WO2023145120A1 - 薬物放出制御製剤用組成物及び薬物放出制御製剤 - Google Patents

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WO2023145120A1
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polyalkylene oxide
mass
drug release
controlled drug
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PCT/JP2022/032859
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静香 八軒
亨 井戸
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住友精化株式会社
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    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating

Definitions

  • the present invention relates to a composition for controlled drug release formulation and a controlled drug release formulation.
  • controlled-release drug formulations are known as formulations that can control the release rate of drugs over a long period of time, and osmotic pump-type formulations have been proposed as one example.
  • the release rate of the drug in the osmotic pump type formulation is determined by the wall thickness of the semipermeable membrane covering the formulation (h), the osmotic permeability of the wall (K), the effective drug concentration (C), the surface area of the formulation (A), the It is known to depend on the radius (r), the volume of the pump layer within the formulation (Vp), the drug layer osmotic gradient ( ⁇ d), and the pump layer osmotic gradient ( ⁇ p).
  • the present invention has been made in view of the above, and provides a composition for a controlled drug release preparation and a controlled drug release preparation that can control the initial drug dissolution rate of the controlled drug release preparation by simple means. With the goal.
  • the present inventors have found that the above object can be achieved with polyalkylene oxide particles having a specific particle size distribution, and have completed the present invention.
  • Item 1 An osmotic pump type composition for controlled release drug formulation, Containing polyalkylene oxide particles D, Polyalkylene oxide particles D is a composition for controlled drug release preparations containing 40% by mass or less of polyalkylene oxide particles having a particle diameter of 300 ⁇ m or more.
  • Item 2 Item 2. The composition for controlled drug release formulation according to Item 1, wherein the polyalkylene oxide particles D have a viscosity of 5% by mass aqueous solution of 30 to 20000 mPa ⁇ s.
  • Item 3 Item 3.
  • Item 4 Item 4.
  • a controlled drug release formulation comprising the composition for a controlled drug release formulation according to any one of Items 1 to 4, Having an osmotic pump type structure comprising a core and a coating layer covering the core,
  • the core portion has a drug layer containing a drug and a pump layer containing an osmotic pressure-inducing agent, At least part of the coating layer is a semipermeable membrane,
  • the coating layer is provided with an opening for releasing the drug to the outside,
  • a controlled drug release preparation wherein the drug layer contains the composition for a controlled drug release preparation.
  • the pump layer contains polyalkylene oxide particles P, Item 6.
  • the controlled drug release formulation according to Item 5 wherein the polyalkylene oxide particles P contain 80% by mass or less of polyalkylene oxide particles having a particle diameter of 300 ⁇ m or more.
  • Item 7 Item 7.
  • composition for controlled drug release preparations of the present invention can be suitably used for controlled drug release preparations, and can control the initial drug dissolution rate (especially dissolution start time) by simple means.
  • the controlled drug release formulation of the present invention can easily control the drug dissolution start time.
  • Fig. 1 is a cross-sectional view schematically showing one embodiment of the controlled drug release preparation of the present invention
  • Fig. 2 shows changes over time in drug dissolution rates of formulations obtained in Examples and Comparative Examples.
  • Fig. 2 shows changes over time in drug dissolution rates of formulations obtained in Examples and Comparative Examples.
  • the upper limit or lower limit of the numerical range at one stage can be arbitrarily combined with the upper limit or lower limit of the numerical range at another stage.
  • the upper and lower limits of the numerical ranges may be replaced with values shown in Examples or values that can be uniquely derived from Examples.
  • a numerical value connected with "-" means a numerical range including numerical values before and after "-" as lower and upper limits.
  • composition for controlled drug release formulation of the present invention contains polyalkylene oxide particles D, and the polyalkylene oxide particles D contain 40% by mass of polyalkylene oxide particles having a particle diameter of 300 ⁇ m or more. It contains: By containing the polyalkylene oxide particles D, the composition for controlled drug release formulation of the present invention can easily control the initial dissolution rate (also referred to as release rate) of the drug when used in a controlled drug release formulation. and, inter alia, the elution onset time (also referred to as release onset time) of the drug can be advanced.
  • composition for a controlled drug release formulation of the present invention can be suitably used for an osmotic pump type controlled drug release formulation, and particularly suitable for the drug layer of the controlled drug release formulation, which will be described later.
  • the osmotic pump type controlled drug release formulation will be described in detail in the section "2. Controlled drug release formulation”.
  • the polyalkylene oxide particles D are particles of polyalkylene oxide, and contain 40% by mass or less of polyalkylene oxide particles having a particle diameter of 300 ⁇ m or more, as described above. That is, the polyalkylene oxide particles D have a particle size distribution controlled within a specific range. "Containing 40 mass% or less of polyalkylene oxide particles having a particle diameter of 300 ⁇ m or more" means "not containing polyalkylene oxide particles having a particle diameter of 300 ⁇ m or more, or polyalkylene oxide particles having a particle diameter of 300 ⁇ m or more. When oxide particles are contained, the content is 40% by mass or less.”
  • the type of polyalkylene oxide is not particularly limited, and for example, a wide range of known polyalkylene oxides can be exemplified.
  • the number of carbon atoms in the alkylene moiety in the polyalkylene oxide is, for example, preferably 2 or more, and preferably 4 or less. From the viewpoint that the effects of the present invention are likely to be exhibited, it is particularly preferable that the number of carbon atoms in the alkylene moiety is 2, that is, the polyalkylene oxide is polyethylene oxide.
  • polyalkylene oxides other than polyethylene oxide include polypropylene oxide, polybutylene oxide, ethylene oxide/propylene oxide copolymers, and ethylene oxide/butylene oxide copolymers.
  • the polyalkylene oxide is usually a homopolymer, but is not limited to this and may be a copolymer.
  • the polyalkylene oxide is a copolymer, the polyalkylene oxide has, for example, two or more structural units with different carbon numbers in the alkylene moieties.
  • the polyalkylene oxide particles D can contain only one kind of polyalkylene oxide, or can contain two or more kinds of polyalkylene oxides.
  • the polyalkylene oxide particles D contain 40% by mass or less of polyalkylene oxide particles having a particle diameter of 300 ⁇ m or more, so that when used in a controlled drug release preparation (especially a drug layer), the initial dissolution of the drug is improved. It is possible to advance the start time.
  • the polyalkylene oxide particles D preferably contain 35% by mass or less, more preferably 30% by mass or less, and even more preferably 25% by mass or less of polyalkylene oxide particles having a particle diameter of 300 ⁇ m or more. , 20% by mass or less is particularly preferable.
  • the polyalkylene oxide particles D preferably do not contain polyalkylene oxide particles having a particle diameter of 300 ⁇ m or more, and from the viewpoint of the production method, the content ratio when containing polyalkylene oxide particles having a particle diameter of 300 ⁇ m or more is, for example, , 0.5% by mass or more.
  • the polyalkylene oxide particles D preferably contain 80% by mass or less of polyalkylene oxide particles having a particle diameter of 180 ⁇ m or more in order to facilitate uniform mixing when mixed with the drug.
  • the content of the polyalkylene oxide particles having a particle diameter of 180 ⁇ m or more in the polyalkylene oxide particles D may be 0, and from the viewpoint of ease of production, the content may be 10% by mass or more, and 20% by mass. % or more can also be included.
  • the content of polyalkylene oxide particles having a particle diameter of 300 ⁇ m or more is calculated by classifying the polyalkylene oxide particles D with a sieve having an opening of 300 ⁇ m (JIS Z 8801-1 standard sieve). be able to. Specifically, the polyalkylene oxide particles D are classified with a sieve having an opening of 300 ⁇ m, the mass of the polyalkylene oxide particles remaining on the sieve is measured, and the ratio of the polyalkylene oxide particles D used for classification to the total mass is calculated. By calculating, the content ratio of polyalkylene oxide particles having a particle diameter of 300 ⁇ m or more can be obtained.
  • a sieve having an opening of 300 ⁇ m JIS Z 8801-1 standard sieve
  • polyalkylene oxide particles having a particle diameter of 300 ⁇ m or more means particles remaining on the sieve after classifying the polyalkylene oxide particles D with a sieve having an opening of 300 ⁇ m.
  • polyalkylene oxide particles having a particle diameter of 180 ⁇ m or more refers to the particles remaining on the sieve after classifying the polyalkylene oxide particles D with a sieve having an opening of 180 ⁇ m (JIS Z 8801-1 standard sieve). means.
  • the method for adjusting the content of polyalkylene oxide particles having a particle size of 300 ⁇ m or more in the polyalkylene oxide particles D to 40% by mass or less is not particularly limited, and for example, widely adopting a known particle size adjustment method. can be done. Examples of such adjustment methods include a method of adjusting the particle size distribution in the process of producing polyalkylene oxide particles, and a method of adjusting the particle size distribution by classifying the obtained polyalkylene oxide particles.
  • polyalkylene oxide particles obtained by a known production method or commercially available polyalkylene oxide particles are classified with a sieve having an opening of 300 ⁇ m, and particles remaining on the sieve are classified. and particles that have passed through a sieve are mixed in a predetermined ratio to adjust the content of polyalkylene oxide particles having a particle size of 300 ⁇ m or more.
  • the adjusting method according to the present embodiment it is easy to adjust the content of polyalkylene oxide particles having a particle size of 300 ⁇ m or more within a desired range.
  • the polyalkylene oxide particles D preferably have a 5% by mass aqueous solution viscosity of 30 to 20000 mPa ⁇ s. In this case, the polyalkylene oxide particles D tend to form a gel in the drug layer.
  • the viscosity of a 5% by mass aqueous solution of the polyalkylene oxide particles D is more preferably 40 mPa s or more, more preferably 50 mPa s or more, and more preferably 10000 mPa s or less, more preferably 1000 mPa s. s or less is more preferable.
  • the viscosity of a 5% by mass aqueous solution of polyalkylene oxide particles D can be measured using a rotational viscometer (“RV DVII+” manufactured by BROOK FIELD).
  • the polyalkylene oxide particles D preferably have a bulk specific gravity of 0.35 to 0.60 g/mL. In this case, production efficiency and transport efficiency are excellent, and moldability of the formulation tends to be good. More preferably, the polyalkylene oxide particles D have a bulk specific gravity of 0.35 to 0.55 g/mL.
  • the polyalkylene oxide particles D preferably have a weight average molecular weight of 100,000 or more because they easily form a gel in the drug layer.
  • the mass average molecular weight of the polyalkylene oxide particles D is more preferably 150,000 to 800,000, more preferably 150,000 to 600,000.
  • the weight-average molecular weight of the polyalkylene oxide particles D as used herein means a value measured by gel permeation chromatography, particularly a value calculated from a calibration curve prepared using a known polyethylene oxide standard sample.
  • polyalkylene oxide particles D is not particularly limited, and for example, known methods for producing polyalkylene oxide particles can be widely employed in the present invention.
  • polyalkylene oxide particles D can be obtained by polymerization reaction of alkylene oxide in the presence of an alkali or metal catalyst.
  • Alkylene oxides used herein include, for example, aliphatic alkylene oxides, specifically ethylene oxide, propylene oxide and butylene oxide, with ethylene oxide or propylene oxide being preferred, and ethylene oxide being particularly preferred.
  • One type of alkylene oxide can be used alone, or two or more types can be used.
  • the metal catalyst for example, a wide range of metal catalysts that have been conventionally used in the production of polyalkylene oxides can be used, and among them, an organic zinc catalyst is preferable.
  • the organozinc catalyst can be obtained by a known production method, and is preferably obtained by a step of reacting an organozinc compound with an aliphatic polyhydric alcohol and a monohydric alcohol to produce a particulate reaction product.
  • the metal catalyst can be used in a catalytic amount, preferably 0.00005 mol or more per 1 mol of alkylene oxide.
