MXPA01006108A - Conversion de capsulas de gelatina rellenas de liquido en sistemas de liberacion controlada mediante multiples recubrimientos. - Google Patents

Abstract

Se describe una forma de dosificacion que comprende una capsula de gelatina formada con una pared compuesta y que contiene una formulacion liquida de agente activo donde la pared comprende una capa de barrera formada sobre la superficie externa de la capsula de gelatina, una capa expansible formada sobre la capa de barrera y una capa semipermeable formada sobre la capa expansible. Las formas de dosificacion y los metodos proporcionan la conversion de capsulas de gelatina estandares con formulacion liquida, en formas de dosificacion de liberacion controlada que permiten la liberacion controlada del agente activo en el ambiente de uso durante el tiempo.

Description

CONVERSIÓN DE CAPSULAS DE GELATINA RELLENAS DE LIQUIDO EN SISTEMAS DE LIBERACIÓN CONTROLADA MEDIANTE MÚLTIPLES RECUBRIMIENTOS Campo de la invención La invención pertenece a una forma de dosificación para administrar formulaciones líquidas de agente activo. En particular, se refiere a formas de dosificación que permiten la dosificación controlada de formulaciones líquidas de agente activo a partir de cápsulas de gelatina y métodos para convertir las cápsulas de gelatina en formas de dosificación de liberación controlada. Antecedentes de la invención Los sistemas de dosificación osmótica que comprende medios para administrar una formulación de fármaco sólido desplazando físicamente la formulación de fármaco sólido del sistema osmótico se conocen en la técnica anterior en las Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica números 4,327,725; 4,612,008; 4,765,989; y 4,783,337. Un sistema osmótico que comprende medios para desplazar físicamente una formulación de fármaco líquida a partir de un sistema osmótico se conoce en la técnica anterior en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica número 4,627,850. La Patente de los Estados Unidos de Norteamérica número 3,995,631 describe una forma de ^hg ^ dosificación que tiene una bolsa flexible impermeable qué tiene una formulación de fármaco líquido rodeado de una capa osmótica. La Patente de los Estados Unidos de Norteamérica número 4,203,440 describe una configuración algo similar en la cual una capa semipermeable en la cual se dispersa una res a de intercambio de iones forma una capa osmótica que rodea una bolsa flexible a partir de la cual se dosifica el fármaco. La Patente de los Estados Unidos de Norteamérica número 4,627,850 describe una cápsula rodeada por una capa osmótica y una capa externa, semipermeable para dosificar fármaco a partir de la cápsula después de la expansión de la capa osmótica. La Patente de los Estados Unidos de Norteamérica número 5,324,280 describe una cápsula de gelatina rellena con un formulación de fármaco líquido en donde la cápsula está rodeada por una capa osmótica y una capa semipermeable, externa. Después de embeber el fluido que pasa a través de la capa membrana semipermeable, la capa osmótica se extiende y fuerza la formulación de fármaco líquido en un pasa]e de salida formado en el extremo de la forma de dosis. Aunque el sistema anterior de la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica número 5,324,280 puede proporcionar liberación controlada del agente activo en circunstancias particulares, su uso con cápsulas de gelatina no ha sido completamente satisfactorio para la aplicación amplia. •"' - r- ?i?? rl?ft1IÍll rt,lllÍ_Éi_?t?ínÍlií! _ÉtJ Compendio de la invención En un aspecto, la invención comprende una forma de dosificación que comprende (a) una cápsula de gelatina que contiene una formulación líquida de agente activo; (b) una pared de capas múltiples sobrepuesta sobre la cápsula de gelatina que comprende, en orden exterior de la cápsula: (i) una capa barrera, (ii) una capa extensible, y (iii) una capa semipermeable; y (c) un orificio formado o formable a través de la pared. En otro aspecto, la invención comprende una forma de dosificación que comprende una cápsula de gelatina que contiene una formulación líquida de agente activo, estando la cápsula de gelatina rodeada por una pared compuesta que comprende una capa de barrera que se pone en contacto con la superficie externa de la cápsula de gelatina, una capa extensible que hace contacto con la capa de barrera, una capa semipermeable que abarca la capa expansible, y un orificio de salida formado o formable en la pared. En todavía otro aspecto, la invención comprende un método para convertir una cápsula de gelatina que contiene una formulación líquida de agente activo en una forma de dosificación de liberación controlada que comprende formar una pared compuesta sobre la cápsula de gelatina formando secuencialmente una capa de barrera sobre la superficie externa de la cápsula de gelatina, una capa expansible sobre iMinm .- -I, -ii .iM -- jmß um ^ i?i ili?M la capa de barrera y una capa semipermeable sobre la capa expansible. Se puede formar un orificio de salida en la pared directamente, como por perforación, por ejemplo, tal como con un láser, o el orificio de salida puede estar formado formando secuencialmente u a- abertura en la pared compuesta que tiene una dimensión diametral mayor que el diámetro final deseado del orificio de salida, tapando el agujero con un material en el cual el orificio de salida se puede formar, y luego formando un orificio de salida en el tapón. En todavía otro aspecto, la invención comprende un método para fabricar una forma de dosificación de liberación controlada que comprende una cápsula de gelatina que contiene una formulación líquida de ingrediente activo, este método comprende los pasos de (1) formar una capa de barrera que rodea la cápsula de gelatina que contiene una formulación líquida de agente activo; (2) formar una capa extensible que rodea la cápsula de gelatina de capa de barrera; (3) remover una porción de la capa expansible en un área en la cual se va a localizar el orificio de salida sin comprometer la integridad de la capa de barrera en el área; (4) formar una capa semipermeable que rodea la forma de dosificación intermedia preparada a través del paso (4); y formar un orificio de salida en el área que se expone cuando menos una porción de la cápsula de gelatina. Se pueden formar una o más de las capas mediante recubrimiento. En todavía otro aspecto, la invención comprende una forma de dosificación que comprende una cápsula de gelatina que contiene una formulación líquida de agente activo, estando la cápsula de gelatina rodeada por una pared compuesta que comprende una capa de barrera que está en contacto con la superficie externa de la cápsula de gelatina, una capa expansible que se pone en contacto con la capa de barrera, una capa semipermeable que abarca la capa expansible, y un orificio de salida formado o formable en la pared, en donde la capa de barrera forma un sello entre la capa expansible y el medio ambiente en el orificio de salida. En otro aspecto, la invención comprende una forma de dosificación que comprende una cápsula de gelatina que contiene una formulación líquida de agente activo, estando la cápsula de gelatina rodeada por una capa de barrera que está en contacto con la superficie externa de la cápsula de gelatina, una capa expansible que se pone en contacto con una porción de la capa de barrera, una capa semipermeable que abarca cuando menos la capa expansible, y un orificio de salida formado o formable en la forma de dosificación que se extiende desde la superficie externa de la cápsula de gelatina hasta el medio ambiente de uso. La capa expansible puede estar formada en una o más secciones discretas, tal como por ejemplo, dos secciones localizadas en lados o extremos opuestos de la cápsula de gelatina. Breve descripción de los dibujos Las Figuras de los dibujos, que no están dibujadas a escala, se presentan para ilustrar varias modalidades de la 5 invención. La Figura 1 es una vista global de una forma de dosificación de una modalidad de la invención para administrar un agente activo a un ambiente de uso; La Figura 2 es una vista abierta de la forma de 10 dosificación de la Figura 1 que ilustra la estructura del sistema que comprende una cápsula de gelatina sellada que encierra una formulación de agente activo útil; La Figura 3 muestra una vista parcial abierta, representa la forma de dosificación de la Figura 1 en una 15 cierta etapa de fabricación en donde la cápsula de gelatina se recubre con una capa de barrera y una capa expansible; La Figura 4 es una vista parcial abierta de la forma de dosificación de la Figura 3 recubierta con una capa semipermeable pero antes de la formación de un orificio de 20 salida; La Figura 5, muestra en vista abierta parcial, la representación de la forma de dosis de la Figura 4 en una etapa siguiente secuencial de fabricación en donde se ha formado un orificio de salida en un extremo de la forma de 25 dosificación; GP La Figura 6 es una vista global de otra modalidad de la forma de dosificación de la invención en donde el orificio de salida está formado en un sello de tapón formado en un extremo de la forma de dosificación; La Figura 7 es una vista abierta de la forma de dosificación de la Figura 6 que muestra la estructura del sello de tapón en mayor detalle; Las Figuras 8A-8D proporcionan una vista esquemática que ilustra un método para formar el tapón y el orificio de salida en la forma de dosificación; La Figura 9 es una vista global de la forma de dosificación después de algún periodo de tiempo en el ambiente de uso; La Figura 10 es una vista abierta de la forma de dosificación que muestra la estructura interna de la forma de dosificación y la naturaleza parcialmente colapsada de la cápsula de gelatina y la capa de barrera después de algún periodo de tiempo en el ambiente de uso; La Figura 11 ilustra el perfil del régimen de liberación de una modalidad de la forma de dosificación de esta invención formada a partir de una cápsula comercial NEORAL® que contiene 25 miligramos de ciclosporina como se describe en el ejemplo 2; La Figura 12 ilustra el perfil del régimen de liberación de una modalidad de una forma de dosificación de esta invención formada a partir de una cápsula comercial de NEORAL® que contiene 100 miligramos de ciclosporina como se describe en el ejemplo 3; La Figura 13 ilustra la liberación porcentual en el tiempo de acetaminofén a partir de una forma de dosificación de esta invención formada a partir de una cápsula de gelatina blanda de acetaminofén que tiene una formulación líquida de 250 miligramos de acetaminofén como se describe en el ejemplo 4; Las Figuras 14Ay 14B ilustran una modalidad alternativa de una forma de dosificación de la invención en donde la capa expansible se forma sobre un lado de la cápsula de gelatina; La Figura 15 ilustra el perfil del régimen de liberación de una forma de dosificación de esta invención tal como se ilustra en la Figura 14 y formada a partir de una cápsula de gelatina blanda que contiene una formulación líquida de 250 miligramos de acetaminofén como se describe en el ejemplo 5; Las Figuras 16A y 16B ilustran todavía otra modalidad de una forma de dosificación de la invención en donde la capa expansible se forma sobre los extremos opuestos de la cápsula de gelatina; La Figura 17 ilustra el perfil del régimen de liberación de una modalidad de una forma de dosificación de esta invención tal como se ilustra en la Figura 16 y formada de una cápsula de acetaminofén en gelatina blanda que contiene una formulación líquida de 250 miligramos de acetaminofén como se describe en el ejemplo 6; y 5 La Figura 18 ilustra el perfil del régimen de liberación de una modalidad de una forma de dosificación de esta invención tal como se ilustra en las Figuras 1 y 2 y formada de una cápsula de acetaminofén de gelatina blanda que contiene una formulación líquida de 250 miligramos de 10 acetaminofén como se describe en los ejemplos 8 y 9, en comparación co una cápsula de acetaminofén de 250 miligramos de liberación inmediata. En las Figuras de dibujo y en la especificación, las partes iguales en Figuras relacionadas se identifican por 15 numerales iguales. Los términos que aparecen anteriormente en la especificación y en la descripción de las Figuras dibujadas, así como en las modalidades de la misma, se detallan adicionalmente más adelante. Descripción detallada de la invención 20 La presente invención es un mejoramiento significativo sobre los sistemas descritos en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica número 5,324,580. Los sistemas preparados de acuerdo con las enseñanzas de esa patente son incapaces de proporcionar una forma de 25 dosificación a partir de la cual se presente una administración precisa del agente activo en todos los casos. Parece que el sistema de la técnica anterior la interacción del fluido a partir del ambiente de uso, los agentes que forman la capa osmótica, los materiales que forman la capa de gelatina y los componentes de la formulación líquida, de agente activo presentaron un sistema complejo que no pudo reproduciblemente proporcionar la liberación controlada con precisión del agente activo requerida para muchas aplicaciones. Sorprendentemente, se ha descubierto .que la imposición de una capa de barrera, la cual se describirá en detalle más adelante en la presente, entre una cápsula de gelatina que "contiene una formulación líquida con agente activo y la capa expansible permite la construcción simple y económica de formas de dosificación útiles de liberación controlada a partir de cápsulas de gelatina fabricadas convencional ente . Las formas de dosificación de esta invención permiten la administración de un agente activo de una manera controlada a partir de la forma de dosificación completamente fabricada. Volviendo ahora a las Figuras dibujadas en detalle, en donde las Figuras dibu adas no se consideran limitantes, se ilustra una modalidad de la forma de dosificación de la invención en la Figura 1. En la Figura 1, una forma de dosificación 10 comprende una cápsula de gelatina 12 y una pared compuesta 16 que rodea la cápsula 12. Como se puede I s^i ver más claramente haciendo referencia a la Figura 2, la cápsula de gelatina 12 está rodeada por una capa de barrera 18, excepto en el área en la cual el orificio de salida 24 se forma. La capa de barrera 18 está rodeada a su vez por una capa expansible 20, la cual a su vez está rodeada por una capa semipermeable externa 22. Un orificio de salida 24 está formada a través de la capa externa 22, la capa expansible 20 y la capa de barrera 18, pero no se extiende a través de la pared de la cápsula de gelatina 12 (aunque se puede extender 10 parte del camino en la pared de la cápsula) . El orificio de isalida 24 puede estar formado como una abertura como se muestra; o, aunque no se muestre, el orificio de salida 24 podría estar formado de un material sólido o semisólido que se disolverá, se desprenderá, o de otro modo proporcionará 15 una abertura que se extiende desde el ambiente de uso a la pared de la cápsula de gelatina para permitir la liberación de la formulación líquida de agente activo, cuando la forma ¡de dosificación esté en el ambiente de uso. La capa externa 22 comprende una composición 20 (semipermeable permeable al pasaje de fluido en el ambiente de ,uso y esencialmente impermeable al pasaje de fármacos y materiales que forman la capa expansible, la cual en una ¡modalidad puede contener agentes osmóticos. La capa ißxpansible 20 comprende en una modalidad una composición 25 ihidroactivada que se hincha en presencia de agua, tal como la t#*r=¡,**_ que está presente en los fluidos gástricos. De manera conveniente, puede comprender una composición osmótica que comprende un soluto osmótico que exhibe un gradiente de presión osmótica a través de la capa semipermeable 22 contra 5 un fluido externo presente en el ambiente de uso. En otra modalidad, la capa hidroactivada 20 comprende un hidrogel que embebe y/o absorbe fluido en la capa 20 a través de la capa semipermeable externa 22. La capa semipermeable 22 es no tóxica. Mantiene su integridad física y química durante la 10 operación y esencialmente carece de interacción con la capa expansible 20. La cápsula de gelatina 12 puede ser una cápsula de gelatina convencional, y puede estar formada en dos secciones o como una cápsula de una sola unidad en su fabricación final. Preferiblemente, debido a la presencia de 15 la capa de barrera, la pared de la cápsula 12 retendrá su integridad y sus características parecidas a gel, excepto porque se disuelve en el área expuesta al orificio de salida, mediante lo cual da como resultado una administración bien controlada de la formulación de agente activo. Sin embargo, 20 alguna disolución de la gelatina de la cápsula que se extiende desde el orificio de salida durante la administración del agente activo se puede adaptar sin impacto significativo sobre la administración del agente activo. La cápsula de gelatina contendrá una cantidad 25 efectiva de un agente terapéutico en una formulación líquida varios tamaños normales convencionalmente designados como (000), (00), (0), (1), (2), (3), (4), y (5). El número más grande corresponde al tamaño más pequeño. También se pueden usar formas no normales. En cualquier caso de cápsula de gelatina blanda o cápsula de gelatina dura, se pueden proporcionar tamaños y formas no convencionales si se requiere para una aplicación en particular. La cápsula de gelatina deberá tener una pared deformable y típicamente será una cápsula blanda; aunque una cápsula dura que se vuelve blanda durante la operación, tal como mediante la hidratación, también se puede usar. La cápsula blanda se hace mediante varios procesos incluyendo el proceso de plaqueado, el proceso de dado giratorio, el proceso de dado reciprocante, y el proceso continuo. El proceso de placa usa un conjunto de moldes. Una hoja caliente de material que forma la pared de la cápsula preparada se extiende sobre un molde inferior y la formulación con el agente se derrama sobre ella. Una segunda hoja de material que forma la pared se coloca sobre la formulación del agente seguido por el molde superior. El molde se coloca bajo una prensa y se aplica una presión, con o sin calor para formar un miembro de cápsula blanda, unida. La cápsula se lava con un solvente para remover el exceso de formulación del agente en el exterior de la cápsula. El proceso de dado giratorio para proporcionar una misma mediante los procesos descritos más adelante en la presente . El proceso de dado recíprocamente produce cápsulas blandas conduciendo dos películas de composiciones que forman 5 la pared de la cápsula entre un conjunto de dados verticales. Los dados, conforme se cierran, se abren, y se cierran, se comportan como una placa vertical continua que forma fila por fila de bolsas a través de la película. Las bolsas se rellenan con formulación líquida de agente activo, y, 10 conforme las bolsas se mueven a través de los dados, se sellan, se les da forma y se cortan de la película móvil como cápsulas rellenas con formulación con agente. El proceso continuo es un sistema de fabricación que también usa lados giratorios . 