KR100360636B1 - 액체제제내의약물투여용제형 - Google Patents

Abstract

비수성 담체 내의 약물(22)를 생물학적 사용 환경 내로 전달하기 위한 제형(10)이 기재된다.

Description

액체 제제 내의 약물 투여용 제형 {Dosage form for Administering Drug in Liquid Formulation}

수성-액체 제제는 통상적으로 의료 업계에서 생물학적 수성 사용 환경에 약물을 투여하는데 이용되었다. 통상의 수성 제제는 약물 투여를 위해 미리 조제된 제제 또는 재구성 가능한 제제로서 제공된다. 많은 약물들이 비-수성 액체 제제를 필요로 하기 때문에, 이 두가지 제제를 모두 이용하더라도 이들 제제에 의해 투여될 수 없는 약물들이 많이 있다. 더욱이, 비-수성 액체 제제는 제제 기술 분야에서 흔하지 않다. 또한, 제제 기술 분야에서는 유효량의 액체-민감성 약물을 함유하는 비-수성 액체 제제가 장시간에 걸쳐 제어된 속도로 방출되는 제형을 제공하지못하고 있다. 예를 들어, 장기 이식에 유용한 면역 억제제인 시클로스포린은 실질적으로 수불용성이어서 통상의 경구 투여용 수성 제제로 조제하기에 적합하지 않기 때문에, 이 약물은 현재 주사로 투여되고 있다. 향상된 경구용 수성 액체 제형이 필요한 또다른 약물로는 안지오텐신 전환 효소 억제제인 캡토프릴이 있다. 이 약물은 산화에 의한 악영향을 받기 때문에 비-수성 액체 제형이 필요한데, 비-수성 액체 제제가 이 약물의 산화를 방지하기 위한 용도로 제공된다면, 그 제형은 제제 분야에 있어서는 발전된 제형일 것이다. 현재의 제제 분야에서는, 약물이 제형으로부터 전달되기 전에 액체 약물 제제를 저장하며 동시에 보호할 수 있는 제형은 없다.

약물을 함유하는 캡슐로서 제조된 선행 기술 상의 제형과 관련된 또다른 단점은 약물이 캡슐로부터 방출되기 전후에 무-방출 속도로 비-수성 액체 담체 내에 있다는 사실이다. 즉, 비-수성 약물 제제를 함유하는 캡슐은 이 캡슐이 파열되어 개방되었을 때, 그 즉시 모든 약물을 주위로 방출시키므로 약물 농도가 매우 높다가, 나중에 또다른 캡슐이 투여되기까지는 약물이 전혀 존재하지 않는다. 많은 약물에 있어서, 약물 투여 후 그 농도가 피크를 이루다가 약물의 농도가 낮아지거나 또는 약물이 전혀 없는 상태로 되는 현상은 특히 치료 지수가 낮은 약물일 경우, 투여의 시간-변화 속도에 적합하지 않은 약물일 경우, 치료상 연속적이고 제어된 약물 송달이 필요한 경우에 특히 바람직하지 못한 영향을 미칠 수 있다.

종래 기술에 공지되어 있는 단점을 갖지 않는 제형이 제공된다면, 이러한 제형은 긍정적이고 실질적인 가치를 가지며, 제제 분야에 있어서 진일보한 것이라는것은 상기 전술 사항의 견지에서 제조 분야의 숙련가에게는 자명한 것이다. 마찬가지로, 어떤 제형이 비-수성 액체 약물 제제를 제어된 속도로 방출시킬 수 있는 열역학적 활성을 가진다면, 이러한 제형은 약제 및 제약 분야에서 실질적인 응용의 여지를 찾을 수 있을 것이라는 것을 당업계의 숙련가는 바로 알 수 있을 것이다.

발명의 목적

따라서, 본 발명의 일차적 목적은 액체 비수성 약물 제제를 장시간에 걸쳐 제어된 속도로 방출하는 수단을 포함하는, 액체 제제 투약 분야에 있어서 개선 및 진보된 제형을 제공하는 것이다.

본 발명의 추가의 목적은 장시간 투여 제형으로부터 방출시키기 위한 비-수성계 액체 제제를 제공하는 것이며, 이 제형 내에서 비-수성 액체 제제는 우수한 저장 수명 및 방출된 약물의 향상된 생물학적 이용률을 갖는다.

본 발명의 추가의 목적은 활성 약물을 함유하며, 약물 치료법에 유효한 투여 속도로 장시간에 걸쳐 속도 제어-방출될 수 있는 경구 투여용 비-수성 액체 제제를 제공하는 것이다.

본 발명의 추가의 목적은 약물-액체 제제를 필요로 하는 환자에게 장시간에 걸쳐 제어된 기지의 속도로 비-수성 친지성 제제 내의 약물을 방출할 수 있도록 설계 및 적합화시킨 제형을 제공하는 것이다.

본 발명의 추가의 목적은 그의 특성으로 인해 송달하기가 난해하나, 제어된 수단(이 수단은 다수의 서방형 및 연장형 방출 제형 중에서 선택된 것 중 하나임)에 의해 친지성 액체 제제 내에서는 송달될 수 있는 약물을 함유하는 제형을 제공하는 것이다.

본 발명의 추가의 목적은 수불용성인 약물 또는 실질적으로 수불용성인 약물을 다량 함유하며, 친지성 액체 제제 중의 상기 약물을 장시간에 걸쳐 약물 수용자에게 송달하는 수단을 포함하는 서방형 제형 및 실질적으로 0차 장기간-방출 제형으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 제형을 제공하는 것이다.

본 발명의 또다른 목적은 약물, 및 이 약물을 둘러싸며 산화로부터 약물을 보호하며 사용 환경에 의해 영향을 받지 않는 독립적 pH를 제공하여 30시간 까지의 장시간에 걸쳐 연속적으로 약물이 투여될 수 있게 하는, 비독성인, 생물학적으로 허용가능한 담체로 구성된 제형을 제공하는 것이다.

본 발명의 추가의 목적은 약물용 친지성 액체 담체, 즉, 장시간에 걸쳐 치료 유효량으로 약물 송달을 용이하게 하기 위해 실온 및 포유 동물의 체온에서 방출 특성을 보이는 담체를 함유하는 제형을 제공하는 것이다.

본 발명의 추가의 목적은 광범위한 약물 송달 속도에 걸쳐 친지성 약물 제제를 방출시킬 수 있는 동력학적 능력을 보이고, 서방형 방출 또는 장시간에 걸친 제어된 장기간 방출 속도로 약물을 송달시킬 수 있는 경구용 제형으로부터 약물을 투여하는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 추가의 목적은 장시간에 걸쳐 삼투성 제형으로부터 방출될 수 있는 친지성 액체 약물 제제를 배합하기 위해 모노글리세리드, 디글리세리드, 트리글리세리드 및 지방산의 글리세롤 에스테르로 구성된 군으로부터 선택된 물질들 중 하나를 포함하는 약물-액체 제제가 포함된, 경구용, 구강용, 설하용, 질용 또는 항문 직장용 약물 송달에 적합하도록 크기 조정, 조형 및 적합화된 제형을 제공하는 것이다.

본 발명의 추가의 목적은 친지성 약물 제제가 반드시 제형과 반응하지 않으며 생물학적으로 수용 가능한 속도로 방출될 수 있는 비-수성 친지성 약물 제제를 함유하는 제형을 제공하는 것이다.

기타 본 발명의 목적, 성질, 측면 및 잇점들은 도면 및 후속하는 청구의 범위와 함께 하기 상세한 설명으로부터 약물 제제 분야의 숙련가에게 보다 명백해질 것이다.

본 발명은 제형으로부터 생물학적 수성 사용 환경으로 경구 투여되는 약물을 함유하는 비(非)-수성 액체 제제를 포함하는 제형에 관한 것이다. 특히 본 발명은 통상의 액체 제제로는 투여가 적합치 않은 약물을 함유하는 비-수성 액체 제제를 포함하는 제형에 관한 것이다. 더욱 바람직하게는, 본 발명은 약물을 잠재적 분해로부터 보호하고 약물 흡수를 증진시키기 위해 비-수성 액체 제제 중의 약물을 투여함으로써, 유효량의 수(水)-민감성 약물을 제어된 방출 속도로 투여하고, 향상된 생물학적 이용률을 얻게 하는 수단을 포함하는 제형에 관한 것이다.

