ES2861153T3 - Composiciones de liberación prolongada que comprenden piridostigmina - Google Patents

Abstract

Una forma de dosificación gastrorretentiva que comprende una porción de liberación inmediata y una porción de liberación prolongada, en donde la porción de liberación inmediata comprende una capa de fármaco de liberación inmediata que contiene bromuro de piridostigmina, en donde la porción de liberación prolongada comprende un núcleo y una membrana elástica permeable que rodea el núcleo, en donde el núcleo comprende bromuro de piridostigmina, un ácido, un agente generador de gas y un polímero hidrófilo soluble en agua que se hincha por la imbibición de fluido gástrico, en donde la membrana elástica permeable comprende un plastificante y un copolímero basado en acrilato de etilo, metacrilato de metilo y cloruro de metacrilato de trimetilamonioetilo, y en donde la forma de dosificación proporciona una liberación prolongada, con una liberación en ráfaga inicial reducida, de bromuro de piridostigmina, durante al menos aproximadamente 14 horas.

Description

DESCRIPCIÓN

Composiciones de liberación prolongada que comprenden piridostigmina

2. Campo Técnico

La presente descripción proporciona composiciones de piridostigmina de liberación prolongada adecuadas para la administración una vez al día. Las composiciones se administran como una unidad de dosificación única/día (QD) para proporcionar una liberación prolongada de bromuro de piridostigmina durante al menos aproximadamente 14 horas (por ejemplo, al menos aproximadamente 18 horas). Dichas composiciones de liberación prolongada son particularmente beneficiosas para superar los efectos secundarios gastrointestinales (GI) experimentados con los productos de piridostigmina actuales al proporcionar y mantener concentraciones plasmáticas terapéuticas durante períodos de tiempo prolongados, por ejemplo, al menos aproximadamente 14 horas. Las composiciones de piridostigmina de liberación prolongada de la descripción incluyen comprimidos de matriz, comprimidos gastrorretentivos y gránulos, donde estos últimos son adecuados para su dosificación en cápsulas, comprimidos y bolsitas, y para espolvorearse sobre productos alimenticios. En ciertas modalidades, las composiciones gastrorretentivas de la descripción incluyen una porción de liberación inmediata (IR) (que comprende una capa de fármaco de liberación inmediata) y una porción de liberación prolongada (ER). La porción de liberación inmediata minimiza el tiempo de retardo observado con la porción de liberación prolongada sola, a la vez que proporciona concentraciones plasmáticas de fármaco que son suficientes para proporcionar un efecto terapéutico; la reducción/eliminación de la liberación en ráfaga inicial/descarga rápida de la dosis observada con los productos de piridostigmina comercializados ayuda a reducir los efectos secundarios GI. La porción de liberación prolongada proporciona y mantiene concentraciones plasmáticas terapéuticas del fármaco durante un período de al menos aproximadamente 14 horas.

3. Antecedentes

El bromuro de piridostigmina es un inhibidor activo de la colinesterasa que no atraviesa la barrera hematoencefálica. Actúa mediante el aumento de los niveles de acetilcolina, una sustancia química liberada por las neuronas motoras para activar los músculos. Se usa comúnmente en la recuperación del tono muscular en la miastenia gravis (MG), la inflamación intestinal funcional posoperatoria y la retención urinaria. También se ha aprobado para su uso en combate por el personal militar de los Estados Unidos, es decir, el bromuro de piridostigmina se ha aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) para aumentar la supervivencia después de la exposición al envenenamiento por "gas nervioso" Somán.

El tiempo hasta alcanzar el pico máximo de concentración plasmática de piridostigmina oral es 1-2 horas y su vida media de eliminación es de aproximadamente 3-5 horas. La piridostigmina experimenta hidrólisis por la enzima colinesterasa y se metaboliza en el hígado. Se excreta en la orina como una combinación de fármaco inalterado y metabolitos de piridostigmina. Se informa que la biodisponibilidad de la piridostigmina es aproximadamente del 10-20 % (NDA#020414). Debido a los parámetros farmacocinéticos subóptimos de la piridostigmina, lo que incluye una duración de acción corta, los pacientes con MG deben tomar varios comprimidos, en ocasiones, varias veces al día. Los pacientes experimentan una "desaparición" del fármaco y un empeoramiento de los síntomas antes de la siguiente dosis, experimentan una mala tolerabilidad a niveles de dosis más altos y experimentan dificultades para adherirse al régimen de dosificación frecuente requerido.

La FDA ha aprobado el MESTINON® de Valeant Pharmaceutical (inyección, suspensión, comprimidos y comprimidos de liberación prolongada (ER) de bromuro de piridostigmina) para el tratamiento de la MG. La inyección de MESTINON® contiene 5 mg/ml de bromuro de piridostigmina; la suspensión de MESTINON® contiene 60 mg/cucharadita de bromuro de piridostigmina; los comprimidos de MESTINON® contienen 60 mg de bromuro de piridostigmina; y los comprimidos ER MESTINON® TIMESPAN® contienen 180 mg de bromuro de piridostigmina. La dosis diaria promedio de piridostigmina es de diez comprimidos de 60 mg, diez cucharaditas de suspensión, o entre uno y tres comprimidos ER de 180 mg, espaciados para proporcionar el máximo alivio. Los comprimidos ER de 180 mg se administran, como 1-3 comprimidos, en dependencia de la gravedad de la afección, una o dos veces al día con un intervalo de al menos 6 horas entre las dosis.

Los productos de piridostigmina ER aprobados actualmente proporcionan una liberación en ráfaga inicial/descarga rápida de la dosis, seguida de una liberación prolongada de bromuro de piridostigmina. Las formulaciones de ER aprobadas liberan aproximadamente el 35-55 % de la piridostigmina después de una hora, aproximadamente el 65­ 85 % después de cuatro horas y aproximadamente el 85 % después de ocho horas (disolución in vitro). Dado que más del 40-50 % del fármaco puede liberarse durante la primera hora con el producto ER aprobado/comercializado, tiene una utilidad clínica limitada. Los productos de piridostigmina que se comercializan actualmente están plagados de un pico en la concentración, o una descarga rápida de la dosis, a la vez que intentan mantener las concentraciones plasmáticas terapéuticas del fármaco durante períodos de tiempo prolongados. La liberación en ráfaga inicial/descarga rápida de la dosis del fármaco se asocia con diversos efectos secundarios, por ejemplo, náuseas, vómitos, diarrea, calambres abdominales, fasciculaciones, debilidad, aumento de la peristalsis, aumento de la salivación, aumento de las secreciones bronquiales, miosis y diaforesis. Dicho pico inicial in vivo, que provoca efectos secundarios no deseados, puede compararse con la liberación in vitro de al menos aproximadamente 50 % del bromuro de piridostigmina dentro de las dos horas posteriores a la disolución en un medio de disolución que comprende tampón acetato 50 mM con NaCl 100 mM.

Es particularmente conveniente que los pacientes con MG tengan un nivel constante de piridostigmina para mejorar el resultado terapéutico y la calidad de vida, y para reducir los efectos secundarios. Aún existe la necesidad de composiciones de piridostigmina de ER que se diseñen para prolongar y mantener la concentración plasmática terapéutica de la piridostigmina, y minimizar los efectos secundarios, al controlar la liberación en ráfaga inicial/descarga rápida de la dosis del fármaco. Aún existe la necesidad en la técnica de composiciones de piridostigmina de ER que proporcionen un tiempo de retardo mínimo, proporcionen una liberación prolongada con una descarga rápida de la dosis mínima y mantengan una concentración plasmática terapéutica estable del fármaco durante períodos de tiempo prolongados. Aún existe la necesidad en la técnica de composiciones de piridostigmina de liberación prolongada que contengan una porción de liberación inmediata para eliminar el tiempo de retardo, y una porción de liberación prolongada para proporcionar una liberación prolongada con una descarga rápida de la dosis mínima del fármaco; de composiciones de piridostigmina de liberación prolongada que permitan reducir la frecuencia de administración de la composición, mejorar el cumplimiento del paciente y reducir los efectos secundarios asociados con una ráfaga inicial no deseada en la liberación del fármaco/dosis; y del desarrollo de composiciones de piridostigmina de liberación prolongada una vez al día que pueden proporcionar una liberación prolongada durante al menos aproximadamente 16 horas (preferentemente, aproximadamente 24 horas), y reducir los efectos secundarios asociados con la descarga rápida de la dosis del fármaco.

4. Resumen

En ciertas modalidades, la presente descripción proporciona una forma de dosificación gastrorretentiva que comprende una porción de liberación prolongada y una porción de liberación inmediata, en donde la porción de liberación prolongada comprende un núcleo que comprende bromuro de piridostigmina, un ácido, un agente generador de gas y un polímero hidrófilo soluble en agua que se hincha por la imbibición de fluido gástrico y una membrana elástica permeable que rodea el núcleo y que comprende un plastificante y un copolímero basado en acrilato de etilo, metacrilato de metilo y cloruro de metacrilato de trimetilamonioetilo, y la porción de liberación inmediata comprende una capa de fármaco de liberación inmediata que contiene bromuro de piridostigmina, y en donde la forma de dosificación proporciona una liberación prolongada, con una liberación en ráfaga inicial reducida, de bromuro de piridostigmina, durante al menos aproximadamente 14 horas.

En ciertas otras modalidades, la presente descripción proporciona una forma de dosificación en donde la liberación en ráfaga inicial reducida comprende una liberación in vitro de entre aproximadamente el 20 % y aproximadamente el 35 % del bromuro de piridostigmina dentro de las 2 horas posteriores a la disolución en un medio de disolución que comprende tampón acetato 50 mM con NaCl 100 mM.

En ciertas modalidades, la forma de dosificación de la presente descripción flota en aproximadamente 40 minutos o menos en 50 mM de tampón de pH 4,5 con NaCl 100 mM.

En ciertas modalidades, la forma de dosificación de la presente descripción, cuando entra en contacto con el fluido gástrico, se hincha en aproximadamente 60 minutos o menos hasta un tamaño que impide su paso a través del esfínter pilórico.

En ciertas modalidades, la forma de dosificación de la presente descripción mantiene su integridad en un estado hinchado durante un período de al menos aproximadamente 14 horas.

En ciertas modalidades, la forma de dosificación de la presente descripción proporciona una biodisponibilidad comparable a los productos de piridostigmina de liberación prolongada comercializados y proporciona un perfil de concentración plasmática prolongada durante hasta aproximadamente 24 horas.

En ciertas modalidades, el núcleo de la forma de dosificación de la presente descripción incluye un agente de absorción por capilaridad seleccionado del grupo que consiste en crospovidona; croscarmelosa de sodio; glicolato de almidón de sodio; hidroxipropilcelulosa de baja sustitución; una mezcla de manitol, crospovidona y acetato de polivinilo; una mezcla procesada conjuntamente de manitol, almidón, crospovidona, croscarmelosa de sodio, sílice coloidal y sílice; celulosa microcristalina; ácido algínico; y mezclas de estos. En ciertas otras modalidades, el núcleo de la forma de dosificación comprende crospovidona como agente de absorción por capilaridad.

En ciertas modalidades, la forma de dosificación de la presente descripción comprende un polímero hidrófilo soluble en agua seleccionado del grupo que consiste en hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, un polímero de óxido de polietileno, un carbómero, alginato de sodio y mezclas de estos. En modalidades particulares, el polímero hidrófilo soluble en agua es hidroxipropilmetilcelulosa. En ciertas otras modalidades, el polímero hidrófilo soluble en agua es metilcelulosa. En ciertas otras modalidades, el polímero hidrófilo soluble en agua es una mezcla de hidroxipropilmetilcelulosa y metilcelulosa.

En ciertas modalidades, la forma de dosificación de la presente descripción comprende un agente generador de gas seleccionado del grupo que consiste en NaHCO³ , CaCO³ y una mezcla de estos. En ciertas modalidades, el agente generador de gas es una mezcla de NaHCO³ y CaCO³.

En ciertas modalidades, la forma de dosificación de la presente descripción comprende un plastificante que se selecciona del grupo que consiste en citrato de trietilo, triacetina, polietilenglicol, propilenglicol, sebacato de dibutilo y mezclas de estos. En modalidades particulares, el plastificante es citrato de trietilo.

En ciertas modalidades, la membrana elástica permeable de la forma de dosificación de la presente descripción está cubierta al menos parcialmente por la capa de fármaco de liberación inmediata.

En ciertas modalidades, la presente descripción proporciona una forma de dosificación que incluye además una capa de sellado entre la capa de fármaco de liberación inmediata y la membrana elástica permeable.

En ciertas modalidades, la capa de sellado de la forma de dosificación de la presente descripción comprende un polímero soluble en agua seleccionado del grupo que consiste en un polímero basado en alcohol polivinílico, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa o una mezcla de estos.

En ciertas modalidades, la forma de dosificación de la presente descripción incluye además un orificio que pasa a través de la membrana elástica permeable y la capa de sellado.

En ciertas modalidades, la forma de dosificación de la presente descripción incluye además un revestimiento sobre la capa de fármaco de liberación inmediata. En modalidades particulares, el revestimiento comprende un polímero soluble en agua seleccionado de un grupo que consiste en un polímero basado en alcohol polivinílico, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa o una mezcla de estos.

En ciertas modalidades, la forma de dosificación de la presente descripción es un comprimido.

En ciertas modalidades, el comprimido de la presente descripción es adecuado para la administración una vez al día y se administra como un solo comprimido/día.

En ciertas modalidades, la presente descripción proporciona un comprimido gastrorretentivo de piridostigmina de liberación prolongada que comprende una porción de liberación prolongada y una porción de liberación inmediata, en donde la porción de liberación prolongada comprende un núcleo que comprende bromuro de piridostigmina, un ácido, un agente generador de gas y un polímero hidrófilo soluble en agua que se hincha por la imbibición de fluido gástrico; y una membrana elástica permeable, que rodea el núcleo, que comprende un plastificante y un copolímero basado en acrilato de etilo, metacrilato de metilo y cloruro de metacrilato de trimetilamonioetilo, y la porción de liberación inmediata comprende una capa de fármaco de liberación inmediata que contiene bromuro de piridostigmina, y en donde el comprimido es adecuado para la administración una vez al día y se administra como un solo comprimido/día.

En ciertas modalidades, el comprimido de la presente descripción proporciona una liberación prolongada controlada por membrana y controlada por matriz, y liberación en ráfaga inicial reducida, de bromuro de piridostigmina durante al menos aproximadamente 14 horas.

En ciertas modalidades, el comprimido de la presente descripción comprende 100 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg o 350 mg de bromuro de piridostigmina.

En ciertas modalidades, el polímero hidrófilo soluble en agua del comprimido de la presente descripción se selecciona del grupo que consiste en hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, un polímero de óxido de polietileno, un carbómero, alginato de sodio y mezclas de estos.

En ciertas modalidades, el agente generador de gas del comprimido de la presente descripción comprende NaHCO³ , CaCO³ o una mezcla de estos.

En ciertas modalidades, el plastificante del comprimido de la presente descripción se selecciona del grupo que consiste en citrato de trietilo, triacetina, polietilenglicol, propilenglicol, sebacato de dibutilo y mezclas de estos.

En ciertas modalidades, el comprimido de la presente descripción incluye además un agente de absorción seleccionado del grupo que consiste en crospovidona; croscarmelosa de sodio; glicolato de almidón de sodio; hidroxipropilcelulosa de baja sustitución; una mezcla de manitol, crospovidona y acetato de polivinilo; una mezcla procesada conjuntamente de manitol, almidón, crospovidona, croscarmelosa de sodio, sílice coloidal y sílice; celulosa microcristalina; ácido algínico; y mezclas de estos.

En ciertas modalidades, la membrana elástica permeable del comprimido de la presente descripción está cubierta al menos parcialmente por la capa de fármaco de liberación inmediata.

En ciertas modalidades, el comprimido de la presente descripción incluye además una capa de sellado entre la capa de fármaco de liberación inmediata y la membrana elástica permeable.

En ciertas modalidades, la capa de sellado del comprimido de la presente descripción comprende un polímero soluble en agua seleccionado del grupo que consiste en un polímero basado en alcohol polivinílico, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa o una mezcla de estos.

En ciertas modalidades, la presente descripción proporciona un comprimido que incluye además un orificio que pasa a través de la membrana elástica permeable y la capa de sellado.

En ciertas modalidades, la presente descripción proporciona un comprimido que incluye además un revestimiento sobre la capa de fármaco de liberación inmediata. En ciertas modalidades, el revestimiento de los comprimidos de la presente descripción comprende un polímero soluble en agua seleccionado de un grupo que consiste en un polímero basado en alcohol polivinílico, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y mezclas de estos.

En ciertas modalidades, la presente descripción proporciona un gránulo de bromuro de piridostigmina que comprende un núcleo inerte, una capa de fármaco que contiene bromuro de piridostigmina sobre el núcleo inerte y una membrana sobre la capa de fármaco, en donde la membrana comprende un polímero lipófilo insoluble en agua y un polímero hidrófilo soluble en agua, y en donde el gránulo proporciona una liberación prolongada, con una liberación en ráfaga inicial minimizada, de bromuro de piridostigmina, durante al menos aproximadamente 14 horas.

En ciertas modalidades, el polímero lipófilo insoluble en agua del gránulo de la presente descripción se selecciona del grupo que consiste en un copolímero de acrilato de etilo y metacrilato de metilo, un copolímero de metacrilato de amonio, etilcelulosa, acetato de celulosa, acetato de polivinilo y mezclas de estos.

En ciertas modalidades, el polímero hidrófilo soluble en agua del gránulo de la presente descripción se selecciona del grupo que consiste en polietilenglicol, hidroxipropilcelulosa, hidroximetilcelulosa, carboximetilcelulosa, polivinilpirrolidona, metilcelulosa, goma xantana, goma guar, alginato de sodio, almidón, un copolímero de acetato de polivinilo y polivinilpirrolidona, un copolímero de etilenglicol y propilenglicol, un copolímero de alcohol polivinílico y polietilenglicol y mezclas de estos.

En ciertas modalidades, el gránulo de la presente descripción comprende además una capa de sellado entre la capa de fármaco y la membrana.

En ciertas modalidades, la capa de sellado del gránulo de la presente descripción comprende un polímero soluble en agua seleccionado del grupo que consiste en un polímero basado en alcohol polivinílico, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y mezclas de estos.

En ciertas modalidades, el polímero soluble en agua del gránulo de la presente descripción es hipromelosa, hidroxipropilcelulosa o una mezcla de estos.

En ciertas modalidades, la presente descripción proporciona un método terapéuti

que comprende administrar por vía oral a un sujeto que lo necesite un único comprimido gastrorretentivo de bromuro de piridostigmina QD, en donde el comprimido proporciona una liberación prolongada, con una liberación en ráfaga inicial minimizada de bromuro de piridostigmina durante hasta aproximadamente 24 horas, y en donde la liberación en ráfaga inicial minimizada comprende la liberación de no más del 20 % de bromuro de piridostigmina en las dos horas posteriores a la disolución en un medio de disolución. En ciertas modalidades, el medio de disolución comprende tampón acetato 50 mM con NaCl 100 mM.

En ciertas modalidades, la presente descripción proporciona un método para reducir los efectos secundarios GI en un paciente que consume una composición de piridostigmina, el método comprende administrar al paciente una composición gastrorretentiva de piridostigmina que comprende una porción de liberación prolongada y una porción de liberación inmediata como un solo comprimido/día, en donde la composición proporciona una liberación prolongada, con una liberación en ráfaga inicial reducida de bromuro de piridostigmina durante al menos aproximadamente 14 horas, y en donde la liberación en ráfaga inicial reducida comprende una liberación de entre 20 % y 35 % de bromuro de piridostigmina dentro de las dos horas posteriores a la disolución de la composición en un medio de disolución.

En ciertas modalidades, la presente descripción proporciona una forma de dosificación gastrorretentiva que comprende bromuro de piridostigmina.

En ciertas otras modalidades, la forma de dosificación gastrorretentiva que comprende bromuro de piridostigmina de la presente descripción proporciona una liberación prolongada de bromuro de piridostigmina durante hasta 24 horas.

En ciertas modalidades, la forma de dosificación gastrorretentiva que comprende bromuro de piridostigmina de la presente descripción comprende una porción de liberación inmediata y una porción de liberación prolongada, en donde tanto la porción de liberación prolongada como la porción de liberación inmediata contienen bromuro de piridostigmina, y en donde la forma de dosificación proporciona una liberación prolongada, con liberación en ráfaga inicial reducida, de bromuro de piridostigmina, durante al menos aproximadamente 14 horas.

En ciertas modalidades, la presente descripción proporciona un método para mejorar el cumplimiento del paciente en un paciente que consume una composición de piridostigmina, el método comprende administrar al paciente una composición gastrorretentiva de piridostigmina que comprende una porción de liberación prolongada y una porción de liberación inmediata como un solo comprimido/día, en donde la composición proporciona una liberación prolongada, con una liberación en ráfaga inicial reducida, de bromuro de piridostigmina durante al menos aproximadamente 14 horas.

En ciertas modalidades, la presente descripción proporciona una forma de dosificación de comprimidos gastrorretentivos de forma ovalada, comprimidos horizontalmente, que contiene un eje largo y un eje corto, en donde el eje largo es de entre aproximadamente 12 mm y aproximadamente 22 mm de largo, y el eje corto es de entre aproximadamente 8 mm y aproximadamente 11 mm de ancho, y en donde el comprimido, cuando entra en contacto con un medio que simula condiciones gástricas, flota en aproximadamente 30 minutos o menos, y se expande en aproximadamente 60 minutos o menos hasta un tamaño que impide su paso a través de un esfínter pilórico de un ser humano.

5. Breve descripción de los dibujos

Las Figuras 1A y 1B representan representaciones esquemáticas de gránulos de piridostigmina, con y sin una capa de fármaco de liberación inmediata. La Figura 1A representa una representación esquemática de un gránulo de piridostigmina que contiene un núcleo de cellet, una capa de fármaco de liberación prolongada, una capa de sellado y una capa funcional. La Figura 1B representa una representación esquemática de un gránulo de piridostigmina que contiene un núcleo de cellet, una capa de fármaco de liberación prolongada, una capa de sellado, una capa funcional, una segunda capa de sellado, una capa de fármaco de liberación inmediata y un revestimiento.

Las Figuras 2A y 2B representan representaciones esquemáticas de comprimidos de matriz de piridostigmina. La Figura 2A representa una representación esquemática de comprimidos de matriz de piridostigmina que contienen un núcleo de matriz, una capa funcional y un revestimiento. La Figura 2B representa una representación esquemática de comprimidos de matriz de piridostigmina que contienen un núcleo de matriz, una capa funcional, una capa de fármaco de liberación inmediata y un revestimiento.

Las Figuras 3A y 3B representan representaciones esquemáticas de comprimidos gastrorretentivos de piridostigmina. La Figura 3A representa una representación esquemática de un comprimido gastrorretentivo de piridostigmina que contiene un núcleo, una capa de sellado, una capa funcional y un revestimiento. La Figura 3A representa una representación esquemática de un comprimido gastrorretentivo de piridostigmina que contiene un núcleo, una capa de sellado, una capa funcional, una capa de fármaco de liberación inmediata y un revestimiento. La Figura 4 compara los perfiles de disolución de bromuro de piridostigmina a partir de los comprimidos 8, 9 y 10, en aproximadamente 900 ml de tampón acetato de pH 4,5, mediante el uso del Aparato I de la USP - Cesta personalizada, a aproximadamente 100 rpm y aproximadamente 37 °C.

La Figura 5 compara los perfiles de disolución de bromuro de piridostigmina a partir de los Gránulos 2 y 3, en 200 ml de tampón fosfato 50 mM a aproximadamente pH 6,8, mediante el uso del Aparato II de la USP.

La Figura 6 compara los perfiles de disolución de bromuro de piridostigmina a partir de los Gránulos 9, 10 y 11, en 200 ml de tampón fosfato 50 mM a aproximadamente pH 6,8, mediante el uso del Aparato II de la USP.

La Figura 7 compara los perfiles de disolución de los Comprimidos 8, 13 y 14 en aproximadamente 900 ml de tampón acetato de pH 5,0 que contiene NaCl 150 mM, mediante el uso del Aparato I de la USP (Cesta personalizada), a aproximadamente 100 rpm y aproximadamente 37 °C. La Figura 7 muestra que los Comprimidos 13 y 14 (que contienen METHOCEL™ K100 Premium DC y cantidades equinormales de ácido succínico y agentes generadores de gas) proporcionan una liberación de fármaco aproximadamente un 10-15 % más lenta en comparación con el Comprimido 8 (que contiene BENECEL™ K4M PH DC y cantidades no equinormales de ácido succínico y agentes generadores de gas).

La Figura 8 compara los perfiles de disolución de los Comprimidos 13 y 14, cada uno con y sin un orificio/agujero en la membrana/capa funcional, y el Comprimido 8 (con un orificio). La prueba de disolución se llevó a cabo en aproximadamente 250 ml de medio de pH 3,0 que contiene aproximadamente NaCl 100 mM, mediante el uso del Aparato III de la USP (BIO-DIS), a aproximadamente 25 dpm y aproximadamente 37 °C.

La Figura 9 compara los perfiles de disolución de los Comprimidos 8, 14 y 14A, los dos últimos con ("H") y sin un agujero en la membrana. La prueba de disolución se llevó a cabo en aproximadamente 900 ml de tampón acetato de pH 5,0 que contiene aproximadamente NaCl 150 mM, mediante el uso del Aparato I de la USP (Cesta personalizada), a aproximadamente 100 rpm y aproximadamente 37 °C.

La Figura 10 compara los tiempos de retardo de la flotación de los Comprimidos 8, 11, 13 y 15, con ("H") y sin agujero, con una ganancia de peso de recubrimiento funcional de 200 mg, y los Comprimidos 8A, 11A, 13A y 15A, con y sin agujero, a 250 mg de ganancia de peso de recubrimiento funcional. Los estudios de flotación se realizaron mediante el uso de un método de la botella giratoria a aproximadamente 5 rpm y aproximadamente 37 °C, en 200 ml de un medio de disolución a aproximadamente pH 4,5 que comprende aproximadamente NaCl 100 mM.

La Figura 11 compara la expansión volumétrica en la flotación de los Comprimidos 8, 11, 13 y 15, con ("H") y sin agujero, a 200 mg de ganancia de peso de recubrimiento funcional, y los Comprimidos 8A, 11A, 13A y 15A, con y sin agujero, a 250 mg de ganancia de peso de recubrimiento funcional. La Figura 11 demuestra que los comprimidos sin un agujero exhiben una mayor expansión de volumen en comparación con los comprimidos con un agujero en la flotación. Los estudios de expansión de volumen se realizaron mediante el uso de un método de la botella giratoria a aproximadamente 5 rpm y aproximadamente 37 °C, en 200 ml de medio de disolución de pH 4,5 que contiene aproximadamente NaCl 100 mM.

La Figura 12 compara la expansión volumétrica, a los 90 minutos y una hora, de los Comprimidos 8, 11, 13 y 15, con ("H") y sin agujero, a 200 mg de ganancia de peso de recubrimiento funcional, y los Comprimidos 8A, 11A, 13A y 15A, con y sin agujero, a 250 mg de ganancia de peso de recubrimiento funcional. La Figura 12 demuestra que los comprimidos sin agujero exhiben una mayor expansión de volumen en comparación con los comprimidos con agujero tanto a los 90 minutos como a una hora. Los estudios de expansión de volumen se realizaron mediante el uso de un método de la botella giratoria a aproximadamente 5 rpm y aproximadamente 37 °C, en 200 ml de medio de disolución de pH 4,5 que contiene aproximadamente NaCl 100 mM.

La Figura 13 compara la expansión volumétrica y la ganancia de peso a las 24 horas de los Comprimidos 8, 11, 13 y 15, con ("H") y sin agujero, con una ganancia de peso de recubrimiento funcional de 200 mg. Los estudios de expansión de volumen se realizaron mediante el uso de un método de la botella giratoria a aproximadamente 5 rpm y aproximadamente 37 °C, en 200 ml de medio de disolución de pH 4,5 que contiene aproximadamente NaCl 100 mM. La Figura 13 demuestra que los comprimidos que contienen 200 mg de crospovidona (por ejemplo, los Comprimidos 11/11-H y 15/15-H) exhiben un mayor peso después del secado en comparación con los comprimidos que contienen 100 mg de crospovidona (por ejemplo, los Comprimidos 8/8-H y 13/13-H).

