada con diferentes cantidades de componentes en la capa de empuje y la capa de recubrimiento funcional. Los componentes de las dos tabletas se señalan más abajo en la Tabla 18.
Tabla 18
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Las tabletas de metilfenidato tricapa se elaboraron de acuerdo con el procedimiento conforme al ejemplo 5. Se probó la disolución de las tabletas 41 y 42 en aproximadamente 900 mL de aproximadamente HCl 0,01 N durante hasta 24 horas, mediante el uso del Aparato USP II (Sinkers), con agitación a 50 rpm y 37 °C. El porcentaje de disolución de las tabletas se midió a las 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 y 24 horas. La Figura 17 muestra el efecto de la cantidad de la capa de empuje sobre el tiempo de retraso en tabletas con una relación de fármaco a polímero de aproximadamente 40:60. La figura demuestra que un aumento en la cantidad de la capa de empuje, de aproximadamente 108,5 mg a aproximadamente 120,6 mg, mejora la recuperación del fármaco hasta aproximadamente 93 %, sin afectar el tiempo de retraso.
Ejemplo 17: Efecto del nivel de recubrimiento y la cantidad de polímero en la capa de placebo sobre el tiempo de retraso
El presente ejemplo proporciona cuatro tabletas de metilfenidato de liberación retardada. Las tabletas 43 y 43A y las tabletas 44 y 44A comprenden diferentes cantidades de POLYOX® 1105 en la capa de placebo. Las tabletas 43 y 44 incluyen una ganancia de peso del recubrimiento del 12,5 %, mientras que las tabletas 43A y 44A comprenden un aumento del peso del recubrimiento del 15 %. Los componentes de las cuatro tabletas se señalan más abajo en la Tabla 19.
Tabla 19
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Las tabletas de metilfenidato tricapa se elaboraron de acuerdo con el procedimiento conforme al ejemplo 5. Se probó la disolución de todas las tabletas en aproximadamente 900 mL de aproximadamente HCl 0,01 N durante hasta 24 horas, mediante el uso del Aparato USP II (Sinkers), con agitación a 50 rpm y 37 °C. El porcentaje de disolución de las tabletas se midió a las 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 y 24 horas. La Figura 18 muestra el efecto de la cantidad de polímero en la capa de placebo y la ganancia de peso del recubrimiento / nivel de recubrimiento de la tableta, que contiene una relación en peso de fármaco:polímero de aproximadamente 40:60, en el tiempo de retraso. La figura demuestra que cantidades más altas de polímero en la capa de placebo y un nivel de recubrimiento más alto en la tableta aumentan el tiempo de retraso.
Ejemplo 18: Efecto del pH y la viscosidad del medio de disolución en el tiempo de retraso
El presente ejemplo proporciona una tableta de metilfenidato de liberación retardada que comprende una capa de placebo, una única capa activa, una capa de empuje y una capa de recubrimiento funcional. Los componentes de la tableta se señalan más abajo en la Tabla 20.
Tabla 20
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Las tabletas de metilfenidato tricapa se elaboraron de acuerdo con el procedimiento conforme al ejemplo 5. Se probó la disolución de la tableta 45 en aproximadamente 900 mL de aproximadamente HCl 0,01 N, aproximadamente 900 mL de tampón de acetato de pH 4,5 y aproximadamente 900 mL de tampón de fosfato de pH 6,8, durante hasta 24 horas, mediante el uso del Aparato USP II (Sinkers), con agitación a 50 rpm y 37 °C. El porcentaje de disolución de la tableta se midió a las 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 y 24 horas. La Figura 19 compara la velocidad de disolución de la tableta 45 a un pH de aproximadamente 2, un pH de aproximadamente 4,5 y un pH de aproximadamente 6,8. La figura demuestra que el tiempo de retraso no cambia con el pH del medio de disolución. La Figura 20 proporciona la velocidad de disolución de la tableta 45 en medios de disolución con diferentes viscosidades. La figura demuestra que no hay cambio en el tiempo de retraso con los cambios en la viscosidad del medio de disolución.