실제 크기로 도시하지는 않았으나, 본 발명의 다양한 실시 태양을 예시하기 위해 제시된 도면은 아래와 같다.

도 1은 본 발명에 의해 제공된 제형의 개략도이다.

도 2는 배출구를 폐쇄하는 캡이 추가로 제공된 도 1의 제형의 개략도이다.

도 3은 배출구 내에 배출구를 밀봉하기 위한 수단이 추가로 제공된 도 1의 제형의 개략도이다.

도 4는 비-수성 액체 약물 제제 및 이 액체 약물 제제를 제형으로부터 밀어내기 위한 구동 수단을 포함하는 물리적 구조를 묘사한, 도 1의 제형의 종단면도이다.

도 5는 내부 이중벽을 갖춘 구조를 포함하는 제형을 묘사하는, 도 1의 제형의 종단면도이다.

도 6은 본 발명에 의해 제공된 2개의 제형의 방출 속도 패턴을 보여주는 그래프이다.

도면 및 명세서에서, 관련 도면에서의 서로 유사한 부분들은 유사한 명칭을 달았다. 명세서의 초기 부분 및 도면의 설명 및 그의 실시 태양에 나타나는 용어는 본 명세서의 다른 곳에서 더 상세히 설명된다.

도면의 상세한 설명

도면으로 상세히 들어가서, 이 도면들은 본 발명을 도 1의 도면에서 나타낸 제형의 한 예로 제한하는 것은 아니며 다만, 본 발명에 의해 제공되는 제형을 예시하는 것으로 파악되어야 한다. 도 1에서, 제형(10)은 내부 로멘(도1에는 도시하지 않음)을 둘러싸는 벽(12)를 포함하는 몸체(11)을 포함하는 것으로 도시된다. 제형(10)은 배출 통로 (13), 전면 말단(14), 및 그 반대편의 후면 말단(15)를 포함한다. 배출 통로(13)은 제형(10)의 외부와 내부를 연결한다.

도 2는 몸체(11), 벽(12), 배출 수단(13), 전면 말단(14) 및 후면 말단(15)를 포함하는 제형(10)을 도시한다. 도 2는 제형(10) 내부로부터 액체가 조기 방출 또는 누출되는 것을 방지하기 위해 배출 수단(13)을 덮는 밀폐 수단(16)을 추가로 포함한다. 밀폐 수단(16)은 밀폐 수단(16)이 전면 말단(14)의 일부와 밀착하는 모양으로 배출 수단(13)을 덮는다. 밀폐 수단(16)은 고밀도 폴리에틸렌을 비롯한 고밀도 액체 불투과성 폴리올레핀과 같은 액체 불투과성인 물질로 이루어진다. 밀폐 수단(16)은 벽(12)의 외형에 상응하는 외형을 가지며, 이것은 침지, 층적화, 코팅, 분무 또는 그와 유사한 제조 기술에 의해 도포될 수 있다.

도 3은 몸체(11), 벽(12), 배출구 수단(13), 전면 말단(14) 및 후면 말단(15)를 포함하는 제형(10)을 도시한다. 도 3에서는 배출구(13)에 위치한 배출구 마개(17)을 제형(10) 내에 추가로 포함한다. 배출구 마개(17)은 제형(10)으로부터 액체가 흐르는 것을 정지시키거나 멈추도록 하는 마개이다. 배출구 마개(17)은 배출구(13)을 닫는 역할을 하며, 이에는 마개(bung); 코르크; 알루미늄화 폴리에틸렌, 고무, 실리콘, 나일론, 합성 불소 테플론, 염소화 탄화수소 폴리올레핀, 및 불소화 비닐 중합체와 같은 불투과성 물질로 제조된 불투과성 플러그가 포함된다. 마개(17)은 배출구(13)에 맞게 놓이거나 또는 마개의 쇼율더(shoulder) (18)이 전면 말단(14) 위에 놓이도록 배출구에 놓인다.

벽(12)는 내부 루멘 또는 내부 공간(20)을 갖는 내부 캡슐(19)를 형성하는 내벽(19)를 둘러싼다. 벽(12)는 실질적으로 약물(22)에 대해 불투과성이다. 벽(12)는 동물 또는 숙주에 악영향을 끼치지 않는 반투과성 조성물로 구성되며 반투과성 벽(12)를 제조하는데 이용된 선택적으로 반투과성인 조성물은 비(非)-부식성이며 이들은 수불용성 유체이다. 반투과성 벽(12)를 제조하기 위한 대표적인 조성물에는 반투과성 단독 중합체, 반투과성 공중합체, 반투과성 블록 공중합체 등이 포함된다. 한 실시 태양에서, 전형적인 반투과성 중합체에는 셀룰로스 에스테르, 셀룰로스 에테르 및 셀룰로스 에스테르-에테르가 포함된다. 이들 셀룰로스성 중합체의 무수 글루코스 단위의 치환도(D.S)는 0 초과 3 이하이다. 치환도란 무수 글리코스 단위체 상에 본래 존재??던 히드록실기 중에서, 치환기에 의해 대체되거나 또는 다른 기로 전환된 히드록실기의 평균 수이다. 이 무수 글루코스 단위는 부분적으로 또는 완전히 아실, 알카노일, 알케노일, 아로일, 알킬, 알콕시, 할로겐, 카르보알킬, 알킬카르바메이트, 알킬카르보네이트, 알킬술포네이트, 알킬술파메이트 및 반투과성 중합체 형성 기들과 같은 치환체로 치환될 수 있다.

반투과성 중합체성 조성물은 통상적으로 셀룰로스 아실레이트, 셀룰로스 디아실레이트, 셀룰로스 트리아실레이트, 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 디아세테이트, 셀룰로스 트리아세테이트 및 모노-, 디- 및 트리-셀룰로스 알카닐레이트, 모노-, 디- 및 트리알케닐레이트 및 모노-, 디- 및 트리아로일레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 물질을 포함한다. D.S.가 1.8 내지 2.3이고 아세틸 함량이 32 내지 39.9%인 셀룰로스 아세테이트; D.S.가 1 내지 2이고 아세틸 함량이 21 내지 35%인 셀룰로스 디아세테이트; D.S.가 2 내지 3이고 아세틸 함량이 34 내지 44.8%인 셀룰로스 트리아세테이트가 대표적인 중합체이다. 더욱 구체적인 셀룰로스계 중합체에는 D.S.가 1.8 이고 프로피오닐 함량이 38.5%인 셀룰로스 프로피오네이트; 아세틸 함량이 1.5 내지 7%이고, 아세틸 함량이 39 내지 42%인 셀룰로스 아세테이트 프로피오네이트; 아세틸 함량이 2.5 내지 2%이고 평균 프로피오닐 함량이 39.2% 내지 45%이고, 히드록실 함량이 2.8 내지 5.4%인 셀룰로스 아세테이트 프로피오네이트; D.S.가 1.8이고, 아세틸 함량이 13 내지 15%이고, 부티릴 함량이 34 내지 39%인 셀룰로스 아세테이트 부티레이트; 아세틸 함량이 2 내지 29.5%이고, 부티릴 함량이 17 내지 53%이며, 히드록실 함량이 0.5 내지 4.7%인 셀룰로스 아세테이트 부티레이트; D.S.가 2.9 내지 3%인 셀룰로스 트리아실레이트(예: 셀룰로스 트리발레레이트, 셀룰로스 트리라우레이트, 셀룰로스 트리팔미테이트, 셀룰로스 트리옥타노에이트 및 셀룰로스 트리프로피오네이트); 및 D.S.가 2.2 내지 2.6%인 셀룰로스 디에스테르(예: 셀룰로스 디숙시네이트, 셀룰로스 디팔미테이트, 셀룰로스 디옥타노에이트 및 셀룰로스 디카르필레이트); 셀룰로스 아세테이트 발레레이트, 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 셀룰로스 프로피오네이트 숙시네이트, 셀룰로스 아세테이트 옥타노에이트, 셀룰로스 발레레이트 팔미테이트 및 셀룰로스 아세테이트 헵타노에이트와 같은 혼합된 셀룰로스 에스테르가 있다. 반투과성 중합체는 미합중국 특허 제4,077,407호로부터 공지된 상태이며 이들은 문헌[Encyclopedia of Polymer Science and Technology, Vol. 3. 325 내지 354면, 1964년, Interscience Publishers, Inc. 발행, New York]에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다.