  • amount of the catalyst used is within this range, the decrease in the polymerization reaction rate is easily suppressed, and the polymerization time can be controlled to be shorter.
  • the polymerization reaction of alkylene oxide can be carried out in a solvent.
  • Solvents used in known polyalkylene oxide production methods can be widely used, for example, at least one solvent selected from the group consisting of n-pentane, n-hexane, n-heptane and cyclohexane.
  • a variety of hydrocarbon solvents can be mentioned.
  • n-hexane or n-pentane is preferably used because it is easily available industrially and because it has a boiling point lower than the melting point of the resulting polyalkylene oxide and is easy to remove after the polymerization reaction.
  • the amount of the polymerization solvent used is preferably 200 to 10,000 parts by mass, preferably 400 to 600 parts by mass, relative to 100 parts by mass of the alkylene oxide, in terms of removing the heat of polymerization and facilitating control of the polymerization reaction. is more preferred.
  • a chain transfer agent can also be used in carrying out the polymerization reaction of the alkylene oxide. This facilitates adjustment of the molecular weight of the polyalkylene oxide.
  • the type of chain transfer agent is not particularly limited, and a wide range of known chain transfer agents that can be used in alkylene oxide polymerization reactions can be used. Examples of chain transfer agents include alcohol compounds having 1 to 5 carbon atoms such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, and t-butanol.
  • the amount used is not particularly limited, and can be, for example, 0.002 to 0.3 mol% relative to the alkylene oxide.
  • Conditions such as temperature for the polymerization reaction of alkylene oxide are not particularly limited, and can be the same as known conditions.
  • the polyalkylene oxide obtained by the above polymerization reaction can be irradiated with an active energy ray, if necessary.
  • an active energy ray include, for example, radiation such as gamma rays, ultraviolet rays, X-rays, ion beams, and the like, and gamma rays are preferred because the molecular weight can be easily adjusted.
  • the controlled drug release formulation composition of the present invention may consist of the polyalkylene oxide particles D alone, or may contain components other than the polyalkylene oxide particles D.
  • components other than the polyalkylene oxide particles D include silica, and other various known additives.
  • the composition for a drug release controlled formulation of the present invention contains the polyalkylene oxide particles D and silica, it may contain 1.5 parts by mass or less of silica with respect to 100 parts by mass of the total amount of the polyalkylene oxide particles D. preferable.
  • silica tends to adhere to the surface of the polyalkylene oxide particles D, and the fluidity of the polyalkylene oxide particles D tends to improve.
  • the content of silica relative to 100 parts by mass of the polyalkylene oxide particles D is more preferably 1.3 parts by mass or less, more preferably 1.2 parts by mass or less.
  • composition for controlled drug release formulation of the present invention may consist of polyalkylene oxide particles D and silica only.
  • the polyalkylene oxide particles D may not contain silica.
  • silica is not particularly limited, and for example, silica, which has been conventionally used for the purpose of improving the fluidity of polyalkylene oxide particles in controlled drug release formulations, can be widely used.
  • Controlled Drug Release Formulations The present invention also includes controlled drug release formulations.
  • the invention comprises the aforementioned composition for controlled drug release formulation, and has an osmotic pump type structure comprising a core and a coating layer covering the core.
  • the part has a drug layer containing a drug and a pump layer containing an osmotic pressure-inducing agent, and at least a part of the coating layer is a semipermeable membrane and has an opening for releasing the drug to the outside.
  • the drug layer contains the composition for controlled drug release formulation.
  • controlled drug release preparations have an osmotic pump type structure comprising a core and a coating layer. Therefore, when administered into the patient's body, water and body fluids permeate into the core through the semipermeable membrane. , the pump layer swells due to osmotic action, and the drug can be eluted from the opening provided in the coating layer.
  • FIG. 1 is a cross-sectional view schematically showing one embodiment of a controlled-release drug formulation.
  • a drug layer 1 and a pump layer 2 are laminated in this order to form a core portion, and the core portion is covered with a coating layer 3 .
  • An opening 4 is provided in the covering layer 3 .
  • Controlled drug release formulation A may have a structure other than the structure shown in FIG. can be widely adopted.
  • the drug layer contains a drug and the composition for controlled drug release formulation. Therefore, the drug layer is a layer containing the drug and the polyalkylene oxide particles D (containing 40% by mass or less of polyalkylene oxide particles having a particle diameter of 300 ⁇ m or more) as essential components.
  • the content ratio of the polyalkylene oxide particles D contained in the drug layer can be 40% by mass or more and 95% by mass or less with respect to the total mass of the drug layer.
  • the content of the polyalkylene oxide particles D in the drug layer is preferably 50% by mass or more, more preferably 60% by mass or more, and preferably 90% by mass or less, and 85% by mass. % or less.
  • the drug contained in the drug layer can broadly include various drugs intended for sustained release.
  • drugs applied to known drug release controlled formulations can be widely applied to the present invention.
  • the drug contained in the drug layer can be of one type alone or a mixture of two or more types.
  • examples of drugs include acetaminophen, which is used as an antipyretic and analgesic.
  • the drug content in the drug layer can be 5% by mass or more and 60% by mass or less with respect to the total mass of the drug layer.
  • the drug content in the drug layer is preferably 10% by mass or more, more preferably 15% by mass or more, and preferably 50% by mass or less, and 40% by mass or less. is more preferred.
  • the method of forming the drug layer is not particularly limited, and for example, the method of forming the drug layer employed in known drug release controlled preparations can be widely employed in the present invention.
  • the drug layer can contain additives such as diluents, excipients, lubricants, dyes, pigments, etc., in addition to the polyalkylene oxide particles D, if necessary.
  • additives such as diluents, excipients, lubricants, dyes, pigments, etc., in addition to the polyalkylene oxide particles D, if necessary.
  • those used in conventional controlled release drug preparations can be widely used.
  • the pump layer contains an osmotic agent.
  • Osmotic pressure inducers can include a wide range of substances that do not adversely affect formulations.
  • osmotic pressure inducers applied to known drug release controlled formulations can be widely applied to the present invention.
  • Specific examples include water-soluble substances that can be used as additives for pharmaceuticals, such as inorganic salts, water-soluble salts of organic acids, and water-soluble nonionic organic substances.
  • Inorganic salts include chlorides, sulfates, carbonates, bicarbonates, phosphates, hydrogen or dihydrogen phosphates of alkali metals or alkaline earth metals such as lithium, sodium, potassium, magnesium and calcium. mentioned.
  • Water-soluble salts of organic acids include acetates, succinates, benzoates, citric acid, ascorbates, and the like.
  • Examples of water-soluble nonionic organic substances include sugars, carbohydrates such as amino acids, and the like.
  • sodium chloride is preferably used from the viewpoint of ease of handling and low cost.
  • the osmotic pressure-inducing agent contained in the pump layer can be one or more.
  • the content of the osmotic pressure inducer can be 10% by mass or more and 55% by mass or less with respect to the total mass of the pump layer.
  • the content of the osmotic pressure-inducing agent contained in the pump layer is preferably 15% by mass or more, more preferably 20% by mass or more, and preferably 45% by mass or less, and 40% by mass. More preferably:
  • the pump layer may contain polyalkylene oxide particles in addition to containing an osmotic pressure-inducing agent.
  • the controlled drug release formulation is likely to be able to release the drug at a constant rate (0-order release).
  • the polyalkylene oxide particles contained in the pump layer may be the polyalkylene oxide particles D, may be polyalkylene oxide particles other than the polyalkylene oxide particles D, or may be polyalkylene oxide particles other than the polyalkylene oxide particles D. Polyalkylene oxide particles are preferred.
  • the polyalkylene oxide particles contained in the pump layer are abbreviated as "polyalkylene oxide particles P".
  • the polyalkylene oxide particles P can be polyalkylene oxide particles having a particle size distribution different from that of the polyalkylene oxide particles D.
  • the polyalkylene oxide particles P can have the same composition as the polyalkylene oxide particles D described above.
  • the polyalkylene oxide particles P are preferably polyethylene oxide particles.
  • the particle size of the polyalkylene oxide particles P is not particularly limited, but the polyalkylene oxide particles P having a particle diameter of 300 ⁇ m or more are used in that the drug can be eluted more quickly. It is preferable to contain 80% by mass or less.
  • the pump layer contains polyalkylene oxide particles P, and the polyalkylene oxide particles P contain 80% by mass or less of polyalkylene oxide particles having a particle diameter of 300 ⁇ m or more. is preferred.
  • Consing 80% by mass or less of polyalkylene oxide particles having a particle diameter of 300 ⁇ m or more means “not containing polyalkylene oxide particles having a particle diameter of 300 ⁇ m or more, or polyalkylene having a particle diameter of 300 ⁇ m or more When oxide particles are contained, the content is 80% by mass or less.”
  • the polyalkylene oxide particles P more preferably contain 70% by mass or less of polyalkylene oxide particles having a particle diameter of 300 ⁇ m or more, more preferably 40% by mass or less, and particularly preferably 20% by mass or less.
  • the polyalkylene oxide particles P may contain 5 to 20% by mass of polyalkylene oxide particles having a particle diameter of 300 ⁇ m or more.
  • the method for adjusting the particle size distribution of the polyalkylene oxide particles P can also employ the same method as for the polyalkylene oxide particles D. Specifically, a method of adjusting the particle size distribution by adjusting the polymerization conditions for producing the polyalkylene oxide particles, or classifying the polyalkylene oxide particles with a sieve having an opening of 300 ⁇ m, and the particles remaining on the sieve, A method of mixing particles that have passed through a sieve at a predetermined ratio can be preferably employed.
  • the polyalkylene oxide particles P preferably have a 0.5% by mass aqueous solution viscosity of 20 to 5000 mPa ⁇ s from the viewpoint of industrial availability.
  • the 0.5% by mass aqueous solution viscosity of the polyalkylene oxide particles P is more preferably 70 mPa s or more, further preferably 100 mPa s or more, and more preferably 2000 mPa s or less, It is more preferably 1500 mPa ⁇ s or less, and particularly preferably 1000 mPa ⁇ s or less.
  • the 0.5% by mass aqueous solution viscosity of the polyalkylene oxide particles P can be measured using a rotational viscometer ("RV DVII+" manufactured by BROOK FIELD).
  • the polyalkylene oxide particles P preferably have a bulk specific gravity of 0.35 to 0.60 g/mL. In this case, production efficiency and transport efficiency are excellent, and moldability of the formulation tends to be good. More preferably, the polyalkylene oxide particles P have a bulk specific gravity of 0.35 to 0.55 g/mL.
  • the polyalkylene oxide particles P may contain silica for the purpose of improving fluidity.
  • the polyalkylene oxide particles P may contain silica, it is preferable to contain 1.5 parts by mass or less of silica with respect to 100 parts by mass of the total amount of the polyalkylene oxide particles P.
  • silica tends to adhere to the surface of the polyalkylene oxide particles P
  • the fluidity of the polyalkylene oxide particles P tends to improve.
  • the content of silica relative to 100 parts by mass of the polyalkylene oxide particles P is more preferably 1.3 parts by mass or less, more preferably 1.2 parts by mass or less.
  • this silica is also not particularly limited, and for example, silica that has been conventionally used for the purpose of improving the fluidity of polyalkylene oxide particles in controlled drug release formulations can be widely used.
  • the polyalkylene oxide particles P preferably have a mass-average molecular weight of 1,000,000 or more because they easily form a gel in the pump layer.
  • the mass average molecular weight of the polyalkylene oxide particles P is more preferably 2 million to 12 million, and even more preferably 3 million to 10 million.
  • the mass-average molecular weight of the polyalkylene oxide particles P as used herein means a value measured by gel permeation chromatography, and particularly means a value calculated from a calibration curve prepared using a known polyethylene oxide standard sample.