Ejemplo 19: Efecto de los métodos de discriminación en el tiempo de retraso
Las velocidades de disolución de la tableta 45 se compararon mediante el uso del Aparato USP II (Sinkers) con agitación a 50 rpm y una temperatura de 37 °C, y mediante el uso del Aparato USP III (Biodis) con agitación a 25 dpm y una temperatura de 37 °C, que imitan el efecto de cizallamiento estomacal sobre la velocidad de disolución de la composición. Las tabletas 45 se colocaron individualmente en aproximadamente 900 mL de aproximadamente HCl 0,01 N durante hasta 24 horas, en el Aparato USP II (Sinkers) con agitación a 50 rpm y una temperatura de 37 °C, y en aproximadamente 250 mL de aproximadamente HCl 0,01 N durante hasta 24 horas, en el Aparato USP III (Biodis) con agitación a 25 dpm y una temperatura de 37 °C. El porcentaje de disolución de las tabletas se midió a las 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 y 24 horas mediante el uso de los dos métodos. La Figura 21 compara la velocidad de disolución de la tableta 45, que contiene una relación en peso de fármaco:polímero de aproximadamente 40:60, mediante el uso de los dos métodos anteriores. La figura demuestra que no hay un cambio sustancial en el tiempo de retraso con el cambio de la hidrodinámica del medio de disolución.
Ejemplo 20: Efecto de la cantidad de cloruro de sodio en la capa de placebo sobre el tiempo de retraso y la velocidad de liberación
El presente ejemplo proporciona tres tabletas de metilfenidato de liberación retardada que comprenden diferentes cantidades de cloruro de sodio en la capa de placebo. Los componentes de las tres tabletas se señalan más abajo en la Tabla 21.
Tabla 21
Figure imgf000047_0001
Las tabletas de metilfenidato tricapa se elaboraron de acuerdo con el procedimiento conforme al ejemplo 5. Se probó la disolución de las tabletas 44, 46 y 47 en aproximadamente 900 mL de aproximadamente HCl 0,01 N durante hasta 24 horas, mediante el uso del Aparato USP II (Sinkers), con agitación a 50 rpm y 37 °C. El porcentaje de disolución de las tabletas se midió a las 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 y 24 horas. La Figura 22 muestra el efecto del cloruro de sodio en la capa de placebo sobre el tiempo de retraso y la velocidad de liberación. La figura demuestra que la presencia de cloruro de sodio en la capa de placebo tiene un efecto insignificante sobre el tiempo de retraso y la velocidad de liberación.
Ejemplo 21: Efecto del grado de POLYOX® en la capa de placebo en el tiempo de retraso
El presente ejemplo proporciona tres tabletas de metilfenidato de liberación retardada que comprenden diferentes grados de POLYOx ® en la capa de placebo. Los componentes de las tres tabletas se señalan más abajo en la Tabla 22.
Tabla 22
Figure imgf000048_0001
Las tabletas de metilfenidato tricapa se elaboraron de acuerdo con el procedimiento conforme al ejemplo 5. Se probó la disolución de las tabletas 44, 48 y 49 en aproximadamente 900 mL de aproximadamente HCl 0,01 N durante hasta 24 horas, mediante el uso del Aparato USP II (Sinkers), con agitación a 50 rpm y 37 °C. El porcentaje de disolución de las tabletas se midió a las 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 y 24 horas. La Figura 23 muestra el efecto del grado de POLYOX® en la capa de placebo en el tiempo de retraso. La figura compara el tiempo de retraso en composiciones que contienen POLYOX® 80 (200 K), POLYOX® 750 (300 K) y POLYOX® 1105 (900 K) en la capa de placebo. La figura demuestra que el peso molecular promedio de POLYOX® en la capa de placebo debe ser de al menos aproximadamente 300 K para proporcionar un tiempo de retraso de al menos aproximadamente 6 horas.