벽(12)의 제조를 위한 추가의 반투과성 중합체에는 아세트알데히드 디메틸셀룰로스 아세테이트; 셀룰로스 아세테이트 에틸카르바메이트; 셀룰로스 아세테이트 메틸카르바메이트; 셀룰로스 디메틸아미노아세테이트; 반투과성 폴리아미드; 반투과성 폴리우레탄; 반투과성 폴리이미드; 반투과성 술폰화 폴리스티렌; 교차 결합된 선택적으로 반투과성인 중합체(미합중국 특허 제3,173,876호; 동 제3,276, 586호; 동 제3,541,005호; 동 제3,541,006호; 및 동 제3,546,142호에 기재된 바와 같이 폴리아니온 및 폴리캐타이온의 공침에 의해 제조); 미합중국 특허 제3,133,132호에 뢰브(Loeb) 및 사우리라얀(Sourirajan)에 의해 기재된 바와 같은 반투과성 중합체; 반투과성 폴리스티렌 유도체; 반투과성 폴리(소듐 스티렌술포네이트); 반투과성 폴리(비닐벤질트리메틸)암모늄 클로라이드; 반투과성 막 사이에서의 정수압 또는 삼투압 차이의 단위 기압 당 표현시, 10 내지 10^-6(cc. mil/cm.hr.atm)의 액체 투과성을 보이는 반투과성 중합체가 있다. 상기 중합체들은 미합중국 특허 제3,845,770호; 동 제3,916,988호; 동 제4,160,020호 및 문헌[Handbook of Common Polymers, by Scott, JR 및 Roff, WJ, 1971, 오하이오 주의 클레블랜드 소재 CRC Press 사 발행]으로부터 공지되어 있다.

본 발명의 바람직한 임의의 제조물에서, 벽(12)의 외부 표면은 장용성 조성물로 코팅된다. 장용성 조성물은 특히 산성 환경에서 액체가 벽(12)를 통과하는 것을 지연시키는 수단이다. 장용성 조성물은 위 내에서 및 제형(10)이 위장을 통과할 때 용해, 붕해, 또는 구조적 성질 변화를 일으키지 않는다. 위장의 산성 환경에서 일체성을 유지할 수 있는 대표적인 조성물은 (a) 셀룰로스 아세틸 프탈레이트, 셀룰로스 디아세틸 프탈레이트, 셀룰로스 트리아세틸 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 나트륨 셀룰로스 에테르 프탈레이트, 셀룰로스 에스테르 프탈레이트, 메틸셀룰로스 프탈레이트, 셀룰로스 에스테르-에테르 프탈레이트, 히드록시프로필 셀룰로스 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트의 알칼리 염, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트의 알칼리 토금속염, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트의 칼슘 염, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트의 암모늄염, 셀룰로스 아세테이트 헥사히드로프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 헥사히드로프탈레이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트 등으로 구성된 군으로부터 선택된 물질; (b) 케라틴, 케라틴 산드라락톨루, 살롤, 살롤베타나프틸 벤조에이트 및 아세토탄닌, 페루의 발삼을 함유하는 살롤, 톨루를 함유하는 살롤, 검 매스틱을 함유하는 살롤, 살롤 및 스테아르산 및 살롤 및 쉘락으로 구성된 군으로부터 선택된 물질; (c) 포르말화 젤라틴 및 포르말화 가교 젤라틴 및 교환 수지로 구성된 군으로부터 선택된 물질; (d) 미리스트산-수소 첨가된 피마자유-콜레스테롤, 스테아르산-머튼 탈로우, 스테아르산-톨루의 발삼 및 스테아르산-파마자유로 구성된 군으로부터 선택된 물질; (e) 쉘락, 암모니아화 쉘락, 암모니아화 쉘락-살롤, 쉘락-울 지방, 쉘락-아세틸알콜, 쉘락-스테아르산-톨루의 발삼, 및 쉘락 n-부틸 스테아레이트로 구성된 군으로부터 선택된 물질; (f) 아비에트산, 메틸 아비에이트, 벤조인, 톨루의 발삼, 산드라락, 톨루를 함유하는 매스틱 및 아세틸 알콜을 함유하는 매스틱으로 구성된 군으로부터 선택된 물질; (g) 쉘락을 함유하는 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 스타트 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐산 프탈레이트, 2-에톡시-5-(2-히드록시에톡시)-메틸셀룰로스 프탈산, 카르보히드레이트의 산 프탈레이트, 자인, 알킬 수지 불포화 지방산-쉘락, 칼로포니, 자인 및 카르복시메틸셀룰로스 프탈레이트의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 것; 및 (h) 메타크릴산 및 메타크릴산 메틸 에스테르로부터 합성된 음이온성 중합체, 메타크릴산 및 메타크릴산 메틸 에스테르의 공중합체성 아크릴계 수지, 메타크릴산 및 메타크릴산 메틸 에스테르와 디알릴 프탈레이트의 공중합체, 메타크릴산 및 메타크릴산 메틸 에스테르와 디부틸 프탈레이트와의 공중합체가 있다. 내산성 물질은 문헌[Remington's Pharmaceutical Science,(1965), 13th ed., 604-605면, Mack Publishing Co., Easton, PA 발행; Eudragit(등록 상표) Coatings Rohm Pharma,(1985); 미합중국 특허 제4,627,851호]로부터 공지되어 있다.

벽(12)는 내부 루멘(20) 또는 성분 수용 공간(20)을 갖는 캡슐(16)을 한정하는 내벽(19)를 둘러싼다. 벽(19) 또는 캡슐(19)는 일반적으로 관형이고 본 발명에서의 바람직한 제조물에서는 반구형 또는 돔형 전면 말단(14)를 갖는다. 한 제조물에서 캡슐 벽(19)는 스테인레스 스틸 맨드렐(mandrel)과 같은 맨드렐을 캡슐 벽 제조 물질의 용액이 들어 있는 용기 내에 침액(浸液)시켜, 이 맨드렐을 상기 물질로 코팅시킴으로써 제조할 수 있다. 이어서, 맨드렐을 꺼내어, 냉각시키고, 기류중에서 건조시킨다. 캡슐을 맨드렐로부터 벗겨내어 다듬어서 내부 루멘을 갖는 캡슐을 얻는다. 캡슐은 또는 통상의 성형기를 이용한 사출 성형법(injection molding)에 의해 제조될 수도 있다. 캡슐 제조 조성물의 대표적인 예에는 젤라틴, 점도가 15 내지 30 밀리포아즈(milipoise)이고 블룸 강도(bloom strength)가 150 g 이하인 젤라틴; 블룸 강도가 160 내지 250인 젤라틴; 젤라틴, 글리세린, 물 및 이산화티타늄으로 구성된 조성물; 젤라틴, 에티트로신, 산화철 및 이산화티타늄으로 구성된 조성물; 젤라틴, 글리세린, 소르비톨, 칼륨 소르베이트 및 이산화티타늄으로 구성된 조성물; 젤라틴, 아카시아, 글리세린 및 물로 구성된 조성물; 물이 통과할 수 있으며 캡슐로 성형될 수 있는 수용성 중합체 등과 같은 시판 물질이 포함된다. 캡슐은 또한 티올화 젤라틴으로 성형될 수 있다. 티올화 젤라틴은 N-아세틸호모시스테인 티오락톤과 같은 티오락톤을 젤라틴과 반응시킴으로써 합성되며, 여기서, 유리 술프히드릴기는 젤라틴과 펩티드 결합으로 연결되어 있다. 내부 캡슐은 싱글피스(single-piece) 또는 단일 단위 캡슐로서 제조될 수 있거나 또는 이 캡슐은 투피스(two-piece) 캡슐로서 제조될 수 있다. 문헌[Proc. Natt. Acad, Sci., U.S., Vol 55(9), 848-1853면, 1958]에 보고된 베네쉬(Benesch) 및 베네쉬 합성법에 따라 합성을 수행할 수 있다. 싱글피스 및 투피스 캡슐을 제조하는 방법은 미합중국 특허 제4,663,148호; 동 제4,663,149호; 동 제4,675,174호; 및 동 제4,678,467호로부터 공지된 상태이다.