  • the method for producing the polyalkylene oxide particles P is not particularly limited, and a production method similar to the method for producing the polyalkylene oxide particles D can be adopted.
  • the content of the polyalkylene oxide particles P contained in the pump layer can be 45% by mass or more and 90% by mass or less with respect to the total mass of the pump layer.
  • the content of the polyalkylene oxide particles P contained in the pump layer is preferably 55% by mass or more, more preferably 60% by mass or more, and preferably 80% by mass or less, and 75% by mass. % or less.
  • the method of forming the pump layer is not particularly limited, and for example, the method of forming the pump layer employed in known controlled release drug preparations can be widely employed in the present invention.
  • the pump layer can contain additives such as diluents, excipients, lubricants, dyes, and pigments as needed.
  • additives those used in conventional controlled release drug preparations can be widely used.
  • the mass ratio of the drug layer to the pump layer is, for example, preferably 1-5, more preferably 2-3.
  • the core part can be formed by laminating the drug layer and the pump layer by a known method such as compression molding. For example, it can be formed into a shape such as a double-layered tablet as shown in FIG.
  • the size of the core portion varies depending on the application of the preparation, etc., and cannot be determined indiscriminately. It is suitable for tablets with
  • the core portion is covered with a covering layer.
  • the coating layer can be made of a pharmaceutically acceptable material.
  • the covering layer is, for example, at least partially or wholly a semipermeable membrane.
  • the ratio of the semipermeable membrane in the coating layer is not particularly limited as long as the core is covered with the semipermeable membrane to the extent that the penetration of water and body fluids is not impaired, and from the viewpoint that the core can be easily covered, It is preferable that the entire covering layer is made of a semipermeable membrane, that is, the core portion is preferably covered with a semipermeable membrane.
  • a semipermeable membrane is a membrane that is permeable to water but impermeable to drugs and osmotic agents.
  • Materials for forming the semipermeable membrane are preferably known polymeric substances that are not metabolized in the gastrointestinal tract.
  • materials for forming semipermeable membranes include cellulose acetates such as cellulose acetate, triacetylcellulose, cellulose acetate ethylcarbamate, cellulose acetate methyl sulfonate, cellulose acetate diethylaminoacetate, and other cellulose acetate derivatives; permselective aromatic nitrogen compounds containing polymeric membranes that are permeable to water but have little solute permeability; polymeric epoxides; copolymers of alkene oxides and alkyl glycidyl ethers. materials made from; semi-permeable caustic polyglycolic acid and the like.
  • cellulose acetate is preferably used from the viewpoint of ease of handling
  • the semipermeable membrane may optionally contain a plasticizer such as polyethylene glycol; a substance for increasing the porosity of the semipermeable membrane such as sucrose, lactose, sodium chloride and potassium chloride; A substance for light shielding and the like can be included.
  • a plasticizer such as polyethylene glycol
  • a substance for increasing the porosity of the semipermeable membrane such as sucrose, lactose, sodium chloride and potassium chloride
  • a substance for light shielding and the like can be included.
  • the method of forming the coating layer is not particularly limited, and for example, widely known methods can be adopted.
  • the coating layer can be formed by a method of spray coating the core portion with a solution of a substance for forming the coating layer, preferably a material for forming the semipermeable membrane.
  • the thickness of the coating layer is not particularly limited because it varies depending on the size of the formulation, etc., and can be designed as appropriate in consideration of the permeation rate of water and body fluids into the core.
  • the coating layer can have openings (see opening 4 in Fig. 1). Formation of the opening facilitates release of the drug to the outside through the opening. At least one opening is provided in the covering layer.
  • the opening can be provided in the coating layer after the core portion having the drug layer containing the drug and the pump layer containing the osmotic pressure-inducing agent is coated with the coating layer.
  • the openings can be provided in the coating layer by a method of forming holes by laser, a method of forming holes mechanically, a method of forming holes by punching or the like, and the like, and methods known in the art are widely adopted. be able to.
  • the size of the opening can be set in an appropriate range depending on the size of the preparation, etc.
  • the diameter is preferably 0.2 to 2 mm, more preferably 0.5 to 1.5 mm. .
  • Controlled drug release formulation Since the controlled drug release preparation of the present invention is configured as described above, when the controlled drug release preparation is administered into the patient's body, the body fluid of the patient permeates the coating layer and swells the pump layer. When the pump layer swells, the drug layer is pushed toward the opening and the drug contained in the drug layer is released, for example, from the opening.
  • the drug layer contains polyalkylene oxide particles D, and the polyalkylene oxide particles D contained in the drug layer absorb moisture that permeates the formulation through the semipermeable membrane.
  • the drug can be pushed out from the opening by swelling.
  • the polyalkylene oxide particles D have a specific particle size distribution, the swelling speed of the drug layer is increased, thereby shortening the drug dissolution start time. , it is presumed that the initial dissolution rate of the drug can be increased.
  • the polyalkylene oxide used in this type of formulation contained more than 40% by mass of polyalkylene oxide particles having a particle diameter of 300 ⁇ m or more, so that the dissolution start time of the drug can be shortened. Although it was difficult, the inclusion of the polyalkylene oxide particles D in the drug layer facilitates adjustment of the elution start time of the drug.
  • the controlled drug release formulation of the present invention can shorten the dissolution start time, specifically, the time when the drug dissolution rate reaches 5% and 10%. can be reached within 5 hours (preferably within 4 hours), and the drug dissolution rate can be reached within 7 hours (preferably within 6 hours).
  • the controlled drug release formulation of the present invention can shorten the induction period until the start of dissolution of the drug compared to the conventional ones.
  • the controlled drug release formulation of the present invention can be produced without changing the size of the formulation, the types and amounts of the semipermeable membrane, the drug, the osmotic pressure-inducing agent, and the polymer.
  • the particle size of the polyalkylene oxide compounded in the drug layer By adjusting the particle size of the polyalkylene oxide compounded in the drug layer, the elution start time of the drug can be easily adjusted without using a special device.
  • the controlled drug release formulation of the present invention it is possible to reduce the number of administrations to patients, and as a result, it is expected that the burden on patients can be reduced. That is, by administering the controlled drug release preparation of the present invention in which the drug dissolution rate is controlled once or twice a day, the active ingredient can be substantially uniformly released into the body over a long period of time. In the case of once-a-day administration, the dissolution rate of the drug after 24 hours is preferably 80% or more.
  • the controlled drug release formulation of the present invention can be used, for example, for various antidepressants, antihypertensive drugs, therapeutic drugs for urinary system diseases, anticancer drugs, and the like.
  • the method for producing the controlled-release drug preparation of the present invention is not particularly limited, and for example, a wide range of known methods for producing controlled-release drug preparations can be employed.
  • the manufacture of each layer may include a granulation step, and various solvents may be used for granulation.
  • additives such as diluents, excipients, lubricants, dyes and pigments can be added to the material for forming each layer. As these additives, those used in conventional controlled release drug preparations can be widely used.
  • the controlled drug release formulation of the present invention may be in a form other than that shown in FIG.
  • another layer such as a lubricating layer that facilitates release of the drug may be included between the core portion and the coating layer.
  • the controlled drug release formulation of the present invention can be applied to various osmotic pump type formulations within the scope of the present invention.
  • the reaction solution in the container was diluted with n-hexane so that the concentration of the organozinc catalyst was 3% by mass to obtain a dispersion containing the organozinc catalyst.
  • polyethylene oxide particles 2 By irradiating the silica-attached polyethylene oxide particles 1 obtained in Production Example 2 with gamma rays, polyethylene oxide particles having a 5% by mass aqueous solution viscosity of 180 mPa ⁇ s (hereinafter referred to as polyethylene oxide particles 2) were obtained. .
  • This aqueous solution was kept at 25° C., and the viscosity was measured using a rotational viscometer (“RV DVII+” manufactured by BROOK FIELD), and this value was taken as the viscosity of the 5% by mass aqueous solution.
  • This aqueous solution was kept at 25° C., and the viscosity was measured using a rotational viscometer (“RV DVII+” manufactured by BROOK FIELD), and this value was taken as the viscosity of the 0.5% by mass aqueous solution.
  • Example 1 The polyethylene oxide particles 2 obtained in Production Example 3 were classified with a sieve having an opening of 300 ⁇ m, and the particles on the sieve and the particles under the sieve (particles that passed through the sieve) were mixed at a mass ratio of 14/86 (on the sieve/ sieve). As a result, polyethylene oxide particles (D-1) containing 14% by mass of polyethylene oxide particles having a particle diameter of 300 ⁇ m or more were obtained.
  • Example 2 The polyethylene oxide particles 2 obtained in Production Example 3 were classified with a sieve having an opening of 300 ⁇ m, and the particles on the sieve and the particles under the sieve (particles that passed through the sieve) were mixed at a mass ratio of 2/98 (on the sieve/ sieve). As a result, polyethylene oxide particles (D-2) containing 2% by mass of polyethylene oxide particles having a particle diameter of 300 ⁇ m or more were obtained.
  • Example 3 The polyethylene oxide particles 2 obtained in Production Example 3 were classified with a sieve having an opening of 300 ⁇ m, and the particles on the sieve and the particles on the under sieve (particles that passed through the sieve) were separated at a mass ratio of 32/68 (on the sieve/ sieve). As a result, polyethylene oxide particles (D-3) containing 32% by mass of polyethylene oxide particles having a particle diameter of 300 ⁇ m or more were obtained.
  • Example 1A A drug layer component was prepared by uniformly mixing 2337 mg of the polyethylene oxide particles (D-1) obtained in Example 1, 497 mg of acetaminophen as a drug, and 6 mg of magnesium stearate as a lubricant.
  • the polyethylene oxide particles 1 obtained in Production Example 2 were classified with a sieve having an opening of 300 ⁇ m, and the particles on the sieve and the particles under the sieve (particles that passed through the sieve) were mixed at a mass ratio of 68/32 (the sieve The mixture was mixed in the above/under the sieve) to obtain polyethylene oxide particles (P-1) containing 68% by mass of polyethylene oxide particles having a particle diameter of 300 ⁇ m or more.
  • Example 2A A controlled drug release preparation was obtained in the same manner as in Example 1A, except that the polyethylene oxide particles (D-2) obtained in Example 2 were used instead of the polyethylene oxide particles (D-1).
  • Example 3A A controlled drug release preparation was obtained in the same manner as in Example 1A, except that the polyethylene oxide particles (D-3) obtained in Example 3 were used instead of the polyethylene oxide particles (D-1).
  • Example 1A A controlled drug release preparation was obtained in the same manner as in Example 1A, except that the polyethylene oxide particles (d-1) obtained in Comparative Example 1 were used instead of the polyethylene oxide particles (D-1).
  • Example 2A A controlled drug release preparation was obtained in the same manner as in Example 1A, except that the polyethylene oxide particles (d-2) obtained in Comparative Example 2 were used instead of the polyethylene oxide particles (D-1).
  • Example 4A A controlled drug release preparation was obtained in the same manner as in Example 1A, except that polyethylene oxide particles (P-2) were used instead of the polyethylene oxide particles (P-1).
  • the polyethylene oxide particles (P-2) were produced as follows.
  • the polyethylene oxide particles 1 obtained in Production Example 2 were classified by a sieve with an opening of 300 ⁇ m, and the particles on the sieve and the particles on the under sieve (particles that passed through the sieve) were separated at a mass ratio of 32/68 (on the sieve/ sieving) to obtain polyethylene oxide particles (P-2) containing 32% by mass of polyethylene oxide particles having a particle diameter of 300 ⁇ m or more.
  • Example 5A A controlled drug release preparation was obtained in the same manner as in Example 4A, except that the polyethylene oxide particles (D-2) obtained in Example 2 were used instead of the polyethylene oxide particles (D-1).