La Figura 14 compara los perfiles de disolución de los Comprimidos 8B, 15, 16 y 17 sin un agujero, y los Comprimidos 8, 8B, 15, 16 y 17 con un agujero ("H"), mediante el uso del método BIO-DIS a aproximadamente 20 dpm y aproximadamente a 37 °C, en 250 ml de medio de disolución de pH 3,0 que contiene aproximadamente NaCl 100 mM. La Figura 14 demuestra que los comprimidos sin agujero exhiben velocidades de liberación de fármaco más lentas en comparación con los comprimidos con agujero.

La Figura 15 muestra el efecto de la crospovidona sobre las velocidades de liberación de piridostigmina de las composiciones gastrorretentivas de la descripción. La Figura 15 compara los perfiles de disolución de los Comprimidos 8, 18 y 19 en aproximadamente 900 ml de medio de disolución de pH 5,0 que contiene aproximadamente NaCl 150 mM, acetato de sodio 30 mM y ácido acético 17 mM, mediante el uso del Aparato I de la USP (Cesta personalizada), a aproximadamente 100 rpm y aproximadamente 37 °C. La Figura 15 demuestra que los comprimidos que contienen 200 mg de crospovidona (Comprimidos 18 y 19) exhiben una liberación de fármaco más rápida en comparación con un comprimido que contiene 100 mg de crospovidona (Comprimido 8). La Figura 16 compara los perfiles de disolución de comprimidos que contienen una mezcla de BENECEL™ k4m PH DC y METHo Ce L™ K100 Premium DC (Comprimidos 20 y 21) y un comprimido que contiene solo BENECEL™ K4M p H DC (Comprimido 8) en aproximadamente 900 ml de tampón de pH 5,0 que contiene aproximadamente NaCl 150 mM, mediante el uso del Aparato I de la USP (Cesta personalizada), a aproximadamente 100 rpm y aproximadamente 37 °C. La Figura 16 demuestra que los comprimidos que contienen la mezcla (Comprimidos 20 y 21) proporcionan una liberación más controlada en comparación con un comprimido que contiene solo BENECEL™ K4M PH DC (Comprimido 8).

La Figura 17 compara los perfiles de disolución de comprimidos (todos con un agujero ("H")) que contienen una capa de fármaco de liberación inmediata (Tableta 23) y comprimidos sin una capa de fármaco de liberación inmediata (Comprimidos 8 y 22) en aproximadamente 900 ml de tampón de pH 5,0 que contiene aproximadamente NaCl 150 mM, mediante el uso del Aparato I de la USP (Cesta personalizada), a aproximadamente 100 rpm y aproximadamente 37 °C. La Figura 17 demuestra que el comprimido que contiene una capa de fármaco de liberación inmediata (Comprimido 23) elimina el tiempo de retardo en comparación con aquellas que no contienen una capa de fármaco de liberación inmediata (Comprimidos 8 y 22).

La Figura 18 compara los datos farmacocinéticos del comprimido gastrorretentivo 8 (T¹), composición de gránulos (T²) y productos de piridostigmina comercializados, por ejemplo, comprimidos MESTINOn® (R²) y comprimidos de MESTINON® ER (es decir, TIMESPAN®) (R¹).

La Figura 19 proporciona representaciones esquemáticas y fotográficas de la forma de dosificación gastrorretentiva de la descripción desde su forma de comprimido inicial hasta su residuo después de la liberación del fármaco. La Figura 20 compara los datos farmacocinéticos para el Comprimido gastrorretentivo 34, con un agujero en la capa funcional, en condiciones de desayuno con alto contenido en grasas - bajo contenido en calorías (LF-LC) (Condición I) y en condiciones de desayuno con alto contenido en grasas - alto contenido en calorías (HF-HC) (Condición II). La Figura 20 demuestra que el Comprimido 34 proporciona una concentración plasmática terapéutica de piridostigmina durante al menos aproximadamente 22 horas.

La Figura 21 compara los datos farmacocinéticos para el Comprimido gastrorretentivo 35, sin un agujero en la capa funcional, en condiciones de desayuno LF-LC (Condición I) y condiciones de desayuno HF-HC (Condición II). La Figura 21 demuestra que el Comprimido 35 proporciona una concentración plasmática terapéutica de piridostigmina durante al menos aproximadamente 22 horas.

La Figura 22 proporciona una concentración plasmática en estado estacionario de bromuro de piridostigmina a partir del Comprimido 34, día 5, basada en una simulación de estado estacionario para el Comprimido 34 durante un período de 5 días. La Figura 22 demuestra que el Comprimido 34 puede proporcionar y mantener concentraciones plasmáticas terapéuticas de piridostigmina, por ejemplo, aproximadamente 20 ng/ml, durante un período de al menos aproximadamente 14 horas.

La Figura 23 compara los perfiles de disolución in vitro de un comprimido que contiene una capa de fármaco de liberación inmediata (Comprimido 34), comprimido sin una capa de fármaco de liberación inmediata (Comprimido 8) y MESTINON® TIMESPAN, en tampón acetato 50 mM con NaCl 100 mM. La Figura 23 demuestra que el Comprimido 34 exhibe una disminución sustancial en (por ejemplo, eliminación) el tiempo de retardo en comparación con el Comprimido 8. La Figura 23 demuestra además que el Comprimido 8 (sin la capa de fármaco de IR) exhibe una liberación en ráfaga inicial minimizada; y el Comprimido 34 (con la capa de fármaco de IR) proporciona una liberación inmediata de una cantidad terapéutica de bromuro de piridostigmina, con una liberación en ráfaga inicial reducida (menos de aproximadamente 35 % de liberación de fármaco en aproximadamente 2 horas) del fármaco, en comparación con MESTINON® TIMESPAN.

La Figura 24 compara los datos farmacocinéticos del Comprimido gastrorretentivo 34, con un agujero en la capa funcional, en condiciones de desayuno LF-LC (Condición I) y condiciones de desayuno HF-HC (Condición II), y MESTINON® TIMESPAN, en condiciones de desayuno h F-HC (Condición II). La Figura 24 demuestra que MESTINON® TIMESPAN proporciona concentraciones plasmáticas de fármaco más altas entre aproximadamente 0 y 5 horas en comparación con el Comprimido 34 en las Condiciones I y II. La Figura 24 demuestra además que el Comprimido 34, en las Condiciones I y II, proporciona concentraciones plasmáticas de fármaco más altas durante un período de tiempo prolongado, por ejemplo, aproximadamente 7 horas o más, en comparación con MESTINON® TIMESPAN.

6. Descripción detallada

La materia de la patente de la presente descripción proporciona composiciones de piridostigmina de liberación prolongada adecuadas para la administración una vez al día. En ciertas modalidades, la composición es adecuada para la administración dos veces al día. En ciertas modalidades, las composiciones de la descripción proporcionan una liberación controlada dual, por ejemplo, liberación prolongada controlada por membrana y controlada por matriz, de bromuro de piridostigmina. Dicha liberación controlada dual da como resultado el mantenimiento de la concentración plasmática terapéutica, con una descarga rápida de la dosis minimizada (liberación en ráfaga inicial minimizada) de bromuro de piridostigmina, y supera los efectos secundarios gastrointestinales asociados con los productos de piridostigmina de liberación prolongada comercializados actualmente. En ciertas modalidades, el tiempo de retardo asociado con las composiciones de liberación prolongada de la descripción se elimina con la presencia de una porción de liberación inmediata. En ciertas modalidades, las composiciones de liberación prolongada que contienen una capa de fármaco de IR reducen sustancialmente o eliminan la descarga rápida de la dosis del fármaco en comparación con los productos de piridostigmina de liberación prolongada comercializados. Las composiciones de piridostigmina de liberación prolongada de la descripción pueden formularse como comprimidos gastrorretentivos, comprimidos de matriz y gránulos adecuados para la dosificación en cápsulas, comprimidos, bolsitas y como gránulos espolvoreados sobre los alimentos. En ciertas modalidades, las composiciones de piridostigmina pueden formularse como comprimidos gastrorretentivos que proporcionan una liberación prolongada de bromuro de piridostigmina. En ciertas modalidades, las composiciones de la descripción proporcionan una liberación prolongada de bromuro de piridostigmina durante al menos aproximadamente 14 horas, por ejemplo, aproximadamente 18 horas, aproximadamente 24 horas. En ciertas modalidades, la descripción proporciona métodos para elaborar comprimidos de matriz, gránulos y comprimidos gastrorretentivos que comprenden bromuro de piridostigmina.

Para mayor claridad y no por medio de limitación, esta descripción detallada se divide en las siguientes secciones:

6.1. Definiciones;

6.2. Formas de dosificación de piridostigmina;

6.3. Métodos de elaboración; y

6.4. Métodos de Tratamiento.

6.1. Definiciones

La terminología usada en la presente descripción es con el propósito de describir modalidades particulares únicamente y no se pretende que sean limitantes. Como se usa en la presente, el uso de la palabra "un" o "una" cuando se usa junto con el término "que comprende" en las reivindicaciones y/o la descripción puede significar "uno", pero es consistente además con el significado de "uno o más", "al menos uno" y "uno o más de uno". Además, los términos "que tiene", "que incluye", "que contiene" y "que comprende" son intercambiables, y un experto en la técnica es consciente de que estos términos son términos abiertos.

Como se usa en la presente, "y/o" se refiere y abarca cualquiera y todas las combinaciones posibles de uno o más de los elementos enumerados asociados. El término "aproximadamente" o "de manera aproximada" significa dentro de un intervalo de error aceptable para el valor particular determinado por un experto en la técnica, que dependerá en parte de cómo se mida o determine el valor, es decir, las limitaciones del sistema de medición. Por ejemplo, "aproximadamente" puede significar dentro de 3 o más de 3 desviaciones estándar, según la práctica en la técnica. Alternativamente, "aproximadamente" puede significar un intervalo de hasta el 20 %, hasta el 15 %, hasta el 10 %, hasta el 5 %, hasta el 1 %, hasta el 0,5 % o incluso hasta el 0,1 % de un valor dado. A menos que se defina de cualquier otra manera, todos los términos, lo que incluye los términos técnicos y científicos usados en la presente descripción, tienen el mismo significado que el comprendido comúnmente por el experto en la técnica a la que pertenece la presente descripción. Como se usa en la presente, “aproximadamente” será comprendido por los expertos en la técnica y variará, en alguna medida, en dependencia del contexto en el cual se usa. Si existen usos del término que no resultan claros para los expertos en la técnica, dado el contexto en el que se usa, "aproximadamente" significará hasta aproximadamente 10 % del término en particular.

Como se usa en la presente, una cantidad "terapéuticamente efectiva" o "terapéuticamente aceptable" se refiere a una cantidad que provocará una respuesta terapéuticamente útil en un sujeto e incluye una cantidad adicional o excedente de ingrediente activo que se considera necesario en la formulación para proporcionar la cantidad deseada tras la administración. La respuesta terapéuticamente útil puede proporcionar algún alivio, mitigación y/o disminución en al menos un síntoma clínico en el sujeto. Los expertos en la técnica apreciarán que la respuesta terapéuticamente útil no necesita ser completa o curativa, siempre y cuando se proporcione algún beneficio al sujeto. En algunas modalidades, el sujeto es un ser humano.

Como se usa en la presente, el término "tratamiento", "trata" y "tratar" se refieren a invertir, aliviar, retrasar el inicio de, y/o inhibir el progreso de una enfermedad o trastorno como se describe en la presente descripción. En algunas modalidades, el tratamiento puede administrarse después de que se han desarrollado uno o más síntomas. En otras modalidades, el tratamiento puede administrarse en ausencia de los síntomas. Por ejemplo, el tratamiento puede administrarse a un individuo susceptible antes de la aparición de los síntomas (por ejemplo, a la luz de un historial de síntomas y/o a la luz de factores genéticos u otros factores de susceptibilidad). El tratamiento también puede continuarse después de que se han resuelto los síntomas, por ejemplo, para prevenir o retrasar su recurrencia.

Como se usa en la presente, el término "liberación inmediata" se refiere a la liberación de al menos el 70 % de un fármaco en una hora (es decir, una hora después de la administración).

Como se usa en la presente, los términos "liberación prolongada" y "liberación sostenida" pueden usarse indistintamente y se refieren a formas de dosificación o composiciones que se formulan para proporcionar concentraciones terapéuticas de fármaco durante un período de tiempo prolongado después de la administración, lo que permite de esta manera una reducción en la frecuencia de dosificación, en comparación con un fármaco presentado como una forma de dosificación de liberación inmediata.

Como se usa en la presente, el término "recubrimiento de liberación prolongada" se refiere a un recubrimiento que proporciona propiedades de liberación prolongada, por ejemplo, un recubrimiento que ralentiza la liberación del fármaco desde la forma de dosificación.

Como se usa en la presente, el término "flotante" se usa junto con una "forma de dosificación gastrorretentiva flotante", que tiene una densidad aparente menor que los fluidos gástricos. Dichas formas de dosificación son "flotantes" en el sentido de que permanecen flotantes en los fluidos gástricos del estómago durante un período de tiempo objetivo. Entonces, la forma de dosificación flotante puede retenerse en el estómago, a la vez que libera un agente activo.

Como se usa en la presente, el término "tiempo de retardo de la flotación" se refiere al tiempo entre la adición de una forma de dosificación a un medio y el momento en que la forma de dosificación comienza a flotar en el medio (por ejemplo, en una configuración in vitro), o el tiempo entre el consumo de una forma de dosificación por un usuario y el momento en que la forma de dosificación comienza a flotar en la superficie del fluido gástrico (por ejemplo, en una configuración in vivo).

Como se usa en la presente, el término "forma de dosificación gastrorretentiva" puede usarse indistintamente con el término "sistema de suministro gastrorretentivo de fármaco flotante oral". Estos términos se refieren a formas de dosificación de liberación modificada que proporcionan un vaciado gástrico retardado en comparación con los alimentos (por ejemplo, retención en el estómago más allá de la retención de los alimentos).

El término "piridostigmina", como se usa en la presente, se refiere a la piridostigmina, así como también a todas las sales farmacéuticamente aceptables, ésteres y compuestos químicos funcionalmente equivalentes de piridostigmina.

Los términos "liberación en ráfaga inicial" y/o "descarga rápida de la dosis", como se usan en la presente descripción, se refieren a un pico inicial no intencionado en la concentración de piridostigmina en formas de dosificación de liberación prolongada.

Los términos "liberación en ráfaga inicial reducida" y similares, como se usan en la presente, se refieren a una liberación in vitro de aproximadamente 20 % a aproximadamente 35 % de la piridostigmina dentro de las dos horas posteriores a la disolución en un medio de disolución que comprende tampón acetato 50 mM con NaCl 100 mM.

Los términos "liberación en ráfaga inicial minimizada" y similares, como se usan en la presente, se refieren a una liberación in vitro de no más del 20 % de la piridostigmina dentro de las dos horas posteriores a la disolución en un medio de disolución que comprende tampón acetato 50 mM con NaCl 100 mM.

Los términos "formador de poros" y similares, como se usan en la presente, se refieren a polímeros solubles en agua y/o moléculas pequeñas solubles en agua que formarán poros o canales (es decir, se comportarán como un agente de canalización) en la capa funcional, lo que crea de esta manera una capa funcional/membrana permeable. El término "formador de poros" incluye moléculas usadas para crear una cierta cantidad de difusión a través de un recubrimiento insoluble (o escasamente soluble) de un comprimido, gránulo o partícula para lograr un perfil de liberación prolongado.

El término "fluido gástrico simulado", como se usa en la presente, se refiere al medio que se usa para imitar el entorno químico del medio gástrico in vitro.

El término "fluido gástrico", como se usa en la presente, se refiere al medio que se encuentra en el estómago de un individuo.

El término "medio de disolución", como se usa en la presente, se refiere a medios biorrelevantes que imitan las condiciones del fluido gástrico. En ciertas modalidades, el medio incluye 50 mM de tampón acetato de pH 4,5; 50 mM de tampón de pH 4,5 con NaCl 100 mM; tampón pH 5,0 con NaCl 150 mM; y medio pH 2,0 con HCl 0,01 N.

Los términos "hinchable", "hinchado" y similares, como se usan en la presente con respecto a un polímero, se refieren a un polímero capaz de absorber líquido e hincharse cuando está en contacto con un entorno fluido.

Los términos "expandir", "expansión" y similares, como se usan en la presente con respecto a una membrana elástica permeable, se refieren al estiramiento o distensión de una membrana debido a la presencia de al menos un plastificante y una presión hacia afuera, por ejemplo, presión de gas, sobre la membrana.

El término "permeable", como se usa en la presente, se refiere a una membrana que contiene polímeros escasamente solubles o polímeros insolubles, con o sin un formador de poros, que permitirán que las partículas y los fluidos pasen a través de la membrana por difusión. Como se usa en la presente, los términos capa funcional y membrana permeable se usan indistintamente.

Los términos "agente de absorción por capilaridad" y "desintegrantes", usados indistintamente en la presente descripción, se refieren a un material o materiales con la capacidad de extraer y esparcir agua en el núcleo poroso de la forma de dosificación. Los agentes de absorción por capilaridad ayudan a aumentar el área de la superficie de contacto del fármaco con el fluido acuoso entrante, lo que ayuda a mejorar la velocidad de liberación del fármaco a partir de la forma farmacéutica. Los agentes de absorción por capilaridad llevan agua a las superficies dentro del núcleo del comprimido para crear canales o una red de mayor área superficial.

El término "liberación controlada dual", como se usa en la presente, se refiere a la liberación del fármaco desde una matriz controlada por membrana (también denominada como núcleo de matriz controlada por membrana o núcleo controlado por membrana). El término "liberación controlada dual" incluye la liberación del fármaco que se controla tanto por la matriz como por las porciones de membrana de la forma de dosificación, por ejemplo, liberación controlada por matriz y controlada por membrana de bromuro de piridostigmina.

6.2. Formas de dosificación de piridostigmina

La materia de la patente descrita proporciona composiciones de liberación prolongada que contienen piridostigmina. La materia de la presente descripción también proporciona la formulación de composiciones de liberación prolongada que contienen piridostigmina en diversas formas de dosificación, tales como, por ejemplo, comprimidos de matriz, comprimidos gastrorretentivos y gránulos. En ciertas modalidades, la presente descripción proporciona formas de dosificación que contienen una porción de IR para eliminar el tiempo de retardo. En ciertas modalidades, las formas de dosificación proporcionan una concentración inicial de fármaco reducida, en comparación con los productos de piridostigmina de liberación prolongada comercializados. En ciertas modalidades, las formas de dosificación de liberación prolongada de la presente descripción se formulan para minimizar la liberación de fármaco por "descarga rápida de la dosis" (también denominada en la presente descripción como "liberación en ráfaga inicial minimizada") durante las primeras una a dos horas posteriores a la disolución, en comparación con los productos de piridostigmina de ER comercializados actualmente. Se cree que dicha descarga rápida de la dosis es responsable de los efectos secundarios GI no deseados experimentados con los productos de piridostigmina de ER comercializados actualmente. Por lo tanto, las formas de dosificación de liberación prolongada de la descripción minimizan los efectos secundarios GI y proporcionan y mantienen concentraciones plasmáticas terapéuticas de piridostigmina durante un período de al menos aproximadamente 14 horas. En ciertas modalidades, las formas de dosificación de piridostigmina de liberación prolongada de la descripción proporcionan niveles plasmáticos residuales del fármaco por la mañana, de manera que los pacientes se despiertan con un sentimiento de mayor frescura y más funcionales antes de tomar la dosis matutina, en comparación con los productos de piridostigmina comercializados actualmente. En ciertas modalidades, la concentración inicial reducida de fármaco (por ejemplo, liberación en ráfaga inicial reducida) es suficiente para proporcionar un efecto terapéutico y evitar los efectos secundarios GI. En ciertas modalidades, las formas de dosificación de liberación prolongada de la descripción se administran con una forma de dosificación de piridostigmina de IR para eliminar el tiempo de retardo.

En ciertas modalidades, la forma de dosificación gastrorretentiva que comprende bromuro de piridostigmina de la presente descripción proporciona una liberación prolongada de bromuro de piridostigmina durante hasta 24 horas.

En ciertas modalidades, la forma de dosificación gastrorretentiva que comprende bromuro de piridostigmina de la presente descripción comprende una porción de liberación inmediata y una porción de liberación prolongada, en donde tanto la porción de liberación prolongada como la porción de liberación inmediata contienen bromuro de piridostigmina, y en donde la forma de dosificación proporciona una liberación prolongada, con liberación en ráfaga inicial reducida, de bromuro de piridostigmina, durante al menos aproximadamente 14 horas.

Las composiciones de liberación prolongada descritas en la presente comprenden piridostigmina y/o sales farmacéuticamente aceptables de esta. Las sales farmacéuticamente aceptables no limitantes incluyen sales de hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, bromuro, sulfito, sulfato, bisulfato, nitrato, salicilato, citrato, tartrato, bitartrato, lactato, fosfato, malato, maleato, fumarato, succinato, acetato y pamoato. En ciertas modalidades, la sal farmacéuticamente aceptable es el bromuro.

En ciertas modalidades, la piridostigmina está presente en cantidades de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 400 mg por dosis y cualquier otro intervalo intermedio. En ciertas modalidades, la piridostigmina puede estar presente en cantidades de aproximadamente 60 mg a aproximadamente 400 mg, de aproximadamente 60 mg a aproximadamente 360 mg, de aproximadamente 60 mg a aproximadamente 300 mg, de aproximadamente 60 mg a aproximadamente 240 mg, de aproximadamente 60 mg a aproximadamente 180 mg o de aproximadamente 60 mg a aproximadamente 120 mg por dosis y cualquier otro intervalo intermedio. En ciertas modalidades, la piridostigmina puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 100 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 350 mg o aproximadamente 400 mg por dosis para proporcionar un amplio intervalo de dosis en dependencia de la gravedad de la enfermedad. En ciertas modalidades, la piridostigmina está presente en una porción de liberación inmediata y una porción de liberación prolongada. En ciertas modalidades, las composiciones de la descripción incluyen las siguientes cantidades de dosis similares de porciones de IR y ER: aproximadamente 30 mg/aproximadamente 70 mg; aproximadamente 45 mg/aproximadamente 155 mg; aproximadamente 45 mg/aproximadamente 205 mg; aproximadamente 45 mg/aproximadamente 255 mg; aproximadamente 45 mg/aproximadamente 305 mg; o aproximadamente 45 mg/aproximadamente 355 mg. En ciertas modalidades, las composiciones de la descripción incluyen las siguientes cantidades proporcionales de dosis de porciones de IR y ER: aproximadamente 10 mg/aproximadamente 50 mg; aproximadamente 15 mg/aproximadamente 85 mg; aproximadamente 30 mg/aproximadamente 70 mg; aproximadamente 37,5 mg/aproximadamente 212,5 mg; o aproximadamente 52,5 mg/aproximadamente 297,5 mg. En ciertas modalidades, las composiciones de la descripción pueden administrarse QD como una única unidad de dosificación. En ciertas modalidades, las composiciones de la descripción pueden administrarse QD como varias unidades de dosificación (por ejemplo, dos, tres o cuatro unidades de dosificación).

En ciertas modalidades, la presente descripción proporciona una forma de dosificación de comprimidos gastrorretentivos de forma ovalada, comprimidos horizontalmente, que contiene un eje largo y un eje corto, en donde el eje largo es de entre aproximadamente 12 mm y aproximadamente 22 mm de largo, y el eje corto es de entre aproximadamente 8 mm y aproximadamente 11 mm de ancho, y en donde el comprimido, cuando entra en contacto con un medio que simula condiciones gástricas, flota en aproximadamente 30 minutos o menos, y se expande en aproximadamente 60 minutos o menos hasta un tamaño que impide su paso a través de un esfínter pilórico de un ser humano.

6.2.1. Comprimidos de matriz

En ciertas modalidades, las composiciones de piridostigmina de liberación prolongada de la descripción pueden formularse como un comprimido de matriz que comprende un núcleo de matriz de control de la velocidad recubierto con una capa funcional/membrana que controla la velocidad, por ejemplo, una matriz controlada por membrana.

En ciertas modalidades, el comprimido de matriz de la descripción puede comprender un núcleo de matriz de control de la velocidad recubierto con una capa funcional/membrana que controla la velocidad, por ejemplo, un núcleo de matriz controlado por membrana. En ciertas modalidades, el comprimido de matriz de la descripción puede comprender un núcleo de matriz de control de la velocidad, una capa de sellado sobre el núcleo de matriz, una capa funcional/membrana sobre la capa de sellado, un revestimiento sobre la capa funcional, una capa de liberación inmediata sobre el revestimiento y una capa estética sobre la capa de liberación inmediata. En ciertas modalidades, el comprimido de matriz puede excluir una capa de liberación inmediata. En modalidades particulares, en ausencia de una capa de liberación inmediata, el revestimiento es la capa más exterior.

En ciertas modalidades, el núcleo de matriz puede elaborarse mediante granulación en seco. En ciertas modalidades, el núcleo de matriz puede comprender bromuro de piridostigmina y al menos un material lipófilo independiente del pH insoluble en agua. En ciertas modalidades, los comprimidos de matriz pueden comprender bromuro de piridostigmina y al menos un polímero hidrófilo soluble en agua hinchable. Como los comprimidos de matriz pueden ser susceptibles de adherirse y motearse debido a la naturaleza higroscópica del bromuro de piridostigmina, los comprimidos de matriz de la presente descripción pueden incluir un revestimiento para reducir la exposición del bromuro de piridostigmina a la humedad. En ciertas modalidades, el revestimiento puede ser la capa más exterior. En ciertas modalidades, la velocidad de liberación de bromuro de piridostigmina a partir de los comprimidos de matriz de la descripción puede controlarse al variar la cantidad de material lipófilo en el núcleo de matriz y la composición de la capa funcional sobre el núcleo de matriz. En ciertas modalidades, la velocidad de liberación de bromuro de piridostigmina a partir de las composiciones de la descripción puede controlarse al ajustar el nivel de recubrimiento de la capa funcional sobre el núcleo de matriz. En ciertas modalidades, el material lipófilo insoluble en agua en el núcleo de matriz reduce la disolución del fármaco y proporciona una liberación prolongada del fármaco, sin liberación en ráfaga inicial, durante períodos de tiempo prolongados. En ciertas modalidades, el material lipófilo insoluble en agua puede mejorar la compresibilidad de la composición. En ciertas modalidades, el material lipófilo insoluble en agua puede incluir, pero no se limita a, copolímero de acrilato de etilo y metacrilato de metilo (EUDRAGIT® NE, EUDRAGIT® NM), copolímero de metacrilato de amonio (EUDRAGIT® RL, EUDRAGIT® RS, EUDRAGIT® RL PO, EUDRAGIT® RS PO), cera de carnauba, ácido esteárico, etilcelulosa (ETHOCEL™), acetato de celulosa y dióxido de silicio.

En ciertas modalidades, el núcleo de matriz puede comprender además deslizantes, lubricantes, auxiliares de compresión y rellenos.

En ciertas modalidades, los comprimidos de matriz descritos pueden comprender uno o más materiales deslizantes para mejorar el flujo de los granulados y ayudar a minimizar las variaciones de peso de la forma de dosificación. En ciertas modalidades, los deslizantes incluyen, pero no se limitan a, dióxido de silicio (SYLOID® 244FP), sílice ahumada (CAB-O-SIL®), talco, caolín o cualquiera de sus combinaciones.

En ciertas modalidades, los comprimidos de matriz descritos pueden comprender diluyentes y/o rellenos. En ciertas modalidades, los diluyentes y/o rellenos incluyen, pero no se limitan a, lactosa monohidratada USP, lactosa anhidra USP, almidones directamente comprimibles, almidones hidrolizados, almidón pregelatinizado, celulosa microcristalina, celulosa microcristalina silicificada, carboximetilcelulosa y otros polímeros de celulosa, sacarosa y materiales basados en sacarosa, dextrosa, fosfato de calcio dibásico anhidro, fosfato de calcio dibásico dihidratado, fosfato de tricalcio, sulfato de calcio dihidratado y otras sales inorgánicas alcalinas, alcoholes de azúcar tales como manitol (por ejemplo, PARTECK® M200, MANNo Ge M® XL), sorbitol y xilitol y azúcar de repostería.