도 4는 제형(10)의 구조 및 내부 내용물이 도시된 종단면도로서 제형(10)을 제시한다. 도 4에서, 제형(10)은 몸체(11), 벽(12), 배출구(13), 전면 말단(14) 및 후면 말단(15)를 갖는다. 벽(12)는 내부 캡슐 벽(19)와 접촉하며 이를 둘러싸는 외부 또는 외측 벽이다. 도 4에서 캡슐 벽(19) 내부는, 단일 섹션 캡슐로서 도시되어 있다. 캡슐 벽(19)는 내부 루멘(20)을 포함하며, 이 루멘(20)은 벽(12)를 도포하기 전에 충전될 수 있거나 또는 루멘(20)은 캡슐(19)의 제조 도중에 충전되거나 또는 루멘(20)은 벽(12)를 도포한 후에 주사법에 의해 충전될 수 있다. 루멘(20)에는 물결선(21)로 나타낸 비-수성 친지성 담체(이 담체는 점 (22)로 나타낸 약물을 포함함)가 들어 있다.

본 명세서에서 사용한 약물(22)이란 용어는 제형(10)으로부터 송달되어 치료 효과를 낼 수 있는 약제, 치료 특성을 가지는 약물학적으로 활성인 조성물을 의미한다. 본 명세서 및 후속 청구의 범위에서, 용어 "약물"이란 온혈 동물, 인간, 조류, 가축, 스포츠 동물 및 농장 동물, 실험 동물 및 동물원 동물을 비롯한 동물에게서 국소 또는 전신 효과를 발생시키는 생리학적으로 또는 약물학적으로 활성인 물질을 포함한다. 본 명세서에서 사용한 용어 "생리학적으로"는 정상 수준 및 기능을 발생시키는 약물 투여를 의미한다. 본 명세서에서 사용한 용어 "약물학적으로"란 약물 수용 주체에게 투여된 약물의 양과 관련된 이로운 반응을 의미한다(문헌 [Stedman's Medical Dictionary; 1966, Williams and Wilkins, Baltimare, MD. 발행] 참조). 본 명세서에서 사용한 문구 "약물 제제"란 약물(22)가 약제학적으로 허용 가능한 담체(21) 및 기타 약물-담체 제제 성분과 혼합되어 루멘(20)내에 존재하는 것을 나타낸다. 제형(10)으로부터 송달될 수 있는 활성 약물(22)에는 말초 신경, 아드레날린성 수용체, 콜린성 수용체, 신경계, 골격근, 심맥관계, 평활근, 혈액 순환계, 공관 부위, 신경효과기 연결 부위, 내분비계, 호르몬계, 면역계, 기관계, 생식계, 골격계, 아오타코이드계, 소화계 및 분비계, 아오타코이드 및 히스타민의 억제계 및 생리학계에 작용하는 약물을 포함하여, 무기 및 유기 치료 화합물이 제한 없이 포함된다. 이들 동물 계에 작용시키기 위해 송달시킬 수 있는 활성 약물에는 항우울제, 베타-차단제, 수면제, 칼슘 채널 차단제, 안지오텐신 전환 효소 억제제, 면역 억제제, 안정제, 정신 에너자이저(energizers), 정신안정제, 항-결련제, 근육 이환제, 항 파킨슨 질환제, 항바이러스제, 진통제, 소염제, 국소 마취제, 근육 수축제, 항미생물제, 항말라리아제, 호르몬제제, 피임제, 항고혈압 교감신경흥분제, 이뇨제, 항기생충제, 네오-플라스틱제, 저혈강제, 안약, 전해질 및 진단 시약이 포함된다.

바람직한 실시 태양에서, 약물(22)는 펩티드 또는 폴리펩티드로 구성된다. 본 발명의 목적을 위해 사용된 용어 "펩티드"란 아미노산으로 구성된 약물 또는 물질의 조성물, 보다 구체적으로는 한 개의 아미노산의 알파 카르복실기가 다른 아미노산의 알파 아미노기와 결합하여 펩티드 결합을 형성한 2개 이상의 아미노산으로 구성된 약물 도는 조성물을 의미한다. 본 발명의 목적상 사용된 용어 "폴리펩티드"란 여러개의 아미노산으로 구성된 펩티드, 즉, 치료상 허용 가능한 아미노산의 분자 사슬을 포함하는 펩티드를 의미한다. 본 발명에는 디펩티드, 트리펩티드, 및 폴리펩티드가 포함된다. 용어 "폴리펩티드들"에는 단백질, 효소, 핵단백질, 당단백질, 지단백질, 호르몬으로서 활성인 폴리펩티드 및 이들 분자의 효현제 및 길항제를 포함한 합성 유사체가 포함된다. 본 발명의 목적상 기능 가능한 단백질 면역 조절제, 림포킨, 모노킨, 시토킨, 효소, 항체, 성장 촉진제, 성장억제 인자, 혈액 단백질, 호르몬, 백신, 바이러스성 항원, 세균성 항원, 기생충성 항원, 리케차성 항원, 항체, 전구체 단백질, 돌연변이 단백질 등으로 구성된 군으로부터 선택된 단백질이 포함된다.

대표적인 펩티드에는 코르티코트로핀, 칼시토닌, 성장 인자, 소마토스타틴, 유사체, 오크트레오티드, 세크레틴, 혈관 작용성 내장 펩티드, 이자 내 효소, 소마토트로핀, 수퍼옥사이드 디스뮤타제, 종양 괴사 인자, 티로트로핀 방출 호르몬, 인슐린, 갑상선 자극 호르몬, 황체 호르몬, 콜로니 자극 인자, 코리온성 고나도트로핀, 칼시토닌, 유전자 결합 펩티드, 아트릴얼 나트륨이뇨성(atrial natriuretic) 펩티드, 옥시토신, 바소프레신, 바소프레신 유사체, 에리트로포이에틴, 부갑상선 호르몬, 부갑상선 호르몬 유사체, 효소 억제제, 트립신 억제제, 키모스트리신 억제제, 아프로티닌, 담즙(데옥시콜레이트, 콜레이트, 우르소데옥시콜레이트, 글리콜레이트, 타우로콜레이트, 타우로데옥시콜레이트, 황체 호르몬 방출 인자 포함)가 포함되며, 또한 하기의 생물학적으로 활성인 거대 분자, 및 뮤테인 및 기타 그의 유사체가 포함된다: 인터페론(α-, β-, γ- 등), 인터루킨(IL-1, IL-1α, IL-1β, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5 등), 대식 세포 활성화 인자, 대식 세포 펩티드, B 세포 인자(B 세포 성장 인자 등), T 세포 인자, 단백질 A, 알레르기 억제 인자, 억제제 인자, 세포 독성 당단백질, 면역세포독성제, 면역 독소, 면역 치료 폴리펩티드, 림포톡신, 종양 괴사 인자(α-, β- 등), 카켁틴, 온코스타틴, 종양 억제성 인자, 변형 성장 인자(예: TGF-α 및 TGF-β), 알부민, 알파-1-안티트립신, 아포지단백질-ε, 에리트로이트 강화 인자, 에리트로포이에틴, 인자 VII, 인자 VIII(c), 인자 IX, 섬유소 용해제, 헤모포이에틴-1, 신장 플라스미노겐 활성화제, 조직 플라스미노겐 활성화제, 유로키나제, 프로-유로키나제, 스트렙토키나제, 리포코르틴, 리포모듈린, 매크로코르틴, 폐 표면 활성 단백질, 단백질 C, 단백질 5, C-반응성 단백질, 레닌 억제제, 콜라게나제 억제제, 혈소판 유도화 성장 인자, 조혈성 성장 인자, 아트리얼 나트륨이뇨성 인자, 아루리큘린, 아트리오펩틴, 골격 모르포제닉 단백질, 칼시토닌 전구체, 칼시토닌 유전자-결합 펩티드, 연골 유도 인자, 결합 조직 활성화제 단백질, 성 호르몬, 여포 자극 호르몬, 성장 호르몬 방출 인자, 조혈성 단백질, 프로인슐린, 신경 성장 인자, 부갑상성 호르몬, 부갑상선 호르몬 억제제, 릴렉신, 소마토메딘 C, 인히빈, 아드레노코르티코트로픽 호르몬, 글루카곤, 위 억제성 펩티드, 모틸린, 콜레씨스토키닌, 이자 폴리펩티드, 가스트린 방출 펩티드, 코르티코트로핀 방출 인자, 갑상선 자극 호르몬, 백신 항원(HTLV-I, II, HTLV-III/LAV/HIV 및 HIV-2와 같은 AIDS 바이러스, 사이토메칼로바이러스, 헤파티티스A<B 및 비(非)-A/ 비-B, 허페스 심플렉스 바이러스-I, 허페스 심플렉스 바이러스-II, 말라리아, 슈도레이비스, 레트로바이러스, 펠민 류케미아 바이러스, 보바인 류케미아 바이러스, 전이성 가스트로엔테리티스 바이러스, 전염성 보바인 라이노트라케이티스, 파라인플루엔자, 로타 바이러스, 호홉성 싱크사이티알 바이러스, 바리셀라 조스터 바이러스, 엡스타인-바르 바이러스, 백일해 바이러스의 항원 포함) 및 그램 음성 박테리아인 슈도모나스에 대한 모노클론성 및 폴리클론성 항체를 포함하여 항-전염성 항체, 엔도톡신 및 테타누스 톡신이 포함된다.