15 Alternativamente, la cápsula de gelatina se puede hacer convenientemente en dos partes, con una parte (la "tapa") deslizándose sobre y tapando la otra parte (el "cuerpo") en tanto la cápsula de gelatina sea deformable bajo las fuerzas ejercidas por la capa expansible 20 y se selle 20 para evitar el derrame de la formulación líquida de agente activo de entre las porciones telescópicas del cuerpo y la tapa. Las dos partes rodean completamente y encapsulan el lumen interno que contiene la líquida de agente activo, que puede contener, como se describió anteriormente, aditivos 25 útiles. Las dos partes se ajustan entre sí después de que el - —•*~ -»- *--«--»»-™-^ *~~***~?*.-t^fri- 't k^ ¡;¿ cuerpo se rellena con una formulación previamente seleccionada. El ensamble se hace deslizando o telescopiando la sección de tapa sobre la sección de cuerpo, y sellando la tapa y el cuerpo, mediante lo cual se rodea completamente y 5 se encapsula la formulación de agente activo. Las cápsulas de gelatina blanda típicamente tienen un grosor de pared que es mayor que el grosor de pared de las cápsulas de gelatina dura. Por ejemplo, las cápsulas de gelatina blanda pueden tener grosores de pared en el orden de 10 0.245-0.98 milímetros, siendo aproximadamente 0.49 milímetros lo típico, mientras que las cápsulas de gelatina dura pueden tener un grosor de pared del orden de 0.049-0.147 milímetros, siendo típico aproximadamente 0.098 milímetros. En una modalidad del sistema de dosificación, la 15 cápsula de gelatina 12 puede ser de construcción de una sola unidad y puede estar rodeada por una capa no simétrica hidroactivada como la capa expansible. La capa expansible no simétrica 20 tendrá una porción más gruesa alejada del orificio de salida 24. Como la capa hidroactivada 20 embebe 20 y/o absorbe el fluido externo, se expande y aplica una porción de empuje contra la pared de la cápsula de gelatina 12 y la capa de barrera 18 y fuerza la formulación de agente activo a través del orificio de salida 24. La presencia de la capa no simétrica funciona para asegurar dosis del agente 5 se administra a partir de la forma de dosificación, ya que la sección más gruesa de la capa 20 distante del pasaje 24 se hincha y se mueve hacia el pasaje 21. En todavía otra configuración, la capa expansible 20 puede estar formada en secciones discretas que no abarcan completamente la cápsula de gelatina recubierta con la capa de barrera. Como se puede ver de las Figuras 14A y 14B, la capa expansible 20 puede ser un solo elemento que se forma para ajustarse a la forma de la cápsula de la gelatina en el área de contacto. La Figura 14A es un esquema de la forma de dosis completada 10 con los distintos componentes de la forma de dosis indicados por líneas punteadas y la cápsula de gelatina indicada por una línea sólida. La Figura 14B es una vista de corte transversal de una dosis completada 10 que tiene una sección expansible discreta que no abarca completamente la cápsula de gelatina. La capa expansible 20 puede estar fabricada convenientemente mediante formación de tarjetas para formar la superficie cóncava que es complementaria a la superficie externa de la cápsula de gelatina recubierta de barrera. Una herramienta adecuada tal como un punzón convexo en una prensa de tableteo convencional puede proporcionar la forma complementaria necesaria para la capa expansible 20. En este caso, la capa expansible 20 está granulada y comprimida, en vez de formada como un recubrimiento. Los métodos de formación de una capa expansible 20 mediante tableteo son muy conocidos, y han sido "ííffíf descritos, por ejemplo, en las Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica números 4,915,949; 5,126,142; 5,660,861; 5,633,011; 5,190,765; 5,252,338; 5,620,705; 4,931,285; 5,006,346; 5,024,842; y 5,160,743. 5 En la modalidad mostrada en las Figuras 14A y 14B, la capa de barrera 18 primero se recubre sobre la cápsula de gelatina 12 y luego la capa tableteada, expansible 20 se une a la cápsula de gelatina recubierta de barrera con un adhesivo biológicamente compatible. Los aditivos convenientes incluyen, por ejemplo, pasta de almidón, solución de gelatina acuosa, solución de gelatina/ glicerina, adhesivos basados en acrilato-actato de vinilo tales como adhesivos Duro-Tak (National Starch and Chemical Company) , soluciones acuosas de polímeros hidrofílicos solubles en agua tales como hidroxipropil metil celulosa, hidroximetil celulosa, hidroxietil celulosa, y similares. La forma de dosificación intermedia se recubre entonces con una capa semipermeable. El orificio de salida 24 se forma en el lado o extremo de la cápsula de gelatina 12 opuesto a la sección de la capa expansible 20. Conforme la capa expansible 20 embebe fluido, se hincha. Ya que está restringida por la capa semipermeable 22, conforme se expande comprimirá la cápsula de gelatina recubierta de barrera y expresará el líquido, exprimirá la formulación líquida de agente activo a partir del interior de la cápsula de gelatina hacia el ambiente de uso. En todavía otra configuración, la capa expansible 20 está formada como una pluralidad de secciones discretas. El número de secciones discretas puede ser de 2 a 6, pero frecuentemente el uso de dos secciones es adecuada para obtener un perfil de liberación deseada. Por ejemplo, dos secciones se pueden ajustar sobre los extremos de la cápsula de gelatina recubierta de barrera como se ilustra en las Figuras 16A y 16B. La Figura 16A es un esquema de la forma de dosis completada 10 con los distintos componentes de la forma de dosis indicados por líneas punteadas y la cápsula de gelatina indicada por una línea sólida. La Figura 16B es una vista en corte transversal de una forma de dosis completada 10 que tiene dos secciones expansibles discretas 20. Cada sección expansible 20 está formada convenientemente mediante tableteo a partir de granulos y se une adhesivamente a la cápsula de gelatina recubierta con barrera, preferiblemente sobre los extremos de la cápsula 12. Luego una capa semipermeable 22 se recubre sobre la forma de dosis intermedia y se forma un orificio de salida 24 a un lado de la forma de dosis entre las secciones expansibles. Conforme las secciones 20 se expanden después de embeber fluido a partir del ambiente de uso, la formulación líquida de agente activo se expresará a partir del interior de la cápsula 12 de una manera controlada para proporcionar administración de ¡fai._Jiié, *4É liberación controlada de la formulación liquida de agente activo a partir del interior de la cápsula de gelatina 12. Las formas de dosificación preparadas de acuerdo con esta invención son convenientes para administrar una formulación líquida de agente activo al ambiente de uso durante un periodo de tiempo prolongado. Para los propósitos de la presente, un "periodo de tiempo prolongado" puede ser algunas horas o mas. Típicamente para aplicaciones farmacéuticas para humanos y veterinarias, el periodo 10 prolongado de tiempo puede ser de 2 a 24 horas, más frecuentemente de 4 horas a 12 horas o 6-8 horas, ya que la dosificación típicamente se lleva a cabo varias veces al día. Para muchas aplicaciones puede ser preferible proporcionar formas de dosis que solamente necesitan administrarse una vez 15 al día. Aunque los dibujos de las Figuras 1 hasta la Figura 10, ls Figuras 14A y 14B y las Figuras 16A y 16B ilustran varios sistemas principalmente dirigidos a las aplicaciones farmacéuticas y veterinarias orales que se pueden 20 proporcionar de acuerdo con la invención, se entenderá que estos dispositivos no se consideraran limitantes, ya que estos sistemas pueden tomar una amplia variedad de formas, tamaños y con formaciones adaptadas para administrar un agente activo a un ambiente de uso. Por ejemplo, las formas 25 de dosificación comprenden sistemas de administración bucal, implante, anal, glándula artificial, cervical, intrauterina, oído, nariz, dérmica, vaginal, percutánea, subcutánea y similares. Las aplicaciones farmacéuticas del sistema de dosificación abarcan productos éticos y registrados para uso 5 humano y veterinario. El sistema osmótico se puede usar también para empacar y administrar refrescantes para el aliento, perfumes, aceites para baño que contienen medicamentos dérmicos, baños de burbujas que contienen agentes terapéuticos y similares. El sistema osmótico 10 también se puede hacer del tamaño de la forma de la estructura y adaptarse para administrar un agente activo en 'corrientes, "acuarios, campos, fábricas, depósitos, instalaciones de laboratorio, invernaderos, medios de transporte, medios militares, hospitales, clínicas 15 veterinarias, asilos, granjas, zoológicos, sales de enfermos, clínicas, y otros lugares de uso. De acuerdo con la práctica de esta invención, la forma de dosis 10 puede proveerse con una capa semipermeable 22 que comprende una composición que no afecta adversamente 20 al anfitrión, al agente activo, o a cualquier osmopolímero, o un osmoagente, y similar que pueda estar presente en la capa expansible 20 de la forma de dosificación. La pared semipermeable es permeable al pasaje de fluido tal como agua y fluidos biológicos, y es sustancialmente impermeable al 25 pasaje del ingrediente activo, y materiales que forman la , ' capa expansible, las cuales pueden contener un osmoagente, un os opolímero, y similares. Para facilidad de fabricación, se prefiere que el total de la capa externa 22 sea semipermeable. En aquellas circunstancias en donde solamente 5 una porción de capa externa 22 es semipermeable, deberá haber comunicación de fluido entre la porción semipermeable y la capa expansible 20 para permitir que la capa 20 embeba fluido y se expanda durante la dosificación de la formulación de agente activo. Las composiciones semipermeables usadas para 0 formar la capa 22 son esencialmente no comestibles, y son insolubles en fluidos biológicos durante la vida útil operativa del sistema osmótico. Los polímeros representativos para formar la capa 22 comprenden homopolímeros semipermeables, copolímeros 5 semipermeable, y similares. En una modalidad actualmente preferida, las composiciones comprenden esteres de celulosa, éteres de celulosa, y éster-éteres de celulosa. Los polímeros celulósicos tienen un grado de sustitución "D.S.", sobre su unidad de anhidroglucosa que se reemplaza por un 0 grupo sustituyente, o se convierte en otro grupo. La unidad de anhidroglucosa se puede parcialmente o completamente sustituir con grupos tales como acilo, alcanoilo, alquenoilo, aroilo, alquilo, alcoxi, carboalquilo, alquilcarbamato, alquilcarbonato, alquilsulfonato, y alquilsulfamato, 5 típicamente tienen de 1 a 12 átomos de carbono, halógeno, polímero semipermeable que forma grupos, y similares. Las composiciones semipermeables típicamente incluyen un miembro seleccionado que consiste en aceilato de celulosa, diacilato de celulosa, triacilato de celulosa, triacetato de celulosa, acetato de celulosa, diacetato de celulosa, triacetato de celulosa, mono-, di- y tricelulosa alcanilatos, mono-, di-, y trialquelinatos, mono-, di- y triaroilatos, y similares. Los polímeros ejemplares incluyen acetato de celulosa tienen un grado de sustitución de 1.8 a 2.3 y un contenido de acetilo de 32 a 39.9 por ciento; el diacetato de celulosa tiene un grado de sustitución de 1 a 2 y un contenido de acetilo de 21 a 35 por ciento, el triacetato de celulosa tiene un grado de sustitución de 2 a 3 y un contenido de acetilo de 34 a 44.8 por ciento y similares. Los polímeros celulósicos más específicos incluyen propionato de celulosa que tiene un grado de sustitución de 1.8 y un contenido de propionilo de 38.5 por ciento; el propionato de acetato de celulosa tiene un contenido de acetilo de 1.5 a 7 por ciento y un contenido de acetilo de 39 a 42 por ciento; el propionato de acetato de celulosa tiene un contenido de acetilo de 2.5 a 3 por ciento, un contenido de propionilo promedio de 39.2 a 45 por ciento, y un contenido de hidroxilo de 2.8 a 5.4 por ciento; el butirato de acetato de celulosa tiene un grado de sustitución de 1.8, un contenido de acetilo de 13 a 15 por ciento, y un MHWrt, -1-f?MMtHHt.** - -i--,-.», ->.,. ^^ ^^l?a Í?»^¡^^ í?líl ¡l^ contenido de butirilo de 34 a 39 por ciento; el butiraro de acetato de celulosa tiene un contenido de acetilo de 2 a 29 por ciento, un contenido de butirilo de 17 a 53 por ciento, y un contenido de hidroxilo de 0.5 a 4.7 por ciento; triacilatos de celulosa que tienen un grado de sustitución de 2.6 a 3 tal como trivalerato de celulosa, trilamato de celulosa, tripalmitato de celulosa, trioctanoato de celulosa, y tripropionato de celulosa; diésteres de celulosa que tienen un grado de sustitución de 2.2 a 2.6 tal como disuccinato de celulosa, dipalmitato de celulosa, dioctanoato de celulosa, dicarpilato de celulosa, y similares; esteres de celulosa mezclados tales como valerato de acetato de celulosa, succinato de acetato de celulosa, succinato de propionato de celulosa, octanoato de acetato de celulosa, pal itato de valerato de celulosa, heptanoato de acetato de celulosa, y similares. Los polímeros semipermeables conocen por la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica número 4,077,407 y se pueden sintetizar por procedimientos descritos en Encycloped a of Polymer Science and Technology, Vol. 3, páginas 325 a 354, 1964, publicado por Interscience Publishers, Inc., New York. Los polímeros semipermeables adicionales para formar la capa 22 coprenden acetaldehído dimetil acetato de celulosa; etilcarbamato de acetato de celulosa; metilcarbamato de acetato de celulosa; dimetilaminoacetato de celulosa; poliamida semipermeable; poliuretano semipermeable; poliestirenos sulfonatados semipermeables; polímeros semipermeables selectivamente reticulados formados mediante la coprecipitación de un polianión y un policatión 5 como se describe en las Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica números 3,173,876; 3,276,586; 3,541,005; 3,541,006; y 3,546,142; polímeros semipermeables como se describen por Loeb y colaboradores, en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica número 3,133,132; derivados 10 de poliestireno semipermeables; poli (estirenosulfonato de sodio) semipermeable; poli (cloruro de vinilbenciltrimetil amonio) semipermeable; polímeros semipermeables, que exhiben una permeabilidad de fluido de 10-5 a 10-2 (cc.mil/cm hr.at ) expresado como por atmósfera de diferencias de presión 15 hidrostática u osmótica a través de una pared semipermeable. Los polímeros se conocen en la técnica en las Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica números 3,845,770; 3,916,899; y 4,160,020; y en Handbook of Common Polymers, por Scott, J.R. y Roff, W.J., 1971, publicado por CRC Press, Cleveland, 20 Ohio. La capa semipermeable 22 también comprende un agente de regulación de flujo. El agente de regulación de flujo es un compuesto añadido para ayudar a regular la permeabilidad del fluido o flujo a través de la capa 22. El 25 agente regulador de flujo puede ser un agente resaltador de »*& Y . -4 flujo o un agente disminuidor. El agente puede ser preseleccionado para aumentar o disminuir el flujo del líquido. Los agentes que producen un incremento marcado en la permeabilidad a los fluidos tales como el agua 5 frecuentemente son esencialmente hidrofílicos, mientras que los que producen una disminución marcada de fluidos tales como agua esencialmente son hidrofóbicos. La cantidad de regulador en la pared cuando se incorpora en la misma generalmente es de aproximadamente 0.01 por ciento a 20 por 10 ciento en peso o más. Los agentes reguladores de flujo en una modalidad que aumentan el flujo incluyen alcoholes polihídrilicos, glicoles de polialquileno, polialquilenodioles, poliésteres o alquilenglicoles, y similares. Los aumentadores de flujo típicos incluyen 15 polietilenglicol 300, 400, 600, 1500, 4000, 6000, poli (etilenglicol-copropilenglicol ) , y similares; glicoles de bajo peso molecular tales como polipropilenglicol, polibutilenglicol y poliamilenglicol : los polialquilenodioles tales como poli ( 1 , 3-propanodiol ) , 20 poli (1, -butanodiol ) , poli ( 1, 6-hexanodiol) , y similares; dioles alifáticos tales como 1, 3-butilenglicol, 1,4- pentametilenglicol, 1 , -hexametilenglicol, y similares; trioles de alquileno tales como glicerina, 1 , 2, 3-butanotriol, 1, 2, 4-hexanotriol, 1, 3, 6-hexanotriol y similares; esteres 25 tales como dipropionato de etilenglicol, butirato de etilenglicol, dipropionato de butilenglicol, esteres de acetato de glicerol, y similares. Los agentes disminuidores de flujo representativos incluyen ftalatos sustituidos con un alquilo o alcoxi o con ambos un alquilo y grupo alcoxi tales como dietil ftalato, dimetoxietil ftalato, dimetil ftalato, y [di (2-etilhexil) ftalato] , aril ftalatos tales como trifenil ftalato, y butil bencil ftalato; sales insolubles tales como sulfato de calcio, sulfato de bario, fosfato de calcio, y similares; óxidos insolubles tales como óxido de titanio, polímeros en polvo, granulo o forma similar tal como poliestireno, polimetilmetacrilato, policarbonato, y polisulfona; ~ esteres tales como esteres ácidos cítricos esterificados con grupos alquilo de cadena larga; rellenadores inertes y sustancialmente impermeables al agua; res as compatibles con materiales que forman pared basados en celulosa, y similares. Otros materiales que se pueden usar para formar la capa 22 para impartir flexibilidad y propiedades de alargamiento a la capa, para hacer la capa 22 menos hasta no frágil y para volver resistente al rasgado, incluyen plastificantes de ftalato tales como dibencil ftalato, dihexil ftalato, butil octil ftalato, ftalatos de cadena recta de seis a once átomos de carbono, di-isononil ftalato, di-isodecil ftalato, y similares. Los plastificantes incluyen no ftalatos tales como triacetina, diotil azelato, ... ..-B-^BMf...,,., talato epoxidado, tri-isotil trimelitato, tri-isononil trimelitato, isobutirato de acetato de sacarosa, aceite de soya epoxidado, y similares. La cantidad de plastificante en una pared cuando se incorpora a la misma es de aproximadamente 0.01 por ciento hasta 20 por ciento en peso o más . La capa expansible 20 en una modalidad preferida comprende una capa hidroactiva que comprende un polímero hidrofílico, también conocido como osmopolímeros . Los osmopolímeros exhiben propiedades de embebido de fluido. Los osmopolímeros son hinchables, polímeros hidrofílicos, estos osmopolímeros mteractúan con agua y con los fluidos acuosos biológicos y se hinchan o expanden hasta un estado de equilibrio. Los osmopolímeros exhiben la capacidad de hincharse en agua y en fluidos biológicos y retener una porción significativa del fluido embebido dentro de la estructura del polímero. Los osmopolímeros se hinchan o expanden hasta un grado alto exhibiendo un incremento de volumen de 2 a 50 veces. Los osmopolímeros pueden ser no reticulados o reticulados. Los polímeros hinchables, hidrofílicos están en una modalidad ligeramente reticulados, estas reticulaciones se forman mediante enlaces covalentes o iónicos o regiones cristalinas de residuo después del hmchamiento. Los osmopolímeros pueden ser de origen vegetal, animal o sintético.