Ejemplo 22: Efecto del grado de POLYOX® en la capa de empuje en el tiempo de retraso
El presente ejemplo proporciona tres tabletas de metilfenidato de liberación retardada que comprenden diferentes grados de POLYOX® en la capa de empuje. Los componentes de las tres tabletas se señalan más abajo en la Tabla 23.
Tabla 23
Figure imgf000049_0001
Las tabletas de metilfenidato tricapa se elaboraron de acuerdo con el procedimiento conforme al ejemplo 5. Se probó la disolución de las tabletas 44, 50 y 51 en aproximadamente 900 mL de aproximadamente HCl 0,01 N durante hasta 24 horas, mediante el uso del Aparato USP II (Sinkers), con agitación a 50 rpm y 37 °C. El porcentaje de disolución de las tabletas se midió a las 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 y 24 horas. La Figura 24 muestra el efecto del grado de POLYOX® en la capa de empuje sobre la velocidad de liberación y la recuperación del fármaco. La figura compara la velocidad de liberación y la recuperación del fármaco en composiciones que contienen POLYOX® WSR 303 (7M), POLYOX® WSR 301 (3M) y POLYOX® coagulante WSR (5M) en la capa de empuje. La figura demuestra que las composiciones que contienen POLYOX® WSR 301 o POLYOX® coagulante WSR en la capa de empuje proporciona un perfil de liberación más rápido y una menor recuperación del fármaco, en comparación con las composiciones que contienen POLYOX® 303 en la capa de empuje.
Ejemplo 23: Efecto de la presencia del desintegrante y del cloruro de sodio en la capa de placebo
El presente Ejemplo proporciona dos tabletas de metilfenidato de liberación retardada con o sin cloruro de sodio, siloide y croscarmelosa de sodio en la capa de placebo. Los componentes de las tres tabletas se señalan más abajo en la Tabla 24.
Tabla 24
Figure imgf000050_0001
Las tabletas de metilfenidato tricapa se elaboraron de acuerdo con el procedimiento conforme al ejemplo 5. Se probó la disolución de las tabletas 52 y 53 en aproximadamente 900 mL de aproximadamente HCl 0,01 N, mediante el uso del Aparato USP II (Sinkers), con agitación a 50 rpm y 37 °C. El porcentaje de disolución de las tabletas se midió a las 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 y 24 horas. La Figura 25 compara la velocidad de disolución de la tableta 52 y la tableta 53. La figura demuestra que la adición de un súper desintegrante y cloruro de sodio en la capa de placebo, reduce la recuperación del fármaco sin afectar al tiempo de retraso.

Claims (12)

  1. REIVINDICACIONES
    i . Una composición farmacéutica oral con control osmótico que proporciona liberación retardada de una cantidad terapéuticamente efectiva de un ingrediente farmacéutico activo, la composición comprende: a) un núcleo multicapa que comprende una capa de placebo, una capa activa y una capa de empuje, en donde:
    (i) la capa de placebo comprende al menos un polímero de óxido de polietileno de bajo peso molecular que tiene un peso molecular promedio de aproximadamente 100 K, aproximadamente 200 K, aproximadamente 300 K, aproximadamente 600 K, aproximadamente 900 K o valores intermedios de los mismos,
    (ii) la capa activa comprende un agente farmacéutico activo y al menos un polímero de óxido de polietileno de bajo peso molecular que tiene un peso molecular promedio de aproximadamente 100 K, aproximadamente 200 K, aproximadamente 300 K, aproximadamente 600 K o valores intermedios de los mismos,
    (iii) la capa de empuje comprende un osmógeno y al menos un polímero de óxido de polietileno de alto peso molecular que tiene un peso molecular promedio de aproximadamente 1 M, aproximadamente 2 M, aproximadamente 4 M, aproximadamente 5 M, aproximadamente 7 M o valores intermedios de los mismos; y
    b) una membrana semipermeable, que contiene un orificio y rodea el núcleo,
    en donde las capas del núcleo multicapa se colocan en el siguiente orden: la capa de placebo en comunicación de fluidos con el orificio de la membrana semipermeable; la capa activa; y la capa de empuje de espaldas al orificio,