본 발명의 체형에 의해 방출될 수 있는 다른 약물(22)의 대표적 예에는 시클로스포린, 시클로스포린 A, 디히드로시클로스포린 C, 시클로스포린 D 및 디히드로 시클로스포린 D(미합중국 특허 제4,127,118 및 제4,388,307호에 기재됨); 캡토프릴 및 그의 허용 가능한 유도체, 조페노프릴, 포시노프릴, 에날라프릴; 카르복시알킬 디펩티드 안지오텐신 전환 효소 억제제, 에테르 및 티오에테르 머캅토아실 프롤린 안지오텐신 전환 효소 억제제, 에날라프릴라트, 리시노프릴 등이 포함된다. 더욱 구체적인 안지오텐신 전환 효소 억제제의 예에는 캡토프릴, 즉, 1-(2S)-3-머캅토-2-메틸프로피오닐]-L-프롤린을 포함하는, 온데티(Ondetti) 등의 미합중국 특허 제4,046,889호 또는 제4,105,776호에 기재된 것 중의 어느 하나인 프롤린 유도체가 있고, N-(1-에톡시카르보닐-3-페닐프로필)-L-알라닐-L-프롤린, 즉, 에날라프릴을 포함하는 미합중국 특허 제4,374,829호에 기재된 것 중 어느 하나인 카르복시알킬 디펩티드 유도체가 바람직하다. 본 발명에 사용하기에 적합한 기타의 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제에는 (S)-1-[6--아미노-2-[히드록시-4-페닐부틸)포스피닐]옥시]-1-옥소헥실]-L-프롤린과 같은 미합중국 특허 제4,452,790호에 기재된 포스포네이트 치환된 아미노산 또는 이미노산 또는 그의 염, 포시노프릴과 같이 미합중국 특허 제4,168,267호에 기재된 바와 같은 포스피닐알카노일 프롤린, 조페노프릴과 같이 미합중국 특허 제4,316,906호에 기재된 바와 같은 치환된 프롤린의 머캅토아실 유도체 또는 미합중국 특허 제4,337,201호에 기재된 포스피닐알카노일 치환된 프롤린 중 하나 및 미합중국 특허 제4,432,971호에 기재된 포스포나미드 중의 하나가 포함된다. ACE 억제제의 추가의 예에는 유럽 특허 제80822호 및 동 제60668호에 기재된 비첨 사의 BRL 36,378; 문헌[CHEM. ABST. 102:72588v 및 Jap. J. Pharmacol. 40:373(1986)]에 기재된 추가이(Chugai)사의 MC-838; 영국 특허 제 2103614에 기재된 시바-가이기 사의 CGS 14824 (3-[1-에톡시카르보닐-3-[페닐-(1S)-프로필)아미노)-2,3,4,5-테트라히드로-2-옥소-1-(3(S)-벤즈아제핀-1 아세트산 HCl) 및 미합중국 특허 제4,473,575호에 기재된 CGS 16,617 (3(S)-5-아미노-1-카르복시펜틸]아미노]-2,3,4,5-테트라히드로-2-옥소-1H-1-벤즈아제핀-1-에타논산); 문헌[Eur. Therap. Res. 39:671(1986); 40:543(1986)]에 기재된 세타필(알라세프릴, 디아니폰); 문헌[Arzneimittelforschung 35:1254(1985)]에 기재된 라미프릴(획스트); 문헌[J. Cardiovasc. Pharmacol. 9:39(1987)]에 기재된 실라자프릴(호프만-라로쉐); 문헌[FEBS Lett. 165:201(1984)]에 기재된 R₀31-2201(호프만-라로쉐); 문헌[Curr. Therap. Res. 37:342(1985)] 및 유럽 특허 출원 제21-401호에 기재된 리시노프릴 (머크); 문헌 [Clin. Exp. Pharmacol. Phisiol. 5:643,655(1983)]에 기재된 인돌라프릴(델라프릴); 문헌[Acta Pharmacol. Toxicol. 59 (Supp. 5) :173(1986)]에 기재된 비-술프히드릴 안지오텐신 전환 효소 억제제, 술프히드릴 안지오텐신 전환 효소 억제제, 스피라프릴(쉐링); 문헌[Eur. J. Clin. Pharmacol. 31:519(1987)]에 기재된 델라프릴, 페린도프릴(세르비어); 미합중국 특허 제4,344,949호에 기재된 이미다프릴, 실라자프릴, 실라자프릴라트, 스페라프릴, 퀴나프릴(워너-램버트) 및 문헌 [Pharmacologist 26:243, 266(1984)]에 기재된 CI 925 (워너-램버트) (3S-[2-[R(^*)R(^*)]]3R(^*)]-2]2]-[[1-에톡시카르보닐)-3-페닐프로필아미노[-1-옥소프로필]-1,2,3,4-테트라히드로-6,7-디메톡시-3-이소퀴놀린카르복실산 HCl), 문헌 [J. Med. Chem., 26:394(1983)]에 기재된 WY-44221(바이에트), 및 미합중국 특허 제4,931,430호에 기재된 안지오텐신 전환 효소 억제제가 포함된다.

제형(10)에 의해 송달될 수 있는 추가의 약물(22)의 예는 프로게스틴, 에스트로겐성 물질, 프로게스테론성 물질, 코르티코스테로이드, 히드로코르티손, 히드로코르티코스테론 아세테이트, 코르티손 아세테이트, 트리암시놀론, 메틸에스테론 17 베타-에스트라디올, 에티닐 에스트라디올, 에티닐 에스트라디올 3-메틸 에스테르, 프로드니솔론, 17-베타-히드록시프로게스테론 아세테이트, 19-노르-프로게스테론, 노르게스트렐, 노르에틴드론, 노르에티스테론, 노르에티에데론, 프로게스테론, 노르게스테론, 노르에티노드렐, 인도메타신, 나프록센, 페노프로펜, 술린다크, 인도프로펜, 니트로글리세린, 이소소르비드 디니트레이트, 포르프라놀롤, 티몰롤, 아테놀롤, 알프레놀롤, 시메티딘, 클로니딘, 이미프라민, 레보도파, 클로로프로마진,메틸도파, 디히드록시페닐알라닌, 알파-메틸도파 히드로클로라이드의 피발로일옥시 에틸에스테르, 테오필린, 칼슘 글루코네이트, 케토프로펜, 이부프로펜, 세팔렉신, 에리트로마이신, 할로페리돌, 조메피락, 페러스 락테이트, 빈카민, 디아제팜, 페녹시벤즈아민, 딜티아젬, 밀리논, 캡토프릴, 만돌, 구아나벤즈, 히드록클로로티아자이드, 라니티딘, 시메티딘, 플루르비프로펜, 펜부펜, 플루프로펜, 톨메틴, 알클로페낙, 메페나믹, 플루펜아믹, 디푸니날, 니모디핀, 니트레디핀, 니페디핀, 니솔디핀, 이스라디핀, 니카르디핀, 펠로디핀, 리도플라진, 티아파밀, 갈로파릴, 아믈로디핀, 미오플라진, 라미프릴, 엔드라프리아트, 파모티딘, 니자티딘, 수크랄페이트, 에틴티딘, 테르트톨롤, 미녹시딜, 클로르디아제폭사이드, 클로로디아제폭시아드 히드로클로라이드, 디아제팜, 아미트립틸린 히드로클로라이드, 아미프라민 히드로클로라이드, 아미프라민 파모에이트 등이 포함된다. 상기 약물들은 문헌 [Pharmaceutical Sciences, 14 판, Remington 편집(1979) Mack Publishing Co., (Easton PA 소재). 발행]; [The Drug, The Nurse, The Patient, Including Current Drug Handbook, by Falconer 등 (1974-1976) Saunder Company 발행, 필라델피아, PA]; [Medicinal Chemistry, 3rd ed., Vol. 1 및 2, by Burger, 뉴욕 소재 Wiley-Interscience 발행] 및 [Physician's Desk reference, 38th ed., (1984) 뉴저지주 오라델 소재 Medical Economics Co., 발행]으로부터 공지된 상태이다. 제형 내에서의 유익한 약물량은 일반적으로 0.05 ng 내지 5 g 이상이며, 바람직하게는 0.05 ng 내지 1.5 g 이며, 각각은 예를 들여 25 ng, 1 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 125 mg, 250 mg, 500 mg, 750 mg, 1.0 g, 1.2 g, 1.5 g 등의 양을 함유한다. 상기 제형은하루에 1회, 2회 또는 3회 투여될 수 있다.