Los osmopolímeros son polímeros hidrofílicos. Los polímeros hidrofílicos convenientes para los propósitos presentes incluyen poli (hidroxi alquil metacrilato) que tiene un peso molecular de desde 30,000 a 5,000,000; poli (vinilpirrolidona) que tiene un peso molecular de desde 10,000 a 360,000; hidrogels aniónicos y catiónicos; complejos de polielectrólitos; poli (alcohol vinílico) que tiene un residuo acetato bajo, reticulado con glioxal, formaldehído, o glutaraldehído y que tiene un grado de polimerización de 200 a 30,000; una mezcla de metil celulosa, agar reticulado y carboximetil celulosa; una mezcla de hidroxipropil metilcelulosa y carboximetilcelulosa de sodio; una mezcla de hidroxipropil etilcelulosa y carboximetil celulosa de sodio, una mezcla de carboximetilcelulosa de sodio y metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio; carboximetilcelulosa de potasio; un copolímero hinchable en agua, msoluble en agua formado a partir de la dispersión de un copolímero finamente dividido de anhídrido maleico con estireno, etileno, propileno, butileno o isobutileno reticulado con desde 0.001 hasta aproximadamente 0.5 moles de agente de reticulación saturado por mol de anhídrido maleico por copolímero; polímeros hmchables en agua de N-vmil lactamas; gel de polioxietileno-polioxipropileno; goma de caroba; gel poliacrílica; gel de poliéster; gel de poliuria; gel de poliéter, gel de poliamida; gel de policelulosa; gel de poligoma; hidrogels inicialmente secas que embeben y absorben agua la cual penetra al hidrogel vidrioso y baja su temperatura de transición a vidrio; y similares. Representantes de otros osmopolímeros comprenden polímeros que forman hidrogels tales como carboxipolímero ácido Carbopol®, un polímero de ácido acrílico reticulado con polialil sacarosa, también conocido como carboxipolimetileno, y polímero de carboxivinilo que tiene un peso molecular de 250,000 a 4,000,000; poliacrilamidas Cyanamer®; polímeros anhídridos indenomaleicos hinchables en agua reticulados; ácido poliacrílico Good-rite® que tiene un peso molecular de 80,000 a 200,000; polímero de óxido de polietileno Polyox® que tiene un peso molecular de 100,000 a 5,000,000 y más alto; copolímeros de injerto de almidón; polisacáridos de polímero de acrilato Aqua-Keeps® compuesto de unidades de glucosa condensada tales como poliglurano reticulado diéster; y similares. Polímeros representativos que forman hidrogels son conocidos en la técnica anterior en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica número 3,865,108 emitida para Hartop; la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica número 4,002,173 emitida para Manning; la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica número 4,207,893 emitida para Michaels; y en Handbook of Common Polymers, por Scott y Roff, publicada por la Chemical Rubber Co . , Cleveland, Ohio.