En ciertas modalidades, pueden usarse diluyentes y/o rellenos como auxiliares para la compresión. En ciertas modalidades, los diluyentes y/o rellenos que pueden usarse como auxiliares para la compresión incluyen, pero no se limitan a, celulosa microcristalina, celulosa microcristalina silicificada y manitol (por ejemplo, PARTECK® M200). En ciertas modalidades, el diluyente y/o el relleno pueden usarse en una cantidad inferior a aproximadamente el 30 % p/p del núcleo del comprimido. En ciertas modalidades, el diluyente y/o el relleno pueden estar presentes en una cantidad de aproximadamente el 10 % a aproximadamente el 40 % p/p del comprimido. En ciertas modalidades, el diluyente y/o el relleno pueden estar presentes en una cantidad inferior a aproximadamente 25 % p/p, inferior a aproximadamente 24 % p/p, inferior a aproximadamente 23 % p/p, inferior a aproximadamente 22 % p/p, inferior a aproximadamente 21 % p/p, inferior a aproximadamente 20 % p/p, inferior a aproximadamente 15 % p/p, inferior a aproximadamente 10 % p/p, inferior a aproximadamente 5 % p/p o inferior a aproximadamente 2,5 % p/p del peso total del núcleo del comprimido o valores intermedios de estos.

En ciertas modalidades, el núcleo de matriz puede incluir además uno o más lubricantes. Los lubricantes son sustancias hidrófobas que disminuyen la fricción en la interfaz entre la superficie de un comprimido y la pared del troquel durante la expulsión y reducen el desgaste de los punzones y troqueles. Los lubricantes mejoran el flujo del producto al reducir la fricción entre las partículas. En ciertas modalidades, el uno o más lubricantes pueden ser, pero no se limitan a, estearato de magnesio, ácido esteárico, jabones de calcio, estearato de zinc, monoestearato de polioxietileno, polietilenglicoles sólidos, silicato de calcio, dióxido de silicio coloidal, aceites y grasas vegetales hidrogenados, monoestearato de glicerilo, ácido palmítico, talco, cera de carnauba, aceite mineral, polietilenglicol, palmitoestearato de glicerilo, benzoato de sodio, estearilfumarato de sodio y cualquiera de sus combinaciones. En ciertas modalidades, el lubricante es estearato de magnesio. En ciertas modalidades, el lubricante puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 0,1 % p/p a aproximadamente 5 % p/p basado en el peso total del núcleo de matriz. En ciertas modalidades, el lubricante puede estar presente en una cantidad inferior a aproximadamente 4 % p/p, inferior a aproximadamente 3 % p/p, inferior a aproximadamente 2 % p/p, inferior a aproximadamente 1,5 % p/p, inferior a aproximadamente 1,4 % p/p, inferior a aproximadamente 1,3 % p/p, inferior a aproximadamente 1,2 % p/p, inferior a aproximadamente 1,1 % p/p o inferior a aproximadamente 1,0 % p/p, basado en el peso total del núcleo de matriz.

En ciertas modalidades, la liberación del fármaco puede controlarse mediante una membrana controlada por matriz, por ejemplo, un núcleo de matriz y una capa funcional sobre el núcleo de matriz. En ciertas modalidades, la liberación del fármaco puede controlarse mediante la capa funcional/membrana. En ciertas modalidades, el núcleo de matriz puede contener material hidrófobo que controla la velocidad seleccionado de un grupo que comprende, pero no se limita a, copolímero de acrilato de etilo y metacrilato de metilo (EUDRAGIT® NE, EUDRAGIT® NM), copolímero de metacrilato de amonio (EUDRAGIT® RL, EUDRAGIT® RS), cera de carnauba, ácido esteárico, etilcelulosa (ETHOCEL™), acetato de celulosa y dióxido de silicio. En ciertas modalidades, el núcleo de matriz puede contener un polímero hidrófilo soluble en agua hinchable que controla la velocidad seleccionado del grupo que comprende, pero no se limita a, hidroxipropilmetilcelulosa (Be Ne CEL™ K4M PH DC), hidroxipropilmetilcelulosa (METHOCEL K100 Premium LVCR), un polímero de óxido de polietileno, un carbómero, alginato de sodio o mezclas de estos. En ciertas modalidades, el polímero hidrófilo soluble en agua hinchable puede ser BENECEL™ K4M PH DC. En ciertas modalidades, el polímero hidrófilo soluble en agua puede ser METHOCEL K100 Premium LVCR. En ciertas modalidades, el polímero hidrófilo soluble en agua puede ser una mezcla de METHOCEL K100 Premium LVCR y BENECEL™ K4M PH DC.

En ciertas modalidades, la capa funcional puede contener material hidrófobo que controla la velocidad. En ciertas modalidades, los polímeros de control de la velocidad en la capa funcional pueden comprender, pero no se limitan a, copolímero de acrilato de etilo y metacrilato de metilo (EUDRAGIT® NE, EUDRAGIT® NM), copolímero de metacrilato de amonio (EUDRAGIT® RL, EUDRAGIT® RS, EUDRAGIT ® RL PO, EUDRAGIT® RS PO), cera de carnauba, ácido esteárico, etilcelulosa (ETHOCEL™), acetato de celulosa y dispersión de acetato de polivinilo (KOLLICOAT® SR). En ciertas modalidades, la capa funcional puede comprender además un formador de poros soluble en agua. En ciertas modalidades, el formador de poros soluble en agua puede incluir, pero no se limita a, polietilenglicol (PEG 400, PEG 1000, PEG 1450, PEG 3350), hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona (PVP), KOLLIDON® 30, KOLLICOAT® IR, manitol y metilcelulosa (METHOCEL™ E3, METHOCEL™ E5, METHOCEL™ E6).

En ciertas modalidades, el núcleo de matriz y la capa funcional sobre el núcleo de matriz pueden incluir ácido esteárico, etilcelulosa, acetato de celulosa y/o dióxido de silicio para controlar la liberación del bromuro de piridostigmina. En ciertas modalidades, el núcleo de matriz puede cubrirse al menos parcialmente con la capa funcional. En ciertas modalidades, la capa funcional puede rodear completamente el núcleo de matriz.

En ciertas modalidades, el comprimido de matriz puede incluir además una capa de sellado entre el núcleo de matriz y la capa funcional. En ciertas modalidades, la capa de sellado puede cubrir al menos una porción del núcleo de matriz. En ciertas modalidades, la capa de sellado puede comprender un polímero soluble en agua no iónico. En ciertas modalidades, el polímero soluble en agua no iónico puede seleccionarse del grupo que consiste en un polímero basado en alcohol polivinílico, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y mezclas de estos.

En ciertas modalidades, el comprimido de matriz puede incluir además un revestimiento. En ciertas modalidades, el revestimiento puede cubrir al menos una porción de la capa funcional. En ciertas modalidades, el revestimiento puede cubrir completamente la capa funcional. En ciertas modalidades, el revestimiento puede comprender uno o más polímeros hidrófilos solubles en agua seleccionados del grupo que consiste en un polímero soluble en agua seleccionado de un grupo que consiste en un polímero basado en alcohol polivinílico (por ejemplo, Opadry®II), metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y mezclas de estos. En ciertas modalidades, los polímeros hidrófilos solubles en agua en el revestimiento pueden incluir alcohol polivinílico y polietilenglicol, por ejemplo, Opadry® Blanco.

En ciertas modalidades, el revestimiento puede recubrirse adicionalmente con una capa de liberación inmediata que comprende piridostigmina. En ciertas modalidades, la capa de liberación inmediata comprende bromuro de piridostigmina. En ciertas modalidades, la capa de liberación inmediata puede recubrirse adicionalmente con una capa estética.

En ciertas modalidades, los comprimidos de matriz pueden comprender un núcleo de matriz y una capa funcional. En ciertas modalidades, el núcleo de matriz puede comprender uno o más de bromuro de piridostigmina, ácido esteárico, cera de carnauba, etilcelulosa, dióxido de silicio, sílice ahumada, manitol, estearato de magnesio y sus combinaciones. En ciertas modalidades, el núcleo de matriz puede comprender de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 250 mg, de aproximadamente 150 mg a aproximadamente 200 mg o aproximadamente 180 mg de bromuro de piridostigmina. En ciertas modalidades, el núcleo de matriz puede comprender además, opcionalmente, de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 200 mg, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 180 o aproximadamente 90 mg de ácido esteárico. En ciertas modalidades, el núcleo de matriz puede comprender además, opcionalmente, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 200 mg o de aproximadamente 80 mg a aproximadamente 160 mg de cera de carnauba. En ciertas modalidades, el núcleo de matriz puede comprender además, opcionalmente, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 150 mg o aproximadamente 100 mg de etilcelulosa. En ciertas modalidades, el núcleo de matriz puede comprender además, opcionalmente, de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 250 mg, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 200 mg o aproximadamente 180 mg de dióxido de silicio. En ciertas modalidades, el núcleo de matriz puede comprender además, opcionalmente, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 40 mg, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 25 mg o aproximadamente 20 mg de sílice ahumada. En ciertas modalidades, el núcleo de matriz puede comprender además de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 200 mg, de aproximadamente 75 mg a aproximadamente 150 mg o aproximadamente 100 mg de manitol. En ciertas modalidades, el núcleo de matriz puede comprender además de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 10 mg, de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 7 mg o aproximadamente 5 mg de estearato de magnesio. En ciertas modalidades, el comprimido de matriz comprende una capa funcional. En ciertas modalidades, la capa funcional puede comprender uno o más de acetato de celulosa, polietilenglicol, metilcelulosa y sus combinaciones. En ciertas modalidades, la capa funcional puede comprender de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 70 mg, de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 65 mg o de aproximadamente 40 mg a aproximadamente 50 mg de acetato de celulosa. En ciertas modalidades, la capa funcional puede comprender además de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 10 mg, de aproximadamente 1,5 mg a aproximadamente 7 mg o de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 5 mg de polietilenglicol. En ciertas modalidades, la capa funcional puede comprender además de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 10 mg, de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 7 mg o de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 5 mg de metilcelulosa.

6.2.2. Comprimidos gastrorretentivos

En ciertas modalidades, las composiciones de piridostigmina de liberación prolongada pueden formularse como comprimidos gastrorretentivos que proporcionan un depósito constante para la absorción continua de piridostigmina en el tracto gastrointestinal proximal y proporcionan niveles constantes de piridostigmina durante periodos de tiempo prolongados. Se espera que el perfil de liberación sostenida con menos fluctuaciones en la concentración plasmática satisfaga una necesidad no satisfecha al reducir la frecuencia de la dosificación a la vez que proporciona un mejor control de los síntomas y una mejor tolerabilidad (por ejemplo, disminución de los efectos secundarios, lo que incluye los efectos secundarios GI no deseados) en comparación con los productos de piridostigmina comercializados actualmente. Las composiciones gastrorretentivas (por ejemplo, comprimidos) de la descripción son particularmente adecuadas para el tratamiento a largo plazo de MG leve a moderada y como terapia complementaria en pacientes que también reciben esteroides e inmunoterapia. En ciertas modalidades, los comprimidos gastrorretentivos de la descripción pueden proporcionar retención gástrica y liberación continua de piridostigmina, sin descarga rápida de la dosis inicial de piridostigmina, durante al menos aproximadamente 14 horas, por ejemplo, aproximadamente 24 horas.

En ciertas modalidades, los comprimidos gastrorretentivos de la descripción pueden comprender un núcleo expandible y una membrana elástica permeable que rodea el núcleo, en donde el núcleo y la membrana juntos pueden proporcionar una liberación prolongada controlada, con una descarga rápida de la dosis o liberación en ráfaga inicial reducida o minimizada (por ejemplo, eliminada) de bromuro de piridostigmina durante al menos aproximadamente 14 horas.

En ciertas modalidades, los comprimidos gastrorretentivos de la descripción pueden comprender una porción de liberación inmediata y una porción de liberación prolongada. La porción de liberación inmediata puede comprender una capa de fármaco de liberación inmediata que contiene bromuro de piridostigmina, y la porción de liberación prolongada puede comprender un núcleo recubierto con una membrana elástica permeable. En ciertas modalidades, la porción de liberación inmediata puede proporcionar una concentración plasmática de fármaco que es suficiente para superar el tiempo de retardo en la liberación de piridostigmina observado sin la aplicación de una porción de IR, y suficiente para proporcionar efectos terapéuticos instantáneos, con efectos secundarios GI reducidos o eliminados, y la porción de liberación prolongada puede proporcionar una liberación prolongada controlada del fármaco durante un período de al menos aproximadamente 14 horas.

En ciertas modalidades, los comprimidos gastrorretentivos de la descripción, cuando están en contacto con medio gástrico simulado, pueden expandirse en aproximadamente 60 minutos o menos hasta un tamaño que impediría su paso a través de un esfínter pilórico. En ciertas modalidades, los comprimidos gastrorretentivos de la descripción pueden flotar en aproximadamente 10 minutos o menos, expandirse en aproximadamente 60 minutos o menos hasta un tamaño que impida el paso a través del esfínter pilórico, y proporcionar una liberación prolongada de piridostigmina durante al menos aproximadamente 14 horas, por ejemplo, aproximadamente 24 horas.

6.2.2.1 Membrana permeable/Capa funcional

Las composiciones gastrorretentivas (por ejemplo, comprimidos) de la descripción pueden incluir una membrana que se expande rápidamente que rodea un núcleo hidrófilo. En ciertas modalidades, la membrana puede ser una membrana elástica permeable, insoluble en agua, que rodea el núcleo. La membrana permeable puede permitir el flujo de fluido gástrico hacia la composición, lo que inicia la generación de gas a partir de agentes generadores de gas, y la flexibilidad de la membrana puede permitir una rápida expansión y una flotación inmediata de la composición. En ciertas modalidades, la membrana puede comprender un plastificante y al menos un copolímero de polimetacrilato de amonio.

El copolímero de polimetacrilato de amonio puede mejorar la permeabilidad de la membrana y el plastificante puede mejorar la elasticidad y la resistencia mecánica de la membrana. El plastificante puede proporcionar elasticidad a la membrana, lo que asegura que la membrana no se rompa al expandirse y que el sistema de suministro de fármaco gastrorretentivo proporcione las características deseadas para la liberación del fármaco, el equilibrio hidrodinámico y la resistencia mecánica para resistir variaciones en el pH y el cizallamiento en el estómago durante condiciones de alimentación y ayuno. En ciertas modalidades, a medida que avanza la disolución del agente activo en el núcleo, el plastificante puede filtrarse fuera de la membrana. En ciertas modalidades, la filtración del plastificante puede hacer que la membrana se vuelva frágil, de manera que la membrana no permanece intacta y la forma de dosificación puede romperse en piezas al final de la liberación del fármaco. Los plastificantes hidrófilos adecuados para la descripción incluyen, pero no se limitan a, glicerina, polietilenglicoles, monometiléter de polietilenglicol, propilenglicol, solución de sorbitol sorbitán y mezclas de estos. Los plastificantes hidrófobos adecuados para la descripción incluyen, pero no se limitan a, citrato de acetiltributilo, citrato de acetiltrietilo, aceite de ricino, monoglicéridos diacetilados, sebacato de dibutilo, ftalato de dietilo, triacetina, citrato de tributilo, citrato de trietilo, gelucire 39/01, gelucire 43/01 y mezclas de estos. En ciertas modalidades, los plastificantes incluyen diversos polietilenglicoles, glicerina y/o citrato de trietilo. En ciertas modalidades, el plastificante es citrato de trietilo.

En ciertas modalidades de la descripción, la membrana elástica permeable puede comprender dos (o más) polímeros insolubles en agua: al menos uno de EUDRAGIT® RL 30D (dispersión de copolímero de acrilato de etilo, metacrilato de metilo y éster de ácido metacrílico con grupos de amonio cuaternario, 1:1:0,1) y EUDRAGIT® RS 30D (dispersión de copolímero de acrilato de etilo, metacrilato de metilo y éster de ácido metacrílico con grupos de amonio cuaternario, 1:2:0,1) para mejorar la permeabilidad; y al menos uno de KOLLICOAT® SR 30D (dispersión de acetato de polivinilo y polivinilpirrolidona), EUDRAGIT® NE 30D (dispersión de copolímero de acrilato de etilo, metacrilato de metilo) y EUDRAGIT® NM 30D (dispersión de copolímero de acrilato de etilo, metacrilato de metilo), para mejorar la resistencia mecánica (resistencia a la tracción). La membrana puede incluir además un polímero hidrófilo y, opcionalmente, un polímero no iónico soluble en agua que actúa como formador de poros, para modificar su elasticidad, permeabilidad y resistencia a la tracción.

En ciertas modalidades, la membrana elástica permeable puede proporcionar las características deseadas para la liberación del fármaco y la resistencia a la tracción para resistir la peristalsis y la contractilidad mecánica del estómago (cizallamiento). La combinación de un polímero hidrófilo soluble en agua en el núcleo y la membrana elástica permeable única formada sobre el núcleo del comprimido mediante el recubrimiento de una dispersión homogénea de al menos uno de EUDRAGIT® RL 30D y EUDRAGlT® RS 30D (colectivamente "dispersiones de sales de amonio de copolímeros de polimetacrilato") para mejorar la permeabilidad, y al menos uno de KOLLICOAT® SR 30D, EUDRAGIT® NE 30D y EUDrAGiT® NM 30D (colectivamente "dispersiones de copolímero de polimetacrilato neutrales") para mejorar la resistencia mecánica (resistencia a la tracción), puede proporcionar la liberación de fármaco prolongada deseada a la vez que se mantiene la integridad del núcleo en un estado expandido, lo que prolonga de esta forma el tiempo de residencia gástrica e impide que la forma de dosificación se vacíe del estómago hasta la liberación sustancial o completa del fármaco, usualmente después de un período prolongado.

En ciertas modalidades, los polímeros insolubles en agua en la membrana elástica permeable pueden comprender al menos uno de EUDRAGIT® RL PO y/o EUDRAGIT® RS PO (es decir, soluciones de copolímeros de polimetacrilato de amonio). En ciertas modalidades, la membrana elástica permeable puede formarse sobre el núcleo al recubrir el núcleo con una solución de EUDRAGIT® RL PO (copolímero de acrilato de etilo, metacrilato de metilo y cloruro de metacrilato de trimetilamonioetilo (1:2:0,2) y/o EUDRAGIT® RS PO (copolímero de acrilato de etilo, metacrilato de metilo y cloruro de metacrilato de trimetilamonioetilo (1:2:0,1), un plastificante y talco.

En ciertas modalidades, la membrana puede incluir un polímero insoluble en agua, un plastificante y al menos un formador de poros que comprende un polímero no iónico soluble en agua. En ciertas modalidades, los formadores de poros y plastificantes pueden modificar la elasticidad, permeabilidad y resistencia a la tracción de la membrana. En ciertas modalidades, la membrana puede excluir cualquier formador de poros. En ciertas modalidades, los ejemplos de componentes permeables insolubles de la membrana elástica permeable incluyen, pero no se limitan a, copolímeros de acrilato de etilo, metacrilato de metilo y cloruros de metacrilato de trimetilamonioetilo (por ejemplo, EUDRAGIT® RL 30D o EUDRAGIT® RS 30D, EUDRAGIT® RS PO, EUDRAGIT® RL PO); ftalato de acetato de celulosa; etilcelulosa; y succinato de acetato de hipromelosa.

En ciertas modalidades, los ejemplos de componentes insolubles de la membrana elástica permeable que proporcionan elasticidad a la membrana incluyen, pero no se limitan a, copolímeros de acrilato de etilo y metacrilato de metilo (por ejemplo, EUDRAGIT® NE 30D, EUDRAGIT® NM 30D), acetatos de polivinilo (por ejemplo, KOLLICOAT® SR 30D), poliuretanos termoplásticos, etilen-acetato de vinilo y polidimetilsiloxano.

En ciertas modalidades, la membrana elástica permeable puede ser un recubrimiento de una solución de EUDRAGIT® RL PO y/o EUDRAGIT® RS PO. En ciertas modalidades, el núcleo puede recubrirse con una solución de EUDRAGIT® RL PO y/o EUDRAGIT® RS PO en una mezcla de acetona y agua.

En ciertas modalidades, la dispersión de recubrimiento puede incluir al menos uno de EUDRAGIT® RL PO y EUDRAGIT® RS PO (colectivamente "soluciones de copolímero de polimetacrilato de amonio") para mejorar la permeabilidad, y al menos un plastificante para mejorar la resistencia mecánica (resistencia a la tracción). En ciertas modalidades, las formas en polvo de EUDRAGIT®, por ejemplo, EUDRAGIT® RL PO y EUDRAGIT® RS PO, se prefieren por sobre las dispersiones de EUDRAGIT®, por ejemplo, EUDRAGIT® RS 30D y EUDRAGIT® RL 30D.

En ciertas modalidades, la permeabilidad de la membrana elástica permeable puede ajustarse para proporcionar un tiempo de retardo de la flotación inferior a aproximadamente 10 minutos y un tiempo de flotación de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 24 horas. En ciertas modalidades, los comprimidos gastrorretentivos de piridostigmina de la descripción pueden comprender una membrana que contiene un copolímero de polimetacrilato de amonio, por ejemplo, EUDRAGIT® RL PO o EUDRAGIT®RS Po , y pueden exhibir un tiempo de retardo de flotación de aproximadamente 30 minutos o menos y un tiempo de flotación de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 24 horas. En ciertas modalidades, el copolímero de polimetacrilato de amonio puede estar presente en una cantidad de entre aproximadamente el 70 % y aproximadamente el 95 % p/p de la composición de la membrana para proporcionar la resistencia a la tracción deseada y la elasticidad para una rápida expansión de la membrana. En ciertas modalidades, el plastificante puede estar presente en una cantidad de entre aproximadamente el 5 % en peso y aproximadamente el 25 % en peso, entre aproximadamente el 10 % en peso y aproximadamente el 20 % en peso, entre aproximadamente el 10 % en peso y aproximadamente el 15 % en peso, y cualquier intervalo intermedio entre ellos, de la composición de la membrana para proporcionar la resistencia a la tracción deseada y la elasticidad para una rápida expansión de la membrana. En ciertas modalidades, el plastificante está presente en una cantidad de al menos aproximadamente 10 % en peso, al menos aproximadamente 11 % en peso, al menos aproximadamente 12 % en peso, al menos aproximadamente 13 % en peso, al menos aproximadamente 14 % en peso, al menos aproximadamente 15 % en peso, al menos aproximadamente 16 % en peso, al menos aproximadamente 17 % en peso, al menos aproximadamente 18 % en peso, al menos aproximadamente 19 % en peso, al menos aproximadamente 20 % en peso, al menos aproximadamente 21 % en peso, al menos aproximadamente 22 % en peso, al menos aproximadamente 23 % en peso, al menos aproximadamente 24 % en peso y al menos aproximadamente 25 % en peso de la composición de la membrana.

En ciertas modalidades, la membrana puede incluir además un agente antiadherente seleccionado del grupo que consiste en talco, dióxido de silicio coloidal, trisilicato de magnesio, celulosa en polvo, almidón y fosfato de calcio tribásico. En ciertas modalidades, el agente antiadherente puede ser dióxido de silicio coloidal. En ciertas modalidades, el agente antiadherente puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 5 % en peso a aproximadamente 30 % en peso de la composición de la membrana. En ciertas modalidades, el deslizante está presente en una cantidad de aproximadamente 5 % en peso, aproximadamente 10 % en peso, aproximadamente 15 % en peso, aproximadamente 20 % en peso, aproximadamente 25 % en peso, aproximadamente 30 % en peso, o cualquier valor intermedio entre ellos, en peso de la composición de la membrana.

En ciertas modalidades, la membrana puede expandir la forma de dosificación en aproximadamente 30 minutos hasta un tamaño que impida su paso a través del esfínter pilórico, y el núcleo hidrófilo, rodeado por la membrana, puede hincharse con la imbibición y absorción de fluido y ayudar a la membrana a proporcionar una liberación prolongada del fármaco. En ciertas modalidades, la membrana puede ser altamente elástica y flexible debido a la presencia de al menos un plastificante y puede expandirse rápidamente con una presión hacia fuera sobre la membrana a partir del gas de CO² generado.

En ciertas modalidades, la membrana puede proporcionar una liberación prolongada del fármaco durante al menos aproximadamente dieciocho horas, por ejemplo, aproximadamente veinticuatro horas.

6.2.2.2 Núcleo

En ciertas modalidades, el núcleo puede comprender piridostigmina o una sal farmacéuticamente aceptable de esta, un ácido, un agente generador de gas, un agente desintegrante/de absorción por capilaridad y al menos un polímero hidrófilo soluble en agua hinchable.

En ciertas modalidades, el polímero hidrófilo soluble en agua hinchable en el núcleo puede comprender hidroxipropilmetilcelulosa (BENECEL™ K4M PH DC), hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa (METHOCEL K100 Premium LVCR), un polímero de óxido de polietileno, un carbómero, alginato de sodio o mezclas de estos. En ciertas modalidades, el polímero soluble en agua puede ser BENECEL™ K4M PH DC. En ciertas modalidades, el polímero hidrófilo soluble en agua hinchable puede ser METHOCEL K100 Premium LVCR. En ciertas modalidades, el polímero hidrófilo soluble en agua hinchable puede ser una mezcla de METHOCEL K100 Premium LVCR y BENECEL™ K4M PH DC.

En ciertas modalidades, el núcleo comprende agentes generadores de gas que pueden generar CO² al interactuar con un ácido. Los ejemplos de agentes generadores de gas que pueden usarse en las composiciones de la presente descripción incluyen, pero no se limitan a, todas las bases orgánicas e inorgánicas fuertes y débiles, por ejemplo, sales de carbonato y bicarbonato de metales alcalinos y alcalinotérreos, que pueden interactuar con el ácido estomacal para la generación de gas in situ. En ciertas modalidades, el agente generador de gas puede ser bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, carbonato de magnesio y/o carbonato de calcio. En ciertas modalidades, una mezcla de carbonato de calcio y bicarbonato de sodio puede proporcionar la liberación sostenida deseada de CO². En ciertas modalidades, el agente generador de gas puede estar presente en una cantidad de aproximadamente un 5 % en peso a aproximadamente un 50 % en peso del núcleo. En ciertas modalidades, el agente generador de gas puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 5 % en peso, aproximadamente 10 % en peso, aproximadamente 15 % en peso, aproximadamente 20 % en peso, aproximadamente 25 % en peso, aproximadamente 30 % en peso, aproximadamente 35 % en peso, aproximadamente 40 % en peso, aproximadamente 45 % en peso, aproximadamente 50 % en peso, o cualquier valor intermedio entre ellos, basado en el peso total del núcleo.

En ciertas modalidades, el núcleo puede comprender un ácido para lograr una rápida expansión y flotación del comprimido, independientemente del pH gástrico. En ciertas modalidades, los ácidos incluyen, pero no se limitan a, ácido succínico, ácido cítrico, ácido acético, ácido málico, ácido fumárico, ácido esteárico, ácido tartárico, ácido bórico, ácido benzoico o mezclas de estos. En ciertas modalidades, el ácido puede ser ácido succínico. En ciertas modalidades, el ácido puede estar presente en una cantidad entre 0 % en peso y aproximadamente 20 % en peso del núcleo. En ciertas modalidades, el ácido puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 0,5 % en peso, aproximadamente 1 % en peso, aproximadamente 2 % en peso, aproximadamente 3 % en peso, aproximadamente 4 % en peso, aproximadamente 5 % en peso, aproximadamente 6 % en peso, aproximadamente 7 % en peso, aproximadamente 8 % en peso, aproximadamente 9 % en peso, aproximadamente 10 % en peso, aproximadamente 12,5 % en peso, aproximadamente 15 % en peso, aproximadamente 20 % en peso, o cualquier valor intermedio entre ellos, basado en el peso total del núcleo.

En ciertas modalidades, el ácido es ácido succínico y el agente generador de gas es una mezcla de bicarbonato de sodio y carbonato de calcio.

En ciertas modalidades, el núcleo puede comprender un agente de absorción por capilaridad/desintegrante seleccionado de un grupo que comprende, pero no se limita a, croscarmelosa de sodio; glicolato de almidón de sodio; hidroxipropilcelulosa de baja sustitución; una mezcla de manitol al 90 %, crospovidona al 5 % y acetato de polivinilo al 5 % (LUDIFLASH®); una mezcla procesada conjuntamente de manitol, almidón, crospovidona, croscarmelosa de sodio, sílice coloidal y sílice (PHARMABURST®); celulosa microcristalina; ácido algínico; y mezclas de estos. En ciertas modalidades, el agente de absorción por capilaridad puede ser crospovidona. En ciertas modalidades, el agente de absorción por capilaridad está presente en una cantidad de aproximadamente 5 % en peso a aproximadamente 25 % en peso del núcleo. En ciertas modalidades, el agente de absorción por capilaridad está presente en una cantidad de aproximadamente 5 % en peso, aproximadamente 10 % en peso, aproximadamente 15 % en peso, aproximadamente 20 % en peso, aproximadamente 25 % en peso, o cualquier valor intermedio entre ellos, basado en el peso total del núcleo.