비-수성 친지성 담체(21)은 가로선 (23)으로 나타낸 글리세리드 (23)을 포함하며, 이 글리세리드는 글리세롤 및 지방산의 에스테르(글리세롤의 1 개 이상의 히드록실기가 산 잔기로 치환됨)이다. 지방산은 포화되거나 또는 불포화된 지방산이다. 포화 지방산은 4 내지 26개의 탄소 원자를 포함하며, 불포화 지방산은 10 내지 24개의 탄소 원자를 포함한다. 지방산은 문헌 [Organic Chemistry, by Fieser and Fieser, 382-383 면 (1944), D.C. Heath and Company 발행]에 기재되어 있다. 글리세리드는 모노글리세리드, 디글리세리드 및 트리글리세리드로 구성된 군으로부터 선택된 것이다. 본 발명에서 기능 가능한 구체적인 글리세리드 (23)은 글리세릴 모노부티레이트, 글리세릴 모노이소발레레이트, 글리세릴 모노티글리콜레이트, 글리세릴 모노코레이트, 글리세릴 모노올레에이트, 글리세릴 모노루놀레에이트, 글리세릴 모노이소라레레이트, 글리세릴 모노카포레이트, 글리세릴 모모이리스테이트, 글리세릴 모노팔미테이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 모노아라키데이트, 글리세릴 모노베헤네이트, 글리세릴 모노리그노오세레이트, 글리세릴 모노세로테이트, 글리세릴 디라우레이트, 글리세릴 디올레에이트, 글리세릴 디스테아레이트, 글리세릴 디히드록시스테아레이트, 글리세릴 디라놀레이트, 글리세릴 디라우레이트, 글리세릴 디리놀레이트, 글리세릴 올레에이트, 글리세릴 스테아레이트, 혼합산의 글리세릴 에스테르, 수소 첨가된 면실유의 글리세릴 에스테르, 코코넛 오일 산의 글리세릴 트리에스테르, 수소 첨가된 대두유 산의 글리세릴 트리에스테르, 및 라드 산의 글리세릴 트리에스테르가 포함된다. 추가의 담체(21) 글리세리드 (23)에는 숙시닐화 모노글리세리드, 아세틸화 모노글리세리드, 팜유의 글리세리드, 식물유의 글리세리드 및 모노글리세리드의 타르타르산 에스테르가 포함된다. 담체(21) 내의 글리세리드의 농도는 1 중량% 내지 60 중량%이다.

담체(21)에는 세로선 (24)로 나타낸 수소 첨가된 오일이 추가로 들어 있다. 대표적인 수소첨가된 오일에는 수소첨가된 야채유, 수소첨가된 식물유, 수소첨가된 과일유, 수소첨가된 목재유, 수소첨가된 견과류유, 수소첨가된 어류유 및 수소첨가된 스펌유가 포함된다. 추가의 대표적인 수소첨가된 오일에는 수소첨가된 웜우드(wormwood) 오일, 수소첨가된 아몬드 오일, 수소첨가된 로스마리 오일, 수소 첨가된 베이베리 오일, 수소첨가된 피마자유, 수소첨가된 낙화생유 및 수소첨가된 스펌 오일이 포함된다. 담체(21) 내의 수소첨가된 오일 양은 1 중량% 내지 60중량%이다.

담체(21)에는 또한 경사선 (25)로 나타낸 글리콜이 추가로 들어 있다. 글리콜에는 액체 글리콜, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 부틸렌 글리콜, 이소프로필렌 글리콜, 디이소프로필렌 글리콜, 트리메틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리알킬렌 글리콜, 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 헥사논산, 옥타논산, 데카논산, 도데카논산, 카프로산, 카프릴산, 카프르산 및 라우르산과 같은 지방산의 프로필렌 글리콜 에스테르, 디알킬화 글리콜, 트리에틸화 글리콜 및 헥실렌 글리콜이 포함된다. 담체(21)내에 존재하는 글리콜의 양은 1 중량% 내지 60 중량%이다 (여기서, 담체(21) 내의 모든 성분량은 100 중량%로 한다).

도 4는 또한 삼투압 특성을 갖는 구동 부재 (26)을 도시한다. 구동 부재(26)는 액체 환경에서 활성화되는 삼투성 조성물이다. 한 실시 태양에서, 삼투성 조성물(26)에는 사용 환경에 존재하는 외부 액체에 대하여 벽(12) 사이로 삼투압 구배를 형성하는 삼투성 용질이 포함되어 있다. 추가의 실시 태양에서, 삼투성 조성물(26)에는 외부 반투과성 벽(12)를 통해 삼투성 조성물(26)으로 액체를 흡인 및 (또는) 흡수하여 부피가 증가 팽창하여 약물 담체 제제를 제형(10)으로부터 배출구(13)을 통해 밀어내는 액체 활성화 히드로겔이 포함된다. 반투과성 벽(12)는 무독성이고, 제형(10)의 작동 시간 동안에 물리 화학적 일체성을 유지하며, 벽(12)는 삼투성 조성물(26)과 상호작용하지 않는다. 삼투성 조성물(26)은 한 제조물에서는 2 중량% 내지 50 중량%의 삼투 효과성 용질로 구성되나, 다른 제조물에서는, 10 중량% 내지 75 중량%의 삼투성 히드로겔로 구성되거나 또는 삼투성 용질 및 삼투성 히드로겔의 혼합물로 구성될 수 있다.

조성물(26)에는 제형으로 액체를 흡인하여, 제형(10)으로부터 약제학적으로 허용가능한 담체(21)을 밀어내어 담체(21)을 방출시키기 위한 수압-에너지를 제공할 수 있는 삼투 효과성 화합물이 포함된다. 삼투 효과성 화합물은 또한 삼투 효과성 용질 및 또한 삼투성 물질(osmagents)로도 알려져 있다. 조성물(26)을 제조하기 위해 사용되는 삼투 효과성 용질에는 황산마그네슘, 염화마그네슘, 황산칼륨, 황산나트륨, 황산리튬, 염화나트륨, 인산칼륨, 만니톨, 우레아, 이노시톨, 숙신마그네슘, 타르타르산, 라피노즈, 수크로즈, 글로코스, 락토스, 소르비톨과 같은 탄수화물, 염화칼륨 및 그의 혼합물이 포함된다.