La cantidad de osmopolímero que comprende una capa hidroactivada puede ser de 5 por ciento a 100 por ciento. La cápsula expansible 20 en otra fabricación comprende un compuesto osmóticamente efectivo que comprende compuestos inorgánicos y orgánicos que exhiben un gradiente de presión osmótica a través de una pared semipermeable contra un fluido externo. Los compuestos osmóticamente efectivos, como con los osmopolímeros, embeben fluido en el sistema osmótico, mediante lo cual hacen disponible el fluido para empujar contra la capa de barrera 18 y la capa de cápsula de gelatina 12 para empujar el agente activo de la forma de dosificación. Los compuestos osmóticamente efectivos se conocen también como solutos osmóticamente efectivos, y también como osmoagentes. Los solutos osmóticamente efectivos que se pueden usar comprenden sulfato de magnesio, cloruro de magnesio, sulfato de potasio, sulfato de sodio, sulfato de litio, fosfato ácido de potasio, manitol, urea, inositol, succinato de magnesio, ácido tartárico, carbohidratos tales como rafinosa, sacarosa, glucosa, lactosa, sorbitol, y mezclas de los mismos. La cantidad de osmoagente en la capa 20 puede ser de 5 por ciento a 100 por ciento del peso de la capa. La capa 20 opcionalmente comprende un osmopolímero y un osmoagente con la cantidad total de osmopolímero y osmoagente igual a 100 por ciento. Los solutos osmóticamente efectivos se conocen en la técnica anterior como se describe en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica número 4,783,337. La capa de barrera 18 será deformable bajo la presión ejercida por la capa expansible 20 y será impermeable (o menos permeable) a fluidos y materiales que pueden estar presentes en la capa expansible, la formulación líquida de agente activo dentro de la cápsula de gelatina y en el ambiente de uso durante la administración de la formulación de agente activo. Un cierto grado de permeabilidad de la capa de barrera se puede permitir si el régimen de administración de la formulación de agente activo no se afecta perjudicialmente . Sin embargo, se prefiere que la capa de barrera 18 no transporte completamente a través de ella fluidos y materiales en la forma de dosis y el ambiente de uso durante el periodo de administración del agente activo. La capa de barrera 18 será deformable bajo fuerzas aplicadas por la capa expansible 20 de manera que permite la compresión de la cápsula 12 para forzar la formulación líquida, de agente activo del orificio de salida. Preferiblemente, la capa de barrera 18 será deformable a tal grado que cree un sello entre la capa expansible 22 y la capa semipermeable 22 en el área en donde el orificio de salida se forma. De esa manera, la capa de barrera 18 se deformará o fluirá hasta un grado limitado para sellar las áreas inicialmente expuestas de la capa expansible 20 y la capa •jS" semipermeable 22 cuando el orificio de salida se está formando, tal como por perforación o similar, o durante las etapas iniciales de operación. Cuando se sella, el único lugar para la permeación de líquido en la capa expansible es a través de la capa semipermeable, y no hay fluido de regreso en la capa expansible a través del orificio de salida. Los materiales convenientes para formar la capa de barrera pueden incluir, por ejemplo, polietileno, poliestireno, copolímeros de etileno-acetato de vinilo, policaprolactona y elastómeros de poliéster Hytrel® (Du Pont) , acetato de celulosa, acetato de celulosa seudolátex (tal como se describe en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica número 5,024,842), propionato de acetato de celulosa, butirato de acetato de celulosa, etil celulosa, celulosa de etilo seudolátex (tal como Surelease ©corno se suministra por Colorcon, West Point, PA o Aquacoat® como se suministra por FMC Corporation, Filadelfia, PA) , nitrocelulosa, ácido poliláctico, ácido poliglicólico, copolímeros de polilactica glicolida, colágeno, alcohol polivinílico, acetato polivinílico, vinilacetato de polietileno, tereftalato de polietileno, polibutadieno estireno, poli-isobutileno, copolímero de poli-isobutileno isopreno, cloruro de polivinilo, copolímero de cloruro de polivmilideno-cloruro de vinilo, copolímeros de ácido de acrílico y esteres de ácido metacrílico, copolímeros de metilmetacrilato y etilacrilato, látex de esteres de acrilato (tales como Eudragit® suministrado por RohmPharma, Darmstaat, Germany) , polipropileno, copolímeros de óxido de propileno y óxido de etileno, copolímeros de bloque de óxido de propileno-óxido de etileno, copolímero de alcohol etilenovinílico, polisulfona, copolímero de etileno-alcohol vinílico, polioxililenos, polialcoxisilanos, polidimetil siloxano, elastómeros de polietilenglicol-silicona, acrílico= reticulados por irradiación electromagnética, siliconas, o poliésteres, acrílicos térmicamente reticulados, siliconas, o poliésteres, hule de butadieno-estireno, y mezclas de los anteriores . Los materiales preferidas incluyen acetato de celulosa, copolímeros de ácido acrílico y esteres de ácido metacrílico, copolímeros de metilmetacrilato y etilacrilato, y látex de esteres de acplato. Los copolímeros preferidos incluyen poli (butil metacrilato), (2-dimetilaminoetil ) metacrilato, metil metacrilato) 1:2:1, 150,000, vendido bajo la marca registrada EUDRAGIT E; poli (etil acrilato, metil metacrilato) 2:1, 800,000, vendido bajo la marca registrada EUDRAGIT NE 30 D; poli (ácido metacrílico, metil metacrilato) 1:1, 135,000 vendido bajo la marca registrada EUDRAGIT L; poli (ácido metacrílico, acrilato de etilo) 1:1/ 250,000, vendido bajo la marca registrada EUDRAGIT L; poli (ácido metacrílico, metil metacrilato) 1:2, 135,000, vendido bajo la marca registrada EUDRAGIT 2; poli (etil acrilato, metíl metacrilato, cloruro de trimetilamonioetil metacrilato) 1:2:0.2, 150,000, vendido bajo la marca registrada EUDRAGIT RL; poli (etil acrilato, metil metacrilato, cloruro de trimetilamonioetil metacrilato) 1:2:0.1, 150,000, vendido como EUDRAGIT RS . En cada caso, la proporción x:y:z indica las proporciones molares de las unidades de monómero y el último número es el peso molecular promedio en número del polímero. Especialmente preferido es el acetato de celulosa que contiene plastificantes tales como el acetil tributil citrato y los copolímeros de etilacrilato metilmetacrilato tales como Eudragit NE. Los materiales anteriores para su uso como la capa de barrera se pueden formular con plastificantes para hacer la capa de barrera convenientemente deformable de manera que la fuerza ejercida por la capa expansible 20 colapsará el compartimiento formado por la capa de barrera 18 y la cápsula de gelatina 12 para dosificar la formulación líquida de agente activo. Ejemplos de plastificantes típicos son los que siguen: alcoholes polihídricos, triacetina, polietilenglicol, glicerol, propilenglicol, esteres de acetato, triacetato de glicerol, citrato de trietilo, citrato de acetil trietilo, gliceridas, monogliceridas acetilados, aceites, aceite mineral, aceite de ricino y similares. Los plastificantes se pueden combinar en el material en cantidades de 10-50 por ciento en paso basados en el peso del material. Las distintas capas que forman la capa de barrera, la capa expansible (cuando no es una composición tableteada) y la capa semipermeable se puede aplicar mediante métodos de recubrimiento convencionales tales como los descritos en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica número 5,324,280. Aunque la capa de barrera, la capa expansible y la capa semipermeable que forman la pared de capas múltiples sobrepuestas sobre la cápsula de gelatina se han ilustrado y descrito por conveniencia como capas simples, cada una de estas capas puede estar compuesta de varias capas. Por ejemplo, para aplicaciones particulares puede ser deseable recubrir la cápsula de gelatina con una primera capa de material que facilita el recubrimiento de una segunda capa que tenga las características de permeabilidad de la capa de barrera. En ese caso, la primera y segunda capa comprenden la capa de barrera como se usa en la presente. Consideraciones similares se aplicarían a la capa semipermeable y la capa expansible. La cápsula de gelatina 12 puede ser convencional, y típicamente comprende composiciones que forman cápsula que comprenden gelatina, gelatina que tiene una viscosidad de 15 a 30 milipoises y una resistencia a expansión hasta de 150 gramos; gelatina que tenga un valor de expansión de 160 a 250; una composición que comprende gelatina, glicerina, agua y dióxido de titanio; una composición que comprende gelatina, eritrosina, óxido de hierro y dióxido de titanio; una composición que comprende gelatina, glicerina, sorbitol, sorbato de potasio y dióxido de titanio; una composición que comprende gelatina, glicerina de acacia, y agua; y similares. Materiales útiles para formar paredes de cápsulas se conocen en las Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica números 4,627,850; y en 4, 663, 148. Un plastificante se puede componer con la pared de la cápsula de gelatina 12 y la capa de barrera 18 para aumentar los prospectos de flujo y para aumentar la maleabilidad del polímero durante la fabricación de la cápsula o de la capa de barrera. Por ejemplo, se puede usar glicerina para plastificar gelatina, pectina, caseína o alcohol polivinílico. Otros plastificadores que se pueden usar para el propósito presente comparan citrato de trietilo, ftalato de dietilo, sebacato de dietilo y similares. La cantidad de plastificador cuando está presente es de 0.05 a 30 por ciento del peso de la composición. La expresión "orificio" o "orificio de salida" como se usa en la presente comprende medios convenientes para liberar el agente activo de la forma de dosificación. La expresión incluye abertura, orificio, agujero, hueco, poro, elemento poroso, sobrecapa porosa, inserto poroso, fibra hueca, tubo capilar, inserto microporoso, sobrecapa microporosa, y similares. En la modalidad preferida, el orificio de salida 24 se extenderá solamente a través de la capa externa 22, la capa expansible 20 y la capa de barrera 18 hacia la pared externa de la cápsula de gelatina 12. Sin embargo, el orificio de salida 24 se puede extender parcialmente hacia la pared de la cápsula de gelatina 12 en tanto no atraviese completamente la pared. Cuando se expone al ambiente de uso, los fluidos en el ambiente de uso pueden disolver la pared de la cápsula de gelatina 12 en donde está expuesta por el orificio de salida 24; o la presión ejercida sobre la cápsula de gelatina 12 y la capa de barrera 18 por la capa expansible 20 puede causar que la pared de la cápsula de gelatina se rompa cuando esté expuesta al orificio de salida 24. En cualquier caso, el interior de la cápsula de gelatina 12 estará colocada en comunicación de fluidos con el ambiente de uso, y la formulación líquida de agente activo será dosificada a través del orificio de salida 24 conforme la capa de barrera 18 y la cápsula de gelatina 12 se compriman. El orificio de salida se puede formar mediante perforación mecánica, perforación por láser, elemento erosionante y erosionable, extracción, disolver, estallar, o lixiviación un pasaje anterior de la pared compuesta. El pasaje puede ser un poro formado lixiviando sorbitol, lactosa '- Ú& o similar a partir de una pared o capa como se describe en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica número 4,200,098. Esta patente describe poros de porosidad de tamaño controlado formados por disolución, extracción, o lixiviando un material de una pared, tal como sorbitol de acetato de celulosa. Una forma preferida de perforación láser es el uso de láser impulsado que remueve crecientemente material de la pared compuesta a la profundidad deseada del orificio de salida. Un aspecto de la presente invención es la formación de un sello en el área del orificio de salida entre la capa de barrera 18 y la capa externa 22 que evita que la capa expansible 20 lixiviando el sistema durante la administración de la formulación líquida de agente activo. En una modalidad actualmente preferida, el orificio de salida 24 se perfora y la porción expuesta de la capa 20 se sella por la capa de barrera 18 la cual debido a sus características de hule, parecida elástica, fluye hacia afuera con respecto a la superficie interno del orificio de salida 24 durante y/o después de la formación del orificio de salida 24. De esa manera, la capa de barrera 18 efectivamente sella el área entre la capa expansible 20 y la capa externa 22. Esto se puede ver más claramente en la Figura 10. Con el fin de fluir y sellar, la capa de barrera 18 deberá tener una consistencia fluible, parecida a hule a la temperatura a la -**.