    en donde cuando la composición se coloca en 900 mL de un medio de disolución que comprende HCl 0,01 N a un pH de aproximadamente 2,0 durante hasta 24 horas, la composición proporciona un tiempo de retraso de al menos 6 horas durante las cuales la composición libera no más del 10% del ingrediente farmacéutico activo, seguido de una liberación extendida del agente farmacéutico activo durante aproximadamente 10-16 horas, medido en el Aparato USP II a 37 °C y agitación a 50 rpm,
    en donde la composición proporciona una recuperación del fármaco de al menos aproximadamente 90 % en aproximadamente 22 horas desde el momento de la administración en el medio de disolución, y
    en donde la composición exhibe una variabilidad mínima en el tiempo de retraso con variaciones en el pH, el volumen del medio de disolución y/o la viscosidad del medio de disolución, en donde "aproximadamente" significa ±10 %.
  2. 2. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la membrana semipermeable comprende un polímero insoluble en agua independiente del pH y un formador de poro independiente del pH en una relación de polímero a formador de poro de entre aproximadamente 80:20 y aproximadamente 99,5:0,5.
  3. 3. La composición de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el polímero insoluble en agua independiente del pH en la membrana semipermeable comprende polímeros seleccionados del grupo que consiste en acetato de celulosa, butirato de acetato de celulosa y triacetato de celulosa.
  4. 4. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 2 o 3, en donde el formador de poro se selecciona del grupo que comprende polietilenglicol, hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona, acetato de polivinilo, manitol y metilcelulosa, poloxámero, citrato de trietilo, triacetina, hidroxipropilmetilcelulosa, glicerol y sus combinaciones.
  5. 5. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones 2, 3 o 4, en donde la membrana semipermeable comprende además al menos un plastificante seleccionado del grupo que consiste en polietilenglicoles, citrato de trietilo, triacetina, tartrato de dietilo y sus combinaciones.
  6. 6. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el polímero de óxido de polietileno en la capa de placebo tiene un peso molecular promedio de al menos aproximadamente 600 K o aproximadamente 900 K, y el polímero de óxido de polietileno en la capa activa tiene un peso molecular promedio de aproximadamente 200 K.
  7. 7. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde cualquiera de la capa de placebo, la capa activa y la capa de empuje comprende además un aglutinante, un estabilizador y/o un lubricante.
  8. 8. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el polímero de óxido de polietileno en la capa de empuje tiene un peso molecular promedio de al menos aproximadamente 1 M, aproximadamente 2 M, aproximadamente 4 M, aproximadamente 5 M, aproximadamente 7 M o valores intermedios de los mismos.
  9. 9. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el polímero de óxido de polietileno en la capa de empuje tiene un peso molecular promedio de aproximadamente 4 M o aproximadamente 5 M.
  10. 10. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el osmógeno en la capa de empuje se selecciona del grupo que consiste en cloruro de sodio, cloruro de potasio, sulfato de potasio, sulfato de litio, sulfato de sodio, combinación de lactosa y sacarosa, combinación de lactosa y dextrosa, sacarosa, dextrosa, manitol, fosfato de sodio dibásico o sus combinaciones.
  11. 11. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el osmógeno en la capa de empuje está presente en una cantidad de entre aproximadamente 5 % en peso y aproximadamente 30 % en peso de la capa de empuje.
  12. 12. La composición de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la membrana semipermeable se aplica con una ganancia de peso del recubrimiento de aproximadamente 12,5 % en peso del núcleo multicapa.
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