조성물(26)을 제조하기 위한 삼투성 중합체로도 알려진 히드로-활성화 히드로겔의 대표적인 것은 액체 흡인 특성을 보이는 삼투성 중합체이다. 삼투성 중합체는 팽윤 가능한 친수성 중합체이며, 이 삼투성 중합체는 물 및 생물학적 액체와 상호 작용하여 평형 상태까지 팽윤 또는 팽창한다. 삼투성 중합체는 물 및 생물학적 액체 내에서 팽윤하고 이 흡인된 액체의 상당량을 중합체 구조 내에 보유할 수 있는 능력을 가진다. 삼투성 중합체는 매우 고도로 팽윤 또는 팽창하여, 통상 2 내지 50 배씩 부피 증가한다. 삼투성 중합체는 가교되지 않거나 또는 가교될 수 있다. 팽윤 가능한 친수성 중합체는 바람직한 실시 태양에서, 약하게 가교된 것이며, 이러한 가교는 공유 결합 또는 이온 결합에 의해 형성되거나 또는 팽윤 후 잔기 결정 영역에 의할 수 있다. 삼투성 중합체는 친수성 중합체이다. 본 발명의 목적에 적합한 친수성 삼투성 중합체에는 분자량 20,000 내지 5,000,000인 폴리(히드록시알킬 메타크릴레이트); 분자량 10,000 내지 360,000인 폴리(비닐피롤리돈); 음이온 및 양이온성 히드로겔; 다중 전해질 착물; 낮은 아세테이트 잔기 함량을 갖고 글리옥살, 포름알데히드 또는 글루타르알데히드와 가교하고, 중합화도가 200 내지 300,000인 폴리(비닐알콜); 메틸 셀룰로스, 가교 아가 및 카르복시메틸셀룰로스의 혼합물; 히드록시프로필 메틸셀루로스 및 나트륨 카르복시메틸셀룰로스의 혼합물; 히드록시프로필 에틸셀룰로스 및 나트륨 카르복시메틸셀룰로스의 혼합물; 나트륨 카르복시메틸셀룰로스; 칼륨 카르복시메틸셀룰로스; 말레산 무수물과 스티렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 또는 이소부틸렌과의 미세 분배된 공중합체의 분산액으로부터 형성된 수불용성, 수팽윤성 공중합체(공중합체의 말레산 무수물 단위 몰당 포화 가교제 0.001 내지 약 5몰의 비율로 교차 결합됨); N-비닐락탐의 수팽윤성 중합체; 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 겔; 폴리옥시부틸렌 폴리에틸렌 블록 공중합체 겔; 카르보 검; 폴리아크릴산 겔; 폴리에스테르 겔; 폴리우리아 겔; 폴리에테르 겔; 폴리아미드 겔; 폴리셀룰로스성 겔; 폴리검 겔; 유리 히드로겔을 통과하여 유리 전이 온도를 낮추는 작용을 하는 물을 흡인 및 흡수하는 초기 건조 히드로겔이 포함된다.

조성물 (18)을 제공하는 기타의 삼투성 중합체의 대표적인 물질에는 예를 들어, 히드로겔로 알려진 삼투성 중합체, 예를 들어, 카르보퓰(Carbopol) (등록상표) 산성 카르복시중합체, 폴리알릴, 수크로스와 가교된 아크릴산 중합체(카르복시 폴리메틸렌으로도 알려짐) 및 분자량 250,000 내지 4,000,000인 카르복시비닐중합체; 시아나머(Cyanamer) (등록상표) 폴리아크릴아미드; 가교된 수팽윤성 인덴-말레산 무수물 중합체; 분자량 100,000인 굳-라이트(Good-rite) (등록상표) 폴리아크릴산; 분자량 100,000 내지 7,500,000 또는 그 이상인 폴리옥스(Poliox) (등록상표) 폴리에틸렌 옥사이드; 녹말 그래프트 공중합체; 디에테르 가교된 폴리글루란과 같은 축합된 글루코스 단위로 구성된 아쿠아 켑스(Aqua-Keps) (등록상표) 아크릴레이트 중합체 폴리사카라이드 등이 포함된다. 히드로겔을 제공하는 대표적인 중합체들은 하르탑(Hartop)에게 허여된 미합중국 특허 제3,865,108호; 매닝(Manning)에게 허여된 미합중국 특허 제4,002,173호; 마이클 등에게 허여된 미합중국 특허 제4,207,893호; 및 문헌[Handbook of Common Polymers, Scott and Roff, 오하이오주 클리브랜드 소재 Chemical Rubber Co., 발행]에 의해 선행 기술 상에 공지된 상태이다. 삼투 효과성 용질은 미합중국 특허 제4,783,337호에 의해 선행기술 상에공지된 상태이다.

도 5는 본 발명에 의해 제공되는 개선된 다른 구조를 도시한다. 이 개선된 구조는 약제학적으로 허용가능한 담체(21)과 삼투성 조성물 (26) 사이에 위치한 삼투성 장막(27)을 포함하며, 이 장막층(27)은 실질적으로 담체(21)의 삼투성 조성물 (26)으로의 혼합 또는 투과를 방지한다. 이 제조물에서, 삼투성 장막층(27)은 또한 삼투성 조성물(26)의 구동력이 담체(21)에 가해져 제형(10)으로부터 최대량의 약물이 전달되도록 보장한다. 장막층(27)은 중합체성 조성물, 고밀도 폴리에틸렌, 왁스, 고무, 스티렌 부타디엔, 고무, 폴리실리콘, 나일론, 테플론, 폴리스티렌, 폴리테트라플루오로에틸렌, 할로겐화 중합체 및 미세결정형 고급 아세틸 셀룰로즈와 고분자량 액체 불투과성 중합체의 혼합물을 포함하는 실질적 액체 불투과성 조성물로 제조된다.

본 발명에서 사용한 용어 "배출 수단(13)"은 제형(10)의 루멘(20)으로부터 이로운 약물(22)을 계량 방출하기에 적합한 수단 및 방법을 포함한다. 배출 수단(13)에는 벽(12)를 관통하는 하나 이상의 배출 통로 또는 구멍이 포함되어 루멘(20)과 소통한다. 용어 "하나 이상의 통로"에는 약물이 통과하여 이동할 수 있는 간극, 구멍(orifice), 관공(bore), 세공, 다공성 부재, 속이 빈 섬유, 모세관, 다공성 층, 또는 다공성 삽입층이 포함된다. 상기 표현에는 또한 사용 액체 환경 내에서 벽(12)로부터 부식 또는 탈착되어 제형(10) 내에 하나 이상의 배출 통로를 만들어 내는 물질이 포함된다. 하나 이상의 배출 통로, 또는 다수의 배출 통로를 형성하기에 적합한 물질에는 벽 내의 부식성 폴리(글리콜)산 또는 부식성 폴리(락트)산 구성성분; 젤라틴성 필라멘트; 폴리(비닐알콜); 액체에 의해 제거 가능한 세공 형성 폴리사카라이드, 사카라이드, 염, 옥사이드 등의 탈착가능한 물질이 포함된다. 하나의 배출 통로 또는 다수의 배출 통로들은 벽으로부터 소르비톨, 락토스 등과 같은 물질을 탈착시킴으로써 형성될 수 있다. 배출 통로는 원형, 삼각형, 사각형, 타원형등의 모양을 가져서 제형(10)으로부터의 약물(20)의 계량 방출을 보조할 수 있다. 제형(10)은 하나 이상의 배출구 통로를 서로 이격되게 위치시키거나, 또는 제형(10)의 단일 표면 상에 하나 이상의 배출 통로를 가지도록 제조할 수 있다. 배출 통로 및 배출 통로를 형성하기 위한 장치는 미합중국 특허 제3,845,770호; 동 제3,916,899호; 동 제4,063,064호; 동 제4,088,864호에 기재되어 있다. 탈착에 의해 형성되는 약물 방출용 배출구 통로는 미합중국 특허 제 4,200,098호 및 동 제4,285,987호에 기재되어 있다.

제형은 아래와 같은 방법으로 제조된다. 모든 삼투성 층(26) 성분들을 크기 조정(sizing) 스크린 또는 체에 통과시킨 후, 스크린된 성분들을 혼합 용기에 담아 혼합하여 균일한 혼합물을 얻는다. 이어서, 무수 에탄올과 같은 용매를 천천히 상기 건조 혼합물에 가하면서 스크리닝에 적합한 습윤 단괴가 형성될 때까지 계속하여 혼련한다. 습윤 단괴를 스크린에 통과시켜 습윤 스크린된 습윤 입자를 얻는다. 습윤 입자들을 수분이 증발할 때까지 건조시키고 건조된 입자들을 다시 크기 결정 스크린에 통과시킨다. 이어서, 스테아르산 마그네슘과 같은 활택제를 상기 건조된 삼투성 과립과 혼합하였다.