  • Example 6A A controlled drug release preparation was obtained in the same manner as in Example 4A, except that the polyethylene oxide particles (D-3) obtained in Example 3 were used instead of the polyethylene oxide particles (D-1).
  • Example 3A A controlled drug release preparation was obtained in the same manner as in Example 4A, except that the polyethylene oxide particles (d-1) obtained in Comparative Example 1 were used instead of the polyethylene oxide particles (D-1).
  • Example 4A A controlled drug release preparation was obtained in the same manner as in Example 4A, except that the polyethylene oxide particles (d-2) obtained in Comparative Example 2 were used instead of the polyethylene oxide particles (D-1).
  • Test example A dissolution test was carried out on the preparations obtained in Examples and Comparative Examples according to the Japanese Pharmacopoeia (paddle method). In this dissolution test, ion-exchanged water was used as the test liquid, the test temperature was 37.0° C., and the stirring speed was 100 r/min.
  • Tables 1 and 2 show the test results of the formulations obtained in Examples and Comparative Examples. Specifically, the dissolution of the drug at every hour (1 hour to 24 hours) from the start of the test to a predetermined time. rate, the time when the dissolution rate exceeds 5%, the time when the dissolution rate exceeds 10%, and the dissolution rate until the dissolution rate reaches from 5% to 80% (in the table, "dissolution rate from 5 to 80% elution rate”) is shown.
  • the dissolution rate (average dissolution rate) until the dissolution rate reaches from 5% to 80% was determined as follows. A regression line is created by recording the dissolution rate every hour from when the dissolution rate reaches 5% to when it reaches 80%, and the slope of the straight line is changed from 5% to 80%
  • Figures 2 and 3 show the change over time of the drug dissolution rate of the formulations obtained in Examples and Comparative Examples from the start of the dissolution test to 30 hours later.
  • the dissolution rate of the drug was obtained by measuring the absorbance (244 nm) of the test solution after T hours from the start of the dissolution test and the absorbance of the test solution after all the drug was released.
  • Elution rate (%) (absorbance after T hours/absorbance after total drug release) x 100 (1) sought by
  • the preparations obtained in Examples had a shorter time to reach 5% dissolution of the drug, that is, the dissolution start time was shorter. It has the effect of shortening the initial drug elution), that is, the effect of shortening the induction period. Also, from a comparison of two series of experiments in which the particle size of the pump layer was changed, it was found that the effect of shortening the induction period until the start of dissolution was obtained regardless of the particle size of the polyethylene oxide particles P contained in the pump layer.
  • polyethylene oxide particles D containing 40% by mass or less of polyethylene oxide particles having a particle diameter of 300 ⁇ m or more to the drug layer of the controlled drug release formulation, the induction period until the start of elution of the drug can be shortened. It was demonstrated that it is possible and that the initial drug elution rate can be easily controlled.
  • the drug release controlled formulation of the present invention can be used for antidepressants, antihypertensive drugs, urological disease therapeutic drugs, anticancer drugs, and the like.
  • a Controlled drug release preparation 1 Drug layer 2 Pump layer 3 Coating layer 4 Opening

Abstract

簡便な手段によって薬物放出制御製剤の初期の薬物溶出速度を制御することができる薬物放出制御製剤用組成物及び薬物放出制御製剤を提供する。　本発明の浸透圧ポンプ型の薬物放出制御製剤用組成物は、ポリアルキレンオキシド粒子Ｄを含有し、ポリアルキレンオキシド粒子Ｄは、３００μｍ以上の粒子径を有するポリアルキレンオキシド粒子を４０質量％以下含有する。

Description

薬物放出制御製剤用組成物及び薬物放出制御製剤
　本発明は、薬物放出制御製剤用組成物及び薬物放出制御製剤に関する。
　従来、薬物放出制御製剤は、長時間にわたって薬物の放出速度を制御することができる製剤として知られており、その一例として浸透圧ポンプ型製剤が提案されている。浸透圧ポンプ型製剤における薬物の放出率は、製剤を覆う半透膜の壁厚（ｈ）、壁の浸透透過率（Ｋ）、有効薬物濃度（Ｃ）、製剤の表面積（Ａ）、製剤の半径（ｒ）、製剤内のポンプ層の体積（Ｖｐ）、薬物層の浸透圧勾配（Δπｄ）、ポンプ層の浸透圧勾配（Δπｐ）に依存することが知られている。即ち、実質的には半透膜を形成する物質及び壁厚、製剤の形状及び寸法、ポンプ層に含まれる浸透剤の種類及び量、ポンプ層及び薬物層に含まれるポリマーの種類及び量、有効薬物の種類及び量、ポンプ層と薬物層の構成比に依存する（例えば、特許文献１を参照）。
　浸透圧ポンプ型製剤では、薬物を特定の患部で有効に吸収させる目的で薬物の溶出開始を制御することが求められる場合がある。この目的を達成するために、従来、腸溶性の組成物等による製剤のコーティングが知られている（特許文献２を参照）。また、他の方法としては初期遅延投与のための特殊なデバイスが発案されている（特許文献３を参照）。
特開昭６０－４１６０９号公報 特開昭６１－１０３８２０号公報 特表平６－５０５２６３号公報
　前記薬物放出制御製剤では薬物の溶出速度、とりわけ溶出開始時間を調節することが重要であるところ、この溶出速度を調節することは決して容易なことではなかった。例えば、薬物放出制御製剤に含まれる薬物の種類及び量を調整することで溶出速度を制御することが可能であるものの、通常、薬物の種類及び量は目的とする製剤によって固有のものであるため、それらの選択で溶出速度を制御することは現実的ではなかった。溶出速度を制御する他の方法として、製剤の形状及び寸法を変更することも考えられるが、製剤化のための機器を変更する必要があり、そればかりか溶出速度を微調整するには多大な手間及びコストが掛かるといった問題もあった。
　一方、半透膜形成物質、浸透剤、並びにポンプ層及び薬物層に含まれるポリマーの種類及び量を変更して溶出速度を微調整することも考えられる。しかしながら、この場合は、ポリマー種及び配合量の変更に伴う製造装置の洗浄工程が発生し、また、溶出速度を確認するための試験を何度も行う必要があり、加えて製剤化の一般的な工程である造粒工程等の他のプロセスの変更が必要となる場合もある。このため、ポリマーの種類及び量を変更する方法では、最適な製造プロセスを確立するまでに膨大な時間及びコストを要し、安全性及び価格の面から実質的に選択できる物質の種類も限定され、さらには物質（ポリマー種）変更のための申請や情報収集等の煩雑な作業を伴うので決して有効な手段であるとは言えない。特に、薬物の溶出開始時間を早くさせたい場合にあっては、腸溶性の組成物等による新たな製剤のコーティングはプロセスを長くし、コストを増大させる。また、特殊なデバイスの利用はさらに複雑な製剤化プロセスを必要とするため、放出開始時間の遅延のための現実的な手段であるとは言えない。
