WO2023145866A1 - 薬物放出制御製剤用組成物及び薬物放出制御製剤 - Google Patents

薬物放出制御製剤用組成物及び薬物放出制御製剤 Download PDF

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WO2023145866A1
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WO
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polyalkylene oxide
oxide particles
drug release
mass
release formulation
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PCT/JP2023/002607
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Inventor
直輝 西能
敬太 須賀
元晴 藤崎
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住友精化株式会社
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    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids

Definitions

  • the present invention relates to a composition for controlled drug release formulation and a controlled drug release formulation.
  • Patent Document 1 discloses a technique of forming a coating layer from a specific polymer and a water-soluble plasticizer in an osmotic preparation having an osmotic pump type structure comprising a core and a coating layer covering the core. is disclosed.
  • the present invention has been made in view of the above, and provides a controlled drug release composition and controlled drug release that can form a controlled drug release preparation in which both the water absorption rate and the friability are controlled within appropriate ranges.
  • the purpose is to provide a formulation.
  • the present inventors have found that the above object can be achieved by using an osmotic pressure-inducing agent having a specific particle size distribution and polyalkylene oxide particles having a specific specific surface area.
  • the discovery led to the completion of the present invention.
  • Item 1 An osmotic pump type composition for controlled release drug formulation, containing at least polyalkylene oxide particles P and an osmotic pressure-inducing agent, The specific surface area of the polyalkylene oxide particles P is 1.1 to 2.1 m 2 /g, A composition for a controlled drug release formulation, wherein the osmotic pressure-inducing agent contains particles having a size of 75 ⁇ m or more and less than 180 ⁇ m in an amount of 50% by mass or more based on the total mass of the osmotic pressure-inducing agent.
  • Item 2 Item 2.
  • composition for controlled drug release formulation according to Item 1 wherein the osmotic pressure inducer is at least one selected from the group consisting of inorganic salts, organic acid salts and nonionic organic substances.
  • Item 3 A controlled drug release formulation comprising the composition for a controlled drug release formulation according to Item 1 or 2, Having an osmotic pump type structure comprising a core and a coating layer covering the core, The core portion has a drug layer containing a drug and a pump layer containing an osmotic pressure-inducing agent, At least part of the coating layer is a semipermeable membrane, The coating layer is provided with an opening for releasing the drug to the outside, A controlled drug release formulation, wherein the pump layer contains the composition for a controlled drug release formulation.
  • Item 4 Item 4. The controlled drug release formulation according to Item 3, wherein the drug layer contains polyalkylene oxide particles D.
  • composition for controlled drug release formulations of the present invention can be suitably used for controlled drug release formulations, and can form controlled drug release formulations in which both the water absorption rate and the degree of friability are controlled within appropriate ranges.
  • both the water absorption rate and the friability of the controlled drug release formulation of the present invention are controlled within appropriate ranges.
  • Fig. 1 is a cross-sectional view schematically showing one embodiment of the controlled drug release preparation of the present invention
  • the upper limit or lower limit of the numerical range at one stage can be arbitrarily combined with the upper limit or lower limit of the numerical range at another stage.
  • the upper and lower limits of the numerical ranges may be replaced with values shown in Examples or values that can be uniquely derived from Examples.
  • a numerical value connected with "-" means a numerical range including numerical values before and after "-" as lower and upper limits.
  • composition for controlled drug release formulation contains at least polyalkylene oxide particles P and an osmotic pressure inducer, and the polyalkylene oxide particles P have a specific surface area. is 1.1 to 2.1 m 2 /g, and the osmotic pressure-inducing agent contains particles of 75 ⁇ m or more and less than 180 ⁇ m in an amount of 50% by mass or more based on the total mass of the osmotic pressure-inducing agent.
  • the composition for controlled drug release formulation of the present invention contains an osmotic pressure-inducing agent having a specific particle size distribution and polyalkylene oxide particles P having a specific specific surface area.