*. cual se lleva a cabo la operación del sistema. Los materiales, tales como copolímeros de etil acrilato y metil metacrilato, especialmente Eudragit NE 30D suministrado por RohmPharma, Dar staat, Germany, se prefieren. En cualquier 5 caso, la forma de dosificación 10 se puede preparar mediante recubrimiento secuencial, sobre la cápsula de gelatina, una capa de barrera, una capa expansible y una capa semipermeable, como se describe más completamente en el ejemplo 1. Luego, el orificio de salida 24 se perfora hasta 10 la formación completa de la forma de dosificación 10. El sello también puede estar formado haciendo el orificio de salida 24 dentro de un tapón. Esto se puede ver mejor con referencia a las Figuras 6-8. En la Figura 8A, una cápsula de gelatina 12 (en media sección para facilidad de 15 ilustración) ha sido recubierta con la pared externa compuesta 22. La capa de barrera interna 18 y la capa expansible 20 no se muestra. Un agujero 23 se perfora en la pared compuesta 22 que se extiende hacia la superficie externa de la cápsula de gelatina 12, como se ve en la Figura 20 8B. Enseguida se forma un tapón 26 en el agujero 23 añadiendo un polímero líquido que se pueda curar mediante calor, radiación o similares. Esto se puede ver mejor en la Figura 8C. Los polímeros convenientes incluyen adhesivos de 25 pegamento de policarbonato y similares, tales como, por *© ejemplo, Loctite® 3201, Loctite® 3211, Loctite® 3321 y Loctite® 3301, vendidos por Loctite Corporation, Hartford, Connecticut. Finalmente, un orificio de salida 24 se perfora en el tapón 26. El orificio de salida 24 se extiende a 5 través del tapón 26 para exponer una porción de la capsula de gelatina 12. Una forma de dosificación completada que tiene un sello tipo tapón se ilustra en la vista general de la Figura 6 y corte transversal en la Figura 7. Todavía otra manera de preparar una forma de dosificación que tiene un sello formado en la superficie interna del orificio de salida se describe con referencia a las Figuras 3-5. En la Figura 3, una cápsula de gelatina 12 (sólo mostrada parcialmente) ha sido recubierta con la capa de barrera 18 y la capa expansible 20. Antes de recubrirse con la capa semipermeable 22, una sección de la capa expansible 20 se extiende hacia abajo, pero no a través de la capa de barrera se remueve a lo largo de la línea A-A. Luego una capa semipermeable 22 se recubre sobre la forma de dosificación para proporcionar un precursor de la forma de dosificación tal como se ilustra en la Figura 4. Como se puede ver de la Figura 4, esa porción de la capsula de gelatina de la forma de dosificación 10 en el lugar en donde se va a formar el orificio de salida está cubierta por la capa semipermeable 22 y la capa de barrera 18, pero no la capa expansible 20. En consecuencia, cuando se forma un orificio de salida 24 en esa porción de la forma de dosificación 10, como se puede ver más claramente en la Figura 4, la capa de barrera 18 forma un sello en la unión de la capa externa 22 y la capa expansible 20 de manera que los fluidos pueden pasar a la capa expansible 20 solamente a través de la capa externa 22. De conformidad con lo anterior, la capa expansible 20 no se lixivia de la forma de dosificación durante la operación. El aspecto sellante de la mvención como se describe en la presente y anteriormente permite que el régimen de flujo de los fluidos a la capa expansible 20 sea controlado cuidadosamente controlando las características del flujo del fluido de la membrana semipermeable . La expresión "agente activo" como se usa en la presente, comprende cualquier agente activo, compuesto terapéutico, o composición que se pueda administrar a partir del sistema osmótico para producir un resultado benéfico y útil. El término agente activo también incluye algicida, antioxidante, purificador de aire, biocida, bactericida, catalizador, reactivo químico, desinfectante, fungicida, agente de fermetación, inhibidor de la fertilidad, promotor de la fertilidad, germicida, promotor de crecimiento vegetal, inhibidor de crecimiento vegetal, preservativo, roedoricida, agente de esterilización, esterilizante sexual para insectos, É¡Ml?¿Miá«M, y similares. En la especificación y en las reivindicaciones anexas, el término agente activo también incluye agentes activos para aplicaciones veterinarias y humanas, tales como fármacos farmacéuticos. El término fármaco incluye sustancias activas que producen un efecto deseado, frecuentemente benéfico o terapéutico en los animales, incluyendo mamíferos de sangre caliente, humanos y primates; aves; animales de la granja, domésticos; animales de laboratorio; peces; reptiles; y animales de zoológico. El fármaco puede estar en varias formas tales como moléculas no cambiadas, complejos moleculares, sales farmacológicamente aceptables tales como clorhidrato, bromhidrato, sulfato, laurato, palmitato, fosfato, nitrito, nitrato, borato, acetato, maleato, tartrato, oleato, salicilato, y similares. Para fármacos ácidos, sales o metales, aminas, o cationes orgánicos, por ejemplo se puede usar amonio cuaternario. Derivados de fármacos, tales como bases, éster, éter y amida se pueden usar. La expresión "formulación líquida de agente activo" indica que el agente activo está presente en una composición que es capaz de fluir a partir del interior de la cápsula de gelatina hacia el ambiente de uso conforme la cápsula de gelatina es comprimida por la acción de la cápsula expansible. La composición puede ser pura, agente activo . >^.?-^«^-B»-^-:^^-^i_átrfAwr-a'^*aMt'a- ' ' , líquido, o una solución, suspensión, lodo, emulsión, composición autoemulsificante, solución liposomal, u otra composición fluible en la cual está presente el agente activo. La formulación liquida de agente activo puede ser un "sólido" a temperaturas más bajas que la temperatura del ambiente de uso, tal como la temperatura del cuerpo de humanos o animales, pero el solido deberá volverse fluible, composición líquida después de la administración o aplicación. El agente activo puede ser acompañado por un aglutinante, antioxidante, vehículo farmacéuticamente aceptable, aumentador de la permeacion y similares. En aquellas aplicaciones en donde la capsula de gelatina es muy soluble en agua, la formulación liquida de agente activo será sustancialmente no acuosa para mantener la integridad de la capsula de gelatina durante el almacenamiento. Las formulaciones de la pared de la gelatina que sean elásticas como para ser comprimidas por la capa expansible y permitir el eflujo del fármaco a partir de la forma de dosificación pero no tan solubles en agua se pueden usar con las formulaciones liquidas acuosas, de agente activo. La cantidad de un agente activo en una forma de dosificación generalmente es de aproximadamente 0.05 ng hasta 5 gramos o mas, con formas de dosificación individuales que comprenden, por ejemplo, 25 ng, 1 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg, 750 mg, 1.0 g, 1.2 g, y similares de • - / agente activo dependiendo de la aplicación terapéutica. Los sistemas de dosificación descritos en la presente usualmente se administrarán una vez, dos veces al día, aunque se. contemplan dosificaciones más frecuentes y la dosificación de 5 unidades múltiples para aplicaciones terapéuticas particulares . El fármaco activo de este modo que se puede administrar incluye compuestos inorgánicos y orgánicos sin limitación, que incluyen fármacos que actúan en los nervios Í0 periféricos, receptores adrenérgicos, receptores colinérgicos, sistema nervioso, músculos esqueléticos, sistema cardiovascular, músculos lisos, sistema circulatorio sanguíneo, sitios sinópticos, sitios de unión neuroefector, sistema endocrino, sistemas hormonales, sistema inmunológico, 15 sistemas orgánicos, sistema reproductor, sistema esquelético, sistemas autocoide, sistemas alimentario y excretor, inhibitorio de autocoides y sistemas de histamina, y sistemas fisiológicos. El fármaco activo que se puede administrar para actuar sobre estos sistemas animales incluye depresivos, 20 bloqueadores beta, hipnóticos, sedantes, energizantes psíquicos, tranquilizantes, anticonvulsionantes, relajantes musculares, esteroides, agentes antiparkinson, analgésicos, anti-inflamatorios, polipéptidos, anestésicos locales, contracturantes musculares, antimicrobianos, antimalarianos, 25 agentes hormonales, anticonceptivos, simpatomiméticos, diuréticos, antiparasíticos, antineoplásicos, hipoglicémicos, oftálmicos, electrólitos, agentes de diagnóstico, fármacos cardiovasculares, bloqueadores de canal de calcio, inhibidores de enzima convertidora de angiotensina, inhibidores de proteasa, inhibidores de transcriptasa inversa nucleosido, agentes antipsicoterapéuticos, inhibidores de topoisomerasa, y similares. Fármacos ejemplares que se pueden administrar por el sistema osmótico de esta invención incluyen edisilato de proclorperazina, sulfato ferroso, ácido aminocaproico, cloruro de potasio, clorhidrato de mecamilamina, clorhidrato de procainamida, sulfato de anfetamina, clorhidrato de benzofetamina, sulfato de isoproternol, clorhidrato de metanfetamina, clorhidrato de fenmetrazina, cloruro de betanocol, cloruro de metacolina, clorhidrato de pilocarpina, sulfato de atropina, bromuro de metascopolamina, yoduro de isopropamida, cloruro de tridihexetilo, clorhidrato de fenformina, clorhidrato de metilfenidato, clorhidrato de oxprenolol, tartrato de metroprolol, clorhidrato de cimetidina, difenidol, clorhidrato de meclizina, maleato de proclorperazina, fenoxibenzamina, trietilperazina, maleato, anisindona, eritritil teranitrato de difenadiona, digoxina, isofurofato, reserpina, acetazolamida, metazolamida, bendroflumetiazida, clorpropamida, tolazamida, acetato de clormadinona, fenaglicodol, alopurinol, aspirina aluminio, metotrexato, acetil sulfisoxazol, eritromicina, progestinas, estrogénico progrestacional, corticosteroides, hidrocortisona, acetato de hicrocorticosterona, acetato de cortisona, triamcinolona, metiltesterona, 17 ß-estradiol, etinil estradio, etinil estradiol 3-metil éter, prednisolona, 17-acetato hidroxiprogesterona, 19-nor-progesterona, norgestrel, oretindon, noretiderona, progesterona, norgestrona, noretinodrel, aspirina, indometacina, naproxén, fenoprofén, sulindac, diclofenac, indoprofeno, nitroglicerina, propanolol, metropolol, valproato de sodio, ácido valproico, taxanos tales como paclitaxel, camptotecinas tales como 9-aminocamptotecina, oxprenolo, timólo, atenolol, alprenolol, cimetidina, clonidina, imipramina, levodopa, cloropropmazina, resperina, metildopa, dihidroxifenilalanina, pivaloiloxietil éster de clorhidrato de a-metildopo, teofilina, lactato ferroso de gluconato de calcio, cetoprofeno, ibuprofeno, cefalexina, haloperiodol, zomepirac, vincamine, diazepam, fenoxibenzamina, agentes de bloque ß, fármacos que bloquean el canal de calcio tales como nifedipina, diltiazen, verapamil, lisinopril, captopril, ramipril, fosimopril, benazepril, libenzapril, cilazaprilato de cilazapril, permdopril, zofenopril, enalapril, indalapril, qumapril, y similares. Otros agentes activos son conocidos para la técnica de dosificación como se describe en Pharmaceutical Sciences, por Remington, 14 edición, 1979, ..^^á^M-^j^-^^^^^^^^X 'i tffüÉÉ - publicado por Mack Publishing Co., Easton, Pa.; The Drug, The Nurse, The Patient, Including Current Drug Handbook, 1976, por Falconer y colaboradores, publicado por Saunder Company, Filadelfia, Pa . ; Medical Chemistry, 3 edición, Vol. 5 1 y 2, por Burger, publicado por Wiley-Interscience, New York; y, Physician' s Desk Reference, 55 edición, 1998, publicado por Medical Economics Co., New Jersey. El método de esta invención se puede aplicar en general a cápsula de gelatina comercialmente disponibles que 0 contienen formulaciones líquidas de agente activo. La invención tiene aplicación particular para las formulaciones líquidas de agente activo encapsuladas en gelatina de liberación inmediata que se fabrican convencionalmente y se venden, pero se pueden convertir en formas de dosificación de 5 liberación controlada de acuerdo con esta invención. Ejemplos de formulaciones líquidas encapsuladas disponibles comercialmente se pueden convertir en cápsulas de liberación controlada de acuerdo con la invención incluyen entre otras, Depakene® marca de ácido valproico, Accutane® 0 marca de isotretinoina, Placidyl® marca de etclorvinol, Adalat® marca de mfedip a, VePesid® marca de etopo'sida, Lanoxicaps® marca de digoxma, Zantac® marca de clorhidrato de ranitidina, Sandimmune ® y Neoral® marcas de ciclosporina, Calderol® marca de calcifediol, Zarontin® 5 marca de etosuximida, Procardia® marca de nifedipina, Rocaltrol® marca de calcitriol y Vescenoid®marca de tretinoina. Los fármacos que tienen baja solubilidad en agua, por ejemplo, menos de 50 microgramos/mililitro, y aquellos que tienen pesos moleculares más altos, por ejemplo, 200 daltons o más, son administrables en forma de dosificación descritas en la presente. Los siguientes inhibidores de proteasa y los inhibidores de transcriptasa inversa de nucleosida: Crixivan® marca de sulfato de indinavir, Epivir® marca de lamivudina, Zerit® marca de stavudina, Viracept® marca de mesilato de nelfinavir, Combivir® marca de • combinación de lamivudina y zidovudina, Invirase® marca de mesilato de saquinavir, Norvir® marca de ritonavir, Retrovir® marca de zidovudina, Videx® marca de didanosina, Viramune® marca de nevirapina, Cytovene® marca de ganciclovir, e Hivid® marca de zalcitabina se pueden preparar como formulaciones líquidas de agente activo y administrarse de una manera de liberación controlada durante un periodo de tiempo prolongado. Los siguientes agentes antipsicoterapéuticos : Prozac® marca de clorhidrato de fluoexetina, Zoloft® marca de clorhidrato de sertralina, Paxil® marca de clorhidrato de paroxetina, Wellbutrin® marca de clorhidrato de bupropion, Serzone® marca de clorhidrato de nefazodona, Remeron® marca de mirtazpina, Auroix, Tolvon® marca de clorhidrato de mianserina, Elen® marca de zanamivir, Zyprexa® marca de olanzapina, Risperdal® marca de risperidona, Seroquel® marca de fumurato de quetiapina, Buspar® marca de clorhidrato de buspirona, Xanax® marca de alprazolam, Ativan® marca de lorazepam, Leotan, Tranxene® marca de clorazepato dipotasio, Clozaril® marca de clozapina, Dog atyl® marca de sulpirida, Solían® marca de amisulprida, Ritalin marca de clorhidrato de metilfenidato, y Cylert® marca de pemolma se pueden preparar como formulaciones líquidas de agente activo y administrar mediante las formas de dosificación descritas en la presente de una manera de liberación controlada durante un periodo prolongado de tiempo . En muchos casos, el uso directo de una forma líquida del agente activo es posible. En algunos casos esto puede conllevar el uso del ácido libre, la base, o una sal o éster de un agente activo. Para formas de dosificación que tienen aplicación en productos farmacéuticos humanos y veterinarios, las sales y los esteres deberán ser farmacéuticamente aceptables y pueden seleccionarse de las sales y esteres farmacéuticamente aceptables convencionalmente usados en las técnicas farmacéuticas. En esos y otros casos, puede ser conveniente usar el agente activo o sus sales o esteres farmacéuticamente aceptables junto con un vehículo líquido farmacéuticamente aceptable. Los