En ciertas modalidades, el núcleo puede incluir además al menos un lubricante seleccionado del grupo que comprende estearato de magnesio, monoestearatos de glicerilo, ácido palmítico, talco, cera de carnauba, estearato de sodio y calcio, lauril sulfato de sodio o magnesio, jabones de calcio, estearato de zinc, monoestearatos de polioxietileno, silicato de calcio, dióxido de silicio, aceites y grasas vegetales hidrogenados, ácido esteárico y sus combinaciones. En ciertas modalidades, el lubricante es estearato de magnesio. En ciertas modalidades, el lubricante puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 0,1 % en peso a aproximadamente 2 % en peso del núcleo. En ciertas modalidades, el lubricante puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 0,5 % en peso, aproximadamente 0,6 % en peso, aproximadamente 0,7 % en peso, aproximadamente 0,8 % en peso, aproximadamente 0,9 % en peso, aproximadamente 1,0 % en peso, aproximadamente 1,1 % en peso, aproximadamente 1,2 % en peso, aproximadamente 1,3 % en peso, aproximadamente 1,4 % en peso, aproximadamente 1,5 % en peso, aproximadamente 1,6 % en peso, aproximadamente 1,7 % en peso, aproximadamente 1,8 % en peso, aproximadamente 1,9 % en peso, aproximadamente 2,0 % en peso, o cualquier valor intermedio entre ellos, basado en el peso total del núcleo.

En ciertas modalidades, el núcleo puede incluir al menos un deslizante seleccionado del grupo que comprende talco, dióxido de silicio coloidal, trisilicato de magnesio, celulosa en polvo, almidón y fosfato de calcio tribásico. En ciertas modalidades, el deslizante puede ser dióxido de silicio coloidal. En ciertas modalidades, el deslizante puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 0,1 % en peso a aproximadamente 2 % en peso, basado en el peso total del núcleo. En ciertas modalidades, el deslizante puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 0,1 % en peso, aproximadamente 0,2 % en peso, aproximadamente 0,3 % en peso, aproximadamente 0,4 % en peso, aproximadamente 0,5 % en peso, aproximadamente 0,6 % en peso, aproximadamente 0,7 % en peso, aproximadamente 0,8 % en peso, aproximadamente 0,9 % en peso, aproximadamente 1 % en peso, aproximadamente 1,5 % en peso, aproximadamente 2 % en peso, o cualquier valor intermedio entre ellos, basado en el peso total del núcleo.

En ciertas modalidades, el núcleo puede comprender además un relleno/auxiliar de compresión. En ciertas modalidades, el manitol puede usarse como relleno/auxiliar de compresión. En ciertas modalidades, el manitol puede usarse como agente osmótico. En ciertas modalidades, el manitol puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 1 % en peso a aproximadamente 40 % en peso, basado en el peso total del núcleo.

En ciertas modalidades, el núcleo puede comprender además al menos un pigmento de color. En ciertas modalidades, el núcleo puede incluir al menos un pigmento que comprende óxido de hierro o colores basados en laca. En ciertas modalidades, el pigmento puede ser un color basado en laca. En ciertas modalidades, el pigmento puede ser un pigmento de óxido de hierro, por ejemplo, una mezcla de pigmento de óxido negro o rojo. En ciertas modalidades, el pigmento puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 0,5 % en peso a aproximadamente 2 % en peso, basado en el peso total del núcleo.

6.2.2.3 Capa de fármaco de liberación inmediata

En ciertas modalidades, las composiciones gastrorretentivas de piridostigmina (por ejemplo, comprimidos) de la descripción pueden incluir una porción de liberación inmediata y una porción de liberación prolongada para proporcionar una liberación bifásica de piridostigmina o una sal farmacéuticamente aceptable de esta. En ciertas modalidades, la porción de liberación inmediata puede estar presente como una capa de fármaco de liberación inmediata. En ciertas modalidades, la capa de fármaco de liberación inmediata puede cubrir al menos una porción de la capa funcional/membrana permeable. En ciertas modalidades, la capa de fármaco de liberación inmediata puede comprender piridostigmina o una sal farmacéuticamente aceptable de esta y un aglutinante.

En ciertas modalidades, el aglutinante o los aglutinantes pueden seleccionarse del grupo que consiste en, pero no se limita a, povidona K 90, hipromelosa, almidón, goma arábiga, goma gellan, hidroxipropilcelulosa de baja viscosidad, metilcelulosa, metilcelulosa de sodio, alcohol polivinílico, acetatos de polivinilo (por ejemplo, KOLLICOAT® SR), óxido de polietileno (por ejemplo, POLYOX®), polietilenglicol, alginatos y alcohol polivinílico pegilado. En ciertas modalidades, el aglutinante puede ser hidroxipropilcelulosa. En ciertas modalidades, los aglutinantes pueden estar presentes en una cantidad de aproximadamente 0,5 % en peso a aproximadamente 30 % en peso de la cantidad de fármaco en la capa de fármaco de liberación inmediata. En ciertas modalidades, los aglutinantes pueden estar presentes en una cantidad de aproximadamente 0,5 % en peso, aproximadamente 0,6 % en peso, aproximadamente 0,7 % en peso, aproximadamente 0,8 % en peso, aproximadamente 0,9 % en peso, aproximadamente 1 % en peso, aproximadamente 2 % en peso, aproximadamente 3 % en peso, aproximadamente 4 % en peso, aproximadamente 5 % en peso, aproximadamente 6 % en peso, aproximadamente 7 % en peso, aproximadamente 8 % en peso, aproximadamente 9 % en peso, aproximadamente 10 % en peso, aproximadamente 15 % en peso, aproximadamente 20 % en peso, aproximadamente 25 % en peso, aproximadamente 30 % en peso, o cualquier valor intermedio entre ellos, de la cantidad de fármaco en la capa de fármaco de liberación inmediata.

6.2.2.4 Capas adicionales

En ciertas modalidades, los comprimidos gastrorretentivos de la descripción pueden incluir además una capa de sellado entre el núcleo y la membrana elástica permeable y/o entre la membrana elástica permeable y la capa de fármaco de liberación inmediata. En ciertas modalidades, la capa de sellado puede cubrir al menos una porción de la membrana. En ciertas modalidades, la capa de sellado puede comprender uno o más polímeros hidrófilos solubles en agua seleccionados del grupo que consiste en un polímero basado en alcohol polivinílico (OPADRY® blanco), metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y mezclas de estos. En ciertas modalidades, la capa de sellado puede comprender una mezcla de hidroxipropilmetilcelulosa e hidroxipropilcelulosa. En ciertas modalidades, la capa de sellado puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 0,5 % en peso a aproximadamente 5 % en peso del núcleo no recubierto, núcleo recubierto con membrana o núcleo con capa de fármaco. En ciertas modalidades, la capa de sellado puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 0,5 % en peso, aproximadamente 1 % en peso, aproximadamente 1,5 % en peso, aproximadamente 2 % en peso, aproximadamente 2,5 % en peso, aproximadamente 3 % en peso, aproximadamente 3,5 % en peso, aproximadamente 4 % en peso, aproximadamente 4,5 % en peso, aproximadamente 5 % en peso, o cualquier valor intermedio entre ellos, del núcleo sin recubrir, núcleo recubierto con membrana o núcleo con capa de fármaco.

En ciertas modalidades, los comprimidos gastrorretentivos de la descripción incluyen además un revestimiento. En ciertas modalidades, el revestimiento cubre al menos una porción de la membrana elástica permeable. En ciertas modalidades, el revestimiento puede cubrir completamente la membrana elástica permeable. En ciertas modalidades, el revestimiento puede ser la capa más exterior. En ciertas modalidades, el revestimiento puede comprender uno o más polímeros hidrófilos solubles en agua seleccionados del grupo que consiste en metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y OPADRY® blanco basado en alcohol polivinílico.

En ciertas modalidades, los comprimidos gastrorretentivos de la descripción pueden incluir al menos un orificio/agujero perforado con láser que pasa a través de la membrana elástica permeable/capa funcional y capa de sellado. En ciertas modalidades, las formas de dosificación gastrorretentivas de la descripción incluyen múltiples orificios/agujeros perforados con láser.

6.2.2.5 Composiciones

En ciertas modalidades, la presente descripción proporciona una forma de dosificación gastrorretentiva que comprende una porción de liberación prolongada y una porción de liberación inmediata, en donde la porción de liberación prolongada comprende un núcleo que comprende bromuro de piridostigmina, un ácido, un agente generador de gas y un polímero hidrófilo soluble en agua que se hincha por la imbibición de fluido gástrico y una membrana elástica permeable que rodea el núcleo y que comprende un plastificante y un copolímero basado en acrilato de etilo, metacrilato de metilo y cloruro de metacrilato de trimetilamonioetilo, y la porción de liberación inmediata comprende una capa de fármaco de liberación inmediata que contiene bromuro de piridostigmina, y en donde la forma de dosificación proporciona una liberación prolongada, con una liberación en ráfaga inicial reducida, de bromuro de piridostigmina, durante al menos aproximadamente 14 horas. En ciertas modalidades, el núcleo de la forma de dosificación de la presente descripción incluye un agente de absorción por capilaridad seleccionado del grupo que consiste en crospovidona; croscarmelosa de sodio; glicolato de almidón de sodio; hidroxipropilcelulosa de baja sustitución; una mezcla de manitol, crospovidona y acetato de polivinilo; una mezcla procesada conjuntamente de manitol, almidón, crospovidona, croscarmelosa de sodio, sílice coloidal y sílice; celulosa microcristalina; ácido algínico; y mezclas de estos. En ciertas otras modalidades, el núcleo de la forma de dosificación comprende crospovidona como agente de absorción por capilaridad. En ciertas modalidades, la forma de dosificación de la presente descripción comprende un polímero hidrófilo soluble en agua seleccionado del grupo que consiste en hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, un polímero de óxido de polietileno, un carbómero, alginato de sodio y mezclas de estos. En modalidades particulares, el polímero hidrófilo soluble en agua es hidroxipropilmetilcelulosa. En ciertas otras modalidades, el polímero hidrófilo soluble en agua es metilcelulosa. En ciertas otras modalidades, el polímero hidrófilo soluble en agua es una mezcla de hidroxipropilmetilcelulosa y metilcelulosa. En ciertas modalidades, la forma de dosificación de la presente descripción comprende un agente generador de gas seleccionado del grupo que consiste en NaHCO3, CaCO3 y una mezcla de estos. En ciertas modalidades, el agente generador de gas es una mezcla de NaHCO3 y CaCO3. En ciertas modalidades, la forma de dosificación de la presente descripción comprende un plastificante que se selecciona del grupo que consiste en citrato de trietilo, triacetina, polietilenglicol, propilenglicol, sebacato de dibutilo y mezclas de estos. En modalidades particulares, el plastificante es citrato de trietilo. En ciertas modalidades, la membrana elástica permeable de la forma de dosificación de la presente descripción está cubierta al menos parcialmente por la capa de fármaco de liberación inmediata. En ciertas modalidades, la presente descripción proporciona una forma de dosificación que incluye además una capa de sellado entre la capa de fármaco de liberación inmediata y la membrana elástica permeable. En ciertas modalidades, la capa de sellado de la forma de dosificación de la presente descripción comprende un polímero soluble en agua seleccionado del grupo que consiste en un polímero basado en alcohol polivinílico, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa o una mezcla de estos. En ciertas modalidades, la forma de dosificación de la presente descripción incluye además un revestimiento sobre la capa de fármaco de liberación inmediata. En modalidades particulares, el revestimiento comprende un polímero soluble en agua seleccionado de un grupo que consiste en un polímero basado en alcohol polivinílico, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa o una mezcla de estos.

En ciertas modalidades, la presente descripción proporciona un comprimido gastrorretentivo de piridostigmina de liberación prolongada que comprende una porción de liberación prolongada y una porción de liberación inmediata, en donde la porción de liberación prolongada comprende un núcleo que comprende bromuro de piridostigmina, un ácido, un agente generador de gas y un polímero hidrófilo soluble en agua que se hincha por la imbibición de fluido gástrico; y una membrana elástica permeable, que rodea el núcleo, que comprende un plastificante y un copolímero basado en acrilato de etilo, metacrilato de metilo y cloruro de metacrilato de trimetilamonioetilo, y la porción de liberación inmediata comprende una capa de fármaco de liberación inmediata que contiene bromuro de piridostigmina, y en donde el comprimido es adecuado para la administración una vez al día y se administra como un solo comprimido/día. En ciertas modalidades, el comprimido de la presente descripción comprende 100 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg o 350 mg de bromuro de piridostigmina.

En ciertas modalidades, el polímero hidrófilo soluble en agua del comprimido de la presente descripción se selecciona del grupo que consiste en hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, un polímero de óxido de polietileno, un carbómero, alginato de sodio y mezclas de estos. En ciertas modalidades, el agente generador de gas del comprimido de la presente descripción comprende NaHCÜ3, CaCO3 o una mezcla de estos. En ciertas modalidades, el plastificante del comprimido de la presente descripción se selecciona del grupo que consiste en citrato de trietilo, triacetina, polietilenglicol, propilenglicol, sebacato de dibutilo y mezclas de estos. En ciertas modalidades, el comprimido de la presente descripción incluye además un agente de absorción seleccionado del grupo que consiste en crospovidona; croscarmelosa de sodio; glicolato de almidón de sodio; hidroxipropilcelulosa de baja sustitución; una mezcla de manitol, crospovidona y acetato de polivinilo; una mezcla procesada conjuntamente de manitol, almidón, crospovidona, croscarmelosa de sodio, sílice coloidal y sílice; celulosa microcristalina; ácido algínico; y mezclas de estos. En ciertas modalidades, la membrana elástica permeable del comprimido de la presente descripción está cubierta al menos parcialmente por la capa de fármaco de liberación inmediata. En ciertas modalidades, el comprimido de la presente descripción incluye además una capa de sellado entre la capa de fármaco de liberación inmediata y la membrana elástica permeable. En ciertas modalidades, la capa de sellado del comprimido de la presente descripción comprende un polímero soluble en agua seleccionado del grupo que consiste en un polímero basado en alcohol polivinílico, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa o una mezcla de estos. En ciertas modalidades, la presente descripción proporciona un comprimido que incluye además un revestimiento sobre la capa de fármaco de liberación inmediata. En ciertas modalidades, el revestimiento de los comprimidos de la presente descripción comprende un polímero soluble en agua seleccionado de un grupo que consiste en un polímero basado en alcohol polivinílico, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y mezclas de estos.

En ciertas modalidades, los comprimidos gastrorretentivos de bromuro de piridostigmina pueden comprender un núcleo, una capa funcional y un revestimiento. En cierta modalidad, el núcleo de los comprimidos gastrorretentivos de bromuro de piridostigmina puede comprender uno o más de bromuro de piridostigmina, ácido succínico, bicarbonato de sodio, carbonato de calcio, crospovidona, manitol, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, sílice ahumada, estearato de magnesio y sus combinaciones. En ciertas modalidades, el núcleo de los comprimidos gastrorretentivos de bromuro de piridostigmina puede comprender de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 250 mg, de aproximadamente 150 mg a aproximadamente 200 mg o aproximadamente 180 mg de bromuro de piridostigmina. En ciertas modalidades, el núcleo puede comprender además de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 100 mg, de aproximadamente 40 mg a aproximadamente 80 mg o de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 60 mg de ácido succínico. En ciertas modalidades, el núcleo puede comprender además de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 80 mg, de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 65 mg o de aproximadamente 45 mg a aproximadamente 55 mg de bicarbonato de sodio. En ciertas modalidades, el núcleo puede comprender además de aproximadamente 40 mg a aproximadamente 200 mg, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 150 mg o de aproximadamente 60 mg a aproximadamente 130 mg de carbonato de calcio. En ciertas modalidades, el núcleo puede comprender además de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 200 mg o aproximadamente 100 mg de crospovidona. En ciertas modalidades, el núcleo puede comprender además de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 300 mg, de aproximadamente 150 mg a aproximadamente 250 mg o aproximadamente 230 mg de manitol. En ciertas modalidades, el núcleo puede comprender además, opcionalmente, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 350 mg, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 300 mg o aproximadamente 200 mg de hidroxipropilmetilcelulosa. En ciertas modalidades, el núcleo puede comprender además, opcionalmente, de aproximadamente 150 mg a aproximadamente 350 mg o de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 300 mg de metilcelulosa. En ciertas modalidades, el núcleo puede comprender además de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 10 mg, de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 7 mg o aproximadamente 4 mg de sílice ahumada. En ciertas modalidades, el núcleo puede comprender además de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 15 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 10 mg o aproximadamente 8 mg de estearato de magnesio. En ciertas modalidades, los comprimidos gastrorretentivos de bromuro de piridostigmina pueden comprender además una capa funcional. En ciertas modalidades, la capa funcional puede comprender uno o más de citrato de trietilo, talco, polímero basado en alcohol polivinílico y sus combinaciones. En ciertas modalidades, la capa funcional de los comprimidos gastrorretentivos de bromuro de piridostigmina puede comprender de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 200 mg, de aproximadamente 125 mg a aproximadamente 175 mg o de aproximadamente 145 mg a aproximadamente 150 mg de copolímero de metacrilato de amonio. En ciertas modalidades, la capa funcional de los comprimidos gastrorretentivos de bromuro de piridostigmina puede comprender además de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 50 mg, de aproximadamente 15 mg a aproximadamente 30 mg o de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 25 mg de citrato de trietilo. En ciertas modalidades, la capa funcional de los comprimidos gastrorretentivos de bromuro de piridostigmina puede comprender además de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 50 mg, de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 40 mg o de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 35 mg de talco. En ciertas modalidades, los comprimidos gastrorretentivos de bromuro de piridostigmina pueden comprender un revestimiento. En ciertas modalidades, el revestimiento puede comprender de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 30 mg, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 20 mg o aproximadamente 15 mg de polímero basado en alcohol polivinílico.

En ciertas modalidades, los comprimidos gastrorretentivos de bromuro de piridostigmina pueden comprender un núcleo y una capa funcional. En cierta modalidad, el núcleo de los comprimidos gastrorretentivos de bromuro de piridostigmina puede comprender uno o más de bromuro de piridostigmina, ácido succínico, bicarbonato de sodio, carbonato de calcio, crospovidona, manitol, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, sílice ahumada, estearato de magnesio y sus combinaciones. En ciertas modalidades, el núcleo de los comprimidos gastrorretentivos de bromuro de piridostigmina puede comprender de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 200 mg, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 150 mg o aproximadamente 135 mg de bromuro de piridostigmina. En ciertas modalidades, el núcleo puede comprender además de aproximadamente 40 mg a aproximadamente 150 mg, de aproximadamente 60 mg a aproximadamente 100 mg o de aproximadamente 75 mg a aproximadamente 85 mg de ácido succínico. En ciertas modalidades, el núcleo puede comprender además de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 80 mg, de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 65 mg o de aproximadamente 45 mg a aproximadamente 55 mg de bicarbonato de sodio. En ciertas modalidades, el núcleo puede comprender además de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 100 mg, de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 75 mg o de aproximadamente 60 mg a 70 mg de carbonato de calcio. En ciertas modalidades, el núcleo puede comprender además de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 200 mg o aproximadamente 100 mg de crospovidona. En ciertas modalidades, el núcleo puede comprender además de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 300 mg, de aproximadamente 150 mg a aproximadamente 275 mg o de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 255 mg de manitol. En ciertas modalidades, el núcleo puede comprender además, opcionalmente, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 250 mg, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 20 mg o aproximadamente 150 mg de hidroxipropilmetilcelulosa. En ciertas modalidades, el núcleo puede comprender además de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 450 mg, de aproximadamente 150 mg a aproximadamente 350 mg o de aproximadamente 150 mg a aproximadamente 300 mg de metilcelulosa. En ciertas modalidades, el núcleo puede comprender además de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 10 mg, de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 8 mg o de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 5 mg de sílice ahumada. En ciertas modalidades, el núcleo puede comprender además de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 15 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 10 mg o aproximadamente 8 mg de estearato de magnesio. En ciertas modalidades, los comprimidos gastrorretentivos de bromuro de piridostigmina pueden comprender además una capa funcional. En ciertas modalidades, la capa funcional puede comprender copolímero de metacrilato de amonio, citrato de trietilo, talco y sus combinaciones. En ciertas modalidades, la capa funcional de los comprimidos gastrorretentivos de bromuro de piridostigmina puede comprender de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 250 mg, de aproximadamente 125 mg a aproximadamente 200 mg o de aproximadamente 145 mg a aproximadamente 190 mg de copolímero de metacrilato de amonio. En ciertas modalidades, la capa funcional de los comprimidos gastrorretentivos de bromuro de piridostigmina puede comprender además de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 50 mg, de aproximadamente 15 mg a aproximadamente 35 mg, de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 30 mg de citrato de trietilo. En ciertas modalidades, la capa funcional de los comprimidos gastrorretentivos de bromuro de piridostigmina puede comprender además de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 50 mg, de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 40 mg o de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 30 mg de talco.

En ciertas modalidades, los comprimidos gastrorretentivos de bromuro de piridostigmina pueden comprender un núcleo y una capa funcional. En ciertas modalidades, el núcleo de los comprimidos gastrorretentivos de bromuro de piridostigmina puede comprender uno o más de bromuro de piridostigmina, ácido succínico, bicarbonato de sodio, carbonato de calcio, crospovidona, manitol, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, sílice ahumada, estearato de magnesio y sus combinaciones. En ciertas modalidades, el núcleo de los comprimidos gastrorretentivos de bromuro de piridostigmina puede comprender de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 200 mg, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 150 mg o aproximadamente 135 mg de bromuro de piridostigmina. En ciertas modalidades, el núcleo puede comprender además de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 150 mg, de aproximadamente 80 mg a aproximadamente 30 mg o aproximadamente 125 mg de ácido succínico. En ciertas modalidades, el núcleo puede comprender además de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 100 mg o de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 75 mg de bicarbonato de sodio. En ciertas modalidades, el núcleo puede comprender además de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 150 mg, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 100 mg o de aproximadamente 60 mg a aproximadamente 75 mg de carbonato de calcio. En ciertas modalidades, el núcleo puede comprender además de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 300 mg, de aproximadamente 150 mg a aproximadamente 250 mg o aproximadamente 200 mg de crospovidona. En ciertas modalidades, el núcleo puede comprender además de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 200 mg, de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 50 mg, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 200 mg o de aproximadamente 150 mg a aproximadamente 175 mg de manitol. En ciertas modalidades, el núcleo puede comprender además opcionalmente de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 150 mg, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 125 mg o aproximadamente 100 mg de hidroxipropilmetilcelulosa. En ciertas modalidades, el núcleo puede comprender además de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 450 mg o de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 200 mg de metilcelulosa. En ciertas modalidades, el núcleo puede comprender además de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 10 mg, de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 8 mg o de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 5 mg de sílice ahumada. En ciertas modalidades, el núcleo puede comprender además de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 15 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 10 mg o aproximadamente 8 mg de estearato de magnesio. En ciertas modalidades, los comprimidos gastrorretentivos de bromuro de piridostigmina pueden comprender además una capa funcional. En ciertas modalidades, la capa funcional puede comprender uno o más copolímeros de metacrilato de amonio, citrato de trietilo, talco y sus combinaciones. En ciertas modalidades, la capa funcional de los comprimidos gastrorretentivos de bromuro de piridostigmina puede comprender de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 250 mg, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 200 mg o de aproximadamente 125 mg a aproximadamente 150 mg de copolímero de metacrilato de amonio. En ciertas modalidades, la capa funcional de los comprimidos gastrorretentivos de bromuro de piridostigmina puede comprender además de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 40 mg, de aproximadamente 15 mg a aproximadamente 30 mg o de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 25 mg de citrato de trietilo. En ciertas modalidades, la capa funcional de los comprimidos gastrorretentivos de bromuro de piridostigmina puede comprender además de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 50 mg, de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 40 mg o de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 35 mg de talco.

En ciertas modalidades, los comprimidos gastrorretentivos de bromuro de piridostigmina pueden comprender un núcleo y una capa funcional. En ciertas modalidades, el núcleo de los comprimidos gastrorretentivos de bromuro de piridostigmina puede comprender uno o más de bromuro de piridostigmina, ácido succínico, bicarbonato de sodio, carbonato de calcio, crospovidona, manitol, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, sílice ahumada, estearato de magnesio y sus combinaciones. En ciertas modalidades, el núcleo de los comprimidos gastrorretentivos de bromuro de piridostigmina puede comprender de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 250 mg, de aproximadamente 150 mg a aproximadamente 200 mg o aproximadamente 180 mg de bromuro de piridostigmina. En ciertas modalidades, el núcleo puede comprender además de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 150 mg, de aproximadamente 80 mg a aproximadamente 30 mg o aproximadamente 125 mg de ácido succínico. En ciertas modalidades, el núcleo puede comprender además de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 100 mg o de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 75 mg de bicarbonato de sodio. En ciertas modalidades, el núcleo puede comprender además de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 150 mg, de aproximadamente 70 mg a aproximadamente 125 mg o aproximadamente 100 mg de carbonato de calcio. En ciertas modalidades, el núcleo puede comprender además de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 300 mg, de aproximadamente 150 mg a aproximadamente 250 mg o aproximadamente 200 mg de crospovidona. En ciertas modalidades, el núcleo puede comprender además de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 200 mg, de aproximadamente 75 mg a aproximadamente 150 mg o de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 125 mg de manitol. En ciertas modalidades, el núcleo puede comprender además opcionalmente de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 150 mg, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 125 mg o aproximadamente 100 mg de hidroxipropilmetilcelulosa. En ciertas modalidades, el núcleo puede comprender además de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 300 mg o de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 200 mg de metilcelulosa. En ciertas modalidades, el núcleo puede comprender además de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 10 mg, de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 8 mg o de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 5 mg de sílice ahumada. En ciertas modalidades, el núcleo puede comprender además de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 15 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 10 mg o aproximadamente 8 mg de estearato de magnesio. En ciertas modalidades, los comprimidos gastrorretentivos de bromuro de piridostigmina pueden comprender además una capa funcional. En ciertas modalidades, la capa funcional puede comprender uno o más copolímeros de metacrilato de amonio, citrato de trietilo, talco y sus combinaciones. En ciertas modalidades, la capa funcional de los comprimidos gastrorretentivos de bromuro de piridostigmina puede comprender de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 200 mg, de aproximadamente 75 mg a aproximadamente 150 mg o de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 125 mg de copolímero de metacrilato de amonio. En ciertas modalidades, la capa funcional de los comprimidos gastrorretentivos de bromuro de piridostigmina puede comprender además de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 40 mg, de aproximadamente 15 mg a aproximadamente 30 mg o de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 25 mg de citrato de trietilo. En ciertas modalidades, la capa funcional de los comprimidos gastrorretentivos de bromuro de piridostigmina puede comprender además de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 50 mg, de aproximadamente 15 mg a aproximadamente 40 mg o de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 30 mg de talco.

En ciertas modalidades, los comprimidos gastrorretentivos de bromuro de piridostigmina pueden comprender un núcleo y una capa funcional. En ciertas modalidades, el núcleo de los comprimidos gastrorretentivos de bromuro de piridostigmina puede comprender uno o más de bromuro de piridostigmina, ácido succínico, bicarbonato de sodio, carbonato de calcio, crospovidona, manitol, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, sílice ahumada, estearato de magnesio y sus combinaciones. En ciertas modalidades, el núcleo de los comprimidos gastrorretentivos de bromuro de piridostigmina puede comprender de aproximadamente 150 mg a aproximadamente 400 mg, de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 450 mg o de aproximadamente 250 a aproximadamente 310 mg de bromuro de piridostigmina. En ciertas modalidades, el núcleo puede comprender además de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 125 mg, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 100 mg o de aproximadamente 75 mg a aproximadamente 90 mg de ácido succínico. En ciertas modalidades, el núcleo puede comprender además de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 100 mg o de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 75 mg de bicarbonato de sodio. En ciertas modalidades, el núcleo puede comprender además de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 100 mg, de aproximadamente 40 mg a aproximadamente 80 mg o de aproximadamente 60 mg a aproximadamente 75 mg de carbonato de calcio. En ciertas modalidades, el núcleo puede comprender además de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 150 mg, de aproximadamente 75 mg a aproximadamente 125 mg o aproximadamente 100 mg de crospovidona. En ciertas modalidades, el núcleo puede comprender además de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 175 mg, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 150 mg o de aproximadamente 70 mg a aproximadamente 125 mg de manitol. En ciertas modalidades, el núcleo puede comprender además, opcionalmente, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 200 mg, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 175 mg o aproximadamente 150 mg de hidroxipropilmetilcelulosa. En ciertas modalidades, el núcleo puede comprender además de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 200 mg, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 175 mg o aproximadamente 150 mg de metilcelulosa. En cierta modalidad, el núcleo puede comprender además de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 20 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 15 mg o aproximadamente 10 mg de sílice ahumada. En cierta modalidad, el núcleo puede comprender además de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 20 mg, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 15 mg o aproximadamente 12 mg de estearato de magnesio. En ciertas modalidades, los comprimidos gastrorretentivos de bromuro de piridostigmina pueden comprender además una capa funcional. En ciertas modalidades, la capa funcional puede comprender uno o más copolímeros de metacrilato de amonio, citrato de trietilo, talco y sus combinaciones. En ciertas modalidades, la capa funcional de los comprimidos gastrorretentivos de bromuro de piridostigmina puede comprender de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 200 mg, de aproximadamente 75 mg a aproximadamente 175 mg o de aproximadamente 125 mg a aproximadamente 150 mg de copolímero de metacrilato de amonio. En ciertas modalidades, la capa funcional de los comprimidos gastrorretentivos de bromuro de piridostigmina puede comprender además de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 40 mg, de aproximadamente 15 mg a aproximadamente 30 mg o de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 25 mg de citrato de trietilo. En ciertas modalidades, la capa funcional de los comprimidos gastrorretentivos de bromuro de piridostigmina puede comprender además de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 50 mg, de aproximadamente 15 mg a aproximadamente 40 mg o de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 30 mg de talco.