　本発明は、上記に鑑みてなされたものであり、簡便な手段によって薬物放出制御製剤の初期の薬物溶出速度を制御することができる薬物放出制御製剤用組成物及び薬物放出制御製剤を提供することを目的とする。
　本発明者らは、上記目的を達成すべく鋭意研究を重ねた結果、特定の粒度分布を有するポリアルキレンオキシド粒子により上記目的を達成できることを見出し、本発明を完成するに至った。
　すなわち、本発明は、例えば、以下の項に記載の主題を包含する。
項１
浸透圧ポンプ型の薬物放出制御製剤用組成物であって、
ポリアルキレンオキシド粒子Ｄを含有し、
ポリアルキレンオキシド粒子Ｄは、３００μｍ以上の粒子径を有するポリアルキレンオキシド粒子を４０質量％以下含有する、薬物放出制御製剤用組成物。
項２
前記ポリアルキレンオキシド粒子Ｄは、５質量％水溶液粘度が３０～２００００ｍＰａ・ｓである、項１に記載の薬物放出制御製剤用組成物。
項３
前記ポリアルキレンオキシド粒子Ｄは、嵩比重が０．３５～０．６０ｇ／ｍＬである、項１又は２に記載の薬物放出制御製剤用組成物。
項４
前記ポリアルキレンオキシド粒子Ｄの総量１００質量部に対し、シリカを１．５質量部以下含有する、項１～３のいずれか１項に記載の薬物放出制御製剤用組成物。
項５
項１～４のいずれか１項に記載の薬物放出制御製剤用組成物を含む薬物放出制御製剤であって、
コア部と、該コア部を被覆する被覆層を備える浸透圧ポンプ型の構造を有し、
前記コア部は、薬物を含む薬物層と、浸透圧誘起剤を含むポンプ層とを有し、
前記被覆層は、少なくとも一部が半透膜であり、
前記薬物を外部に放出するための開口部を被覆層に備え、
前記薬物層は、前記薬物放出制御製剤用組成物を含有する、薬物放出制御製剤。
項６
前記ポンプ層は、ポリアルキレンオキシド粒子Ｐを含有し、
前記ポリアルキレンオキシド粒子Ｐは、３００μｍ以上の粒子径を有するポリアルキレンオキシド粒子を８０質量％以下含有する、項５に記載の薬物放出制御製剤。
項７
前記ポリアルキレンオキシド粒子Ｐは、０．５質量％水溶液粘度が２０～５０００ｍＰａ・ｓである、項６に記載の薬物放出制御製剤用組成物。
　本発明の薬物放出制御製剤用組成物は、薬物放出制御製剤に好適に使用でき、簡便な手段によって初期の薬物溶出速度（特に溶出開始時間）を制御することができる。また、本発明の薬物放出制御製剤は、薬物の溶出開始時間を容易に制御することができる。
本発明の薬物放出制御製剤の一実施態様の概略を示す断面図である。 各実施例及び比較例で得られた製剤の薬物の溶出率の経時変化を示す。 各実施例及び比較例で得られた製剤の薬物の溶出率の経時変化を示す。
　以下、本発明の実施形態について詳細に説明する。なお、本明細書中において、「含有」及び「含む」なる表現については、「含有」、「含む」、「実質的にからなる」及び「のみからなる」という概念を含む。
　本明細書に段階的に記載されている数値範囲において、ある段階の数値範囲の上限値又は下限値は、他の段階の数値範囲の上限値又は下限値と任意に組み合わせることができる。本明細書に記載されている数値範囲において、その数値範囲の上限値又は下限値は、実施例に示されている値又は実施例から一義的に導き出せる値に置き換えてもよい。また、本明細書において、「～」で結ばれた数値は、「～」の前後の数値を下限値及び上限値として含む数値範囲を意味する。
　１．薬物放出制御製剤用組成物
　本発明の薬物放出制御製剤用組成物は、ポリアルキレンオキシド粒子Ｄを含有し、ポリアルキレンオキシド粒子Ｄは、３００μｍ以上の粒子径を有するポリアルキレンオキシド粒子を４０質量％以下含有するものである。本発明の薬物放出制御製剤用組成物は、前記ポリアルキレンオキシド粒子Ｄを含有することにより、薬物放出制御製剤に使用した場合に、薬物の初期の溶出速度（放出速度ともいう）を容易に制御することができ、とりわけ、薬物の溶出開始時間（放出開始時間ともいう）を早めることができる。従って、本発明の薬物放出制御製剤用組成物は、浸透圧ポンプ型の薬物放出制御製剤に好適に使用でき、特に、薬物放出制御製剤の後記する薬物層に好適に使用することができる。なお、浸透圧ポンプ型の薬物放出制御製剤については、「２．薬物放出制御製剤」の項で詳述する。
　（ポリアルキレンオキシド粒子Ｄ）
　ポリアルキレンオキシド粒子Ｄは、ポリアルキレンオキシドが粒子状に形成されたものであって、前述のように、３００μｍ以上の粒子径を有するポリアルキレンオキシド粒子を４０質量％以下含有するものである。すなわち、ポリアルキレンオキシド粒子Ｄは、粒度分布が特定の範囲に制御されたものである。「３００μｍ以上の粒子径を有するポリアルキレンオキシド粒子を４０質量％以下含有する」とは、「３００μｍ以上の粒子径を有するポリアルキレンオキシド粒子を含まない、又は、３００μｍ以上の粒子径を有するポリアルキレンオキシド粒子を含有する場合は、その含有割合は４０質量％以下である」と読み替えることができる。
　ポリアルキレンオキシド粒子Ｄにおいて、ポリアルキレンオキシドの種類は特に限定されず、例えば、公知のポリアルキレンオキシドを広く例示することができる。
　ポリアルキレンオキシドにおけるアルキレン部位の炭素数は、例えば、２以上が好ましく、また、４以下であることが好ましい。本発明の効果が発揮されやすいという点で、アルキレン部位の炭素数は２であること、即ち、ポリアルキレンオキシドは、ポリエチレンオキシドであることが特に好ましい。ポリエチレンオキシド以外のポリアルキレンオキシドの具体例としては、ポリプロピレンオキシド、ポリブチレンオキシド、エチレンオキシド／プロピレンオキシド共重合体、エチレンオキシド／ブチレンオキシド共重合体等も挙げられる。
　ポリアルキレンオキシドは、通常、ホモポリマーであるが、これに限定されず、コポリマーであってもよい。ポリアルキレンオキシドがコポリマーである場合、ポリアルキレンオキシドは、例えば、アルキレン部位の炭素数が異なる二以上の構造単位を有する。
　ポリアルキレンオキシド粒子Ｄは、１種のみのポリアルキレンオキシドを含むことができ、あるいは、２種以上のポリアルキレンオキシドを含むこともできる。
　ポリアルキレンオキシド粒子Ｄは、３００μｍ以上の粒子径を有するポリアルキレンオキシド粒子の含有割合が４０質量％以下であることで、薬物放出制御製剤（特に薬物層）に使用した場合に薬物の初期の溶出開始時間を早めることが可能となる。ポリアルキレンオキシド粒子Ｄは、３００μｍ以上の粒子径を有するポリアルキレンオキシド粒子を３５質量％以下含有することが好ましく、３０質量％以下含有することがより好ましく、２５質量％以下含有することがさらに好ましく、２０質量％以下含有することが特に好ましい。ポリアルキレンオキシド粒子Ｄは、３００μｍ以上の粒子径を有するポリアルキレンオキシド粒子を含まないことが好ましく、製法上の観点から３００μｍ以上の粒子径を有するポリアルキレンオキシド粒子を含む場合の含有割合は、例えば、０．５質量％以上であってもよい。
　ポリアルキレンオキシド粒子Ｄは、薬物と混合したときにより均一に混合しやすくなる点で、１８０μｍ以上の粒子径を有するポリアルキレンオキシド粒子を８０質量％以下含むことが好ましい。ポリアルキレンオキシド粒子Ｄにおける１８０μｍ以上の粒子径を有するポリアルキレンオキシド粒子の含有割合は０であってもよいし、製造のしやすさの観点からは、１０質量％以上含むことができ、２０質量％以上含むこともできる。
　ポリアルキレンオキシド粒子Ｄにおいて、３００μｍ以上の粒子径を有するポリアルキレンオキシド粒子の含有割合は、目開き３００μｍの篩（ＪＩＳ　Ｚ　８８０１－１標準篩）でポリアルキレンオキシド粒子Ｄを分級することで算出することができる。具体的には、目開き３００μｍの篩でポリアルキレンオキシド粒子Ｄを分級して篩上に残ったポリアルキレンオキシド粒子の質量を計測し、分級に使用したポリアルキレンオキシド粒子Ｄの全質量に対する割合を算出することで、３００μｍ以上の粒子径を有するポリアルキレンオキシド粒子の含有割合を求めることができる。なお、当該説明から明らかなように、「３００μｍ以上の粒子径を有するポリアルキレンオキシド粒子」とは、ポリアルキレンオキシド粒子Ｄを目開き３００μｍの篩で分級して篩上に残った粒子を意味する。同様に、「１８０μｍ以上の粒子径を有するポリアルキレンオキシド粒子」とは、ポリアルキレンオキシド粒子Ｄを目開き１８０μｍの篩（ＪＩＳ　Ｚ　８８０１－１標準篩）で分級して篩上に残った粒子を意味する。
　ポリアルキレンオキシド粒子Ｄ中の、３００μｍ以上の粒子径を有するポリアルキレンオキシド粒子の含有割合を４０質量％以下に調節する方法は特に限定されず、例えば、公知の粒度の調節方法を広く採用することができる。斯かる調節方法としては、ポリアルキレンオキシド粒子を製造するプロセスで粒径分布を調節する方法、あるいは、得られたポリアルキレンオキシド粒子を分級等によって粒径分布を調節する方法が挙げられる。
　粒径分布を調節する方法の一実施形態として、公知の製造方法で得られたポリアルキレンオキシド粒子、又は市販のポリアルキレンオキシド粒子を、目開き３００μｍの篩で分級し、篩上に残った粒子と、篩を通過した粒子とを所定の割合で混合することにより、３００μｍ以上の粒子径を有するポリアルキレンオキシド粒子の含有割合を調節する方法が挙げられる。本実施形態に係る調節方法によれば、３００μｍ以上の粒子径を有するポリアルキレンオキシド粒子の含有割合を所望の範囲に調節しやすい。なお、目開き３００μｍの篩で分級して篩を通過した粒子のみをポリアルキレンオキシド粒子Ｄとして使用することもできる。
　ポリアルキレンオキシド粒子Ｄは、５質量％水溶液粘度が３０～２００００ｍＰａ・ｓであることが好ましい。この場合、ポリアルキレンオキシド粒子Ｄは、薬物層においてゲルを形成しやすい。ポリアルキレンオキシド粒子Ｄの５質量％水溶液粘度は、４０ｍＰａ・ｓ以上であることがより好ましく、５０ｍＰａ・ｓ以上であることがさらに好ましく、また、１００００ｍＰａ・ｓ以下であることがより好ましく、１０００ｍＰａ・ｓ以下であることがさらに好ましい。ポリアルキレンオキシド粒子Ｄの５質量％水溶液粘度は、回転粘度計（ＢＲＯＯＫ　ＦＩＥＬＤ製「ＲＶ　ＤＶＩＩ＋」）を用いて測定することができる。
　ポリアルキレンオキシド粒子Ｄは、嵩比重が０．３５～０．６０ｇ／ｍＬであることが好ましい。この場合、製造効率および輸送効率に優れ、また、製剤の成形性も良好になりやすい。ポリアルキレンオキシド粒子Ｄの嵩比重は、０．３５～０．５５ｇ／ｍＬであることがより好ましい。
　ポリアルキレンオキシド粒子Ｄは、薬物層においてゲルを形成しやすい点で、質量平均分子量が１０万以上であることが好ましく、また、柔らかいゲルが得られやすい点で、質量平均分子量が１００万以下であることが好ましい。ポリアルキレンオキシド粒子Ｄの質量平均分子量は、１５万～８０万がより好ましく、１５万～６０万がさらに好ましい。ここでいうポリアルキレンオキシド粒子Ｄの質量平均分子量はゲル浸透クロマトグラフィーによる測定値を意味し、特に、既知のポリエチレンオキシド標準試料を用いて作製した検量線から算出した値を意味する。
　ポリアルキレンオキシド粒子Ｄを製造する方法は特に限定されず、例えば、公知のポリアルキレンオキシド粒子の製造方法を本発明でも広く採用することができる。例えば、アルカリまたは金属触媒の存在下、アルキレンオキシドの重合反応により、ポリアルキレンオキシド粒子Ｄを得ることができる。ここで使用するアルキレンオキシドは、例えば、脂肪族アルキレンオキシドが挙げられ、具体的には、エチレンオキシド、プロピレンオキシドおよびブチレンオキシドが挙げられ、エチレンオキシドまたはプロピレンオキシドが好ましく、エチレンオキシドが特に好ましい。アルキレンオキシドは、１種単独で使用することができ、あるいは、２種以上を使用することができる。