vehículos farmacéuticamente aceptables para mezclarse con ásíá un fármaco para proporcionar una formulación dosificable, en una modalidad actualmente preferida, son vehículos que son compatibles con la cápsula de gelatina y el agente activo de los cuales se excretan fácilmente, se metabolizan, asimilan o similar por un animal con sangre caliente. El medio vehículo usado para el propósito presente puede ser inorgánico, u orgánico, y de origen natural o sintético. Los ejemplos de vehículos incluidos en el término son sustancias tales como soluciones, suspensiones, líquidos, líquidos invisibles, emulsiones, soles, coloides, y aceites. Los vehículos representativos incluyen alquilenglicoles líquidos tales como etilenglicol, ~ dietilenglicol, trietilenglicol, éter monometílico de etilenglicol, polietilenglicoles líquidos que tienen un peso molecular de 200, 300, 400 y más; aceites vegetales, animales y de origen marino tales como aceite de maíz, aceite de almendra, aceite de babasu, aceite de eucalipto, aceite de algodón, aceite de palma, aceite de cacahuate, aceite de tung, aceite de menta, aceite de ballena, aceite de bacalao, aceite mineral, y similares: emulsiones de aceite de ricino en soluciones acuosas de gelatina de piel de cerdo: emulsiones de goma arábica, agua y etilcelulosa; triésteres de glicerilo líquido de ácidos grasos de bajo peso molecular, particularmente mono-, di-, y tri-glicéridos de cadena media; aceites con emulsificantes tales como mono o diglicérido de un ácido graso; una mezcla de aproximadamente 70 por ciento hasta aproximadamente 99.9 por ciento de propilenglicol y desde aproximadamente 0.1 por ciento hasta 30 por ciento de glicerina: una mezcla de desde aproximadamente 70 por ciento hasta aproximadamente 99.9 por ciento de propilenglicol y desde aproximadamente 0.1 hasta 30 por ciento de etanol; una mezcla en volumen de desde aproximadamente 80 por ciento hasta 99.9 por ciento de propilenglicol y desde aproximadamente 0.1 por ciento hasta aproximadamente 20 por ciento de una mezcla de desde aproximadamente 50 por ciento hasta 99.9 por ciento de etanol o glicerina y desde 0.1 por ciento hasta aproximadamente 50 por ciento de agua estéril; 5 por ciento de dextrosa en salina fisiológica; aceites mezclados con monolaurato de polioxietileno sorbitán; una mezcla de aceite de cacahuate y cera de abeja; aceite de cacahuate que contiene pectina; glicerina y gelatina, con o sin agua añadida; formulación de glicerina/jabón de castilla; monoglicéridos destilados, monoésteres de propilenglicol destilados, monoglicéridos succinilados, monoglicéridos acetilados, monoestearatos de glicerilo, emulsiones de agua en aceite de monoglicéridos que tienen un balance hidrofílico-lipofílico de 4, aceite de palma hidrogenado, estearina de aceite de palma hidrogenada, aceite de soya hidrogenado, aceite vegetal hidrogenado, aceite de algodón hidrogenado, aceites parcialmente hidrogenados, aceite de algodón, aceite de girasol, aceite de uva, y similares. La forma de dosificación 10 puede comprender un antioxidante para hacer más lenta o efectivamente detener el régimen de cualquier material auto-oxidable en la cápsula de gelatina. Los antioxidantes representativos comprenden un miembro seleccionado del grupo de ácido ascórbico; alfa tocoferol; palmitato de ascorbilo; ascorbatos; isoascorbatos; hidroxianisol butilado; hidroxitolueno butilado; ácido nordihidroguiarético; esteres* de ácido gárlico que comprende cuando menos 3 átomos de carbono que comprenden un miembro seleccionado del grupo que consiste en galato de propilo, galato de octilo, galato de decilo, galato de decilo; ß-etox?-2, 2, 4-trimetil-l, 2dihidro-guinolina; N- acetil-2, 6-di-butil-p-aminofenol; butil tirosina; 3-butilo terciario-4-hidroxianisol; 2-butilo terciario-4- hidroxianisol; 4-cloro-2, 6-butilo diterciario fenol; 2,6- butilo diterciario p-metoxi fenol; 2,6-butilo diterciario-p- cresol; antioxidantes poliméricos; trihidroxibutiro-fenona sales fisiológicamente aceptables de ácido ascórbico, ácido eritórbico, y acetato de ascorbilo; ascorbato de calcio; ascorbato de sodio; bisulfuro de sodio; y similares. La cantidad de antioxidante usado para los presentes propósitos es de aproximadamente 0.001 por ciento hasta 25 por ciento del peso total de la composición presente en el lumen 15. Los antioxidantes se conocen en la técnica anterior en las Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica números 2,707,154; 3,573,936; 3,637,772; 4,038,434; 4,186,465 y 4,559,237. La formulación líquida también puede comprender un tenso activo o una mezcla de tensoactivos cuando el tensoactivo se selecciona del grupo que consiste en tensoactivos no iónicos, aniónicos y catiónicos. Los tensoactivos ejemplares no tóxicos, no iónicos convenientes para formar una composición comprenden alcoholes de poliéter de arilo alquilado conocidos como Tritón®; troéter terdodecílico de polietilenglicol disponible como Nonic®; condensado de graso y amida o Alrosol®; condensado de éter de poliglicol aromático o Neutronyx®; alcanolamina de ácido graso o Ninol®; monolaurato de sorbitán o Span®; esteres de polioxietileno sorbitán o Tweens®; polioxietileno de monolaurato de sorbitán o Tween 20®; polioxietileno de monooleato de sorbitán o Tween 80®; .polioxipropileno-polioxietileno o Pluronic®; gliceridas poliglicolizadas tales como Labraosol, aceite de ricino polioxietilado tal como Cremofor y polioxipropileno-polioxietileno-8500 o Pluronic®. A manera de ejemplo, los tensoactivos aniónicos comprenden ácidos sulfónicos y las sales de esteres sulfonados tales como lauril sulfato de sodio, sulfoetil oleato de sodio, sulfosuccinato de dioctilo de sodio, cetil sulfato de sodio, miristil sulfato de sodio; esteres sulados; amidas sulfatadas; alcoholes sulfatados; éteres sulfatados; ácidos carboxílicos sulfatados; hidrocarburos aromáticos sulfonatados; éteres sulfonatados; y similares. Los agentes activos de superficie catiónicos comprenden cloruro de cetil piridinio; bromuro de cetil trimetil amonio; cloruro de dietilmetil cetil amonio; cloruro de benzalconio; cloruro de bencetonio; sales de alquilamonio primarias; sales de alquilamonio secundarias; sales de alquilaminio terciarias; sales de alquilamonio cuaternarias; poliaminas aciladas; sales de aminas heterocíclicas; cloruro de palmitoilo carnitina, metosulfato de behentriamonio, y similares. Generalmente, de 0.01 parte a 1000 partes en peso de tensoactivo, por 100 partes de agente activo se mezcla con el agente activo para proporcionar la formulación de agente activo. Los tensoactivos se conocen de la técnica anterior en las Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica números 2,805,977; y en 4,182,330. La formulación líquida puede comprender realzadores de permeación que facilitan la absorción del agente activo en el ambiente de uso. Estos realzadores, por ejemplo, pueden abrir las denominadas "uniones herméticas" en el tracto gastrointestinao o modificar el efecto de los componentes celulares, tales como la p-glicoproteína y similares. Los realzadores convenientes incluyen sales de metales alcalinos de ácido salicíclico, tal como salicilato de sodio, ácido *-A. **»-*... .- - »isWS¡ii B??± ? *h?.~*¿»*J¡?.**' ^ i * ? táwrhJ?w -lthfct - *-* - caprílico o cáprico, tal como caprilato de sodio o caprato de sodio, y similares. Los realzadores pueden incluir las sales biliares, tales como el desoxicolato de sodio. Varios moduladores de la p-glicoproteína se describen en las 5 Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica números 5,112,817 y 5,643,909. Otros varios compuestos que realzan la absorción y materiales se describen en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica número 5,824,638. Los realzadores se pueden usar ya sea solos o en mezclas en 10 combinación con otros realzadores. La capa de barrera 18, la capa expansible 20 y la capa semipermeable 22 se pueden aplicar a la superficie exterior de la cápsula mediante procedimientos de recubrimiento convencionales, por ejemplo, moldeo, formación, 15 rocío, inmersión o similares para formar la composición que forma capa, respectiva. El procedimiento de recubrimiento se repite con diferente composición formadora de capa para formar una pared laminada o compuesta sobre la cápsula. Un procedimiento de suspensión en aire se describe en la Patente 20 de los Estados Unidos de Norteamérica número 2,799,241; J. Am. Pharm. Assoc., Vol. 48, páginas 451-59, 1979; e ibid, Vol. 49, páginas 82-84, 1960. Otros procedimientos de fabricación estándares se describen en Modern Plástic Encyclopedia, Vol. 46, páginas 62-70, 1969; y en 25 Pharmaceutical Sciences, por Remington, 17 edición, capítulo 90, 1990, publicado por Mack Publishing Co . , Easton, Pa. Los solventes ejemplares convenientes para capas de fabricación comprenden solventes inorgánicos y orgánicos inertes que no dañan adversamente los materiales, la cápsula, y la pared compuesta laminada final. Los solventes ampliamente incluyen miembros seleccionados del grupo que consiste en solventes acuosos, alcoholes, cetonas, esteres, éteres, hidrocarburos alifáticos, solventes halogenados, solventes cicloalifáticos, aromáticos, heterocíclicos y mezclas de los mismos. Los solventes típicos incluyen acetona, alcohol diacetona, metanol, etanol, alcohol isopropílico, alcohol butílico, acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de n-butilo, metil isobutil cetona, metil propil cetona, n-hexano, n-heptano, éter monoetílico de etilenglicol, acetato monoetílico de etilenglicol, dicloruro de metileno, dicloruro de etileno, dicloruro de propileno, tetracloruro de carbono, nitroetano, nitropropano, tetracloroetano, éter etílico, éter isopropílico, ciciohexano, ciclo-octano, benceno, tolueno, nafta, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, diglima, agua, solventes acuosos que contienen sales inorgánicas tales como sodio como acetona y agua, acetona y metanol, acetona y alcohol etílico, cloruro de metileno y metanol, y dicloruro de etileno y metanol. Los siguientes ejemplos son únicamente ilustrativos de la presente invención, y no deberán considerarse limitantes del alcance de la invención de ninguna manera, ya que estos ejemplos y otros equivalentes de los mismos serán mas aparentes a los expertos en la técnica a la luz de la presente descripción, las Figuras dibujadas y las reivindicaciones anexas. EJEMPLO 1 Un procedimiento general para la formación de una pared compuesta que consiste en una capa de barrera, una capa expansible y una capa semipermeable formada sobre capsulas de gelatina blanda o dura es como sigue: Una solución de recubrimiento para la membrana de barrera se prepara usando acetato de celulosa (CA-398-10) y acetiltributilcitrato (ATBC) a una proporción de 4:1 (peso/peso) disuelto en acetona para hacer una solución que contiene 4 por ciento de solidos (peso/volumen) . La solución se rocía a un régimen de aproximadamente 25 gramos/minuto sobre las capsulas de gelatina blanda o las capsulas de gelatina dura en un aparato de recubrimiento en charola (por ejemplo, Hi-coater) . Típicamente, para una capsula tamaño 0, la ganancia de peso de alrededor de 65 miligramos por capsula. La capa expansible se forma como un recubrimiento de membrana osmótica a partir de una solución de recubrimiento formada como una suspensión que contiene NaCMC **'«** ' (carboximetilcelulosa de sodio, 7H4F, MW 700,000), metil celulosa (A4M) , y NaCl a una proporción de aproximadamente 25:8:1 como sigue: NaCMC (125 gramos) y metilcelulosa (16 gramos) se suspenden en etanol (750 gramos) , y NaCl (393) se 5 disuelve en agua (2300 gramos) . La solución de sal se añade lentamente en la suspensión de etanol con mezclado constante. La suspensión anterior se rocía sobre las cápsulas de gel blanda recubiertas por la capa de barrera o la cápsula de gelatina dura a un régimen de 15 gramos/minuto en un Hi- 10 coater. Típicamente, es conveniente una ganancia de peso de alrededor 350 miligramos por cápsula. Una porción de la membrana osmótica que tiene un tamaño de aproximadamente 3.67 milímetros de diámetro se remueven en el área del orificio para exponer la membrana de 15 barrera. Con el fin de asegurar que la membrana interna no esté dañada durante la remoción, se usa una mícrobroca programable (por ejemplo, Modelo #708 vendida por Servo Product Company, Pasadena, California) que tiene una punta cónica que tiene un extremo cóncavo que es capaz de pulir el 20 extremo a aproximadamente un diámetro de 3.67 milímetros. Luego el recubrimiento de membrana semipermeable, se aplica como sigue: Acetato de celulosa (CA398-10) y Pluronic F108 a una proporción de alrededor 4:1 (peso/peso) se disuelve en 25 acetona para hacer una solución final que contiene 4 por ciento (peso/volumen) de sólidos. Esta solución se rocía a una velocidad de aproximadamente 25 gramos/minuto sobre las cápsulas del paso previo en un Hi-coater. La ganancia de peso final es de aproximadamente 85 miligramos por cápsula. Un orificio de salida que tiene un tamaño de aproximadamente 0.8575 milímetros de diámetro se perfora en el área del orificio hacia la superficie externa de la cápsula de gelatina usando la microbroca programable como se describió anteriormente con un tamaño de punta de broca de extremo de aproximadamente 0.8575 milímetros de diámetro. EJEMPLO 2 El procedimiento anterior se usó para recubrir una cápsula comercial NEORAL® (Novartis) que contenía una formulación líquida de ciclosporina (25 miligramos) . La cápsula recubierta se formó con una capa de barrera de 25 miligramos (80 por ciento CA 398/20 por ciento ATCB) , una capa osmótica de 123 miligramos usando la formulación descrita en el EJEMPLO 1, y una capa semipermeable de 127 miligramos (75 por ciento CA 398/25 por ciento Pluronic F- 108). Un orificio de 0.735 milímetros se perforó en el extremo de la forma de dosificación. El perfil de tasa de liberación como se determinó en un baño de USP [ensayo de paleta (velocidad de paleta 50 rpm) y 900 