  • Range-controlled controlled drug release formulations can be formed.
  • the controlled release drug formulation formed from the composition for controlled drug release formulation of the present invention has a low degree of friability, which makes it difficult to break due to vibration, impact, etc., and also has a low water absorption rate. , likely to have the desired release rate. Therefore, the composition for controlled drug release formulations of the present invention can be suitably used for osmotic pump type controlled drug release formulations, and particularly suitably for the pump layer of controlled drug release formulations.
  • the osmotic pump type controlled drug release formulation will be described in detail in the section "2. Controlled drug release formulation".
  • the polyalkylene oxide particles P are particles of polyalkylene oxide, and have a specific surface area of 1.1 to 2.1 m 2 /g as described above. When the specific surface area of the polyalkylene oxide particles P is within such a range, the friability of the controlled drug release preparation formed from the composition for controlled drug release preparation of the present invention can be reduced, and the water absorption rate can be improved. can be made smaller.
  • the specific surface area of the polyalkylene oxide particles P is less than 1.1 m 2 /g, the controlled release drug formulation is easily broken, resulting in increased friability and increased water absorption rate. If the specific surface area of the polyalkylene oxide particles P exceeds 2.1 m 2 /g, problems such as increased friability will occur.
  • the specific surface area of the polyalkylene oxide particles P is preferably 1.15 m 2 /g or more, more preferably 1.2 m 2 /g or more, and even more preferably 1.25 m 2 /g or more. . Further, the specific surface area of the polyalkylene oxide particles P is preferably 2.0 m 2 /g or less, more preferably 1.95 m 2 /g or less, and 1.9 m 2 /g or less. More preferred.
  • the specific surface area of the polyalkylene oxide particles can be measured using a specific surface area measuring device "Bel Sorpmini II (manufactured by Microtrack Bell).
  • a method for adjusting the specific surface area of the polyalkylene oxide particles P is not particularly limited, and, for example, widely known methods can be adopted.
  • the specific surface area of the polyalkylene oxide particles P can be adjusted by selecting polymerization conditions for obtaining the polyalkylene oxide particles. Specifically, the type and amount of catalyst used to produce polyalkylene oxide particles, the type and amount of monomer used, the type and amount of solvent used, polymerization temperature, polymerization time, drying conditions, filler
  • the specific surface area of the polyalkylene oxide particles P can be adjusted by appropriately selecting various conditions such as the type and amount used.
  • the type of polyalkylene oxide is not particularly limited, and for example, a wide range of known polyalkylene oxides can be exemplified.
  • the number of carbon atoms in the alkylene moiety in the polyalkylene oxide is, for example, preferably 2 or more, and preferably 4 or less. From the viewpoint that the effects of the present invention are likely to be exhibited, it is particularly preferable that the number of carbon atoms in the alkylene moiety is 2, that is, the polyalkylene oxide is polyethylene oxide.
  • polyalkylene oxides other than polyethylene oxide include polypropylene oxide, polybutylene oxide, ethylene oxide/propylene oxide copolymers, and ethylene oxide/butylene oxide copolymers.
  • the polyalkylene oxide is usually a homopolymer, but is not limited to this and may be a copolymer.
  • the polyalkylene oxide is a copolymer, the polyalkylene oxide has, for example, two or more structural units with different carbon numbers in the alkylene moieties.
  • the polyalkylene oxide particles P can contain only one kind of polyalkylene oxide, or can contain two or more kinds of polyalkylene oxides.
  • the particle size of the polyalkylene oxide particles P is not particularly limited, and for example, the same particle size as that of polyalkylene oxide particles contained in known controlled drug release preparations can be applied to the present invention.
  • the content ratio of polyalkylene oxide particles having a particle diameter of 180 ⁇ m or more is 5% by mass or more and 50% by mass or less.