En ciertas modalidades, los comprimidos gastrorretentivos de bromuro de piridostigmina pueden comprender un núcleo, una capa funcional, una capa de sellado, una capa de fármaco y un revestimiento. En ciertas modalidades, el núcleo de los comprimidos gastrorretentivos de bromuro de piridostigmina puede comprender uno o más de bromuro de piridostigmina, ácido succínico, bicarbonato de sodio, carbonato de calcio, crospovidona, manitol, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, sílice ahumada, estearato de magnesio, pigmento de óxido negro y sus combinaciones. En ciertas modalidades, el núcleo de los comprimidos gastrorretentivos de bromuro de piridostigmina puede comprender de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 200 mg, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 150 mg o aproximadamente 135 mg de bromuro de piridostigmina. En ciertas modalidades, el núcleo puede comprender además de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 125 mg, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 100 mg o de aproximadamente 75 mg a aproximadamente 90 mg de ácido succínico. En ciertas modalidades, el núcleo puede comprender además de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 100 mg, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 75 mg o aproximadamente 55 mg de bicarbonato de sodio. En ciertas modalidades, el núcleo puede comprender además de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 100 mg, de aproximadamente 40 mg a aproximadamente 80 mg o de aproximadamente 60 mg a aproximadamente 70 mg de carbonato de calcio. En ciertas modalidades, el núcleo puede comprender además de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 150 mg, de aproximadamente 75 mg a aproximadamente 125 mg o aproximadamente 100 mg de crospovidona. En ciertas modalidades, el núcleo puede comprender además de aproximadamente 150 mg a aproximadamente 400 mg, de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 350 mg o de aproximadamente 250 mg a aproximadamente 300 mg de manitol. En ciertas modalidades, el núcleo puede comprender además, opcionalmente, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 200 mg, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 175 mg o aproximadamente 150 mg de hidroxipropilmetilcelulosa. En ciertas modalidades, el núcleo puede comprender además de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 200 mg, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 175 mg o aproximadamente 150 mg de metilcelulosa. En ciertas modalidades, el núcleo puede comprender además de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 20 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 15 mg o aproximadamente 10 mg de sílice ahumada. En ciertas modalidades, el núcleo puede comprender además de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 20 mg, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 15 mg o aproximadamente 12 mg de estearato de magnesio. En ciertas modalidades, el núcleo puede comprender además, opcionalmente, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 20 mg, o de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 15 mg o aproximadamente 12 mg de pigmento de óxido negro. En ciertas modalidades, los comprimidos gastrorretentivos de bromuro de piridostigmina pueden comprender además una capa funcional. En ciertas modalidades, la capa funcional puede comprender uno o más copolímeros de metacrilato de amonio, citrato de trietilo, talco y sus combinaciones. En ciertas modalidades, la capa funcional de los comprimidos gastrorretentivos de bromuro de piridostigmina puede comprender de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 200 mg, de aproximadamente 75 mg a aproximadamente 175 mg o de aproximadamente 125 mg a aproximadamente 150 mg de copolímero de metacrilato de amonio. En ciertas modalidades, la capa funcional de los comprimidos gastrorretentivos de bromuro de piridostigmina puede comprender además de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 40 mg, de aproximadamente 15 mg a aproximadamente 30 mg o de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 25 mg de citrato de trietilo. En ciertas modalidades, la capa funcional de los comprimidos gastrorretentivos de bromuro de piridostigmina puede comprender además de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 50 mg, de aproximadamente 15 mg a aproximadamente 40 mg o de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 30 mg de talco. En ciertas modalidades, los comprimidos gastrorretentivos de bromuro de piridostigmina pueden comprender además una capa de sellado. En ciertas modalidades, la capa de sellado puede comprender de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 20 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 15 mg o aproximadamente 10 mg de polímero basado en alcohol polivinílico. En ciertas modalidades, los comprimidos gastrorretentivos de bromuro de piridostigmina pueden comprender además una capa de fármaco. En ciertas modalidades, la capa de fármaco puede comprender bromuro de piridostigmina, hidroxipropilcelulosa y sus combinaciones. En ciertas modalidades, la capa de fármaco puede comprender de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 100 mg, de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 75 mg o de aproximadamente 40 mg a aproximadamente 50 mg de bromuro de piridostigmina. En ciertas modalidades, la capa de fármaco puede comprender de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 20 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 15 mg o de aproximadamente 8 mg a aproximadamente 12 mg de hidroxipropilcelulosa. En ciertas modalidades, los comprimidos gastrorretentivos de bromuro de piridostigmina pueden comprender además un revestimiento. En ciertas modalidades, el revestimiento puede comprender de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 60 mg, de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 50 mg o aproximadamente 40 mg de polímero basado en alcohol polivinílico.

En ciertas modalidades, los comprimidos gastrorretentivos de bromuro de piridostigmina pueden comprender un núcleo y una capa funcional. En ciertas modalidades, el núcleo de los comprimidos gastrorretentivos de bromuro de piridostigmina puede comprender uno o más de bromuro de piridostigmina, ácido succínico, bicarbonato de sodio, carbonato de calcio, crospovidona, manitol, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, sílice ahumada, estearato de magnesio y sus combinaciones. En ciertas modalidades, el núcleo de los comprimidos gastrorretentivos de bromuro de piridostigmina puede comprender de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 400 mg, de aproximadamente 250 mg a aproximadamente 350 mg o de aproximadamente 285 mg a aproximadamente 315 mg de bromuro de piridostigmina. En ciertas modalidades, el núcleo puede comprender además de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 125 mg, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 100 mg o de aproximadamente 75 mg a aproximadamente 90 mg de ácido succínico. En ciertas modalidades, el núcleo puede comprender además de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 100 mg o de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 75 mg de bicarbonato de sodio. En ciertas modalidades, el núcleo puede comprender además de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 100 mg, de aproximadamente 40 mg a aproximadamente 80 mg o de aproximadamente 60 mg a aproximadamente 75 mg de carbonato de calcio. En ciertas modalidades, el núcleo puede comprender además de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 150 mg, de aproximadamente 75 mg a aproximadamente 125 mg o aproximadamente 100 mg de crospovidona. En ciertas modalidades, el núcleo puede comprender además, opcionalmente, de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 175 mg, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 150 mg, de aproximadamente 60 mg a aproximadamente 100 mg o de aproximadamente 70 mg a aproximadamente 85 mg de manitol. En ciertas modalidades, el núcleo puede comprender además de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 300 mg, de aproximadamente 125 mg a aproximadamente 250 mg o de aproximadamente 150 mg a aproximadamente 200 mg de hidroxipropilmetilcelulosa. En ciertas modalidades, el núcleo puede comprender además de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 300 mg, de aproximadamente 125 mg a aproximadamente 250 mg o de aproximadamente 150 mg a aproximadamente 200 mg de metilcelulosa. En ciertas modalidades, el núcleo puede comprender además de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 20 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 15 mg o aproximadamente 10 mg de sílice ahumada. En ciertas modalidades, el núcleo puede comprender además de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 20 mg, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 15 mg o aproximadamente 12 mg de estearato de magnesio. En ciertas modalidades, los comprimidos gastrorretentivos de bromuro de piridostigmina pueden comprender además una capa funcional. En ciertas modalidades, la capa funcional puede comprender uno o más copolímeros de metacrilato de amonio, citrato de trietilo, talco y sus combinaciones. En ciertas modalidades, la capa funcional de los comprimidos gastrorretentivos de bromuro de piridostigmina puede comprender de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 200 mg, de aproximadamente 75 mg a aproximadamente 175 mg o de aproximadamente 125 mg a aproximadamente 150 mg de copolímero de metacrilato de amonio. En ciertas modalidades, la capa funcional de los comprimidos gastrorretentivos de bromuro de piridostigmina puede comprender además de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 40 mg, de aproximadamente 15 mg a aproximadamente 30 mg o de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 25 mg de citrato de trietilo. En ciertas modalidades, la capa funcional de los comprimidos gastrorretentivos de bromuro de piridostigmina puede comprender además de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 50 mg, de aproximadamente 15 mg a aproximadamente 40 mg o de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 30 mg de talco.

En ciertas modalidades, los comprimidos gastrorretentivos de bromuro de piridostigmina pueden comprender un núcleo y una capa funcional. En ciertas modalidades, el núcleo de los comprimidos gastrorretentivos de bromuro de piridostigmina puede comprender uno o más de bromuro de piridostigmina, ácido succínico, bicarbonato de sodio, carbonato de calcio, crospovidona, manitol, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, sílice ahumada, estearato de magnesio y sus combinaciones. En ciertas modalidades, el núcleo de los comprimidos gastrorretentivos de bromuro de piridostigmina puede comprender de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 300 mg, de aproximadamente 175 mg a aproximadamente 275 mg, de aproximadamente 195 mg a aproximadamente 210 mg o de aproximadamente 225 mg a aproximadamente 260 mg de bromuro de piridostigmina. En ciertas modalidades, el núcleo puede comprender además de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 125 mg, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 100 mg o de aproximadamente 75 mg a aproximadamente 90 mg de ácido succínico. En ciertas modalidades, el núcleo puede comprender además de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 100 mg o de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 75 mg de bicarbonato de sodio. En ciertas modalidades, el núcleo puede comprender además de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 100 mg, de aproximadamente 40 mg a aproximadamente 80 mg o de aproximadamente 60 mg a aproximadamente 75 mg de carbonato de calcio. En ciertas modalidades, el núcleo puede comprender además de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 150 mg, de aproximadamente 75 mg a aproximadamente 125 mg o aproximadamente 100 mg de crospovidona. En ciertas modalidades, el núcleo puede comprender además, opcionalmente, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 200 mg, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 175 mg, de aproximadamente 120 mg a aproximadamente 125 mg o de aproximadamente 120 mg a aproximadamente 175 mg de manitol. En ciertas modalidades, el núcleo puede comprender además de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 300 mg, de aproximadamente 125 mg a aproximadamente 250 mg o de aproximadamente 150 mg a aproximadamente 215 mg de hidroxipropilmetilcelulosa. En ciertas modalidades, el núcleo puede comprender además de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 300 mg, de aproximadamente 125 mg a aproximadamente 250 mg o de aproximadamente 150 mg a aproximadamente 215 mg de metilcelulosa. En ciertas modalidades, el núcleo puede comprender además de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 20 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 15 mg o aproximadamente 10 mg de sílice ahumada. En ciertas modalidades, el núcleo puede comprender además de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 20 mg, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 15 mg o aproximadamente 12 mg de estearato de magnesio. En ciertas modalidades, los comprimidos gastrorretentivos de bromuro de piridostigmina pueden comprender además una capa funcional. En ciertas modalidades, la capa funcional puede comprender uno o más copolímeros de metacrilato de amonio, citrato de trietilo, talco y sus combinaciones. En ciertas modalidades, la capa funcional de los comprimidos gastrorretentivos de bromuro de piridostigmina puede comprender de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 200 mg, de aproximadamente 75 mg a aproximadamente 175 mg o de aproximadamente 125 mg a aproximadamente 150 mg de copolímero de metacrilato de amonio. En ciertas modalidades, la capa funcional de los comprimidos gastrorretentivos de bromuro de piridostigmina puede comprender además de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 40 mg, de aproximadamente 15 mg a aproximadamente 30 mg o de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 25 mg de citrato de trietilo. En ciertas modalidades, la capa funcional de los comprimidos gastrorretentivos de bromuro de piridostigmina puede comprender además de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 50 mg, de aproximadamente 15 mg a aproximadamente 40 mg o de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 30 mg de talco.

En ciertas modalidades, los comprimidos gastrorretentivos de bromuro de piridostigmina pueden comprender un núcleo y una capa funcional. En ciertas modalidades, el núcleo de los comprimidos gastrorretentivos de bromuro de piridostigmina puede comprender uno o más de bromuro de piridostigmina, ácido succínico, bicarbonato de sodio, carbonato de calcio, crospovidona, manitol, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, sílice ahumada, estearato de magnesio y sus combinaciones. En ciertas modalidades, el núcleo de los comprimidos gastrorretentivos de bromuro de piridostigmina puede comprender de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 200 mg, de aproximadamente 70 mg a aproximadamente 170 mg o de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 160 mg de bromuro de piridostigmina. En ciertas modalidades, el núcleo puede comprender además de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 125 mg, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 100 mg o de aproximadamente 75 mg a aproximadamente 90 mg de ácido succínico. En ciertas modalidades, el núcleo puede comprender además de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 100 mg o de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 75 mg de bicarbonato de sodio. En ciertas modalidades, el núcleo puede comprender además de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 100 mg, de aproximadamente 40 mg a aproximadamente 80 mg o de aproximadamente 60 mg a aproximadamente 75 mg de carbonato de calcio. En ciertas modalidades, el núcleo puede comprender además de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 150 mg, de aproximadamente 75 mg a aproximadamente 125 mg o aproximadamente 100 mg de crospovidona. En ciertas modalidades, el núcleo puede comprender además, opcionalmente, de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 350 mg, de aproximadamente 210 mg a aproximadamente 310 mg o de aproximadamente 220 a aproximadamente 280 mg de manitol. En ciertas modalidades, el núcleo puede comprender además de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 300 mg, de aproximadamente 125 mg a aproximadamente 250 mg o de aproximadamente 150 mg a aproximadamente 200 mg de hidroxipropilmetilcelulosa. En ciertas modalidades, el núcleo puede comprender además de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 300 mg, de aproximadamente 125 mg a aproximadamente 250 mg o de aproximadamente 150 mg a aproximadamente 200 mg de metilcelulosa. En ciertas modalidades, el núcleo puede comprender además de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 20 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 15 mg o aproximadamente 10 mg de sílice ahumada. En ciertas modalidades, el núcleo puede comprender además de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 20 mg, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 15 mg o aproximadamente 12 mg de estearato de magnesio. En ciertas modalidades, los comprimidos gastrorretentivos de bromuro de piridostigmina pueden comprender además una capa funcional. En ciertas modalidades, la capa funcional puede comprender uno o más copolímeros de metacrilato de amonio, citrato de trietilo, talco y sus combinaciones. En ciertas modalidades, la capa funcional de los comprimidos gastrorretentivos de bromuro de piridostigmina puede comprender de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 200 mg, de aproximadamente 75 mg a aproximadamente 175 mg o de aproximadamente 125 mg a aproximadamente 150 mg de copolímero de metacrilato de amonio. En ciertas modalidades, la capa funcional de los comprimidos gastrorretentivos de bromuro de piridostigmina puede comprender además de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 40 mg, de aproximadamente 15 mg a aproximadamente 30 mg o de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 25 mg de citrato de trietilo. En ciertas modalidades, la capa funcional de los comprimidos gastrorretentivos de bromuro de piridostigmina puede comprender además de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 50 mg, de aproximadamente 15 mg a aproximadamente 40 mg o de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 30 mg de talco.

En ciertas modalidades, los comprimidos gastrorretentivos de bromuro de piridostigmina pueden comprender un núcleo, una capa funcional, una capa de sellado, una capa de fármaco y un revestimiento. En ciertas modalidades, el núcleo de los comprimidos gastrorretentivos de bromuro de piridostigmina puede comprender uno o más de bromuro de piridostigmina, ácido succínico, bicarbonato de sodio, carbonato de calcio, crospovidona, manitol, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, sílice ahumada, estearato de magnesio y sus combinaciones. En ciertas modalidades, el núcleo de los comprimidos gastrorretentivos de bromuro de piridostigmina puede comprender de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 200 mg, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 150 mg o aproximadamente 135 mg de bromuro de piridostigmina. En ciertas modalidades, el núcleo puede comprender además de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 125 mg, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 100 mg o de aproximadamente 75 mg a aproximadamente 90 mg de ácido succínico. En ciertas modalidades, el núcleo puede comprender además de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 100 mg, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 75 mg o aproximadamente 55 mg de bicarbonato de sodio. En ciertas modalidades, el núcleo puede comprender además de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 100 mg, de aproximadamente 40 mg a aproximadamente 80 mg o de aproximadamente 60 mg a aproximadamente 70 mg de carbonato de calcio. En ciertas modalidades, el núcleo puede comprender además de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 150 mg, de aproximadamente 75 mg a aproximadamente 125 mg o aproximadamente 100 mg de crospovidona. En ciertas modalidades, el núcleo puede comprender además de aproximadamente 175 mg a aproximadamente 300 mg, de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 275 mg o de aproximadamente 230 mg a 240 mg de manitol. En ciertas modalidades, el núcleo puede comprender además, opcionalmente, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 200 mg, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 175 mg o aproximadamente 150 mg de hidroxipropilmetilcelulosa. En ciertas modalidades, el núcleo puede comprender además de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 200 mg, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 175 mg o aproximadamente 150 mg de metilcelulosa. En ciertas modalidades, el núcleo puede comprender además de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 20 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 15 mg o aproximadamente 10 mg de sílice ahumada. En ciertas modalidades, el núcleo puede comprender además de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 20 mg, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 15 mg o aproximadamente 12 mg de estearato de magnesio. En ciertas modalidades, el núcleo puede comprender además de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 20 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 15 mg o de aproximadamente 7 mg a aproximadamente 12 mg de pigmento de óxido negro. En ciertas modalidades, los comprimidos gastrorretentivos de bromuro de piridostigmina pueden comprender además una capa funcional. En ciertas modalidades, la capa funcional puede comprender uno o más copolímeros de metacrilato de amonio, citrato de trietilo, talco y sus combinaciones. En ciertas modalidades, la capa funcional de los comprimidos gastrorretentivos de bromuro de piridostigmina puede comprender de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 200 mg, de aproximadamente 75 mg a aproximadamente 175 mg o de aproximadamente 125 mg a aproximadamente 150 mg de copolímero de metacrilato de amonio. En ciertas modalidades, la capa funcional de los comprimidos gastrorretentivos de bromuro de piridostigmina puede comprender además de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 40 mg, de aproximadamente 15 mg a aproximadamente 30 mg o de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 25 mg de citrato de trietilo. En ciertas modalidades, la capa funcional de los comprimidos gastrorretentivos de bromuro de piridostigmina puede comprender además de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 50 mg, de aproximadamente 15 mg a aproximadamente 40 mg o de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 30 mg de talco. En ciertas modalidades, los comprimidos gastrorretentivos de bromuro de piridostigmina pueden comprender además una capa de sellado. En ciertas modalidades, la capa de sellado puede comprender un polímero basado en alcohol polivinílico. En ciertas modalidades, la capa de sellado puede comprender de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 20 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 15 mg o aproximadamente 10 mg de polímero basado en alcohol polivinílico. En ciertas modalidades, los comprimidos gastrorretentivos de bromuro de piridostigmina pueden comprender además una capa de fármaco. En ciertas modalidades, la capa de fármaco puede comprender bromuro de piridostigmina e hidroxipropilcelulosa. En ciertas modalidades, la capa de fármaco puede comprender de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 75 mg, de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 60 mg o de aproximadamente 40 mg a aproximadamente 50 mg de bromuro de piridostigmina. En ciertas modalidades, la capa de fármaco puede comprender además de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 20 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 15 mg o aproximadamente 9 mg de hidroxipropilcelulosa. En ciertas modalidades, los comprimidos gastrorretentivos de bromuro de piridostigmina pueden comprender además un revestimiento. En ciertas modalidades, el revestimiento puede comprender un polímero basado en alcohol polivinílico. En ciertas modalidades, el revestimiento puede comprender de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 60 mg, de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 50 mg o aproximadamente 40 mg de polímero basado en alcohol polivinílico.

En ciertas modalidades, los comprimidos gastrorretentivos de bromuro de piridostigmina pueden comprender un núcleo, una capa funcional, una capa de sellado, una capa de fármaco y un revestimiento. En ciertas modalidades, el núcleo de los comprimidos gastrorretentivos de bromuro de piridostigmina puede comprender uno o más de bromuro de piridostigmina, ácido succínico, bicarbonato de sodio, carbonato de calcio, crospovidona, manitol, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, sílice ahumada, estearato de magnesio y sus combinaciones. En ciertas modalidades, el núcleo de los comprimidos gastrorretentivos de bromuro de piridostigmina puede comprender de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 125 mg, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 100 mg o aproximadamente 75 mg de bromuro de piridostigmina. En ciertas modalidades, el núcleo puede comprender además de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 125 mg, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 100 mg o de aproximadamente 75 mg a aproximadamente 90 mg de ácido succínico. En ciertas modalidades, el núcleo puede comprender además de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 100 mg, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 75 mg o aproximadamente 55 mg de bicarbonato de sodio. En ciertas modalidades, el núcleo puede comprender además de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 100 mg, de aproximadamente 40 mg a aproximadamente 80 mg o de aproximadamente 60 mg a aproximadamente 70 mg de carbonato de calcio. En ciertas modalidades, el núcleo puede comprender además de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 150 mg, de aproximadamente 75 mg a aproximadamente 125 mg o aproximadamente 100 mg de crospovidona. En ciertas modalidades, el núcleo puede comprender además de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 350 mg, de aproximadamente 250 mg a aproximadamente 300 mg o de aproximadamente 270 mg a aproximadamente 280 mg de manitol. En ciertas modalidades, el núcleo puede comprender además, opcionalmente, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 200 mg, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 175 mg o aproximadamente 150 mg de hidroxipropilmetilcelulosa. En ciertas modalidades, el núcleo puede comprender además de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 200 mg, de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 175 mg o aproximadamente 150 mg de metilcelulosa. En ciertas modalidades, el núcleo puede comprender además de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 20 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 15 mg o aproximadamente 10 mg de sílice ahumada. En ciertas modalidades, el núcleo puede comprender además de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 20 mg, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 15 mg o aproximadamente 12 mg de estearato de magnesio. En ciertas modalidades, el núcleo puede comprender además de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 20 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 15 mg o de aproximadamente 7 mg a aproximadamente 12 mg de pigmento de óxido negro. En ciertas modalidades, los comprimidos gastrorretentivos de bromuro de piridostigmina pueden comprender además una capa funcional. En ciertas modalidades, la capa funcional puede comprender uno o más copolímeros de metacrilato de amonio, citrato de trietilo, talco y sus combinaciones. En ciertas modalidades, la capa funcional de los comprimidos gastrorretentivos de bromuro de piridostigmina puede comprender de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 200 mg, de aproximadamente 75 mg a aproximadamente 175 mg o de aproximadamente 125 mg a aproximadamente 150 mg de copolímero de metacrilato de amonio. En ciertas modalidades, la capa funcional de los comprimidos gastrorretentivos de bromuro de piridostigmina puede comprender además de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 40 mg, de aproximadamente 15 mg a aproximadamente 30 mg o de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 25 mg de citrato de trietilo. En ciertas modalidades, la capa funcional de los comprimidos gastrorretentivos de bromuro de piridostigmina puede comprender además de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 50 mg, de aproximadamente 15 mg a aproximadamente 40 mg o de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 30 mg de talco. En ciertas modalidades, los comprimidos gastrorretentivos de bromuro de piridostigmina pueden comprender además una capa de sellado. En ciertas modalidades, la capa de sellado puede comprender un polímero basado en alcohol polivinílico. En ciertas modalidades, la capa de sellado puede comprender de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 20 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 15 mg o aproximadamente 10 mg de polímero basado en alcohol polivinílico. En ciertas modalidades, los comprimidos gastrorretentivos de bromuro de piridostigmina pueden comprender además una capa de fármaco. En ciertas modalidades, la capa de fármaco puede comprender uno o más de bromuro de piridostigmina e hidroxipropilcelulosa y sus combinaciones. En ciertas modalidades, la capa de fármaco puede comprender de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 50 mg, de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 40 mg o aproximadamente 30 mg de bromuro de piridostigmina. En ciertas modalidades, la capa de fármaco puede comprender además de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 20 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 15 mg o aproximadamente 9 mg de hidroxipropilcelulosa. En ciertas modalidades, los comprimidos gastrorretentivos de bromuro de piridostigmina pueden comprender además un revestimiento. En ciertas modalidades, el revestimiento puede comprender un polímero basado en alcohol polivinílico. En ciertas modalidades, el revestimiento puede comprender de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 60 mg, de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 50 mg o aproximadamente 40 mg de polímero basado en alcohol polivinílico.

6.2.2.6 Características de las formas de dosificación gastrorretentivas

Las formas de dosificación gastrorretentivas (por ejemplo, comprimidos) de la descripción combinan los dos atributos clave siguientes: retención gástrica y suministro controlado de fármaco continuo durante hasta aproximadamente 24 horas. En ciertas modalidades, la descripción proporciona comprimidos gastrorretentivos que son adecuados para proporcionar niveles estables de piridostigmina, con liberación en ráfaga inicial/descarga rápida de la dosis del fármaco minimizada, durante un período de tiempo prolongado. Esto es particularmente conveniente para los pacientes con miastenia gravis (MG), ya que se ha demostrado que el nivel constante de piridostigmina mejora el resultado terapéutico y la calidad de vida. La calidad de vida y el cumplimiento también se mejoran con la reducción o eliminación de la descarga rápida de la dosis de piridostigmina, como se experimentó con la formulación de ER comercializada actualmente, y la reducción concomitante de los efectos secundarios indeseables. La Figura 18 compara los datos farmacocinéticos del Comprimido 8 gastrorretentivo (T¹), composiciones de gránulos T²y T³ y productos de piridostigmina comercializados, por ejemplo, comprimidos de MESTINON® (60 mg/TID) (R²) y comprimidos de MESTINON® TIMESPAN (180 mg/QD) (R¹). La Figura 18 demuestra que la biodisponibilidad del Comprimido gastrorretentivo 8 (T¹) es comparable a los comprimidos MESTINON® (R²) y MESTINON® TIMESPAN (R¹) en el estado alimentado. Los datos farmacocinéticos de la Figura 18 demuestran que los comprimidos gastrorretentivos de la descripción (T1), al liberar el fármaco en el tracto GI superior, proporcionan una biodisponibilidad comparable a los productos de piridostigmina comercializados (R1) y proporcionan perfiles de concentración plasmática prolongados durante 24 horas. En ciertas modalidades, los comprimidos gastrorretentivos de la presente descripción proporcionan una liberación en ráfaga inicial reducida de bromuro de piridostigmina durante al menos 14 horas. En modalidades particulares, la liberación en ráfaga inicial reducida comprende una liberación in vitro de entre aproximadamente el 20 % y aproximadamente el 35 % del bromuro de piridostigmina dentro de las 2 horas posteriores a la disolución en un medio de disolución que comprende tampón acetato 50 mM con NaCl 100 mM.

Los comprimidos gastrorretentivos de piridostigmina de la descripción proporcionan ventajas terapéuticas significativas sobre los productos de piridostigmina comercializados actualmente con respecto a los siguientes atributos: 1) control mejorado de los síntomas asociados con la MG con la dosificación una vez al día, 2) inicio rápido del efecto/tiempo de retardo reducido y niveles sanguíneos consistentes durante el día para tratar la debilidad muscular progresiva y la fatiga que se conoce se desarrolla hacia la noche, 3) concentración inicial reducida del fármaco (por ejemplo, liberación en ráfaga inicial reducida; liberación en ráfaga inicial minimizada) suficiente para proporcionar un efecto terapéutico sin efectos secundarios GI, 4) niveles sanguíneos más bajos, pero aún terapéuticos, durante la noche para tratar los síntomas nocturnos y proporcionar un sueño ininterrumpido, 5) mejor tolerabilidad del fármaco con menos eventos adversos en comparación con los niveles sanguíneos fluctuantes a partir de una formulación de IR, 6) reducción de la carga del tratamiento y mejor adherencia/cumplimiento debido a una dosificación menos frecuente, y 7) mejor satisfacción del paciente y calidad de vida con una funcionalidad mejorada a lo largo del día y menor dependencia de los cuidadores.