miligramos de AGF (fluido gástrico artificial)]. La cantidad de ciclosporina en el medio de liberación se probó usando HPLC, y la cantidad l de ciclosporina liberada se muestra en la Figura 11. Como se ve allí, la liberación inmediata convencional de la cápsula de NEORAL® se convirtió en una forma de dosificación de liberación sostenida liberando ciclosporina durante un 5 periodo de aproximadamente 10 horas con una velocidad de liberación sustancialmente del orden cero. EJEMPLO 3 Una cápsula de ciclosporina NEORAL de 100 miligramos se recubrió con 53.5 miligramos de una capa de 10 barrera, 418 miligramos de una capa osmótica, y 103 miligramos de una capa semipermeable (todas las proporciones son como se describieron en el EJEMPLO 2) . El orificio fue de 0.8575 milímetros perforadas a través de la pared compuesta hasta aproximadamente la pared externa de la 15 cápsula de gelatina en uno de los extremos de la cápsula. Los resultados del ensayo de velocidad de liberación para dos de estas cápsulas se ilustra en la Figura 12. La ciclosporma se liberó de la forma de dosificación durante un periodo de tiempo de aproximadamente 7 horas, con la 20 velocidad de liberación acercándose a la velocidad de orden cero durante un periodo de aproximadamente 6 horas. EJEMPLO 4 Cápsulas de gelatina blanda de 250 miligramos de acetaminofen (vendida como Night-Time Softgels y distribuidas 25 por Leiner-Health Productos, Inc, Carson, California) se recubrieron con una capa de barrera de 48 miligramos que consiste en Eudragit NE 30D-Imwitor (acetato de glicerol) (9:1 peso/peso), y luego 400 miligramos de una capa osmótica que consiste en hidroxietil celulosa (Natrasol), carboximetil celulosa de sodio y cloruro de sodio en una proporción en peso de 3:2.9:9.1 se recubrió sobre la capa de barrera de la manera descrita en el EJEMPLO 1. Una capa semipermeable de 60 miligramos que tenía los mismos materiales y proporciones como las descritas en el EJEMPLO 2 se cubre entonces sobre la capa osmótica (expansible). Un orificio de 0.8575 milímetros se perfora a través de la pared compuesta hacia la pared de la cápsula de gelatina en un extremo de las cápsulas recubiertas como se describe en el EJEMPLO 1. La liberación del acetaminofén de las cápsulas se determinó en fluido gástrico artificial en un aparato de baño sacudido como se describió anteriormente. La cantidad de acetaminofén liberado en función del tiempo, normalizado para cinco de estos sistemas, se ilustra en la Figura 13. EJEMPLO 5 Cápsulas de gelatina blanda que contienen 250 miligramos de acetaminofén como se identificó anteriormente (Night-Time Softgels) se recubrieron con 65 miligramos de una membrana de barrera que consiste en una mezcla de acetato de celulosa (CA398-10) y acetiltributil citrato en una proporción de peso/peso de 8:2. Las capas expansibles se prepararon como tarjetas cóncavas (350 miligramos cada una) a partir de una composición que contenía 63.3 por ciento de óxido de polietileno (Polyox 303), cloruro de sodio 30 por ciento, hidroxipropil celulosa 5 por ciento (HPMC-E5) , óxido 5 férrico rojo 1 por ciento y 0.25 miligramos de estearato de magnesio. La superficie interna de las tarjetas cóncavas se puso en contacto con una pequeña cantidad de adhesivo y las tarjetas se aplicaron a un lado de las cápsulas de una manera ilustrada en la Figura 14B. Luego la cápsula compuesta se 10 sobrecubrió con 200 miligramos de una membrana semipermeable que consistía en acetato de celulosa (CA398-10) y Pluronic F- 108 (75:25 peso/peso). Se perforó un orificio de salida de 0.8575 milímetros a través de la pared semipermeable y la membrana de barrera a la pared de la cápsula de gelatina del 5 lado de la cápsula opuesto a la capa expansible. La liberación dei acetaminofén de las cápsulas preparadas como anteriormente se determinó un aparato de baño USP en un fluido gástrico artificial tal como se describió en el EJEMPLO 1 y se ilustra en la Figura 15 para tres cápsulas. 0 Los resultados demuestran la liberación controlada del acetaminofén durante un periodo de aproximadamente 8 horas con un perfil de liberación sustancialmente de orden cero. EJEMPLO 6 Cápsulas de gel blanda recubierta de 250 miligramos 5 de acetaminofén como se identificó anteriormente (Night-Time- Softgels) se prepararon de la manera descrita en el EJEMPLO 5, excepto que las capas expansibles tableteadas se unieron adhesivamente a cada extremo de la cápsula, la cual había sido recubierta con la capa de barrera, como se ilustra en las Figuras 16A y 16B. Los resultados de la liberación del acetammofén se ilustran en la Figura 17 y demuestran una liberación controlada del acetammofén durante un periodo de aproximadamente 8 horas que es sustancialmente de orden cero. EJEMPLO 7 Una cápsula de gelatina blanda que contiene 250 miligramos de acetammofén como se identificó anteriormente (Night-Time Softgels) se recubre con una capa de barrera y una capa osmótica expansible como se describe en el EJEMPLO 4. Antes de recubrir la membrana semipermeable, se remueve una capa de la capa osmótica para exponer la capa de barrera, y una cantidad de adhesivo de pegado de policarbonato (Loctite 3201) se pone en el espacio por encima de la capa de barrera expuesta. Luego el área cubierta por adhesivo se expone a luz ultravioleta a partir de una lámpara ultravioleta (UVEX, JH Technologies Inc., o Loctite Corporation) durante aproximadamente 10 segundos para curar el adhesivo. Un agujero de 0.8575 milímetros se perfora a través de la pared adhesiva/compuesta hasta la pared de la cápsula de gelatina como se describe en el EJEMPLO 1. Las capsulas preparadas como lo anterior liberan acetaminofén de una manera de liberación controlada durante un periodo prolongado de tiempo, por ejemplo, 4-10 horas. EJEMPLO 8 Cápsulas de gelatina blanda que contienen 250 miligramos de acetaminofén (vendida como Night-Time Softgels y distribuidas por Leiner-Health Products, Inc, Carson, California) se recubren con una capa de barrera de 48 miligramos que consiste en Eudragit NE 30D:Imwitor (acetato de glicerol) (80:20 peso/peso), y luego 260 miligramos de una capa osmótica que consiste en hidroxietil celulosa (Natrasol), carboximetil celulosa de sodio y cloruro de sodio' en una proporción de peso de 18:8/30.6/50.6 se recubre en la capa de barrera de la manera descrita en el EJEMPLO 1. Una capa semipermeable de 50 miligramos tiene los mismos materiales y proporciones como se describe en el EJEMPLO 2 se recubre entonces sobre la capa osmótica (expansible) . Un orificio de 0.49 milímetros se perfora a través de la pared compuesta a la pared de la cápsula de gelatina en un extremo de las cápsulas recubiertas como se describe en el EJEMPLO 1. La liberación del acetaminofén de las cápsulas se determinó en fluido intestinal artificial usando el método USPII. La concentración de acetaminofén en el medio de liberación se supervisó con un espectrómetro ultravioleta. La cantidad de acetaminofén liberado como función del tiempo, normalizado para tres de estos sistemas, se ilustra en la Figura 18, junto con los datos de liberación para una cápsula de gelatina blanda de liberación inmediata referida a lo anterior. EJEMPLO 9 Un sistema de administración idéntico al del EJEMPLO 8, excepto por la composición de la membrana semipermeable, se prepara. En este ejemplo, la membrana semipermeable se forma de una mezcla de acetato de celulosa (CA 398-10) y Pluronic F108 a una proporción de alrededor 9:1 (peso/peso) la cual se disuelve en acetona para hacer una solución final que contiene 4 por ciento de sólidos (peso/volumen) . Una cantidad de 51 miligramos de esa composición se recubre como una capa semipermeable sobre la capa osmótica (expansible) . La cantidad de acetaminofén liberado como función del tiempo, normalizado para tres de estos sistemas, también se ilustra en la Figura 18, junto con los datos de liberación para la cápsula de gelatina blanda de liberación inmediata a la que se hace referencia en el EJEMPLO 8. EJEMPLO 10 Varias cápsulas de gelatina blanda de Pakene® (vendida por Abbot Laboratories Abbot Park, Illinois) que contenían 250 miligramos de ácido valproico se recubrieron de la manera descrita en el EJEMPLO 8, excepto que la composición de la membrana semipermeable se preparó como en el EJEMPLO 9. Se perforaron orificios de 0.49 y 0.73 milímetros en un extremo de las cápsulas. El ácido valproico se liberó de las cápsulas de una manera de liberación controlada durante un periodo de tiempo prolongado cuando las cápsulas se probaron en un aparato de baño UCP como se describe en el EJEMPLO 1. La invención comprende las siguientes características y aspectos, ya sea solos o en combinación con uno o más de los demás: Una forma de dosificación que comprende (a) una capsula de gelatina que contiene un líquido, una formulación de agente activo; (b) una pared de capas múltiples sobrepuestas sobre la capsula de gelatina que comprende, en orden hacia afuera de la capsula: (i) una capa de barrera, (n) una capa expansible, y (m) una capa semipermeable; y (c) un orificio formado o formable a través de la pared; una forma de dosificación que comprende una capsula de gelatina que contiene una formulación líquida de agente activo, estando la capsula de gelatina rodeada por una pared compuesta que comprende una capa de barrera que se pone en contacto con la superficie externa de la cápsula de gelatina, una capa expansible que esta en contacto con la capa de barrera, una capa semipermeable que abarca la capa expansible, y un orificio de salida formado o formable en la pared; la forma de dosificación en donde la capa expansible está hidroactivada; la forma de dosificación en donde la capa expansible es una capa osmótica; la forma de dosificación en donde la capa de barrera es impermeable al agua; la forma de dosificación en donde la capa de barrera 5 se forma como un recubrimiento sobre la cápsula de gelatina; la forma de dosificación en donde la capa expansible se forma como una capa osmótica recubierta sobre la capa de barrera; la forma de dosificación en donde la capa semipermeable se forma como un recubrimiento sobre la capa osmótica; la forma 10 de dosificación en donde la capa de barrera se forma un sello entre la capa expansible y el ambiente en el orificio de salida; un método para convertir una cápsula de gelatina que contiene una formulación líquida de agente activo en una forma de dosificación de liberación controlada la cual 15 comprende formar una pared compuesta sobre la cápsula de gelatina formando secuencialmente una capa de barrera sobre la superficie externa de la cápsula de gelatina, una capa expansible sobre la capa de barrera y una capa semipermeable sobre la capa expansible; el método en donde cuando menos 20 uno de los pasos de formación comprende un paso de recubrimiento; el método el cual comprende formar un orificio de salida en la pared formando secuencialmenté una abertura en la pared que tiene una dimensión diametral mayor que el diámetro final del orificio de salida y rellenar la 25 abertura con un material en el cual se pueda formar el X orificio de salida; un método para fabricar una forma de dosificación de liberación controlada que comprende una cápsula de gelatina que contiene una formulación líquida de agente activo, este método comprende los pasos de (1) formar una capa de barrera que rodea la cápsula de gelatina; (2) formar una capa expansible que rodea la cápsula de gelatina con capa de barrera; (3) remover una porción de la capa expansible en un área en la cual se va a localizar un orificio de salida sin comprometer la integridad de la capa de barrera en el área; (4) formar una capa semipermeable rodeando la forma de dosis intermedia preparada a través del paso (4); y formar un orificio de salida en el área que expone cuando menos una porción de la cápsula de gelatina; una forma de dosificación que comprende una cápsula de gelatina que contiene una formulación líquida de agente activo, estando la cápsula de gelatina rodeada por una capa de barrera que hace contacto con la superficie externa de la cápsula de gelatina, una capa expansible que esté en contacto con una porción de la capa de barrera, una capa semipermeable que abarca cuando menos una capa expansible, y un orificio de salida formado o formable en la forma de dosificación que se extiende desde la superficie externa de la cápsula de gelatina hacia el ambiente de uso; la forma de dosificación en donde la rapa expansible está en una o más secciones discretas; la forma de dosificación de la capa expansible está en dos secciones discretas que se aplican individualmente a los extremos respectivos de la cápsula; la forma de dosificación en donde el agente activo se selecciona de acetaminofén, ciclosporina, etclorovinol, nifedipina, etoposida, digoxina, clorhidrato de ranitidina calcifediol, etosuximida, calcitriol, caclitaxel, ácido valproico, tretinoína, isotretinoína, indinavir, lamivudina, estavudina, mesilato de nelfinavir, mesilato de -saquinavir, ritonavir, zidovudina, didanosina, nevirapina, ganciclovir, zalcitabina, fluoexetina, sertralina, paroxetina, bupropiión, nefazodona, mirtazpina, mianserina, zanamivir, olanzapina, risperidona, fumurato de quetiapina, buspirona, alprazolam, lorazepam, clorazepato dipotasio, clozapina, sulpirida, amisulprida, metilfenidato y pemolina, y sales farmacéuticamente aceptables y esteres de los mismos; la forma de dosificación en donde el agente activo comprende ciclosporina; la forma de dosificación en donde el agente activo comprende acetammofén; la forma de dosificación en donde el agente activo comprende isotreitonoma; la forma de dosificación en donde eléctrico agente activo comprende ácido valproico. En la medida en que la anterior especificación comprende las modalidades preferidas de la invención, se entiende que diferentes variaciones y modificaciones se pueden hacer en la misma de acuerdo con los principios de la invención descritos, sin apartarse del alcance de la invención. -...^steM,aí „