　前記金属触媒は、例えば、ポリアルキレンオキシドの製造において従来から使用されている金属触媒を広く使用することができ、中でも、有機亜鉛触媒であることが好ましい。有機亜鉛触媒は、公知の製造方法で得ることができ、中でも、有機亜鉛化合物を脂肪族多価アルコール及び一価アルコールと反応させて粒子状の反応生成物を生成させる工程によって得ることが好ましい。
　前記金属触媒は、触媒量使用することができ、中でも、アルキレンオキシド１モルに対して０．００００５モル以上使用することが好ましい。触媒の使用量が斯かる範囲であることにより、重合反応速度の低下が抑制されやすく、重合時間をより短く制御することができる。
　アルキレンオキシドの重合反応は、溶媒中で行うことができる。斯かる溶媒は、公知のポリアルキレンオキシドの製造方法で使用されている溶媒を広く使用することができ、例えば、ｎ－ペンタン、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン及びシクロヘキサンからなる群より選ばれる少なくとも１種の炭化水素溶媒を挙げることができる。工業的に入手が容易である点、並びに、得られるポリアルキレンオキシドの融点より沸点が低く、重合反応後の除去が容易である点から、ｎ－ヘキサン又はｎ－ペンタンが好適に用いられる。重合溶媒の使用量は、重合熱を除去し、重合反応を制御しやすい点から、アルキレンオキシド１００質量部に対して、２００～１００００質量部であることが好ましく、４００～６００質量部であることがより好ましい。
　アルキレンオキシドの重合反応を行うにあたって、連鎖移動剤を使用することもできる。これにより、ポリアルキレンオキシドの分子量が調節されやすい。連鎖移動剤の種類は特に限定されず、アルキレンオキシドの重合反応で使用され得る公知の連鎖移動剤を広く使用することができる。例えば、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、イソブタノール、ｔ－ブタノール等の炭素数１～５のアルコール化合物を連鎖移動剤として挙げることができる。
　連鎖移動剤を使用する場合、その使用量は特に限定されず、例えば、アルキレンオキシドに対して０．００２～０．３モル％とすることができる。
　アルキレンオキシドの重合反応の温度等の条件は特に限定されず、公知の条件と同様とすることができる。
　上記重合反応によって得られたポリアルキレンオキシドには、必要に応じて、活性エネルギー線を照射することができる。これにより、ポリアルキレンオキシドが分解し、分子量を所望の範囲に調節することができる。活性エネルギー線は、例えば、ガンマ線等の放射線、紫外線、Ｘ線、イオン線等が挙げられ、分子量を調節しやすい点で、ガンマ線であることが好ましい。
　（薬物放出制御製剤用組成物）
　本発明の薬物放出制御製剤用組成物は、前記ポリアルキレンオキシド粒子Ｄのみからなるものであってもよいし、あるいは、前記ポリアルキレンオキシド粒子Ｄ以外の成分を含むことができる。前記ポリアルキレンオキシド粒子Ｄ以外の成分としては、例えば、シリカを挙げることができ、その他、公知の各種添加剤を挙げることができる。
　本発明の薬物放出制御製剤用組成物が、前記ポリアルキレンオキシド粒子Ｄ及びシリカを含む場合、前記ポリアルキレンオキシド粒子Ｄの総量１００質量部に対し、シリカを１．５質量部以下含有することが好ましい。この場合、ポリアルキレンオキシド粒子Ｄ表面にシリカが付着して存在しやすくなり、ポリアルキレンオキシド粒子Ｄの流動性が向上しやすい。シリカが粒子表面へ均一に付着しやすいという観点から、ポリアルキレンオキシド粒子Ｄ１００質量部に対するシリカの含有量は１．３質量部以下であることがより好ましく、１．２質量部以下であることがさらに好ましく、また、０．２質量部以上であることがより好ましく、０．５質量部以上であることがさらに好ましい。本発明の薬物放出制御製剤用組成物は、ポリアルキレンオキシド粒子Ｄとシリカのみからなるものであっても良い。前記ポリアルキレンオキシド粒子Ｄは、シリカを含まなくてもよい。
　シリカの種類は特に限定されず、例えば、従来から薬物放出制御製剤におけるポリアルキレンオキシド粒子の流動性を向上させる目的で使用されているシリカを広く使用することができる。
　２．薬物放出制御製剤
　本発明は薬物放出制御製剤も包含する。発明は薬物放出制御製剤の一実施形態では、前述の薬物放出制御製剤用組成物を含み、コア部と、該コア部を被覆する被覆層を備える浸透圧ポンプ型の構造を有し、前記コア部は、薬物を含む薬物層と、浸透圧誘起剤を含むポンプ層とを有し、前記被覆層は、少なくとも一部が半透膜であり、前記薬物を外部に放出するための開口部を被覆層に備え、前記薬物層は、前記薬物放出制御製剤用組成物を含有する。
　薬物放出制御製剤は、前述のように、コア部及び被覆層を備える浸透圧ポンプ型の構造を有するので、患者の体内に投与すると、水や体液が半透膜を介してコア部内に浸透し、浸透圧作用によりポンプ層が膨潤し、被覆層に備えられた開口部から薬物を溶出させることができる。
　図１は、薬物放出制御製剤の一実施態様の概略を示す断面図である。図１に示す薬物放出制御製剤Ａは、薬物層１とポンプ層２とがこの順に積層されてコア部が形成されており、当該コア部は、被覆層３により被覆されている。被覆層３には開口部４が設けられている。薬物放出制御製剤Ａは、コア部及び被覆層を備える浸透圧ポンプ型の構造を有する限り、図１に示す構造以外の構造を有することもでき、例えば、公知の浸透圧ポンプ型薬物放出制御製剤が有する構成を広く採用することができる。
　（薬物層）
　本発明の薬物放出制御製剤において、薬物層は、薬物と、前記薬物放出制御製剤用組成物とを含有する。従って、薬物層は、薬物と、前記ポリアルキレンオキシド粒子Ｄ（３００μｍ以上の粒子径を有するポリアルキレンオキシド粒子を４０質量％以下含有）を必須の成分として含有する層である。
　薬物層に含まれるポリアルキレンオキシド粒子Ｄの含有割合は、薬物層の全質量に対し、４０質量％以上、９５質量％以下とすることができる。薬物層に含まれるポリアルキレンオキシド粒子Ｄの含有割合は、５０質量％以上であることが好ましく、６０質量％以上であることがさらに好ましく、また、９０質量％以下であることが好ましく、８５質量％以下であることがさらに好ましい。
　薬物層に含まれる薬物は、徐放化を目的とした各種の薬物を広く挙げることができ、例えば、公知の薬物放出制御製剤に適用される薬物を広く本発明にも適用することができる。薬物層に含まれる薬物は、１種単独又は２種以上の混合物とすることができる。薬物としては、解熱剤や鎮痛剤として用いられるアセトアミノフェン等が例示される。
　薬物層に含まれる薬物の含有割合は、薬物層の全質量に対し、５質量％以上、６０質量％以下とすることができる。薬物層に含まれる薬物の含有割合は、１０質量％以上であることが好ましく、１５質量％以上であることがさらに好ましく、また、５０質量％以下であることが好ましく、４０質量％以下であることがさらに好ましい。
　薬物層を形成する方法は特に限定されず、例えば、公知の薬物放出制御製剤において採用されている薬物層の形成方法を本発明でも広く採用することができる。
　薬物層は、ポリアルキレンオキシド粒子Ｄ以外に必要に応じて、希釈剤、賦形剤、潤滑剤、染料、色素等の添加剤を含むことができる。これらの添加剤は、従来の薬物放出制御製剤に使用されているものを広く使用することができる。
　（ポンプ層）
　ポンプ層は、浸透圧誘起剤を含む。浸透圧誘起剤は、製剤において悪影響がない物質を広く挙げることができ、例えば、公知の薬物放出制御製剤に適用される浸透圧誘起剤を広く本発明にも適用することができる。具体的には、医薬品の添加剤として用いることができる水溶性物質を挙げることができ、例えば、無機塩、有機酸の水溶性塩、水溶性の非イオン性有機物質等が挙げられる。
　無機塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の塩化物、硫酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、リン酸塩、水素又は二水素リン酸塩等が挙げられる。有機酸の水溶性塩としては、酢酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、クエン酸、アスコルビン酸塩等が挙げられる。水溶性の非イオン性有機物質としては、糖、アミノ酸等の炭水化物等が挙げられる。これらの中では、取り扱いの容易さ及び安価である観点から、塩化ナトリウムが好適に用いられる。ポンプ層に含まれる浸透圧誘起剤は、１種又は２種以上とすることができる。
　浸透圧誘起剤の含有割合は、ポンプ層の全質量に対して、１０質量％以上、５５質量％以下とすることができる。ポンプ層に含まれる浸透圧誘起剤の含有割合は、１５質量％以上であることが好ましく、２０質量％以上であることがさらに好ましく、また、４５質量％以下であることが好ましく、４０質量％以下であることがさらに好ましい。
　ポンプ層は、浸透圧誘起剤を含む他、ポリアルキレンオキシド粒子を含むことができる。ポンプ層がポリアルキレンオキシド粒子を含むことで、薬物放出制御製剤は、薬物の一定速度の放出（０次放出）が可能となりやすい。
　ポンプ層に含まれるポリアルキレンオキシド粒子は、前記ポリアルキレンオキシド粒子Ｄであってもよいし、前記ポリアルキレンオキシド粒子Ｄ以外のポリアルキレンオキシド粒子であってもよく、前記ポリアルキレンオキシド粒子Ｄ以外のポリアルキレンオキシド粒子であることが好ましい。以下、ポンプ層に含まれるポリアルキレンオキシド粒子を「ポリアルキレンオキシド粒子Ｐ」と略記する。
　ポリアルキレンオキシド粒子Ｐは、前記ポリアルキレンオキシド粒子Ｄとは粒度分布が異なるポリアルキレンオキシド粒子とすることができる。ポリアルキレンオキシド粒子Ｐは、前記ポリアルキレンオキシド粒子Ｄと同様の組成とすることができる。ポリアルキレンオキシド粒子Ｐにあっても、ポリアルキレンオキシド粒子Ｄ同様、ポリエチレンオキシド粒子であることが好ましい。
　前記ポリアルキレンオキシド粒子Ｐの粒度は特に限定的ではないが、薬物の溶出開始時間をより早めることができるという点では、ポリアルキレンオキシド粒子Ｐは、３００μｍ以上の粒子径を有するポリアルキレンオキシド粒子を８０質量％以下含有することが好ましい。要するに、本発明の薬物放出制御製剤は、前記ポンプ層がポリアルキレンオキシド粒子Ｐを含有し、前記ポリアルキレンオキシド粒子Ｐは、３００μｍ以上の粒子径を有するポリアルキレンオキシド粒子を８０質量％以下含有することが好ましい。「３００μｍ以上の粒子径を有するポリアルキレンオキシド粒子を８０質量％以下含有する」とは、「３００μｍ以上の粒子径を有するポリアルキレンオキシド粒子を含まない、又は、３００μｍ以上の粒子径を有するポリアルキレンオキシド粒子を含有する場合は、その含有割合は８０質量％以下である」と読み替えることができる。
　ポリアルキレンオキシド粒子Ｐは、３００μｍ以上の粒子径を有するポリアルキレンオキシド粒子を７０質量％以下含むことがより好ましく、４０質量％以下含むことがさらに好ましく、２０質量％以下含むことが特に好ましい。例えば、ポリアルキレンオキシド粒子Ｐは、３００μｍ以上の粒子径を有するポリアルキレンオキシド粒子を５～２０質量％含んでもよい。
　ポリアルキレンオキシド粒子Ｐの粒径分布を調節する方法もポリアルキレンオキシド粒子Ｄと同様の方法を採用することができる。具体的に、ポリアルキレンオキシド粒子を製造するための重合条件等によって粒径分布を調節する方法、あるいは、ポリアルキレンオキシド粒子を、目開き３００μｍの篩で分級し、篩上に残った粒子と、篩を通過した粒子とを所定の割合で混合する方法を好ましく採用することができる。