En ciertas modalidades, las composiciones gastrorretentivas de la descripción pueden comprender una porción de liberación inmediata y una porción de liberación prolongada. La porción de liberación inmediata puede comprender una capa de fármaco de liberación inmediata que contiene bromuro de piridostigmina, y la porción de liberación prolongada puede comprender un núcleo recubierto con una membrana elástica permeable. En ciertas modalidades, el núcleo puede comprender bromuro de piridostigmina, al menos un agente generador de gas (por ejemplo, bicarbonato de sodio, carbonato de calcio), al menos un ácido (por ejemplo, ácido succínico) y al menos un polímero hidrófilo soluble en agua hinchable. En ciertas modalidades, los comprimidos gastrorretentivos de la descripción pueden incluir un orificio en la capa funcional.

En ciertas modalidades, las cantidades de ácido succínico y el agente o agentes generadores de gas se optimizan para minimizar el tiempo de retardo de la flotación.

En ciertas modalidades, las composiciones de la descripción incluyen una capa de sellado entre el núcleo y la capa funcional. En ciertas otras modalidades, las composiciones de la descripción no incluyen una capa de sellado entre el núcleo y la capa funcional. Sorprendentemente, se observó que la ausencia de una capa de sellado entre el núcleo del comprimido y la capa funcional dio como resultado la minimización del tiempo de retardo de la flotación. Los Comprimidos 8 y 8A contenían una capa de sellado entre el núcleo del comprimido y la capa funcional; y los Comprimidos 11/11A, 13/13A y 15/15A no incluían una capa de sellado entre el núcleo del comprimido y la capa funcional. La Figura 10 compara los tiempos de retardo de la flotación de los Comprimidos 8, 11, 13 y 15, con y sin orificio/agujero, a una ganancia de peso de recubrimiento funcional de 200 mg, y los Comprimidos 8A, 11A, 13A y 15A, con y sin orificio/agujero, a una ganancia de peso de recubrimiento funcional de 250 mg. Los estudios de flotación se realizaron mediante el uso del método de la botella giratoria a 5 rpm y 37 °C, en 200 ml de un medio de disolución con pH 4,5 que comprende NaCl 100 mM. La Figura 10 demuestra que los Comprimidos 8/8A, que contenían una capa de sellado, exhiben tiempos de retardo de la flotación más largos en comparación con los comprimidos sin una capa de sellado (Comprimidos 11/11A, 13/13A y 15/15A).

En ciertas modalidades, se observó que los comprimidos que contenían una mezcla de BENECEL® K4M PH DC (2700-5040 mPa.s) y METHOCEL® K100 Prem LVCR (80-120 mPa.s) (Comprimidos 22, 23 y 34) proporcionaron una liberación mejor controlada en comparación con los comprimidos que contenían solo BENECEL® K4M PH DC (Comprimido 8). Las Figuras 17 y 23 comparan los perfiles de disolución in vitro de los Comprimidos 8, 22 y 23; y los Comprimidos 8 y 34, respectivamente. Las Figuras 17 y 23 demuestran que los Comprimidos 22, 23 y 34 (todos contenían una mezcla de BENECEL® K4M PH DC y MeTh OCEL® K100 Prem LVCR) proporcionaron una liberación mejor controlada en comparación con el Comprimido 8 (que contenía solo BENECEL® K4M PH DC).

Las Figuras 20 y 21 comparan los datos farmacocinéticos del Comprimido gastrorretentivo 34 (comprimido gastrorretentivo con agujero) y el Comprimido 35 (comprimido gastrorretentivo sin agujero), respectivamente. Las Figuras 20 y 21 demuestran que los Comprimidos 34 y 35 proporcionan concentraciones plasmáticas terapéuticas de bromuro de piridostigmina durante al menos aproximadamente 22 horas.

En ciertas modalidades, los comprimidos gastrorretentivos de la descripción pueden incluir una porción de liberación inmediata y una porción de liberación prolongada. En ciertas modalidades, la porción de liberación inmediata puede comprender una capa de fármaco de liberación inmediata. La Figura 23 compara los perfiles de disolución in vitro de un comprimido que contiene una capa de fármaco de liberación inmediata (Comprimido 34), un comprimido sin capa de fármaco de liberación inmediata (Comprimido 8) y un comprimido de MESTINON® TIMESPAN. La Figura demuestra que el Comprimido 8 (sin la capa de fármaco de IR) exhibe una liberación en ráfaga inicial minimizada; y el Comprimido 34 (con capa de fármaco de IR) proporciona una liberación inmediata de una cantidad terapéutica de bromuro de piridostigmina, con una liberación en ráfaga inicial reducida (entre aproximadamente un 20 % y aproximadamente un 35 % de liberación del fármaco en aproximadamente 2 horas) del fármaco, en comparación con MESTINON® TIMESPAN.

La Figura 24 compara los datos farmacocinéticos para el Comprimido gastrorretentivo 34, un comprimido con un agujero en la capa funcional, en condiciones de desayuno LF-LC (Condición I) y condiciones de desayuno HF-HC (Condición II), y MESTINON® TIMESPAN (Condición II). La Figura 24 demuestra que MESTINON® TIMESPAN proporciona concentraciones plasmáticas de fármaco más altas entre aproximadamente 0 y 5 horas en comparación con el Comprimido 34 en las Condiciones I y II. La Figura 24 demuestra además que el Comprimido 34, en las Condiciones I y II, proporciona concentraciones plasmáticas de fármaco más altas de bromuro de piridostigmina durante un período de tiempo prolongado, por ejemplo, aproximadamente 7 horas o más, en comparación con MESTINON® TIMESPAN.

En ciertas modalidades, las composiciones de la descripción pueden comprender formas de cápsula, ovaladas modificadas u ovaladas comprimidas horizontalmente para facilitar la ingestión. En ciertas modalidades, los comprimidos pueden comprimirse mediante el uso de una forma ovalada, ovalada modificada, cápsula o cualquier otra herramienta de conformación. En ciertas modalidades, los comprimidos horizontalmente comprimidos pueden comprender un eje largo que tiene una longitud de entre aproximadamente 12 mm y aproximadamente 22 mm y un eje corto que tiene una longitud de entre aproximadamente 8 mm y aproximadamente 11 mm. En ciertas modalidades, los comprimidos pueden tener un eje largo de aproximadamente 12 mm, aproximadamente 13 mm, aproximadamente 14 mm, aproximadamente 15 mm, aproximadamente 16 mm, aproximadamente 17 mm, aproximadamente 18 mm, aproximadamente 19 mm, aproximadamente 20 mm, aproximadamente 21 mm, aproximadamente 22 mm o cualquier longitud intermedia entre ellos. En ciertas modalidades, los comprimidos pueden tener un eje corto de aproximadamente 8 mm, aproximadamente 9 mm, aproximadamente 10 mm, aproximadamente 11 mm o cualquier longitud intermedia entre ellos. En ciertas modalidades, los comprimidos multicapa comprimidos pueden comprender un eje largo que tiene una longitud de aproximadamente 20 ± 2 mm y un eje corto que tiene una longitud de entre aproximadamente 10 ± 2 mm. En ciertas modalidades, el tamaño inicial del comprimido (10 mm x 19 mm) puede ser razonablemente pequeño para permitir la ingestión, y una vez ingerido, el comprimido está diseñado para la generación rápida de dióxido de carbono (CO2) dentro del núcleo para aumentar su flotabilidad. A los 30 minutos de entrar en contacto con el medio gástrico simulado, el comprimido comienza a flotar y se transforma en una forma oblonga con ejes mayor y menor que tienen longitudes de aproximadamente 26 y 18 mm respectivamente, que puede mantenerse durante al menos aproximadamente 14 horas.

Los comprimidos gastrorretentivos de la descripción pueden comprender un núcleo hidrófilo expandible y una membrana de control de la velocidad que rodea el núcleo. La membrana puede expandirse rápidamente y proporcionar una cubierta protectora que se estira tras la hidratación para acomodar el núcleo hidrófilo que se expande rápidamente y después actúa como una membrana de control de la velocidad que controla la velocidad de liberación del fármaco. En ciertas modalidades, los comprimidos gastrorretentivos de la descripción, cuando entran en contacto con medio gástrico simulado, pueden expandirse en aproximadamente 60 minutos o menos, hasta un tamaño que evita su paso a través de un esfínter pilórico. En ciertas modalidades, los comprimidos gastrorretentivos de la descripción pueden flotar en aproximadamente 40 minutos o menos, expandirse en aproximadamente 60 minutos o menos hasta un tamaño que impida su paso a través del esfínter pilórico, y proporcionar una liberación prolongada de piridostigmina durante aproximadamente 24 horas. En ciertas modalidades, los comprimidos gastrorretentivos de la descripción pueden flotar en aproximadamente 40 minutos o menos en tampón 50 mM de pH 4,5 que contiene NaCI 100 mM. En ciertas modalidades, los comprimidos gastrorretentivos de la descripción pueden flotar en aproximadamente 35 minutos, aproximadamente 34 minutos, aproximadamente 33 minutos, aproximadamente 32 minutos, aproximadamente 31 minutos, aproximadamente 30 minutos, aproximadamente 29 minutos, aproximadamente 28 minutos, aproximadamente 27 minutos, aproximadamente 26 minutos, aproximadamente 25 minutos, aproximadamente 24 minutos, aproximadamente 23 minutos, aproximadamente 22 minutos, aproximadamente 21 minutos, aproximadamente 20 minutos, aproximadamente 19 minutos, aproximadamente 18 minutos, aproximadamente 17 minutos, aproximadamente 16 minutos, aproximadamente 15 minutos o menos, o cualquier período de tiempo intermedio, en tampón 50 mM de pH 4,5 que contiene NaCl 100 mM. La Figura 10 proporciona tiempos de retardo de la flotación de las composiciones de la descripción que contenían 200 mg y 250 mg de ganancias de peso de recubrimiento de la capa funcional. En ciertas modalidades, los comprimidos gastrorretentivos de la descripción pueden expandirse en menos de aproximadamente 60 minutos hasta un tamaño que impida su paso a través del esfínter pilórico. En ciertas modalidades, los comprimidos gastrorretentivos de la descripción pueden exhibir al menos aproximadamente 200 % a aproximadamente 800 % de ganancia de volumen desde su volumen original a los 60 minutos, medido mediante el uso de un método de la botella giratoria a aproximadamente 5 rpm y aproximadamente 37 °C, en 200 ml de medio de disolución de pH 4,5, que contiene aproximadamente NaCl 100 mM. En ciertas modalidades, los comprimidos gastrorretentivos pueden exhibir aproximadamente 200 %, aproximadamente 250 %, aproximadamente 300 %, aproximadamente 350 %, aproximadamente 400 %, aproximadamente 450 %, aproximadamente 500 %, aproximadamente 550 %, aproximadamente 600 %, aproximadamente 650 %, aproximadamente 700 %, aproximadamente 750 %, aproximadamente 800 %, o cualquier valor intermedio entre ellos, de ganancia de volumen a partir de su volumen original a los 60 minutos. Las Figuras 11-13 muestran expansiones de volumen de los comprimidos gastrorretentivos de la descripción, en tampón de pH 4,5 que contiene aproximadamente NaCl 100 mM. En ciertas modalidades, la expansión rápida del comprimido gastrorretentivo puede producirse a partir de una expansión inicial de la membrana elástica permeable y un hinchamiento simultáneo del núcleo hidrófilo para soportar la membrana expandida.

En ciertas modalidades, el núcleo hidrófilo puede hincharse hasta un tamaño que pueda soportar la membrana elástica permeable expandida. En ciertas modalidades, la membrana elástica permeable puede mantener el núcleo intacto en un estado hinchado durante un período de tiempo suficiente y proporciona las características deseadas de liberación de fármaco.

En ciertas modalidades, los comprimidos gastrorretentivos de la descripción mejoran notablemente la absorción y biodisponibilidad del bromuro de piridostigmina. En ciertas modalidades, los comprimidos gastrorretentivos de la descripción pueden proporcionar una retención gástrica de bromuro de piridostigmina durante hasta aproximadamente 24 horas. En ciertas modalidades, los comprimidos gastrorretentivos de la descripción pueden proporcionar una retención gástrica de bromuro de piridostigmina durante, por ejemplo, aproximadamente 10 a aproximadamente 24 horas, aproximadamente 12 a aproximadamente 24 horas y aproximadamente 14 a aproximadamente 24 horas. En ciertas modalidades, los comprimidos gastrorretentivos de la descripción pueden proporcionar una retención gástrica de bromuro de piridostigmina durante al menos aproximadamente 14 horas. En ciertas modalidades, los comprimidos gastrorretentivos de la descripción pueden mantener su integridad en un estado hinchado durante un período de al menos aproximadamente 14 horas. En ciertas modalidades, los comprimidos gastrorretentivos de la descripción pueden proporcionar una retención gástrica de bromuro de piridostigmina durante aproximadamente 24 horas. Además, a medida que el fármaco se difunde fuera del núcleo y los excipientes poliméricos del núcleo continúan su hinchamiento, el plastificante puede filtrarse y la membrana elástica permeable puede perder su integridad y comenzar a romperse, lo que permite de esta manera que los remanentes de la formulación del fármaco y el remanente del contenido se expulsen del estómago en un momento apropiado, por ejemplo, después de un período prolongado de liberación del fármaco. La Figura 19 proporciona representaciones esquemáticas y fotográficas de los comprimidos gastrorretentivos de la descripción desde su forma de comprimido inicial hasta su residuo después de la liberación completa del fármaco.

6.2.3. Gránulos

En ciertas modalidades, las composiciones de la descripción pueden formularse como granulados o gránulos. En ciertas modalidades, las composiciones de la descripción pueden formularse como gránulos de bromuro de piridostigmina. En ciertas modalidades, los gránulos pueden comprender un núcleo que contiene bromuro de piridostigmina recubierto con una capa funcional/membrana. En ciertas modalidades, el núcleo que contiene bromuro de piridostigmina puede tener además capas de fármaco con una capa de bromuro de piridostigmina.

En ciertas modalidades, puede existir una capa de sellado entre el núcleo que contiene bromuro de piridostigmina y la capa funcional/membrana, y/o entre la capa de bromuro de piridostigmina y la capa funcional/membrana. En ciertas modalidades, la capa funcional puede recubrirse adicionalmente con una capa de fármaco de liberación inmediata que comprende bromuro de piridostigmina. En ciertas modalidades, la capa de fármaco de liberación inmediata se recubre además con un revestimiento. En ciertas modalidades, existe una capa de sellado entre la capa de fármaco de liberación inmediata y la capa funcional, y/o entre la capa de fármaco de liberación inmediata y el revestimiento.

En ciertas modalidades, los gránulos pueden comprender un núcleo de celulosa microcristalina (MCC), también conocido como cellet. En ciertas modalidades, el núcleo de MCC o cellet tiene capas de fármaco con una capa de bromuro de piridostigmina. En ciertas modalidades, la capa de fármaco puede recubrirse adicionalmente con una capa funcional. En ciertas modalidades, puede existir una capa de sellado entre la capa de fármaco y la capa funcional.

En ciertas modalidades, la capa de fármaco sobre el núcleo que contiene piridostigmina o el núcleo de cellet puede comprender bromuro de piridostigmina, un polímero soluble en agua, un plastificante y/o un agente antiadherente.

En ciertas modalidades, el polímero soluble en agua puede ser uno o más de hipromelosa y/o hidroxipropilcelulosa.

En ciertas modalidades, el agente antiadherente puede ser uno o más de dióxido de silicio (SYLOID® 244FP), sílice ahumada (CAB-O-SIL®), talco, caolín o sus combinaciones. En ciertas modalidades, el plastificante comprende citrato de trietilo, triacetina, polietilenglicol, propilenglicol, sebacato de dibutilo o sus combinaciones. En ciertas modalidades, el plastificante puede ser citrato de trietilo. En ciertas modalidades, el plastificante puede ser sebacato de dibutilo.

En ciertas modalidades, la capa de fármaco puede comprender bromuro de piridostigmina, etilcelulosa, sebacato de dibutilo y talco. En ciertas modalidades, la capa de fármaco puede comprender bromuro de piridostigmina, hipromelosa y talco.

En ciertas modalidades, la capa de sellado puede comprender al menos un polímero soluble en agua que comprende hipromelosa y/o hidroxipropilcelulosa.

En ciertas modalidades, la capa funcional puede comprender al menos un material lipófilo insoluble en agua y, opcionalmente, al menos un polímero hidrófilo soluble en agua. En ciertas modalidades, la capa funcional puede comprender al menos un polímero lipófilo insoluble en agua y al menos un polímero hidrófilo soluble en agua (es decir, un formador de poros).

En ciertas modalidades, el material lipófilo insoluble en agua en la capa funcional/membrana puede seleccionarse del grupo que comprende, pero no se limita a, copolímero de acrilato de etilo y metacrilato de metilo (EUDRAGIT® NE, EUDRAGIT® Nm ), copolímero de metacrilato de amonio (EUDRAGIT® RL PO, EUDRAGIT® RS PO), cera de carnauba, ácido esteárico, etilcelulosa (ETHOCEL™), acetato de celulosa y dispersión de acetato de polivinilo (KOLLICOAT® SR). En ciertas modalidades, el polímero hidrófilo soluble en agua comprende, pero no se limita a, polietilenglicol (PEG 400, PEG 1000, PEG 1450, PEG 3350), hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona (PVP), KOLLIDON® 30, KOLLICOAT® IR, manitol y metilcelulosa (METHOCEL™ E3, METHOCEL™ E5, METHOCEL™ E6).

En ciertas modalidades, la capa funcional puede comprender además al menos un plastificante y al menos un agente antiadherente. Los agentes antiadherentes útiles pueden incluir, pero no se limitan a, dióxido de silicio (SYLOID® 244FP), sílice ahumada (CAB-O-SIL®), talco, caolín y sus combinaciones. Los plastificantes útiles incluyen, pero no se limitan a, citrato de trietilo, triacetina, polietilenglicol, propilenglicol y sebacato de dibutilo. En ciertas modalidades, el plastificante puede ser citrato de trietilo. En ciertas modalidades, el plastificante puede ser sebacato de dibutilo.

En ciertas modalidades, los gránulos pueden retenerse en cápsulas. En ciertas modalidades, una composición puede consistir en gránulos consolidados en una masa empaquetada para la ingestión, aunque la masa empaquetada se separará en gránulos individuales después de la ingestión. Pueden usarse métodos convencionales para consolidar los gránulos de esta manera. Por ejemplo, los gránulos pueden colocarse en cápsulas de gelatina conocidas en la técnica como cápsulas "duras rellenas" y cápsulas "blandas elásticas". Las composiciones de estas cápsulas y los procedimientos para llenarlas se conocen entre los expertos en formulaciones y fabricación de fármacos. El material encapsulante debe ser altamente soluble para que las partículas se liberen y se dispersen rápidamente en el estómago después de ingerir la cápsula. En ciertas modalidades, los gránulos pueden incorporarse directamente espolvoreados sobre los alimentos.

En ciertas modalidades, la presente descripción proporciona un gránulo de bromuro de piridostigmina que comprende un núcleo inerte, una capa de fármaco que contiene bromuro de piridostigmina sobre el núcleo inerte y una membrana sobre la capa de fármaco, en donde la membrana comprende un polímero lipófilo insoluble en agua y un polímero hidrófilo soluble en agua, y en donde el gránulo proporciona una liberación prolongada, con una liberación en ráfaga inicial minimizada, de bromuro de piridostigmina, durante al menos aproximadamente 14 horas. En ciertas modalidades, el polímero lipófilo insoluble en agua del gránulo de la presente descripción se selecciona del grupo que consiste en un copolímero de acrilato de etilo y metacrilato de metilo, un copolímero de metacrilato de amonio, etilcelulosa, acetato de celulosa, acetato de polivinilo y mezclas de estos. En ciertas modalidades, el polímero hidrófilo soluble en agua del gránulo de la presente descripción se selecciona del grupo que consiste en polietilenglicol, hidroxipropilcelulosa, hidroximetilcelulosa, carboximetilcelulosa, polivinilpirrolidona, metilcelulosa, goma xantana, goma guar, alginato de sodio, almidón, un copolímero de acetato de polivinilo y polivinilpirrolidona, un copolímero de etilenglicol y propilenglicol, un copolímero de alcohol polivinílico y polietilenglicol y mezclas de estos. En ciertas modalidades, el gránulo de la presente descripción comprende además una capa de sellado entre la capa de fármaco y la membrana. En ciertas modalidades, la capa de sellado del gránulo de la presente descripción comprende un polímero soluble en agua seleccionado del grupo que consiste en un polímero basado en alcohol polivinílico, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y mezclas de estos. En ciertas modalidades, el polímero soluble en agua del gránulo de la presente descripción es hipromelosa, hidroxipropilcelulosa o una mezcla de estos.

En ciertas modalidades, los gránulos pueden comprender de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 250 mg, de aproximadamente 150 mg a aproximadamente 200 mg o aproximadamente 180 mg de bromuro de piridostigmina en un núcleo que contiene bromuro de piridostigmina. En ciertas modalidades, los gránulos pueden comprender una capa de sellado. En ciertas modalidades, la capa de sellado puede comprender de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 30 mg, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 20 mg o aproximadamente 15 mg de hidroxipropilcelulosa. En ciertas modalidades, la capa de sellado puede comprender además de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 10 mg, de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 5 mg o aproximadamente 3 mg de talco. En ciertas modalidades, los gránulos pueden comprender además una capa funcional. La capa funcional puede comprender de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 50 mg, de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 40 mg o de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 35 mg de etilcelulosa. En ciertas modalidades, la capa funcional puede comprender además de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 10 mg, de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 5 mg o aproximadamente 3 mg de citrato de trietilo. En ciertas modalidades, la capa funcional puede comprender además de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 10 mg, de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 5 mg o aproximadamente 3 mg de talco. En ciertas modalidades, la capa funcional puede comprender además de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 10 mg, de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 5 mg o aproximadamente 3 mg de metilcelulosa.

En ciertas modalidades, la presente descripción proporciona un gránulo de bromuro de piridostigmina que comprende un núcleo inerte, una capa de fármaco que contiene bromuro de piridostigmina sobre el núcleo inerte y una membrana sobre la capa de fármaco, en donde la membrana comprende un polímero lipófilo insoluble en agua y un polímero hidrófilo soluble en agua, y en donde el gránulo proporciona una liberación prolongada, con una liberación en ráfaga inicial minimizada, de bromuro de piridostigmina, durante al menos aproximadamente 14 horas. En ciertas modalidades, el polímero lipófilo insoluble en agua del gránulo de la presente descripción se selecciona del grupo que consiste en un copolímero de acrilato de etilo y metacrilato de metilo, un copolímero de metacrilato de amonio, etilcelulosa, acetato de celulosa, acetato de polivinilo y mezclas de estos. En ciertas modalidades, el polímero hidrófilo soluble en agua del gránulo de la presente descripción se selecciona del grupo que consiste en polietilenglicol, hidroxipropilcelulosa, hidroximetilcelulosa, carboximetilcelulosa, polivinilpirrolidona, metilcelulosa, goma xantana, goma guar, alginato de sodio, almidón, un copolímero de acetato de polivinilo y polivinilpirrolidona, un copolímero de etilenglicol y propilenglicol, un copolímero de alcohol polivinílico y polietilenglicol y mezclas de estos. En ciertas modalidades, el gránulo de la presente descripción comprende además una capa de sellado entre la capa de fármaco y la membrana. En ciertas modalidades, la capa de sellado del gránulo de la presente descripción comprende un polímero soluble en agua seleccionado del grupo que consiste en un polímero basado en alcohol polivinílico, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y mezclas de estos. En ciertas modalidades, el polímero soluble en agua del gránulo de la presente descripción es hipromelosa, hidroxipropilcelulosa o una mezcla de estos.

En ciertas modalidades, los gránulos pueden comprender de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 150 mg, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 100 mg, o de aproximadamente 70 mg a aproximadamente 80 mg de granulados de bromuro de piridostigmina en un núcleo que contiene bromuro de piridostigmina. En ciertas modalidades, el gránulo puede comprender además una capa de fármaco. En ciertas modalidades, la capa de fármaco puede comprender de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 200 mg, de aproximadamente 75 mg a aproximadamente 150 mg o de aproximadamente 95 mg a aproximadamente 105 mg de bromuro de piridostigmina. En ciertas modalidades, la capa de fármaco puede comprender además de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 40 mg, de aproximadamente 15 mg a aproximadamente 30 mg o de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 25 mg de metilcelulosa. En ciertas modalidades, la capa de fármaco puede comprender además de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 10 mg, de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 8 mg o de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 5 mg de talco. En ciertas modalidades, los gránulos pueden comprender además una capa de sellado. En ciertas modalidades, la capa de sellado puede comprender de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 30 mg, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 25 mg o de aproximadamente 15 mg a aproximadamente 20 mg de hidroxipropilcelulosa. En ciertas modalidades, la capa de sellado puede comprender además de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 10 mg, de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 8 mg o de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 5 mg de talco. En ciertas modalidades, los gránulos pueden comprender además una capa funcional. En ciertas modalidades, la capa funcional puede comprender de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 100 mg, de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 80 mg o de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 75 mg de etilcelulosa. En ciertas modalidades, la capa funcional puede comprender además de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 15 mg, de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 10 mg o de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 8 mg de citrato de trietilo. En ciertas modalidades, la capa funcional puede comprender además de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 15 mg, de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 10 mg o de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 8 mg de talco.

En ciertas modalidades, los gránulos pueden comprender un núcleo de cellet. En ciertas modalidades, el gránulo comprende aproximadamente 100 mg de núcleo de cellet. En ciertas modalidades, los gránulos pueden comprender además una capa de fármaco. En ciertas modalidades, la capa de fármaco puede comprender de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 300 mg, de aproximadamente 125 mg a aproximadamente 250 mg o de aproximadamente 150 mg a aproximadamente 200 mg de bromuro de piridostigmina. En ciertas modalidades, la capa de fármaco puede comprender además de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 60 mg, de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 50 mg o de aproximadamente 30 a aproximadamente 40 mg de etilcelulosa. En ciertas modalidades, la capa de fármaco puede comprender además de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 10 mg, de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 7 mg o de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 5 mg de sebacato de dibutilo. En ciertas modalidades, la capa de fármaco puede comprender además de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 15 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 10 mg o aproximadamente 6 mg de talco. En ciertas modalidades, el gránulo puede comprender además una capa de sellado. En ciertas modalidades, la capa de sellado puede comprender de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 100 mg, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 85 mg, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 75 mg o de aproximadamente 15 mg a aproximadamente 20 mg de metilcelulosa. En ciertas modalidades, la capa de sellado puede comprender además de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 10 mg, de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 8 mg o de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 5 mg de talco. En ciertas modalidades, el gránulo puede comprender además una capa funcional. En ciertas modalidades, la capa funcional puede comprender de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 120 mg, de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 100 mg, de aproximadamente 45 a aproximadamente 85 mg o de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 75 mg de etilcelulosa. En ciertas modalidades, la capa funcional puede comprender además de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 30 mg, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 25 mg o de aproximadamente 12 mg a aproximadamente 18 mg de sebacato de dibutilo. En ciertas modalidades, la capa funcional puede comprender además de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 20 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 15 mg o de aproximadamente 7 mg a aproximadamente 13 mg de talco. En ciertas modalidades, la capa funcional puede comprender además de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 5 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 4 mg o de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 3 mg de sílice ahumada. En ciertas modalidades, la capa funcional puede comprender además, opcionalmente, de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 15 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 10 mg o de aproximadamente 1,5 mg a aproximadamente 2,5 mg de metilcelulosa. En ciertas modalidades, la capa funcional puede comprender además, opcionalmente, de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 150 mg, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 120 mg o de aproximadamente 75 mg a aproximadamente 100 mg de acetato de celulosa. En ciertas modalidades, la capa funcional puede comprender además, opcionalmente, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 40 mg, de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 25 mg o de aproximadamente 15 mg a aproximadamente 20 mg de polietilenglicol.