  • the content of polyalkylene oxide particles having a particle diameter of less than 106 ⁇ m is preferably 20% by mass or more and 70% by mass or less, and is 30% by mass or more and 60% by mass or less. is more preferred.
  • the content of polyalkylene oxide particles having a particle diameter of 300 ⁇ m or more is preferably 0% by mass or more and 30% by mass or less, and is 0% by mass or more and 20% by mass or less. is more preferred.
  • the content of polyalkylene oxide particles having a particle diameter of 180 ⁇ m or more can be determined by classifying the polyalkylene oxide particles P with a sieve having an opening of 180 ⁇ m (JIS Z 8801-1 standard sieve). can be calculated. Specifically, the polyalkylene oxide particles P are classified with a sieve having an opening of 180 ⁇ m, the mass of the polyalkylene oxide particles remaining on the sieve is measured, and the ratio of the polyalkylene oxide particles P used for classification to the total mass is calculated. By calculating, the content ratio of polyalkylene oxide particles having a particle diameter of 180 ⁇ m or more can be obtained.
  • polyalkylene oxide particles having a particle diameter of 180 ⁇ m or more means particles remaining on the sieve after classifying the polyalkylene oxide particles P with a sieve having an opening of 180 ⁇ m. .
  • the content of polyalkylene oxide particles having a particle size of less than 106 ⁇ m and polyalkylene oxide particles having a particle size of 300 ⁇ m or more can be calculated using a corresponding sieve.
  • the polyalkylene oxide particles P preferably have a 5% by mass aqueous solution viscosity of 30 to 20000 mPa ⁇ s.
  • the viscosity of a 5% by mass aqueous solution of the polyalkylene oxide particles P is more preferably 40 mPa s or more, more preferably 50 mPa s or more, and more preferably 10000 mPa s or less, more preferably 1000 mPa s. s or less is more preferable.
  • the polyalkylene oxide particles P preferably have a 1% by mass aqueous solution viscosity of 40 to 20000 mPa ⁇ s.
  • the viscosity of a 1% by mass aqueous solution of the polyalkylene oxide particles P is more preferably 1000 mPa ⁇ s or more, more preferably 15000 mPa ⁇ s or less, and even more preferably 10000 mPa ⁇ s or less.
  • the aqueous solution viscosity of the polyalkylene oxide particles can be measured using a rotational viscometer ("RV DVII+" manufactured by BROOK FIELD).
  • the polyalkylene oxide particles P preferably have a bulk specific gravity (loose) of 0.15 to 0.60 g/mL. In this case, production efficiency and transport efficiency are excellent, and moldability of the formulation tends to be good.
  • the bulk specific gravity (looseness) of the polyalkylene oxide particles P is more preferably 0.20 to 0.55 g/mL.
  • the loose bulk density of the polyalkylene oxide particles P means a value measured according to JIS K6720 4.3.
  • the polyalkylene oxide particles P preferably have a mass-average molecular weight of 100,000 or more because they easily form gels in formulations, and a mass-average molecular weight of 15,000,000 because they easily produce gels with appropriate strength. The following are preferable.
  • the mass-average molecular weight of the polyalkylene oxide particles P is more preferably 300,000 to 10,000,000, more preferably 1,000,000 to 8,000,000.
  • the weight-average molecular weight of polyalkylene oxide as used herein means a value determined by gel permeation chromatography, and particularly means a value calculated from a calibration curve prepared using a known polyethylene oxide standard sample.
  • the polyalkylene oxide particles P can contain silica as a filler as needed.
  • the polyalkylene oxide particles P preferably contains 3.0 parts by mass or less of silica with respect to 100 parts by mass of the polyalkylene oxide particles P.
  • the content of silica relative to 100 parts by mass of the polyalkylene oxide particles is, for example, more preferably 2.0 parts by mass or less, more preferably 1.5 parts by mass or less.
  • the content of silica relative to 100 parts by mass of the polyalkylene oxide particles is more preferably, for example, 0.1 parts by mass or more in terms of easy improvement of fluidity and the like.