　ポリアルキレンオキシド粒子Ｐは、工業的に容易に入手可能な観点から、０．５質量％水溶液粘度が２０～５０００ｍＰａ・ｓであることが好ましい。ポリアルキレンオキシド粒子Ｐの０．５質量％水溶液粘度は、７０ｍＰａ・ｓ以上であることがより好ましく、１００ｍＰａ・ｓ以上であることがさらに好ましく、また、２０００ｍＰａ・ｓ以下であることがより好ましく、１５００ｍＰａ・ｓ以下であることがさらに好ましく、１０００ｍＰａ・ｓ以下であることが特に好ましい。ポリアルキレンオキシド粒子Ｐの０．５質量％水溶液粘度は、回転粘度計（ＢＲＯＯＫ　ＦＩＥＬＤ製「ＲＶ　ＤＶＩＩ＋」）を用いて測定することができる。
　ポリアルキレンオキシド粒子Ｐは、嵩比重が０．３５～０．６０ｇ／ｍＬであることが好ましい。この場合、製造効率および輸送効率に優れ、また、製剤の成形性も良好になりやすい。ポリアルキレンオキシド粒子Ｐの嵩比重は、０．３５～０．５５ｇ／ｍＬであることがより好ましい。
　前記ポリアルキレンオキシド粒子Ｐは、前記ポリアルキレンオキシド粒子Ｄ同様、流動性を向上する目的でシリカを含んでいてよい。前記ポリアルキレンオキシド粒子Ｐがシリカを含む場合、前記ポリアルキレンオキシド粒子Ｐの総量１００質量部に対し、シリカを１．５質量部以下含有することが好ましい。この場合、ポリアルキレンオキシド粒子Ｐ表面にシリカが付着して存在しやすくなり、ポリアルキレンオキシド粒子Ｐの流動性が向上しやすい。シリカが粒子表面へ均一に付着しやすいという観点から、ポリアルキレンオキシド粒子Ｐ１００質量部に対するシリカの含有量は１．３質量部以下であることがより好ましく、１．２質量部以下であることがさらに好ましく、また、０．２質量部以上であることがより好ましく、０．５質量部以上であることがさらに好ましい。このシリカの種類も特に限定されず、例えば、従来から薬物放出制御製剤におけるポリアルキレンオキシド粒子の流動性を向上させる目的で使用されているシリカを広く使用することができる。
　ポリアルキレンオキシド粒子Ｐは、ポンプ層においてゲルを形成しやすい点で、質量平均分子量が１００万以上であることが好ましく、また、柔らかいゲルが得られやすい点で、質量平均分子量が１５００万以下であることが好ましい。ポリアルキレンオキシド粒子Ｐの質量平均分子量は、２００万～１２００万がより好ましく、３００万～１０００万がさらに好ましい。ここでいうポリアルキレンオキシド粒子Ｐの質量平均分子量はゲル浸透クロマトグラフィーによる測定値を意味し、特に、既知のポリエチレンオキシド標準試料を用いて作製した検量線から算出した値を意味する。
　ポリアルキレンオキシド粒子Ｐを製造する方法は特に限定されず、ポリアルキレンオキシド粒子Ｄの製造方法と同様の製造方法を採用することができる。
　ポンプ層に含まれるポリアルキレンオキシド粒子Ｐの含有割合は、ポンプ層の全質量に対し、４５質量％以上、９０質量％以下とすることができる。ポンプ層に含まれるポリアルキレンオキシド粒子Ｐの含有割合は、５５質量％以上であることが好ましく、６０質量％以上であることがさらに好ましく、また、８０質量％以下であることが好ましく、７５質量％以下であることがさらに好ましい。
　ポンプ層を形成する方法は特に限定されず、例えば、公知の薬物放出制御製剤において採用されているポンプ層の形成方法を本発明でも広く採用することができる。
　ポンプ層は、ポリアルキレンオキシド粒子Ｐ以外に必要に応じて、希釈剤、賦形剤、潤滑剤、染料、色素等の添加剤を含むことができる。これらの添加剤は、従来の薬物放出制御製剤に使用されているものを広く使用することができる。
　（コア部）
　コア部において、薬物層とポンプ層との質量比（薬物層／ポンプ層）は、例えば、１～５であることが好ましく、２～３であることがより好ましい。
　コア部は、薬物層とポンプ層とを、圧縮成形等の公知の方法により積層することで形成することができる。例えば、前述の、図１に示すように二層型の錠剤等の形状に成形することができる。
　コア部の大きさは、製剤の用途等により異なるので一概には決定できないが、例えば、直径５～１２ｍｍ、厚さ３～７ｍｍ程度の大きさとすることができ、この場合、経口投与が適用される錠剤に好適となる。
　（被覆層）
　コア部は被覆層で被覆されている。被覆層は、医薬的に許容される材料で形成することができる。被覆層は、例えば、少なくとも一部又は全部が半透膜である。被覆層における半透膜の割合は、コア部が、水や体液の浸透が損なわれない程度に半透膜により被覆されていれば特に限定されず、コア部の被覆が容易である観点で、被覆層全体が半透膜からなることが好ましく、即ち、コア部が半透膜により被覆されていることが好ましい。
　半透膜とは、水は透過するが薬物及び浸透圧誘起剤は透過しない膜である。半透膜を形成させるための材料としては、胃腸管で代謝されない既知のポリマー物質等が好ましい。この観点から、半透膜を形成させるための材料は、酢酸セルロース、トリアセチルセルロース、酢酸セルロースカルバミン酸エチル、酢酸セルローススルホン酸メチル、酢酸セルロースジエチルアミノアセテートなどの酢酸セルロース及びその他酢酸セルロース誘導体；ポリ（ビニルメチルエーテル）共重合体；水浸透性を示して溶質浸透性をほとんど示さない重合体膜を含む選択透過性芳香族窒素化合物；重合体エポキシド；アルケン酸化物とアルキルグリシジルエーテルとの共重合体から作った物質；半浸透性腐食性ポリグリコール酸等が挙げられる。これらのなかでは、取り扱いの容易さ及び安価である観点から、酢酸セルロースが好適に用いられる。
　また、半透膜は、必要に応じて、ポリエチレングリコール等の可塑剤；ショ糖、乳糖、塩化ナトリウム、塩化カリウム等の半透膜の多孔度を上げるための物質；二酸化チタン、酸化鉄等の遮光のための物質等を含むことができる。
　被覆層を形成する方法は特に限定されず、例えば、公知の方法を広く採用することができる。例えば、被覆層を形成するための物質、好ましくは半透膜を形成するための材料の溶液を、コア部にスプレーコーティングする方法により、被覆層を形成できる。
　被覆層の厚さは、製剤の大きさ等によって異なるため特に限定されず、水や体液のコア部への浸透速度を考慮して適宜設計することができる。
　本発明の薬物放出制御製剤は、被覆層が開口部を有することができる（図１の開口部４を参照）。開口部が形成されることで、開口部を通じて薬物が外部に放出されやすくなる。開口部は、被覆層に少なくとも１つ備えられている。
　開口部は、薬物を含む薬物層と浸透圧誘起剤を含むポンプ層とを有するコア部を被覆層により被覆した後、被覆層に設けることができる。開口部は、レーザーによる孔を形成する方法、機械的に孔を形成する方法、打ち抜き等により孔を形成する方法等によって被覆層に設けることができ、当該技術分野で公知の方法を広く採用することができる。
　開口部の大きさは、製剤の大きさ等によって適宜の範囲に設定することができ、例えば、直径０．２～２ｍｍであることが好ましく、０．５～１．５ｍｍであることがより好ましい。
　（薬物放出制御製剤）
　本発明の薬物放出制御製剤は、上記のように構成されていることで、薬物放出制御製剤が患者の体内に投与されると、患者の体液が被覆層を透過し、ポンプ層を膨潤させる。ポンプ層が膨潤すると、薬物層は開口部の方向に押され、薬物層に含まれる薬物が、例えば、開口部から放出される。
　特に本発明の薬物放出制御製剤は、薬物層がポリアルキレンオキシド粒子Ｄを含むものであり、薬物層に含まれるポリアルキレンオキシド粒子Ｄが半透膜を介して製剤内に浸透した水分を吸収し膨潤することで開口部より薬物を押し出すことができる。必ずしも限定的な解釈を望むものではないが、ポリアルキレンオキシド粒子Ｄが特定の粒度分布を有することから、薬物層の膨潤する速度が速くなり、これにより、薬物の溶出開始時間を早めることができ、薬物の初期の溶出速度を早くすることができるものと推察される。
　従来、この種の製剤に用いられるポリアルキレンオキシドは、粒子径が３００μｍ以上であるポリアルキレンオキシド粒子の含有割合が４０質量％を超過するものであったので、薬物の溶出開始時間を早めることが難しいものであったが、薬物層がポリアルキレンオキシド粒子Ｄを含むことで、薬物の溶出開始時間の調節が容易となる。
　本発明の薬物放出制御製剤は、溶出開始時間、具体的には、薬物の溶出率が５％及び１０％に達する時間を従来よりも早めることが可能となり、例えば、薬物の溶出率が５％に達する時間を５時間以内（好ましくは４時間以内）とすることができ、また薬物の溶出率が１０％に達する時間を７時間以内（好ましくは６時間以内）とすることができる。
　以上のように、本発明の薬物放出制御製剤は、薬物の溶出開始までの誘導期を従来よりも短くすることができるものである。
　本発明の薬物放出制御製剤は、製剤の寸法や、半透膜、薬物、浸透圧誘起剤、ポリマーの種類や量を変更することなく、また腸溶性の組成物等による新たな被覆材や特殊なデバイスを用いることもなく、薬物層に配合するポリアルキレンオキシドの粒度調整によって、簡便に薬物の溶出開始時間を調整することができる。
　また、本発明の薬物放出制御製剤を用いることにより、患者への投与回数を少なくすることができ、この結果、患者の負荷を低減することができることも期待される。即ち、薬物の溶出速度を制御した本発明の薬物放出制御製剤を１日に１回又は２回の投与で、有効成分を長時間にわたって実質的に均一に体内に放出することができる。１日に１回の投与とする場合は、２４時間後の薬物の溶出率は、８０％以上とすることが好ましい。
　本発明の薬物放出制御製剤は、例えば、各種抗うつ剤、高血圧治療薬、泌尿器系疾患治療薬、抗がん剤等に用いることができる。
　本発明の薬物放出制御製剤の製造方法は特に限定されず、例えば、公知の薬物放出制御製剤の製造方法を広く採用することができる。例えば、各層の製造において、顆粒化の工程を含むことができ、顆粒化のために種々の溶媒を使用してもよい。さらに、必要に応じて、希釈剤、賦形剤、潤滑剤、染料、色素等の添加剤を、各層を形成するための材料に配合することができる。これらの添加剤は、従来の薬物放出制御製剤に使用されているものを広く使用することができる。
　なお、本発明の薬物放出制御製剤は、図１に示す形態以外であってもよく、例えば、薬物の溶出開始を遅延させる遅延層等の他の層を、薬物層と開口部との間に含む態様あるいは、薬物の放出を円滑にする潤滑層等の他の層を、コア部と被覆層との間に含む態様とすることができる。
　本発明の薬物放出制御製剤は、本発明の要旨を逸脱しない範囲において、種々の浸透圧ポンプ型製剤に適用することができる。
　以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれら実施例の態様に限定されるものではない。
　（製造例１）
　窒素置換された容器内に、亜鉛換算で０．６６モル／Ｌの濃度になるようにジエチル亜鉛をｎ－ヘキサンで希釈した。次いで、容器内を１０℃に冷却し、攪拌下で、ｎ－ヘキサンに対して１，４－ブタンジオールが０．５９モル／Ｌ、エタノールが４．２９モル／Ｌの濃度になるまで９時間かけて該容器内に添加した。添加終了後、容器内を３０℃まで昇温して、ジエチル亜鉛を１，４－ブタンジオール及びエタノールと１時間反応させ、次に、５０℃まで昇温して１時間反応を行った。その後、容器内を１３０℃まで昇温して、未反応のアルコールをｎ－ヘキサン共に系外に留去した。冷却後、容器内の反応液を有機亜鉛触媒が３質量％の濃度となるようにｎ－ヘキサンで希釈し、有機亜鉛触媒を含む分散液を得た。
　（製造例２）
　窒素置換された耐圧容器内にて製造例１で得た分散液とｎ－ヘキサンとを混合し、有機亜鉛触媒が亜鉛換算で０．００１６ｍｏｌ／Ｌの濃度になるｎ－ヘキサン溶液を調製した。このｎ－ヘキサン溶液に対して３．４９ｍｏｌ／Ｌの濃度になるようにエチレンオキシドを添加して密閉し、４０℃の恒温槽中で６時間攪拌しながら重合させた。重合終了後、生成した白色生成物を濾過して取り出して４０℃で減圧乾燥し、得られた乾燥粒子に非晶質シリカ（日本アエロジル株式会社製、アエロジル）を１質量％混合することで、シリカが付着したポリエチレンオキシド粒子（以下、ポリエチレンオキシド粒子１と表記する）を得た。ポリエチレンオキシド粒子１の０．５質量％水溶液粘度は、３８５ｍＰａ・ｓであった。