6.3. Métodos de elaboración

En ciertas modalidades, la presente descripción proporciona composiciones de piridostigmina de liberación prolongada adecuadas para mantener concentraciones plasmáticas estables, con una liberación en ráfaga inicial/descarga rápida de la dosis minimizada, de bromuro de piridostigmina. En ciertas modalidades, las composiciones de la descripción pueden proporcionar una liberación prolongada de bromuro de piridostigmina durante al menos aproximadamente 16 horas. Las composiciones de piridostigmina de liberación prolongada de la descripción pueden incluir comprimidos de matriz y gránulos adecuados para su dosificación en cápsulas, bolsitas y espolvoreados sobre alimentos. En ciertas modalidades, las composiciones de piridostigmina pueden comprender composiciones de comprimidos gastrorretentivos que proporcionan una liberación prolongada de piridostigmina durante al menos aproximadamente 16 horas. En ciertas modalidades, las composiciones gastrorretentivas de piridostigmina de la descripción son adecuadas para la administración una vez al día.

En ciertas modalidades, las composiciones de piridostigmina de la descripción pueden ser comprimidos de compresión directa. Los comprimidos pueden elaborarse mediante la mezcla de bromuro de piridostigmina, un polímero lipófilo insoluble en agua, un relleno, un lubricante y un deslizante en una mezcla uniforme; comprimir la mezcla en un núcleo de comprimido; y recubrir el núcleo del comprimido con una capa funcional/membrana. En ciertas modalidades, puede existir una capa de sellado entre el núcleo del comprimido y la capa funcional. En ciertas modalidades, las composiciones de piridostigmina de la descripción pueden incluir granulados de piridostigmina que se elaboran mediante extrusión por fusión en caliente. En ciertas modalidades, los granulados de piridostigmina extrudidos por fusión en caliente pueden mezclarse con excipientes extragranulares en una mezcla uniforme, y la mezcla uniforme puede comprimirse en un comprimido.

En ciertas modalidades, las composiciones de piridostigmina de la descripción pueden ser comprimidos gastrorretentivos. Los comprimidos pueden elaborarse mediante la mezcla de bromuro de piridostigmina, uno o más agentes generadores de gas, un ácido, un agente de absorción por capilaridad, un relleno y un deslizante en una mezcla uniforme; añadir lubricante a la mezcla resultante y comprimir la mezcla en un núcleo de comprimido; recubrir el núcleo del comprimido con una capa de sellado que comprende una dispersión acuosa de hidroxipropilcelulosa; recubrir los comprimidos recubiertos con el sellado con una capa funcional que comprende un plastificante y al menos uno de copolímero de acrilato de etilo y metacrilato de metilo (EUDRAGIT® NE, EUDRAGIT® NM), y un copolímero de metacrilato de amonio (EUDRAGIT® RL PO, EUDRAGIT® RS PO). En ciertas modalidades, la capa funcional puede comprender un plastificante y un copolímero de metacrilato de amonio (EUDRAGIT® RL PO, EUDRAGIT® RS PO). En ciertas modalidades, los comprimidos gastrorretentivos pueden recubrirse adicionalmente con una capa de fármaco de IR que comprende bromuro de piridostigmina y un aglutinante, mediante el uso de un recubridor de bandeja perforada.

En ciertas modalidades, las composiciones de piridostigmina de la descripción pueden comprender gránulos de piridostigmina adecuados para su dosificación en cápsulas, bolsitas y espolvoreados sobre alimentos. En ciertas modalidades, los gránulos pueden comprender un núcleo de bromuro de piridostigmina. En ciertas modalidades, los gránulos pueden comprender un cellet. En ciertas modalidades, los núcleos de gránulos (por ejemplo, núcleos o cellets de bromuro de piridostigmina) tienen además capas de fármaco con bromuro de piridostigmina. En ciertas modalidades, los gránulos se elaboran al recubrir el núcleo de bromuro de piridostigmina con una capa de sellado que comprende un polímero hidrófilo soluble en agua; recubrir los gránulos recubiertos con el sellado con una capa funcional que comprende un plastificante, un polímero lipófilo insoluble en agua que es insoluble en fluidos fisiológicos y un formador de poros que comprende un polímero hidrófilo soluble en agua. En ciertas modalidades, los núcleos de bromuro de piridostigmina tienen además capas de fármaco con bromuro de piridostigmina.

En ciertas modalidades, diversos solventes usados en los procesos de la descripción incluyen, pero no se limitan a, agua, metanol, etanol, acetona, alcohol isopropílico y mezclas de estos. En ciertas modalidades, el solvente es una mezcla de acetona y agua, una mezcla de etanol y alcohol isopropílico, una mezcla de acetona y alcohol isopropílico, una mezcla de alcohol isopropílico y agua, o una mezcla de agua, etanol y alcohol isopropílico. En ciertas modalidades, el solvente es una mezcla de acetona y agua. En ciertas modalidades, la relación de solvente y agua varía de aproximadamente 70:30 a aproximadamente 99:1. En ciertas modalidades, la relación de acetona y agua es aproximadamente 70:30, aproximadamente 75:25, aproximadamente 80:20, aproximadamente 85:15, aproximadamente 90:10, aproximadamente 95:5 o intervalos intermedios entre ellos.

6.4. Métodos de tratamiento

En ciertas modalidades, la descripción proporciona un método para tratar la miastenia gravis (MG), la inflamación intestinal posoperatoria y la retención urinaria en un paciente. En ciertas modalidades, la descripción proporciona un método para tratar o prevenir el envenenamiento o las lesiones por organofosforados o gases nerviosos. En ciertas modalidades, la descripción proporciona un método para tratar la demencia, lo que incluye la enfermedad de Alzheimer. Los métodos comprenden administrar a un paciente o una persona que lo necesite, una forma de dosificación de bromuro de piridostigmina de liberación prolongada de la descripción. La forma de dosificación es adecuada para la administración una o dos veces al día. En ciertas modalidades, las formas de dosificación de la presente descripción se administran QD como una unidad de dosificación unitaria. En ciertas modalidades, las composiciones de la descripción se administran QD como unidades de dosificación múltiples (por ejemplo, dos, tres o cuatro unidades de dosificación). En ciertas modalidades, la potencia de la dosis y la frecuencia de dosificación se determinan basado en la afección que se trata y la gravedad de la afección.

En ciertas modalidades, la descripción proporciona un método para mejorar el cumplimiento del paciente mediante la administración de formas de dosificación de bromuro de piridostigmina de liberación prolongada de la descripción, en donde las composiciones proporcionan una liberación prolongada, sin descarga rápida de la dosis inicial en comparación con los productos de piridostigmina de liberación prolongada comercializados. En ciertas modalidades, las formas de dosificación de piridostigmina de liberación prolongada de la descripción mejoran el cumplimiento del paciente al incluir una capa de fármaco de IR que proporciona una concentración plasmática de fármaco suficiente para superar el tiempo de retardo en la liberación de piridostigmina observado sin la aplicación de una porción de IR, y suficiente para proporcionar efectos terapéuticos instantáneos, con efectos secundarios GI reducidos o eliminados; la porción de liberación prolongada proporciona una liberación prolongada controlada del fármaco durante un período de al menos aproximadamente 14 horas.

En ciertas modalidades, la descripción proporciona un método para mejorar el cumplimiento del paciente mediante la administración de formas de dosificación de bromuro de piridostigmina de liberación prolongada de la descripción, en donde las formas de dosificación de liberación prolongada permitirán una frecuencia reducida de administración de la composición. En ciertas modalidades, las formas de dosificación de la descripción reducen la liberación en ráfaga inicial/minimizan la liberación en ráfaga inicial a la vez que proporcionan una cantidad terapéuticamente efectiva de bromuro de piridostigmina durante períodos de aproximadamente 12 horas a aproximadamente 24 horas.

En ciertas modalidades, la descripción proporciona métodos para mejorar el cumplimiento del paciente mediante la administración, a un paciente o un sujeto que lo necesite, de una forma de dosificación de bromuro de piridostigmina de liberación prolongada de la descripción, reducir o minimizar la liberación en ráfaga inicial de bromuro de piridostigmina y proporcionar el efecto terapéutico deseado con efectos secundarios mínimos, lo que incluye náuseas, vómitos, diarrea, calambres abdominales, fasciculaciones, aumento de la peristalsis, aumento de la salivación, aumento de las secreciones bronquiales, miosis y diaforesis. Los métodos comprenden administrar al paciente una forma de dosificación de bromuro de piridostigmina de liberación prolongada de la descripción. Las formas de dosificación de liberación prolongada de la descripción son adecuadas para la administración una o dos veces al día.

En ciertas modalidades, la presente descripción proporciona un método terapéuti

que comprende administrar por vía oral a un sujeto que lo necesite un único comprimido gastrorretentivo de bromuro de piridostigmina QD, en donde el comprimido proporciona una liberación prolongada, con una liberación en ráfaga inicial minimizada de bromuro de piridostigmina durante hasta aproximadamente 24 horas, y en donde la liberación en ráfaga inicial minimizada comprende la liberación de no más del 20 % de bromuro de piridostigmina en las dos horas posteriores a la disolución en un medio de disolución. En ciertas modalidades, el medio de disolución comprende tampón acetato 50 mM con NaCl 100 mM. En ciertas modalidades, la presente descripción proporciona un método para reducir los efectos secundarios GI en un paciente que consume una composición de piridostigmina, el método comprende administrar al paciente una composición gastrorretentiva de piridostigmina que comprende una porción de liberación prolongada y una porción de liberación inmediata como un solo comprimido/día, en donde la composición proporciona una liberación prolongada, con una liberación en ráfaga inicial reducida de bromuro de piridostigmina durante al menos aproximadamente 14 horas, y en donde la liberación en ráfaga inicial reducida comprende una liberación de entre 20 % y 35 % de bromuro de piridostigmina dentro de las dos horas posteriores a la disolución de la composición en un medio de disolución.

En ciertas modalidades, la presente descripción proporciona un método para mejorar el cumplimiento del paciente en un paciente que consume una composición de piridostigmina, el método comprende administrar al paciente una composición de piridostigmina gastrorretentiva que comprende una porción de liberación prolongada y una porción de liberación inmediata como un solo comprimido/día, en donde la composición proporciona una liberación prolongada, con una liberación en ráfaga inicial reducida, de bromuro de piridostigmina durante al menos aproximadamente 14 horas

7. Ejemplos

Los siguientes ejemplos ilustran la descripción de una manera no limitante. A menos que se indique lo contrario, los parámetros numéricos que se exponen en la presente descripción pueden variar en dependencia de las propiedades deseadas que buscan obtenerse por la presente descripción.

Ejemplo 1: Composiciones de comprimidos de matriz de bromuro de piridostigmina (180 mg)

El presente ejemplo proporciona diversas formulaciones para comprimidos de bromuro de piridostigmina como se describe en la Tabla 1 y la Tabla 2. Se prepararon siete comprimidos diferentes.

Tabla 1: Formulación de comprimidos de matriz

Tabla 2: Form ulación de com prim idos de m atriz

Los Comprimidos 1-5 y el Comprimido 7 contienen 180 mg de bromuro de piridostigmina e incluyen un 10 % de ganancia de peso de recubrimiento del comprimido no recubierto. Los Comprimidos 1-5 y 6 no contienen etilcelulosa. El Comprimido 6 contiene 150 mg de bromuro de piridostigmina, etilcelulosa y 20 % de ganancia de peso de recubrimiento del comprimido no recubierto. Los Comprimidos 1-7 se elaboraron de acuerdo con el siguiente procedimiento general.

Procedimiento de fabricación:

1. Se elaboró una mezcla uniforme de piridostigmina, ácido esteárico, cera de carnauba, etilcelulosa, dióxido de silicio, sílice ahumada, manitol y estearato de magnesio como con los Comprimidos 1-7.

2. Para cada mezcla, el fármaco y los excipientes se colocaron en un mezclador en V y se mezclaron durante aproximadamente 5 minutos.

3. Se cargó la cantidad requerida de mezcla en la matriz y después se comprimió como composiciones de comprimidos.

4. Se añadieron acetato de celulosa y metilcelulosa a un recipiente de acero inoxidable cargado con una mezcla de acetona y agua en una relación de 95:5 y se mezclaron para obtener una solución transparente.

5. Se añadió polietilenglicol 3350 a la solución de la etapa núm. 4 y se mezcló durante no menos de aproximadamente 30 minutos.

6. Los comprimidos de la etapa núm. 3 se colocaron en una bandeja de recubrimiento y se recubrieron con la solución de la etapa núm. 5 hasta que se alcanzó la ganancia de peso objetivo.

La Figura 2 muestra una representación esquemática de comprimidos de matriz de piridostigmina, con y sin una capa de fármaco de liberación inmediata.

Ejemplo 2: Composiciones de comprimidos gastrorretentivos de bromuro de piridostigmina

El presente Ejemplo proporciona diversas formulaciones para comprimidos gastrorretentivos de bromuro de piridostigmina como se describe en la Tabla 3.

Tabla 3: Form ulación de com prim idos de brom uro de piridostigm ina

Los Comprimidos 8-10 contienen 180 mg de piridostigmina, 50 mg de ácido succínico, 50 mg de bicarbonato de sodio, 125 mg de carbonato de calcio y BENECEL™ K4M-DC. El Comprimido 10 contiene además BENECEL™ 200M. Los Comprimidos 11-12 contienen 135 mg de bromuro de piridostigmina, y 80 mg de ácido succínico, 55 mg de bicarbonato de sodio y 65 mg de carbonato de calcio. Además, el Comprimido 11 contiene METHOCEL™ K100 Premium LVCR y el Comprimido 12 contiene una mezcla de METHOCEL™ K100 Premium LVCR y BENECEL™ K4M PH DC. Los Comprimidos 8-12 se elaboraron de acuerdo con el siguiente procedimiento general.

Procedimiento de fabricación:

A. Núcleos de comprimidos

1. Se tamizaron piridostigmina, ácido succínico, bicarbonato de sodio, carbonato de calcio, crospovidona, PARTECK® 200, BENECEL™ K4M-DC, BENECEL™ K200M, METHOCEL™ K100 Premium LVCR y CAB-O-SIL®, como con los Comprimidos 8-12 mediante un filtro núm. 20 y se mezclaron para obtener una mezcla uniforme.

2. Se tamizó el estearato de magnesio mediante un tamiz núm. 30 y se mezcló con la mezcla uniforme de la etapa núm. 1.

3. La mezcla resultante de la etapa núm. 2 se comprimió para obtener núcleos de comprimidos de piridostigmina. B. Recubrimiento de sellado

1. Se añadieron hidroxipropilcelulosa, citrato de trietilo y talco a una mezcla de acetona y agua (95:5) en un recipiente de acero inoxidable y se mezclaron para formar una dispersión uniforme.

2. Los núcleos de los Comprimidos 8-10 se recubrieron con sellado mediante el uso de un recubridor de bandeja perforada con una temperatura del aire de entrada de 25 °C-60 °C a una temperatura del producto de 30-45 °C.

3. Los núcleos de los comprimidos recubiertos se secaron en la bandeja de recubrimiento.

C. Recubrimiento funcional y revestimiento

1. Se añadió EUDRAGIT® RL PO a una mezcla de acetona y agua (95:5) y se mezcló para obtener una solución transparente.

2. A la solución de la etapa núm. 1, se añadió citrato de trietilo y se mezcló durante al menos 5 minutos.

3. A la solución de la etapa núm. 2, se le añadió talco y se mezcló durante al menos 60 minutos para obtener una dispersión homogénea.

4. La dispersión homogénea de la etapa núm. 3 se pulverizó sobre los núcleos de los comprimidos recubiertos con sellado 8-10 y los núcleos de comprimidos sin capa de sellado, por ejemplo, núcleos de los Comprimidos 11­ 12.

5. Los comprimidos recubiertos de la etapa núm. 4 se secaron en una bandeja de recubrimiento.

6. Se perforó con láser un orificio en los comprimidos recubiertos de la etapa núm. 5, de manera que el orificio pasara a través de diversas capas de recubrimiento.

7. Se añadió una cantidad pesada de opadry blanco a la cantidad requerida de agua purificada. La suspensión se mezcló hasta que se formó una dispersión uniforme.

8. Los comprimidos recubiertos funcionales de la etapa núm. 6 se recubrieron adicionalmente con la dispersión de la etapa núm. 7 en una bandeja de recubrimiento perforada con una temperatura del aire de entrada de 25°-45 °C.

9. Los comprimidos recubiertos de la etapa núm. 8 se secaron en una bandeja hasta un contenido de humedad por debajo de 1,5 %, medido por la pérdida al secado a 105 °C.

La Figura 4 proporciona una comparación de los perfiles de disolución de los Comprimidos gastrorretentivos de bromuro de piridostigmina 8, 9 y 10, mediante el uso de un aparato de disolución en cesta personalizada USP I, en 50 mM de tampón acetato de pH 4,5, a 100 RPM. La Figura 4 demuestra que los Comprimidos 8-10 proporcionan una liberación prolongada, con una liberación en ráfaga inicial minimizada de bromuro de piridostigmina durante un período de aproximadamente 22 horas.

Ejemplo 3: Composición del gránulo de bromuro de piridostigmina que comprende el núcleo del granulado de bromuro de piridostigmina

El presente Ejemplo proporciona una composición de gránulos de bromuro de piridostigmina que comprende un núcleo de bromuro de piridostigmina como se describe en la Tabla 4.

Tabla 4: Formulación de gránulos de bromuro de piridostigmina

El Gránulo 1 contiene un granulado de bromuro de piridostigmina como núcleo del gránulo y una capa funcional que comprende etilcelulosa y citrato de trietilo. El Gránulo 1 se elaboró de acuerdo con el siguiente procedimiento general.

Procedimiento de Fabricación:

A. Recubrimiento de sellado

1. Se añadió hidroxipropilcelulosa a alcohol deshidratado en un recipiente de acero inoxidable y se mezcló para formar una solución uniforme.

2. A la dispersión de la etapa núm. 1, se añadió agua purificada y se mezcló hasta que se formó una solución transparente.

3. A la solución de la etapa núm. 2, se añadió citrato de trietilo y se mezcló durante no menos de aproximadamente 15 minutos.

4. A la solución de la etapa núm. 3, se añadió talco y se mezcló durante no menos de aproximadamente 30 minutos para formar una dispersión homogénea.

5. Se recubrieron granulados de bromuro de piridostigmina mediante el uso de un recubridor de lecho fluido Wurster con una temperatura del aire de entrada de 40-50 °C y un volumen de aire suficiente para la fluidización. Cuando la temperatura del producto alcanzó los 30 °C, la dispersión de la etapa núm. 4 se pulverizó sobre los granulados a la vez que se mantenía la temperatura del producto de 25-35 °C y un volumen de aire suficiente para la fluidización, hasta que se logró la ganancia de peso de recubrimiento objetivo.

B. Recubrimiento funcional

1. Se añadieron etilcelulosa y METHOCEL™ E5 Premium LV a alcohol deshidratado en un recipiente de acero inoxidable y se mezclaron durante aproximadamente 1 hora para formar una dispersión uniforme.

2. A la dispersión de la etapa núm. 1, se le añadió agua y se mezcló para obtener una dispersión homogénea.

3. A la dispersión de la etapa núm. 2, se añadió TEC y se mezcló durante no menos de aproximadamente 15 minutos.

4. A la dispersión de la etapa núm. 3, se añadió talco y se mezcló durante no menos de aproximadamente 30 minutos para obtener una dispersión uniforme.

5. Los granulados de bromuro de piridostigmina recubiertos con sellado (procedimiento A, anterior) se colocaron en una cámara Wurster y se recubrieron con la dispersión de la etapa núm. 4, hasta que se logró la ganancia de peso de recubrimiento objetivo.

Ejemplo 4: Composición de gránulos de bromuro de piridostigmina que comprende el núcleo del granulado de bromuro de piridostigmina y la capa de fármaco que contiene bromuro de piridostigmina

El presente Ejemplo proporciona una composición de gránulos de bromuro de piridostigmina que comprende un núcleo de granulados de bromuro de piridostigmina y una capa de fármaco que contiene bromuro de piridostigmina. Se prepararon dos gránulos diferentes como se describe en la Tabla 5.

Tabla 5: Formulación de gránulos de bromuro de piridostigmina

Los Gránulos 2 y 3 contienen granulados de bromuro de piridostigmina como núcleo del gránulo y una capa de fármaco de bromuro de piridostigmina sobre el núcleo del gránulo. El Gránulo 2 contiene un 30 % en peso de capa funcional del núcleo de gránulo recubierto con sellado, y el gránulo 3 contiene un 40 % en peso de capa funcional del núcleo de gránulo recubierto con sellado. Los Gránulos 2 y 3 se elaboraron de acuerdo con el siguiente procedimiento general.

Procedimiento de Fabricación:

A. Estratificación del fármaco

1. Se añadieron bromuro de piridostigmina y METHOCEL™ Premium LV a una mezcla de etanol y agua (85:15) y se mezclaron durante no menos de aproximadamente 60 minutos para obtener una solución.

2. A la solución de la etapa núm. 1, se añadió talco y se mezcló durante no menos de aproximadamente 30 minutos para obtener una dispersión uniforme.

3. Los granulados de bromuro de piridostigmina se recubrieron mediante el uso de un recubridor de lecho fluido Wurster, con una temperatura del aire de entrada de aproximadamente 30-40 °C y un volumen de aire suficiente para la fluidización.

4. Cuando la temperatura del producto alcanzó los 30 °C, la dispersión de la etapa núm. 3 se pulverizó sobre los granulados de bromuro de piridostigmina a la vez que se mantenía la temperatura del producto de 25-35 °C y un volumen de aire suficiente para la fluidización, hasta que se logró la ganancia de peso de recubrimiento objetivo.

B. Recubrimiento de sellado

1. Se añadió hidroxipropilcelulosa a alcohol deshidratado en un recipiente de acero inoxidable y se mezcló para formar una solución uniforme.

2. A la solución de la etapa núm. 1, se le añadió agua purificada y se mezcló hasta que se obtuvo una solución transparente.

3. A la solución de la etapa núm.2, se añadió citrato de trietilo y se mezcló durante no menos de aproximadamente 15 minutos.

4. A la solución de la etapa núm. 3, se añadió talco y se mezcló durante no menos de aproximadamente 30 minutos para formar una dispersión homogénea.

5. Los granulados de piridostigmina se recubrieron mediante el uso de un recubridor de lecho fluido Wurster con una temperatura del aire de entrada de 40-50 °C y un volumen de aire suficiente para la fluidización. Cuando la temperatura del producto alcanzó los 30 °C, la dispersión de la etapa 4 se pulverizó sobre los granulados a la vez que se mantenía la temperatura del producto de 28-30 °C y un volumen de aire suficiente para la fluidización, hasta que se logró la ganancia de peso de recubrimiento objetivo.

C. Recubrimiento funcional

1. Se añadieron etilcelulosa y METHOCEL™ Premium LV a alcohol deshidratado en un recipiente de acero inoxidable y se mezclaron durante no menos de aproximadamente 60 minutos para obtener una dispersión uniforme.

2. A la dispersión de la etapa núm. 1, se añadió agua y se mezcló durante no menos de aproximadamente 30 minutos para obtener una dispersión homogénea.

3. A la dispersión de la etapa núm. 2, se añadió TEC y se mezcló durante no menos de aproximadamente 15 minutos.

4. A la dispersión de la etapa núm. 3, se añadió talco y se mezcló durante no menos de aproximadamente 30 minutos para obtener una dispersión uniforme.

5. Los granulados de piridostigmina recubiertos con sellado (procedimiento B) se colocaron en una cámara Wurster y se recubrieron con la dispersión de la etapa 4, hasta que se logró la ganancia de peso de recubrimiento objetivo.

La Figura 1 muestra una representación esquemática de gránulos de piridostigmina, con y sin una capa de fármaco de liberación inmediata.

La Figura 5 compara los perfiles de disolución de los Comprimidos de bromuro de piridostigmina 2 y 3, mediante el uso del Aparato II de la USP, en 50 mM de tampón de pH 6,8. La Figura 5 demuestra que los gránulos que contienen granulados de bromuro de piridostigmina como núcleo del gránulo proporcionan una liberación rápida del fármaco, independientemente de su ganancia de peso de la capa funcional.

Ejemplo 5: Composición de gránulos de bromuro de piridostigmina que comprende un núcleo de cellet

El presente Ejemplo proporciona composiciones de gránulos de bromuro de piridostigmina que comprenden núcleos de cellet. Se prepararon ocho gránulos diferentes como se describe en las Tablas 6, 7 y 8.

Tabla 6: Form ulación de gránulos de brom uro de piridostigm ina

Tabla 7: Formulación de gránulos de bromuro de piridostigmina

Tabla 8: Form ulación de gránulos de brom uro de piridostigm ina

Los Gránulos 4-11 contienen un núcleo de cellet recubierto con una capa de fármaco que contiene bromuro de piridostigmina y una capa funcional sobre la capa de fármaco; los Gránulos 4 y 5 contienen una capa funcional que comprende ETHOCEL® Standard 20 Premium, sebacato de dibutilo y talco; el Gránulo 6 contiene un núcleo de cellet y una capa funcional que comprende acetato de celulosa 398, polietilenglicol y METHOCEL™ E5 Premium LV; y los Gránulos 7-11 contienen una capa funcional que comprende ETHOCEL® Standard 20 Premium, sebacato de dibutilo, talco. Los Gránulos 4-11 se elaboraron de acuerdo con el siguiente procedimiento general.

Procedimiento de Fabricación:

A. Estratificación del fármaco

1. Se añadieron bromuro de piridostigmina y ETHOCEL® Standard 20 Premium a una mezcla de etanol y agua (90:10) y se mezclaron durante no menos de aproximadamente 60 minutos para obtener una solución, seguido de la adición de sebacato de dibutilo.

2. A la solución de la etapa núm. 1, se añadió talco y se mezcló durante no menos de aproximadamente 30 minutos para obtener una dispersión uniforme.

3. El núcleo de cellet se recubrió mediante el uso de un recubridor de lecho fluido Wurster, con una temperatura del aire de entrada de aproximadamente 25-40 °C y un volumen de aire suficiente para la fluidización. Cuando la temperatura del producto alcanzó los 30 °C, la dispersión de la etapa núm. 2 se pulverizó sobre los cellets a la vez que se mantenía la temperatura del producto de 25-30 °C y un volumen de aire suficiente para la fluidización, hasta que se logró la ganancia de peso de recubrimiento objetivo.

B. Recubrimiento de sellado

1. Se añadió METHOCEL™ E5 Premium LV a una mezcla de agua y alcohol deshidratado en un recipiente de acero inoxidable y se mezcló para formar una solución uniforme.

2. A la solución de la etapa núm. 2, se añadió talco y se mezcló durante no menos de aproximadamente 30 minutos para obtener una dispersión homogénea.

3. Se recubrieron granulados con capas de fármaco con bromuro de piridostigmina (procedimiento A) mediante el uso de un recubridor de lecho fluido Wurster con una temperatura del aire de entrada de 30-35 °C y un volumen de aire suficiente para la fluidización. Cuando la temperatura del producto alcanzó los 30 °C, se pulverizó la dispersión de la etapa 2 sobre los granulados con capas de fármaco a la vez que se mantenía la temperatura del producto de 28-30 °C y un volumen de aire suficiente para la fluidización, hasta que se logró la ganancia de peso de recubrimiento objetivo.

C. Recubrimiento funcional

1. Se añadió ETHOCEL® Standard 20 Premium o acetato de celulosa 398 (como con los Gránulos 4-11) a alcohol deshidratado y agua o una mezcla de acetona y agua en un recipiente de acero inoxidable y se mezclaron durante no menos de aproximadamente 60 minutos para obtener una solución uniforme.

2. A la solución de la etapa núm. 1, se añadieron METHOCEL™ E5 y DBS y se mezclaron hasta que se formó una solución transparente.

3. A la dispersión de la etapa núm. 2, se le añadieron talco y CAB-O-SIL® y se mezclaron durante no menos de aproximadamente 30 minutos para obtener una dispersión uniforme.

4. Los gránulos de piridostigmina recubiertos con sellado (Etapa B) se colocaron en una cámara Wurster y se recubrieron con la dispersión de la etapa núm. 3, hasta que se logró la ganancia de peso de recubrimiento objetivo.

La Figura 6 compara los perfiles de disolución de los Gránulos de bromuro de piridostigmina 9-11, mediante el uso del Aparato II de la USP, en 50 mM de tampón de pH 6,8.

La Figura 6 demuestra que los Gránulos 10 y 11, que contienen una mayor ganancia de peso de la capa funcional, proporcionan una liberación mejor controlada de bromuro de piridostigmina durante un período de aproximadamente 22 horas.