  • silica is not particularly limited, and for example, silica, which has been conventionally used for the purpose of improving the fluidity of polyalkylene oxide particles in controlled drug release formulations, can be widely used.
  • polyalkylene oxide particles P is not particularly limited, and for example, known methods for producing polyalkylene oxide particles can be widely employed in the present invention.
  • polyalkylene oxide particles P can be obtained by polymerization reaction of alkylene oxide in the presence of an alkali or metal catalyst.
  • Alkylene oxides used herein include, for example, aliphatic alkylene oxides, specifically ethylene oxide, propylene oxide and butylene oxide, with ethylene oxide or propylene oxide being preferred, and ethylene oxide being particularly preferred.
  • One type of alkylene oxide can be used alone, or two or more types can be used.
  • the metal catalyst for example, a wide range of metal catalysts that have been conventionally used in the production of polyalkylene oxides can be used, and among them, an organic zinc catalyst is preferable.
  • the organozinc catalyst can be obtained by a known production method, and is preferably obtained by a step of reacting an organozinc compound with an aliphatic polyhydric alcohol and a monohydric alcohol to produce a particulate reaction product.
  • the metal catalyst can be used in a catalytic amount, preferably 0.00005 mol or more per 1 mol of alkylene oxide.
  • amount of the catalyst used is within this range, the decrease in the polymerization reaction rate is easily suppressed, and the polymerization time can be controlled to be shorter.
  • the polymerization reaction of alkylene oxide can be carried out in a solvent.
  • Solvents used in known polyalkylene oxide production methods can be widely used, for example, 2-methylpentane, n-pentane, n-hexane, n-heptane, isopentane and cyclohexane.
  • At least one hydrocarbon solvent selected from the group consisting of, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene can be used.
  • n-hexane or n-pentane is preferably used because it is easily available industrially and because it has a boiling point lower than the melting point of the resulting polyalkylene oxide and is easy to remove after the polymerization reaction.
  • the amount of the polymerization solvent used is preferably 100 to 10,000 parts by mass, preferably 200 to 2,000 parts by mass, relative to 100 parts by mass of the alkylene oxide, in terms of removing the heat of polymerization and facilitating control of the polymerization reaction. is more preferable, and 400 to 600 parts by mass is more preferable.
  • Conditions such as temperature for the polymerization reaction of alkylene oxide are not particularly limited, and can be the same as known conditions.
  • the polyalkylene oxide obtained by the above polymerization reaction can be irradiated with an active energy ray, if necessary.
  • active energy rays include, for example, radiation such as gamma rays, ultraviolet rays, X-rays, ion beams, etc.
  • Gamma rays are preferred in that the molecular weight or aqueous solution viscosity can be easily adjusted.
  • the type of the osmotic pressure-inducing agent is not particularly limited as long as it contains particles of 75 ⁇ m or more and less than 180 ⁇ m in an amount of 50% by mass or more based on the total mass of the osmotic pressure-inducing agent.
  • osmotic pressure inducers that are applied to known controlled drug release preparations can be widely applied to the present invention.
  • Specific examples include water-soluble substances that can be used as additives for pharmaceuticals.
  • the osmotic pressure inducer is preferably at least one selected from the group consisting of inorganic salts, organic acid salts and nonionic organic substances. More preferably, these osmotic agents are water-soluble.
  • Inorganic salts include chlorides, sulfates, carbonates, bicarbonates, phosphates, hydrogen or dihydrogen phosphates of alkali metals or alkaline earth metals such as lithium, sodium, potassium, magnesium and calcium. mentioned.
  • Water-soluble salts of organic acids include acetates, succinates, benzoates, citric acid, ascorbates, and the like.
  • Examples of water-soluble nonionic organic substances include sugars, carbohydrates such as amino acids, and the like.
  • sodium chloride and potassium chloride are preferably used from the viewpoint of ease of handling and low cost.