장막층(27)은 미세 왁스 및 분자량 7,000,000인 폴리에틸렌 옥사이드를 혼합한 후, 크기 조정 스크린에 통과시킴으로써 제조한다. 스크린된 성분들을 블렌더에 넣고 혼합하여 균질한 단괴를 얻는다. 이어서, 용매인 에탄올을 천천히 상기 건조 혼합물에 가하고 습윤 단괴가 얻어질 때까지 계속해서 혼합한 후, 스크리닝하여 스크린된 습윤 입자를 수득한다.

이어서, 습윤 입자를 건조하고 스크린에 통과시켜 건조 입자를 수득한다.

약물 조성물 및 장막층을 포함하는 핵정을 타정하여 이중층 삼투성 정제 핵정을 얻는다. 이 제조 단계에서는 수동 수압 프레스 또는 회전식 프레스를 표준 타정법에 따라 사용할 수 있다.

이어서, 젤라틴 캡슐을 짧은 구성부 및 긴 구성부로 분리한다. 이중층 삼투성 핵정을 긴 젤라틴 캡슐의 긴 구성부의 개구부에 장막층을 전면으로 하여 삽입한다. 삽입 가이드는 이 캡슐 구성 부분 내에 일정한 거리로 이 핵정을 재현성있게 삽입하도록 하기 위해 사용된다.

이어서, 코팅을 2 종의 용매인 아세톤 및 정제수를 별도의 용기내에 가함으로써 제조한다. 이어서, 소르비톨 및 폴리에틸렌 글리콜을 정제수에 가하여 균일한 용액을 얻는다. 이어서, 아세틸 함량이 39.8%인 셀룰로스 아세테이트를 아세톤 용매에 가하였다. 이어서, 두 용액을 모든 용질 성분이 용액 내에 균일 분포될 때까지 혼합한다. 이어서, 맑은 균일한 용액이 얻어질 때까지 혼합하면서, 수용액을 천천히 아세톤 용액에 가한다. 용액을 균일하게 공기 현탁 필름-코팅 장치를 이용하여 상기 코팅 어셈블리의 표면상에 도포한다. 상기 공정 중에 용매를 증발시키고 셀룰로스 아세테이트 중합체는 이 계 상에 균일하게 침착된 상태로 남는다.

이어서, 이 계를 건조 트레이 상에 균일하게 펴고 오븐에 넣는다. 이 계가 건조된 후, 이 계를 보관 선반상에 놓는다. 미충전 계의 중량을 충전 전에 기록하여 이후에 약물 용액 충전 중량을 추적할 수 있도록 한다. 이어서, 이 계에 반-자동 충전 펌프 또는 수조작 주사기를 이용하여 약물 용액, 예를 들어, 시클로스포린 약물 제제를 충전한다. 충전 동안, 충전 바늘로 계의 둥근 말단을 천공하여 약물 방출 구멍을 만든다. 이어서, 젤라틴 캡슐을 짧은 구성부 및 긴 구성부를 분리한다. 이어서, 모노글리세리드 마이베롤을 용융시키고 충전된 계를 구멍을 아래로 하여 용융된 모노글리세리드에 깊이 3 내지 4mm까지 침지시킨다. 상기 계를 거꾸로 잡고, 이 계의 구멍 말단을 젤라틴 캡슐 0호의 짧은 구성 부분으로 캡핑한다.

상기 절차에 따라, 전체 제제 중량이 560 mg이고, 시클로스포린 10 중량%, 수소첨가된 피마자유 36 중량%, 아미노디글리세리드 36 중량% 및 프로필렌 글리콜 18 중량%로 구성된 약물 제제를 포함하는 제형(10)을 제조한다. 아미노 트리글리세리드를 이 단계에서 사용할 수도 있다. 제형 내의 장막층은 중량이 50 mg이고 미세결정질 왁스 90 중량% 및 분자량 7,500,000인 폴리에틸렌 옥사이드 10 중량%로 구성되며, 삼투성 압박 층은 중량이 300 mg이고 분자량 750,000인 폴리에틸렌 옥사이드 59.75 중량%, 염화나트륨 29 중량%, 카르보폴-934-P 카르복시비닐 중합체 5 중량%, 분자량 9,200인 히드록시프로필 메틸셀룰로스 5 중량%, 산화철 1 중량% 및 스테아르산 마그네슘 0.25 중량%로 구성된다. 상기 제형은 중량 50 내지 70 mg의 반투과성 벽을 가지며, 이 벽은 아세틸 함량이 39.8 중량%인 셀룰로스 아세테이트 65 중량%, 소르비톨 20 중량% 및 폴리에틸렌 글리콜 15 중량%로 구성되거나 또는아세틸 함량이 39.8 중량%인 셀룰로스 아세테이트 85 중량%, 소르비톨 10 중량% 및 폴리에틸렌 글리콜 5 중량%로 구성된다. 젤라틴 캡슐은 중량이 80 mg이며, 100 중량%의 젤라틴으로 구성된다. 이 제형은 100 중량%의 마이베롤로 구성된 30 mg의 오리피스 캡 밀봉물을 포함한다.

도 6은 본 발명에 의해 제공되는 2개의 조제기로부터 시클로스포린의 누적 방출량을 도시한다. 도 6에서, 시간 당 방출되는 누적 시클로스포린 양(mg)은 70 mg의 반투과성 벽(백색 사각형으로 표시) 및 50 mg의 반투과성 벽(흑색 사각형으로 표시)을 이용하여 인공 위액 내에서 측정하였다.

발명을 실시하는 방법

본 발명의 실시 태양은 36 시간 까지의 장시간 동안 송달 시스템에 의해 제어된 속도로 인간의 위장관에 약물을 송달하는 방법에 관한 것이며, 이 방법은

(A) (1) 내부 구획을 둘러싸고 그 경계를 이루는 내표면을 포함하며, 생물학적 유체에 투과성인 조성물을 포함하는 반투과성 벽,

(2) 반투과성 벽의 내표면과 접촉하는 단백질을 포함하는 내벽;

(3) 위장관으로 전달시키기 위한 내부 구획 내의 비(非)-펩티드 및 펩티드 약물로부터 선택된 물질을 포함하는 약물;

(4) 제형으로부터 약물을 밀어내기 위한 내부 구획내의 압박 수단;

(5) 제형으로부터 약물을 방출하기 위한 제형내의 배출 수단으로 구성된 제형을 위장관에 경구 투여하고,

(B) 반투과성 벽의 투과성과 벽 사이의 삼투압 구배에 의해 결정된 속도로반투과성 벽을 통해 내부 구획으로 유체를 흡인하여, 압박 수단이 팽윤하도록 하여 제형으로부터 약물을 밀어내고;

(C) 지속적으로 팽창하여 약물이 배출 통로를 통해 치료 유효량으로 장시간에 걸쳐 조절된 속도로 위장관으로 방출되도록 하는 팽윤 가능한 압박 수단에 의해 내부 구획으로부터 약물을 전달하는 단계로 구성된다. 상기 방법은 또한 본 발명의 제형을 이용하여 약물을 구강 투여, 설하 투여, 질 투여 또는 직장 투여하는 것을 포함한다.

상기 명세서에는 본 발명의 바람직한 실시 태양을 포함하기는 하나, 본 발명의 범위를 벗어나지 않으면서, 상기 발명의 원칙에 따라 변형 및 개질이 행해질 수 있다는 것을 알 수 있을 것이다.

Claims (1)

1. 제형이

   (a) 반투과성 중합체를 포함하는 외벽,

   (b) 단백질 중합체를 포함하는 내벽;

   (c) 외벽 및 내벽에 의해 형성된 구획;

   (d) 구획 내의 압박 조성물;

   (e) 제형의 내부와 외부를 연결하는, 내벽 및 외벽에 있는 출구를 포함하며;

   상기 제형은

   (1) 비(非)-펩티드 및 펩티드 약물로 구성된 군으로부터 선택된 약물을 포함하는 비수성 액체 약물 조성물이 구획 내에 위치하고,

   (2) 실질적으로 액체 불투과성 장벽층이 압박 조성물과 약물 조성물 사이에 위치하는 것을 특징으로 하는, 사용 환경에의 약물 투여용 제형.