Ejemplo 6: Efecto de la presencia de orificios en la capa funcional sobre la tasa de liberación de composiciones gastrorretentivas de piridostigmina

El presente ejemplo proporciona la comparación de los perfiles de disolución de comprimidos que comprenden bromuro de piridostigmina. Se prepararon tres comprimidos diferentes como se describe en la Tabla 9. Los comprimidos se elaboraron con y sin un orificio en la capa funcional para evaluar el efecto que tiene un orificio en los perfiles de disolución.

Tabla 9: Formulación de comprimidos gastrorretentivos de bromuro de piridostigmina

El Comprimido 8 contiene 180 mg de piridostigmina, 50 mg de ácido succínico, 50 mg de bicarbonato de sodio, 125 mg de carbonato de calcio y BENECEL™ K4M-DC. Los Comprimidos 13 y 14 contienen 135 mg de bromuro de piridostigmina, 80,0 mg de ácido succínico, 55,0 mg de bicarbonato de sodio y 65,0 mg de carbonato de calcio. Además, el Comprimido 13 contiene METHOCEL™ K100 Prem LVCR y el Comprimido 14 contiene una mezcla de METHOCEL™ K100 Prem LVCR y BENECEL™ K4M-DC. Los Comprimidos 8, 13 y 14, cada uno de los cuales contiene un orificio en comunicación fluida con la capa de tracción, se elaboraron de acuerdo con el procedimiento como en el Ejemplo 2. La Figura 7 compara los perfiles de disolución de los Comprimidos 8, 13 y 14 en aproximadamente 900 ml de tampón acetato de pH 5,0 que contiene NaCl 150 mM, mediante el uso del Aparato I de la USP (Cesta personalizada), a 100 rpm y 37 °C. La Figura 7 muestra que los Comprimidos 13 y 14 proporcionan una liberación de fármaco 10-15 % más lenta en comparación con el Comprimido 8.

La Figura 8 compara los perfiles de disolución de los Comprimidos 13 y 14 que contienen un orificio/agujero en la membrana/capa funcional y los comprimidos 13 y 14 sin orificio/agujero en la membrana/capa funcional. La prueba de disolución se llevó a cabo en aproximadamente 250 ml de medio de disolución de pH 3,0 que contenía aproximadamente NaCl 100 mM, mediante el uso del Aparato III de la USP (BIO-DIS), a 25 dpm y 37 °C. La Figura 8 demuestra que los Comprimidos 13 y 14 sin ningún orificio/agujero en la capa funcional proporcionaron una recuperación de fármaco reducida en comparación con los Comprimidos 8, 13 y 14, que contienen un orificio/agujero en la capa funcional.

Ejemplo 7: Efecto del nivel de recubrimiento de la capa funcional y la presencia de orificio/agujero en la capa funcional sobre la tasa de liberación de composiciones gastrorretentivas de piridostigmina

El presente ejemplo proporciona la comparación de los perfiles de disolución de comprimidos que comprenden bromuro de piridostigmina y diversas composiciones de recubrimiento funcionales. Se prepararon tres comprimidos diferentes como se describe en la Tabla 10. Los comprimidos se probaron con y sin un orificio/ en su capa funcional.

Tabla 10: Formulación de comprimidos de bromuro de piridostigmina

Los Comprimidos 8 y 14 contienen 200 mg de ganancia de peso de recubrimiento de la capa funcional y el comprimido 14A contiene 250 mg de ganancia de peso de recubrimiento de la capa funcional. Los Comprimidos 8, 14 y 14A se elaboraron de acuerdo con el procedimiento como en el Ejemplo 2. La Figura 9 compara los perfiles de disolución de los Comprimidos 8, 14 y 14A que contienen un orificio/agujero en la capa funcional y los comprimidos 14 y 14A sin orificio/agujero en la capa funcional. La prueba de disolución se llevó a cabo en aproximadamente 900 ml de tampón acetato de pH 5,0 que contiene NaCl 150 mM, mediante el uso del Aparato I de la USP (Cesta personalizada), a 100 rpm y 37 °C. La Figura 9 demuestra que la ganancia de peso del recubrimiento no tiene un efecto significativo sobre la velocidad de liberación de los comprimidos. La figura demuestra además que los comprimidos con orificio/agujero proporcionaron una tasa de liberación significativamente mayor en comparación con los comprimidos sin orificio/agujero.

Ejemplo 8: Efecto del nivel de recubrimiento de la capa funcional y la presencia de un orificio/agujero en la capa funcional sobre el tiempo de retardo de la flotación y la expansión del volumen de las composiciones gastrorretentivas de piridostigmina

El presente ejemplo proporciona la evaluación del tiempo de retardo de la flotación y la expansión de volumen de diversos comprimidos que comprenden bromuro de piridostigmina. Se prepararon ocho comprimidos diferentes como se describe en las Tablas 11 y 12 con diversos niveles de recubrimiento funcional. Los comprimidos se probaron con y sin un orificio en sus capas funcionales.

Tabla 11: Formulación de comprimidos de bromuro de piridostigmina

Tabla 12: Form ulación de com prim idos de brom uro de piridostigm ina

Los Comprimidos 8 y 8A contienen 180 mg de bromuro de piridostigmina, 50 mg de ácido succínico, 50 mg de bicarbonato de sodio, 125 mg de carbonato de calcio y una capa de sellado. Los Comprimidos 11 y 11A contienen 135 mg de bromuro de piridostigmina, 80 mg de ácido succínico, 55 mg de bicarbonato de sodio y 65 mg de carbonato de calcio. Los Comprimidos 13 y 13A contienen 135 mg de bromuro de piridostigmina, 80 mg de ácido succínico, 55 mg de bicarbonato de sodio y 65 mg de carbonato de calcio. Los Comprimidos 15 y 15A contienen 135 mg de bromuro de piridostigmina, 125 mg de ácido succínico, 75 mg de bicarbonato de sodio y 100 mg de carbonato de calcio. Los Comprimidos 8 y 8A no incluyen una capa de sellado; los Comprimidos 8/8A y los comprimidos 13/13A contienen 100 mg de crospovidona, y los Comprimidos 11/11A y los Comprimidos 15/15A contienen 200 mg de crospovidona. Los Comprimidos 8, 8A, 11, 11A, 13, 13A, 15 y 15A se elaboraron de acuerdo con el procedimiento como en el Ejemplo 2. La Figura 10 compara el tiempo de retardo de la flotación de los Comprimidos 8, 11, 13 y 15, con y sin orificio/agujero, a 200 mg de ganancia de peso de recubrimiento funcional, y los Comprimidos 8A, 11A, 13A y 15A, con y sin orificio/agujero a 250 mg de ganancia de peso de recubrimiento funcional. Los estudios de flotación se realizaron mediante el uso del método de la botella giratoria a 5 rpm y 37 °C, en 200 ml de un medio de disolución con pH 4,5 que comprende NaCl 100 mM. La figura demuestra que los comprimidos con una ganancia de peso de recubrimiento funcional de 200 mg exhiben un tiempo de retardo más corto en comparación con los comprimidos con una ganancia de peso de recubrimiento funcional de 250 mg. La figura demuestra además que los Comprimidos 8/8A que contienen una capa de sellado exhiben un tiempo de retardo de la flotación más largo en comparación con los comprimidos sin una capa de sellado (Comprimidos 11/11A, 13/13A y 15/15A).

La Figura 11 compara la expansión volumétrica en la flotación de los Comprimidos 8, 11, 13 y 15, con y sin orificio/agujero, con una ganancia de peso de recubrimiento funcional de 200 mg, y los Comprimidos 8A, 11A, 13A y 15A, con y sin orificio/agujero, a 250 mg de ganancia de peso de recubrimiento funcional. Los estudios de expansión de volumen se realizaron, mediante el método de la botella giratoria a 5 rpm y 37 °C, en 200 ml de medio de disolución pH 4,5 que contiene 10 mM de NaCl. La figura demuestra que los comprimidos sin orificio/agujero exhiben una mayor expansión de volumen en comparación con los comprimidos con orificio/agujero.

La Figura 12 compara la expansión volumétrica, a los 90 minutos y a la hora, de los Comprimidos 8, 11, 13 y 15, con y sin orificio/agujero, a una ganancia de peso de recubrimiento funcional de 200 mg y los Comprimidos 8A, 11A, 13A y 15A, con y sin orificio/agujero, a 250 mg de ganancia de peso de recubrimiento funcional. Los estudios de expansión de volumen se realizaron, mediante el método de la botella giratoria, a 5 rpm y 37 °C, en 200 ml de medio de disolución de pH 4,5 que contiene 10 mM de NaCl. La figura demuestra que los comprimidos sin orificio/agujero exhiben una mayor expansión de volumen en comparación con los comprimidos con orificio/agujero.

La Figura 13 compara la expansión volumétrica y la ganancia de peso a las 24 horas, de los Comprimidos 8, 11, 13 y 15, con orificio/agujero y sin orificio/agujero, con una ganancia de peso de recubrimiento funcional de 200 mg. Los estudios de expansión de volumen y ganancia de peso se realizaron, mediante el uso del método de la botella giratoria a 5 rpm y 37 °C, en 200 ml de medio de disolución de pH 4,5 que contiene 100 mM de NaCl. La Figura 13 demuestra que los comprimidos que contienen 200 mg de crospovidona (por ejemplo, los Comprimidos 11/11-H y 15/15-H) exhiben un mayor peso después del secado en comparación con los comprimidos que contienen 100 mg de crospovidona (por ejemplo, los Comprimidos 8/8-H y 13/13-H).

Ejemplo 9: Perfiles de disolución de composiciones gastrorretentivas de piridostigmina mediante el uso del método BIO-DIS

El presente ejemplo proporciona mediciones de los perfiles de disolución de diversas composiciones gastrorretentivas de piridostigmina. Se prepararon cinco composiciones como se describe en la Tabla 13 y se probaron mediante el uso del método BIO-DIS.

Tabla 13: Formulación de comprimidos de bromuro de piridostigmina

Los Comprimidos 8, 15, 16 y 17 contienen 200 mg de ganancia de peso de recubrimiento funcional y el Comprimido 8B contiene 400 mg de ganancia de peso de recubrimiento funcional. Los Comprimidos 8, 8B, 15, 16 y 17 se elaboraron de acuerdo con el procedimiento como en el Ejemplo 2. La Figura 14 compara los perfiles de disolución de los Comprimidos 8B, 15, 16 y 17 sin orificio/agujero y los Comprimidos 8, 8B, 15, 16 y 17 con orificio/agujero. Los estudios de disolución se realizaron mediante el uso del método BIO-DIS a 20 dpm y 37 °C, en 250 ml de medio de disolución de pH 3,0 que contiene NaCl 100 mM. La Figura 13 demuestra que los comprimidos sin orificio/agujero exhiben una liberación de fármaco más lenta en comparación con los comprimidos con orificio/agujero.

Ejemplo 10: Perfiles de disolución de composiciones gastrorretentivas de piridostigmina mediante el uso del método USP-I

El presente ejemplo proporciona mediciones de los perfiles de disolución de diversas composiciones gastrorretentivas de piridostigmina. Se prepararon tres composiciones como se describe en la Tabla 14 y se probaron mediante el uso del método USP-I.

Tabla 14: Formulación de comprimidos de bromuro de piridostigmina

El Comprimido 8 contiene BENECEL® K4M PH DC y 100 mg de crospovidona, el Comprimido 18 contiene METHOCEL™ y 200 mg de crospovidona, y el Comprimido 19 contiene una mezcla de METHOCEL™ K100 Premium LVCR y BENECEL® K4M PH d C y 200 mg de crospovidona. Los Comprimidos 8, 18 y 19 se elaboraron de acuerdo con el procedimiento como en el Ejemplo 2. Se evaluó la disolución de los Comprimidos 8, 18 y 19 en aproximadamente 900 ml de medio de disolución de pH 5, que contiene 150 mM de NaCl, 30 mM de acetato de sodio y 17 mM de ácido acético, mediante el uso del Aparato I de la USP (Cesta personalizada), a 100 rpm y 37 °C. La Figura 15 demuestra que los comprimidos que contienen 200 mg de crospovidona (Comprimidos 18 y 19) exhiben una liberación del fármaco más rápida y una mejor recuperación del fármaco en comparación con el Comprimido 8 que contiene 100 mg de crospovidona.

Ejemplo 11: Perfiles de disolución de composiciones gastrorretentivas de piridostigmina mediante el uso del método USP-I

El presente ejemplo proporciona mediciones de los perfiles de disolución de diversas composiciones gastrorretentivas de piridostigmina. Se prepararon tres composiciones como se describe en la Tabla 15 y se probaron mediante el uso del método USP-I.

Tabla 15: Form ulación de com prim idos de brom uro de piridostigm ina

El Comprimido 8 contiene 200 mg de BENECEL™, los Comprimidos 20 y 21 contienen 150 mg de BENECEL™ y METHOCEL™ cada uno. Los Comprimidos 8, 20 y 21 se elaboraron de acuerdo con el procedimiento como en el Ejemplo 2. Se ensayó la disolución de los Comprimidos 8, 20 y 21 en aproximadamente 900 ml de tampón de pH 5,0 que contiene NaCl 150 mM, mediante el uso del Aparato I de la USP (Cesta personalizada), a 100 rpm y 37 °C. La Figura 16 demuestra que los comprimidos que contienen una mezcla de BENECEL™ y METHOCEL™ (Comprimidos 20 y 21) proporcionan una liberación más controlada en comparación con el Comprimido 8 que contiene solo BENECEL™.

Ejemplo 12: Perfiles de disolución de composiciones gastrorretentivas de piridostigmina mediante el uso del método USP-I

El presente ejemplo proporciona mediciones de los perfiles de disolución de diversas composiciones gastrorretentivas de piridostigmina. Se prepararon tres composiciones como se describe en la Tabla 15 y se probaron mediante el uso del método USP-I.

Tabla 16: Form ulación de com prim idos de brom uro de piridostigm ina

El Comprimido 23 contiene una capa de fármaco de liberación inmediata. El Comprimido 8 contiene 200 mg de BENECEL® K4M PH DC, los Comprimidos 22 y 23 contienen 150 mg cada uno de BENECEL® K4M PH DC y METHOCEL® K100 Prem LVCR. Los Comprimidos 8, 22 y 23 se elaboraron de acuerdo con el procedimiento como en el Ejemplo 2. El Comprimido 23 se recubrió adicionalmente con una capa de sellado, una capa de fármaco de IR y un revestimiento de la siguiente manera:

D. Capa de sellado

1. Se añadieron hidroxipropilcelulosa, citrato de trietilo y talco a una mezcla de acetona y agua (95:5) en un recipiente de acero inoxidable y se mezclaron para formar una dispersión uniforme.

2. El núcleo del Comprimido 23 con una capa funcional se recubrió con sellado con la dispersión de la etapa 1, mediante el uso de un recubridor de bandeja perforada con una temperatura del aire de entrada de 25 °C-60 °C a una temperatura del producto de 30-45 °C.

E. Capa de fármaco de IR

1. Los comprimidos de bromuro de piridostigmina recubiertos con sellado de la Etapa D se recubrieron adicionalmente con una solución de bromuro de piridostigmina, hidroxipropilcelulosa en alcohol deshidratado, mediante el uso de un recubridor de bandeja perforada con una temperatura del aire de entrada de 25 °C-60 °C a una temperatura del producto de 30-45 °C.

F. Revestimiento

1. Se añadió una cantidad pesada de OPADRY® blanco a la cantidad requerida de agua purificada y se mezcló para obtener una dispersión uniforme.

2. Los comprimidos con la capa de fármaco de IR de la etapa E se recubrieron adicionalmente con la dispersión de la etapa núm. 1 en una bandeja de recubrimiento perforada con una temperatura del aire de entrada de 25 °C a 45 °C.

3. Los comprimidos recubiertos de la etapa núm. 2 se secaron en la bandeja de recubrimiento hasta un contenido de humedad inferior al 1,5 %.

Se ensayó la disolución de los Comprimidos 8, 22 y 23 en aproximadamente 900 ml de tampón de pH 5,0 que contenía 150 mM de NaCl, mediante el uso del Aparato I de la USP (Cesta personalizada), a 100 rpm y 37 °C. La Figura 17 demuestra que el comprimido que contiene una capa de fármaco de liberación inmediata (Comprimido 23) elimina el tiempo de retardo en comparación con los comprimidos que no contienen una capa de fármaco de liberación inmediata (Comprimidos 8 y 22).

Ejemplo 13: Composiciones gastrorretentivas de piridostigmina adicionales

El presente Ejemplo proporciona diversas composiciones gastrorretentivas de piridostigmina. Se prepararon diez composiciones diferentes como se describe en las Tablas 17 y 18.

Tabla 17: Formulación de comprimidos de bromuro de piridostigmina

Tabla 18: Form ulación de com prim idos de brom uro de piridostigm ina

Los Comprimidos 24-26 y 32 contienen 305 mg de bromuro de piridostigmina; los Comprimidos 27 y 28 contienen 255 mg de bromuro de piridostigmina, el Comprimido 29 contiene 70 mg de bromuro de piridostigmina, el Comprimido 30 contiene 155 mg de bromuro de piridostigmina, el Comprimido 31 contiene 205 mg de bromuro de piridostigmina y el Comprimido 33 contiene 100 mg de bromuro de piridostigmina. Los Comprimidos 24, 27, 29-31 y el Comprimido 33 contienen 150 mg de BENECEL® K4M PH DC y METHOCEL® K100 Premium LVCR, el Comprimido 25 contiene 186,5 mg de BENECEL® K4M PH DC y METHOCEL® K100 Premium LVCR, el Comprimido 26 contiene 236,5 mg de BENECEL® K4M PH DC y METHOCEL® K100 Premium LVCR, el Comprimido 28 contiene 211,5 mg de BENECEL® K4M PH DC y METHOCEL® K100 Premium LVCR, y el Comprimido 32 contiene 150,0 mg de BENECEL® K4M PH DC y 223,0 mg de METHOCEL® K100 Premium lVc R. Los Comprimidos 24-32 se elaboraron de acuerdo con el procedimiento como en el Ejemplo 2. El Comprimido 33 se elabora de acuerdo con el procedimiento como en el Ejemplo 2.

Ejemplo 14: Composiciones gastrorretentivas de piridostigmina con capa de fármaco de IR

El presente Ejemplo proporciona composiciones gastrorretentivas de piridostigmina que comprenden una capa de fármaco de liberación instantánea. Se prepararon tres composiciones diferentes como se describe en la Tabla 19.

Tabla 19: Form ulación de com prim idos de brom uro de piridostigm ina

Los Comprimidos 34 y 35 contienen una capa de fármaco de liberación inmediata que contiene 45 mg de bromuro de piridostigmina y una porción/núcleo de comprimido de liberación prolongada que contiene 135 mg de bromuro de piridostigmina. El Comprimido 36 contiene una capa de fármaco de liberación inmediata que contiene 30 mg de bromuro de piridostigmina y una porción/núcleo de comprimido de liberación prolongada que contiene 70 mg de bromuro de piridostigmina. Los Comprimidos 34-36 contienen 150 mg cada uno de BENECEL® K4M PH DC y METHOCEL® K100 Prem LVCR. Los Comprimidos 34 y 36 contienen un agujero perforado con láser en la capa funcional y el Comprimido 35 no tiene agujero. Los Comprimidos 34 y 35 se elaboraron como el Comprimido 23 en el Ejemplo 12. El Comprimido 36 se elabora como el Comprimido 23 en el Ejemplo 12.

Ejemplo 15: Biodisponibilidad oral de piridostigmina para el Comprimido 34

Se llevó a cabo un estudio farmacocinético (PK) de dosis única en voluntarios sanos en condiciones de alimentación para evaluar el rendimiento PK de las composiciones de liberación prolongada de la descripción mediante el uso del Comprimido 34. Se realizó un estudio de biodisponibilidad comparativo, abierto, equilibrado, no aleatorizado, de dosis única, de dos tratamientos, cruzado de una vía, en 15 sujetos humanos adultos normales, sanos, en condiciones de desayuno con alto contenido en grasas y alto contenido en calorías y condiciones de bajo contenido de grasas y bajo contenido en calorías.

Los parámetros farmacocinéticos de la piridostigmina se resumen en la Tabla 20.

Tabla 20: Resultados farmacocinéticos de la piridostigmina

Los datos de este estudio (Tabla 20/Figura 20) demuestran que el Comprimido 34 proporciona una concentración plasmática terapéutica de piridostigmina durante al menos aproximadamente 22 horas.

Ejemplo 16: Biodisponibilidad oral de piridostigmina para el Comprimido 35 (forma de dosificación gastrorretentiva sin agujero)

Se llevó a cabo un estudio farmacocinético (PK) de dosis única en voluntarios sanos en condiciones de alimentación para evaluar el rendimiento PK de las composiciones de liberación prolongada de la descripción mediante el uso del Comprimido 35. Se realizó un estudio de biodisponibilidad comparativo, abierto, equilibrado, no aleatorizado, de dosis única, de dos tratamientos, cruzado de una vía, en 15 sujetos humanos adultos normales, sanos, en condiciones de desayuno con alto contenido en grasas y alto contenido en calorías y condiciones de bajo contenido de grasas y bajo contenido en calorías.

Los parámetros farmacocinéticos de la piridostigmina se resumen en la Tabla 21.

Tabla 21: Resultados farmacocinéticos de la piridostigmina

Los datos de este estudio (Tabla 21/Figura 21) demuestran que el Comprimido 35 proporciona una concentración plasmática terapéutica de piridostigmina durante al menos aproximadamente 22 horas.

Claims (15)

REIVINDICACIONES

1. Una forma de dosificación gastrorretentiva que comprende una porción de liberación inmediata y una porción de liberación prolongada,

en donde la porción de liberación inmediata comprende una capa de fármaco de liberación inmediata que contiene bromuro de piridostigmina,

en donde la porción de liberación prolongada comprende un núcleo y una membrana elástica permeable que rodea el núcleo,

en donde el núcleo comprende bromuro de piridostigmina, un ácido, un agente generador de gas y un polímero hidrófilo soluble en agua que se hincha por la imbibición de fluido gástrico,

en donde la membrana elástica permeable comprende un plastificante y un copolímero basado en acrilato de etilo, metacrilato de metilo y cloruro de metacrilato de trimetilamonioetilo, y

en donde la forma de dosificación proporciona una liberación prolongada, con una liberación en ráfaga inicial reducida, de bromuro de piridostigmina, durante al menos aproximadamente 14 horas.

2. Una forma de dosificación de comprimido gastrorretentivo de piridostigmina de liberación prolongada que comprende una porción de liberación inmediata y una porción de liberación prolongada,

en donde la porción de liberación inmediata comprende una capa de fármaco de liberación inmediata que contiene bromuro de piridostigmina,

en donde la porción de liberación prolongada comprende un núcleo y una membrana elástica permeable, que rodea el núcleo,

en donde el núcleo comprende bromuro de piridostigmina, un ácido, un agente generador de gas y un polímero hidrófilo soluble en agua que se hincha por la imbibición de fluido gástrico,

en donde la membrana elástica permeable comprende un plastificante en una cantidad de entre el 5 % en peso y el 25 % en peso de la membrana, y un copolímero basado en acrilato de etilo, metacrilato de metilo y cloruro de metacrilato de trimetilamonioetilo en forma de polvo (1:2:0,2), en una cantidad entre el 70 % en peso y el 95 % en peso de la membrana, y

en donde el comprimido es adecuado para la administración una vez al día y se administra como un solo comprimido/día.

3. La forma de dosificación de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la liberación en ráfaga inicial reducida comprende una liberación in vitro de entre el 20 % en peso y el 35 % en peso del bromuro de piridostigmina dentro de las 2 horas posteriores a la disolución en un medio de disolución que comprende tampón acetato 50 mM con NaCl 100 mM.

4. La forma de dosificación de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde la forma de dosificación flota en 40 minutos o menos en 50 mM de tampón de pH 4,5 con NaCl 100 mM.

5. La forma de dosificación de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde la forma de dosificación, cuando entra en contacto con el fluido gástrico, se hincha en 60 minutos o menos hasta un tamaño que impide su paso a través del esfínter pilórico.

6. La forma de dosificación de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde la forma de dosificación mantiene su integridad en un estado hinchado durante un período de al menos aproximadamente 14 horas.

7. La forma de dosificación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde el plastificante está presente en una cantidad de entre el 5 % en peso y el 25 % en peso de la membrana, y el copolímero basado en acrilato de etilo, metacrilato de metilo y cloruro de metacrilato de trimetilamonioetilo en forma de polvo (1:2:0,2), está presente en una cantidad entre el 70 % en peso y el 95 % en peso de la membrana.

8. La forma de dosificación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde el núcleo comprende entre 100 mg y 300 mg de bromuro de piridostigmina.

9. La forma de dosificación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde el polímero hidrófilo soluble en agua en el núcleo es hidroxipropilmetilcelulosa.

10. La forma de dosificación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en donde el agente generador de gas es una mezcla de NaHCO³ y CaCO³.

11. La forma de dosificación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde el plastificante se selecciona del grupo que consiste en citrato de trietilo, triacetina, polietilenglicol, propilenglicol, sebacato de dibutilo y mezclas de estos.

12. La forma de dosificación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en donde la forma de dosificación incluye además un orificio que pasa a través de la membrana elástica permeable.

13. Un gránulo de bromuro de piridostigmina que comprende:

un núcleo inerte, una capa de fármaco que contiene bromuro de piridostigmina sobre el núcleo inerte y una membrana sobre la capa de fármaco,

en donde la membrana comprende un polímero hidrófilo soluble en agua y un polímero lipófilo insoluble en agua, y

en donde el gránulo proporciona una liberación prolongada, con una liberación en ráfaga inicial mínima, de bromuro de piridostigmina, durante al menos aproximadamente 14 horas.

14. Un solo comprimido gastrorretentivo de bromuro de piridostigmina QD para su uso en el tratamiento de la miastenia gravis,

en donde el comprimido es para la administración oral,

en donde el comprimido comprende una porción de liberación inmediata y una porción de liberación prolongada, en donde la porción de liberación inmediata comprende una capa de fármaco de liberación inmediata que contiene bromuro de piridostigmina,

en donde la porción de liberación prolongada comprende un núcleo y una membrana elástica permeable que rodea el núcleo,

en donde el núcleo comprende bromuro de piridostigmina, un ácido, un agente generador de gas y un polímero hidrófilo soluble en agua que se hincha por la imbibición de fluido gástrico,

en donde la membrana elástica permeable comprende un plastificante en una cantidad de entre el 5 % en peso y el 25 % en peso de la membrana, y un copolímero basado en acrilato de etilo, metacrilato de metilo y cloruro de metacrilato de trimetilamonioetilo en forma de polvo (1:2:0,2), en una cantidad entre el 70 % en peso y el 95 % en peso de la membrana,

en donde el comprimido proporciona una liberación prolongada, con una liberación en ráfaga inicial reducida, de bromuro de piridostigmina durante al menos aproximadamente 14 horas, y

en donde la liberación en ráfaga inicial reducida comprende la liberación del 20 % al 35 % de bromuro de piridostigmina dentro de las dos horas posteriores a la disolución en un medio de disolución.

15. Una composición gastrorretentiva de piridostigmina para su uso en la reducción de los efectos secundarios GI en un paciente al que se le administra una composición de piridostigmina, la composición gastrorretentiva de piridostigmina para su administración como un solo comprimido/día, en donde la piridostigmina gastrorretentiva comprende una porción de liberación inmediata y una porción de liberación prolongada,

en donde la porción de liberación inmediata comprende una capa de fármaco de liberación inmediata que contiene bromuro de piridostigmina,

en donde la porción de liberación prolongada comprende un núcleo y una membrana elástica permeable que rodea el núcleo,

en donde el núcleo comprende bromuro de piridostigmina, un ácido, un agente generador de gas y un polímero hidrófilo soluble en agua que se hincha por la imbibición de fluido gástrico,

en donde la membrana elástica permeable comprende un plastificante en una cantidad de entre el 5 % en peso y el 25 % en peso de la membrana, y un copolímero basado en acrilato de etilo, metacrilato de metilo y cloruro de metacrilato de trimetilamonioetilo en forma de polvo (1:2:0,2), en una cantidad entre el 70 % en peso y el 95 % en peso de la membrana,

en donde la composición proporciona una liberación prolongada, con una liberación en ráfaga inicial reducida, de bromuro de piridostigmina durante al menos aproximadamente 14 horas, y

en donde la liberación en ráfaga inicial reducida comprende la liberación de entre el 20 % y el 35 % de bromuro de piridostigmina dentro de las dos horas posteriores a la disolución de la composición en un medio de disolución.