Claims (9)

#ps REIVINDICACIONES

1. Una forma de dosificación que comprende (a) una cápsula de gelatina que contiene un líquido, una formulación de agente activo; (b) una pared de capas múltiples sobrepuestas sobre la cápsula de gelatina que comprende, en orden hacia afuera de la cápsula: (i) una capa de barrera, (ii) una capa expansible, y (ni) una capa semipermeable; y (c) un orificio formado o formable a través de la pared.

2. La forma de dosificación de la reivindicación 1 en donde la capa expansible es hidroactivada.

3. La forma de dosificación de la reivindicación 3 en donde la capa expansible es una capa osmótica.

4. La forma de dosificación de la reivindicación 2 en donde la capa de barrera es impermeable al agua.

5. La forma de dosificación de la reivindicación 1 en donde la capa de barrera está formada como un recubrimiento sobre la cápsula de gelatina.

6. La forma de dosificación de la reivindicación 6 en donde la capa semipermeable se forma como un recubrimiento sobre la capa osmótica. 8. Un método para convertir una cápsula de gelatina que contiene una formulación líquida de agente activo en una forma de dosificación de liberación controlada * que comprende formar una pared compuesta sobre la cápsula de gelatina formando secuencialmente una capa de barrera sobre la superficie externa de la cápsula de gelatina, una capa expansible sobre la capa de barrera y una capa semipermeable 5 sobre la capa expansible. 9. El método de la reivindicación 8 en donde cuando menos uno de los pasos de formación comprende un paso de recubrimiento. 10. El método de la reivindicación 8 que comprende 10 formar un orificio de salida en la pared formando secuencialmente una abertura en la pared que tenga una dimensión diametral mayor que el diámetro final del orificio de salida y rellenar la abertura con un material en el cual se pueda formar el orificio de salida. 15 11. un método para fabricar una forma de dosificación de liberación controlada que comprende una cápsula de gelatina que contiene una formulación líquida de agente activo, este método comprende los pasos de (1) formar una capa de barrera que rodea la cápsula de gelatina; (2) 20 formar una capa expansible que rodea la cápsula de gelatina con capa de barrera; (3) remover una porción de la capa expansible en un área en la cual se va a localizar un orificio de salida sin comprometer la integridad de la capa de barrera en el área; (4) formar una capa semipermeable 25 rodeando la forma de dosis intermedia preparada a través del paso (4) ; y formar un orificio de salida en el área que expone cuando menos una porción de la cápsula de gelatina. 12. La forma de dosificación de la reivindicación 1 en donde la capa de barrera forma un sello entre la capa expansible y el ambiente en el orificio de salida. 13. Una forma de dosificación que comprende una cápsula de gelatina que contiene una formulación líquida de agente activo, estando la cápsula de gelatina rodeada por una capa de barrera que hace contacto con la superficie externa de la cápsula de gelatina, una capa expansible que está en contacto con una porción de la capa de barrera, una capa semipermeable que rodea cuando menos a la capa expansible, y un orificio de salida formado o formable en la forma de dosificación que se extiende desde la superficie externa de la cápsula de gelatina hacia el ambiente de uso. 14. La forma de dosificación de la reivindicación 13 en donde la capa expansible está en una o más secciones discretas . 15. La forma de dosificación de la reivindicación 13 en donde la capa expansible está en dos secciones discretas que se aplican individualmente a los extremos respectivos de la cápsula. 16. La forma de dosificación en donde el agente activo se selecciona de acetaminofén, ciclosporina, etclorovinol, nifedipina, etoposida, digoxina, clorhidrato de ranitidina calcifediol, etosuximida, calcitriol, caclitaxel, ácido valproico, tretinoína, isotretinoína, indinavir, lamivudina, estavudina, mesilato de nelfmavir, mesilato de saquinavir, ritonavir, zidovudma, didanosina, nevirapina, ganciclovir, zalcitabina, fluoexetina, sertralina, paroxetina, bupropiión, nefazodona, mirtazpina, mianserina, zanamivir, olanzapina, risperidona, fumurato de quetiapina, buspirona, alprazolam, lorazepam, clorazepato dipotasio, clozapina, sulpipda, amisulprida, metilfenidato y pemol a, y sales farmacéuticamente aceptables y esteres de los mismos. 1

7. La forma de dosificación de la reivindicación 1 en donde el agente activo comprende ciclosporina. 1

8. La forma de dosificación de la reivindicación 1 en donde el agente activo comprende acetaminofén. 1

9. La forma de dosificación de la reivindicación 1 en donde el agente activo comprende isotreitonoína . 20. La forma de dosificación de la reivindicación 1 en donde eléctrico agente activo comprende ácido valproico. **Wl