　（製造例３）
　製造例２で得たシリカが付着したポリエチレンオキシド粒子１にガンマ線を照射することで、５質量％水溶液粘度が１８０ｍＰａ・ｓであるポリエチレンオキシド粒子（以下、ポリエチレンオキシド粒子２と表記する）を得た。
　なお、ポリエチレンオキシド粒子の５質量％水溶液粘度及び０．５質量％水溶液粘度は以下のようにして測定した。
　〔ポリエチレンオキシド粒子の５質量％水溶液粘度〕
　１Ｌビーカーにポリエチレンオキシド粒子３０ｇと、イソプロパノール１２５ｍＬを添加し、撹拌翼を用いて３００～４００ｒｐｍで攪拌しつつ、イオン交換水５７０ｇを添加し、１分間撹拌を行った。その後、撹拌回転数を６０ｒｐｍに変更して、さらに３時間攪拌を続けることで、ポリエチレンオキシド粒子の５質量％水溶液を得た。この水溶液を２５℃に保持し、回転粘度計（ＢＲＯＯＫ　ＦＩＥＬＤ製「ＲＶ　ＤＶＩＩ＋」）を用いて粘度を測定し、この値を５質量％水溶液粘度とした。
　〔ポリエチレンオキシド粒子の０．５質量％水溶液粘度〕
　１Ｌビーカーにポリエチレンオキシド粒子３ｇと、イソプロパノール１２５ｍＬを添加し、撹拌翼を用いて３００～４００ｒｐｍで攪拌しつつ、イオン交換水５９７ｇを添加し、１分間撹拌を行った。その後、撹拌回転数を６０ｒｐｍに変更して、さらに３時間攪拌を続けることで、ポリエチレンオキシド粒子の０．５質量％水溶液を得た。この水溶液を２５℃に保持し、回転粘度計（ＢＲＯＯＫ　ＦＩＥＬＤ製「ＲＶ　ＤＶＩＩ＋」）を用いて粘度を測定し、この値を０．５質量％水溶液粘度とした。
　（実施例１）
　製造例３で得られたポリエチレンオキシド粒子２を目開き３００μｍの篩で分級し、篩上の粒子と、篩下の粒子（篩を通過した粒子）とを１４／８６の質量比（篩上／篩下）で混合した。これにより、３００μｍ以上の粒子径を有するポリエチレンオキシド粒子を１４質量％含有するポリエチレンオキシド粒子（Ｄ－１）を得た。
　（実施例２）
　製造例３で得られたポリエチレンオキシド粒子２を目開き３００μｍの篩で分級し、篩上の粒子と、篩下の粒子（篩を通過した粒子）とを２／９８の質量比（篩上／篩下）で混合した。これにより、３００μｍ以上の粒子径を有するポリエチレンオキシド粒子を２質量％含有するポリエチレンオキシド粒子（Ｄ－２）を得た。
　（実施例３）
　製造例３で得られたポリエチレンオキシド粒子２を目開き３００μｍの篩で分級し、篩上の粒子と、篩下の粒子（篩を通過した粒子）とを３２／６８の質量比（篩上／篩下）で混合した。これにより、３００μｍ以上の粒子径を有するポリエチレンオキシド粒子を３２質量％含有するポリエチレンオキシド粒子（Ｄ－３）を得た。
　（比較例１）
　製造例３で得られたポリエチレンオキシド粒子２を目開き３００μｍの篩で分級し、篩上の粒子と、篩下の粒子（篩を通過した粒子）とを５４／４６の質量比（篩上／篩下）で混合した。これにより、３００μｍ以上の粒子径を有するポリエチレンオキシド粒子を５４質量％含有するポリエチレンオキシド粒子（ｄ－１）を得た。
　（比較例２）
　製造例３で得られたポリエチレンオキシド粒子２を目開き３００μｍの篩で分級し、篩上の粒子と、篩下の粒子（篩を通過した粒子）とを６８／３２の質量比（篩上／篩下）で混合した。これにより、３００μｍ以上の粒子径を有するポリエチレンオキシド粒子を６８質量％含有するポリエチレンオキシド粒子（ｄ－２）を得た。
　（実施例１Ａ）
　実施例１で得たポリエチレンオキシド粒子（Ｄ－１）を２３３７ｍｇと、薬物としてアセトアミノフェン４９７ｍｇと、潤滑剤としてステアリン酸マグネシウム６ｍｇとを均一に混合して薬物層成分を調製した。一方、製造例２で得られたポリエチレンオキシド粒子１を目開き３００μｍの篩で分級し、篩上の粒子と、篩下の粒子（篩を通過した粒子）とを６８／３２の質量比（篩上／篩下）で混合して、３００μｍ以上の粒子径を有するポリエチレンオキシド粒子を６８質量％含有するポリエチレンオキシド粒子（Ｐ－１）を得た。このポリエチレンオキシド粒子（Ｐ－１）を９８８ｍｇと、浸透圧誘起剤として塩化ナトリウム４１５ｍｇと、着色剤として三二酸化鉄１４ｍｇと、潤滑剤としてステアリン酸マグネシウム３ｍｇとを均一に混合してポンプ層成分を調製した。
　次いで、直径１０ｍｍの打錠臼に前記薬物層成分を２８４ｍｇ入れて２００Ｎの圧縮力で圧縮して薬物層を形成し、その上に前記ポンプ層成分１４２ｍｇを５０００Ｎの圧縮力で圧縮成形してポンプ層を積層させ、これにより、直径１０ｍｍ、厚さ５．５～６．５ｍｍのコア部を形成した。アセトン１００ｍＬに０．９ｇの酢酸セルロースと、可塑剤として０．１gのポリエチレングリコール４０００を溶解させた液を、前記コア部にスプレーコーティングすることで５２ｍｇの被覆層を前記コア部表面に形成した。乾燥後、電気ドリルにより、薬物層側の中央部分の被覆層（半透膜上）に直径１ｍｍの開口部を形成することで、図１に示す形態の薬物放出制御製剤を得た。
　（実施例２Ａ）
　ポリエチレンオキシド粒子（Ｄ－１）の代わりに実施例２で得たポリエチレンオキシド粒子（Ｄ－２）を使用したこと以外は実施例１Ａと同様の方法で薬物放出制御製剤を得た。
　（実施例３Ａ）
　ポリエチレンオキシド粒子（Ｄ－１）の代わりに実施例３で得たポリエチレンオキシド粒子（Ｄ－３）を使用したこと以外は実施例１Ａと同様の方法で薬物放出制御製剤を得た。
　（比較例１Ａ）
　ポリエチレンオキシド粒子（Ｄ－１）の代わりに比較例１で得たポリエチレンオキシド粒子（ｄ－１）を使用したこと以外は実施例１Ａと同様の方法で薬物放出制御製剤を得た。
　（比較例２Ａ）
　ポリエチレンオキシド粒子（Ｄ－１）の代わりに比較例２で得たポリエチレンオキシド粒子（ｄ－２）を使用したこと以外は実施例１Ａと同様の方法で薬物放出制御製剤を得た。
　（実施例４Ａ）
　前記ポリエチレンオキシド粒子（Ｐ－１）の代わりにポリエチレンオキシド粒子（Ｐ－２）を使用したこと以外は実施例１Ａと同様の方法で薬物放出制御製剤を得た。なお、ポリエチレンオキシド粒子（Ｐ－２）は、以下のようにして作製した。製造例２で得られたポリエチレンオキシド粒子１を目開き３００μｍの篩で分級し、篩上の粒子と、篩下の粒子（篩を通過した粒子）とを３２／６８の質量比（篩上／篩下）で混合して、３００μｍ以上の粒子径を有するポリエチレンオキシド粒子を３２質量％含有するポリエチレンオキシド粒子（Ｐ－２）を得た。
　（実施例５Ａ）
　ポリエチレンオキシド粒子（Ｄ－１）の代わりに実施例２で得たポリエチレンオキシド粒子（Ｄ－２）を使用したこと以外は実施例４Ａと同様の方法で薬物放出制御製剤を得た。
　（実施例６Ａ）
　ポリエチレンオキシド粒子（Ｄ－１）の代わりに実施例３で得たポリエチレンオキシド粒子（Ｄ－３）を使用したこと以外は実施例４Ａと同様の方法で薬物放出制御製剤を得た。
　（比較例３Ａ）
　ポリエチレンオキシド粒子（Ｄ－１）の代わりに比較例１で得たポリエチレンオキシド粒子（ｄ－１）を使用したこと以外は実施例４Ａと同様の方法で薬物放出制御製剤を得た。
　（比較例４Ａ）
　ポリエチレンオキシド粒子（Ｄ－１）の代わりに比較例２で得たポリエチレンオキシド粒子（ｄ－２）を使用したこと以外は実施例４Ａと同様の方法で薬物放出制御製剤を得た。
　（試験例）
　各実施例及び比較例で得られた製剤について、日本薬局方（パドル法）に従って溶出試験を実施した。この溶出試験において、試験液は、イオン交換水とし、試験温度は３７．０℃、攪拌回転数は１００ｒ／ｍｉｎとした。
　（試験結果）
　表１及び表２は、各実施例及び比較例で得られた製剤の試験結果であって、具体的には、試験開始から所定時間までの時間毎（１時間～２４時間）の薬物の溶出率、溶出率が５％を超えた時間及び溶出率が１０％を超えた時間並びに溶出率が５％から８０％迄に達するまでの溶出速度（表中、「溶出率５～８０％迄の溶出速度」と表記）を計測した結果を示している。溶出率が５％から８０％迄に達するまでの溶出速度（平均溶出率）は、以下のようにして求めた。溶出率が５％に達してから８０％に到達するまでの、１時間ごとの溶出率を記録して回帰直線を作成し、斯かる直線の傾きを、溶出率が５％から８０％迄に達するまでの溶出速度（平均溶出率）とした。
　図２及び図３は、各実施例及び比較例で得られた製剤の薬物の溶出率の溶出試験開始から３０時間後迄の経時変化を示す。
　なお、薬物の溶出率は、溶出試験開始からＴ時間後における試験液の吸光度（２４４ｎｍ）及び薬物を全て放出した後の試験液の吸光度を測定し、下記式（１）
溶出率（％）＝（Ｔ時間後の吸光度／薬物全放出後の吸光度）×１００　　　（１）
によって求めた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　実施例で得られた製剤は、比較例で得られた製剤に比べて、薬物の溶出率が５％に達する時間、すなわち、溶出開始時間が短いものであったことから、薬物の溶出開始（初期の薬物溶出）を早くすることができる効果、すなわち、誘導期を短くする効果を備えるものであった。また、ポンプ層の粒子径を変更した２系列の実験の対比から、ポンプ層に含まれるポリエチレンオキシド粒子Ｐの粒度に関わらず溶出開始までの誘導期を短くする効果が得られることがわかった。
　従って、３００μｍ以上の粒子径を有するポリエチレンオキシド粒子を４０質量％以下含有するポリエチレンオキシド粒子Ｄを薬物放出制御製剤の薬物層に適用することで、薬物の溶出開始までの誘導期を短くすることが可能であり、初期の薬物溶出速度を容易に制御できることが実証された。
　本発明の薬物放出制御製剤は、抗うつ剤、高血圧治療薬、泌尿器系疾患治療薬、抗がん剤等に用いることができる。
Ａ　薬物放出制御製剤
１　薬物層
２　ポンプ層
３　被覆層
４　開口部

Claims (7)

  1. 浸透圧ポンプ型の薬物放出制御製剤用組成物であって、
    ポリアルキレンオキシド粒子Ｄを含有し、
    ポリアルキレンオキシド粒子Ｄは、３００μｍ以上の粒子径を有するポリアルキレンオキシド粒子を４０質量％以下含有する、薬物放出制御製剤用組成物。
  2. 前記ポリアルキレンオキシド粒子Ｄは、５質量％水溶液粘度が３０～２００００ｍＰａ・ｓである、請求項１に記載の薬物放出制御製剤用組成物。
  3. 前記ポリアルキレンオキシド粒子Ｄは、嵩比重が０．３５～０．６０ｇ／ｍＬである、請求項１に記載の薬物放出制御製剤用組成物。
  4. 前記ポリアルキレンオキシド粒子Ｄの総量１００質量部に対し、シリカを１．５質量部以下含有する、請求項１～３のいずれか１項に記載の薬物放出制御製剤用組成物。
  5. 請求項１～３のいずれか１項に記載の薬物放出制御製剤用組成物を含む薬物放出制御製剤であって、
    コア部と、該コア部を被覆する被覆層を備える浸透圧ポンプ型の構造を有し、
    前記コア部は、薬物を含む薬物層と、浸透圧誘起剤を含むポンプ層とを有し、
    前記被覆層は、少なくとも一部が半透膜であり、
    前記薬物を外部に放出するための開口部を被覆層に備え、
    前記薬物層は、前記薬物放出制御製剤用組成物を含有する、薬物放出制御製剤。
  6. 前記ポンプ層は、ポリアルキレンオキシド粒子Ｐを含有し、
    前記ポリアルキレンオキシド粒子Ｐは、３００μｍ以上の粒子径を有するポリアルキレンオキシド粒子を８０質量％以下含有する、請求項５に記載の薬物放出制御製剤。
  7. 前記ポリアルキレンオキシド粒子Ｐは、０．５質量％水溶液粘度が２０～５０００ｍＰａ・ｓである、請求項６に記載の薬物放出制御製剤。
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