  • the osmotic pressure-inducing agent contains particles of 75 ⁇ m or more and less than 180 ⁇ m in an amount of 50% by mass or more relative to the total mass of the osmotic pressure-inducing agent.
  • the osmotic pressure-inducing agent tends to break the drug-release controlled formulation, resulting in increased friability and increased water absorption rate.
  • the content of particles having a diameter of 75 ⁇ m or more and less than 180 ⁇ m is preferably 60% by mass or more, more preferably 70% by mass or more, and 80% by mass of the total mass of the osmotic pressure-inducing agent. % or more, and particularly preferably 90 mass % or more.
  • the content of particles having a size of 75 ⁇ m or more and less than 180 ⁇ m may be 100% by mass with respect to the total mass of the osmotic pressure-inducing agent.
  • the content of particles of 75 ⁇ m or more and less than 180 ⁇ m is osmotic pressure-induced with a 75 ⁇ m mesh sieve (JIS Z 8801-1 standard sieve) and a 180 ⁇ m mesh sieve (JIS Z 8801-1 standard sieve). It can be calculated by classifying the agent. Specifically, the osmotic pressure-inducing agent is classified with a sieve with an opening of 180 ⁇ m, and the osmotic pressure-inducing agent that has passed through the sieve is further classified with a sieve with an opening of 75 ⁇ m.
  • the content ratio of particles of 75 ⁇ m or more and less than 180 ⁇ m is obtained. can be done.
  • the osmotic pressure-inducing agent there is no particular limitation on the method for adjusting the content of particles of 75 ⁇ m or more and less than 180 ⁇ m.
  • the content of particles having a size of 75 ⁇ m or more and less than 180 ⁇ m can be adjusted to a desired range.
  • the osmotic pressure inducer may be pulverized by an appropriate method.
  • the shape of the osmotic pressure-inducing agent is not particularly limited as long as the content of particles having a particle size of 75 ⁇ m or more and less than 180 ⁇ m is within the above range. can.
  • composition for controlled drug release formulation may consist only of the polyalkylene oxide particles P and the osmotic pressure-inducing agent, or alternatively, the composition other than the polyalkylene oxide particles P and the osmotic pressure-inducing agent may be can contain ingredients.
  • the content of the osmotic pressure-inducing agent can be 10% by mass or more and 55% by mass or less with respect to the total mass of the polyalkylene oxide particles P and the osmotic pressure-inducing agent.
  • the content of the osmotic pressure-inducing agent is preferably 15% by mass or more, more preferably 20% by mass or more, relative to the total mass of the polyalkylene oxide particles P and the osmotic pressure-inducing agent. , is preferably 50% by mass or less, more preferably 45% by mass or less.
  • Both the polyalkylene oxide particles P and the osmotic pressure inducer contained in the composition for controlled drug release preparations of the present invention can be one or more.
  • Controlled Drug Release Formulations The present invention also includes controlled drug release formulations.
  • An embodiment of a controlled drug release formulation contains the aforementioned composition for a controlled drug release formulation, and has an osmotic pump structure comprising a core and a coating layer covering the core, wherein the core comprises , a drug layer containing a drug, and a pump layer containing an osmotic pressure-inducing agent, wherein the coating layer is at least partially a semipermeable membrane and has an opening for releasing the drug to the outside.
  • the pump layer contains the composition for controlled drug release formulation.
  • controlled drug release preparations have an osmotic pump type structure comprising a core and a coating layer. Therefore, when administered into the patient's body, water and body fluids permeate into the core through the semipermeable membrane. , the pump layer swells due to osmotic action, and the drug can be eluted from the opening provided in the coating layer.
  • FIG. 1 is a cross-sectional view schematically showing one embodiment of a controlled-release drug formulation.
  • a drug layer 1 and a pump layer 2 are laminated in this order to form a core portion, and the core portion is covered with a coating layer 3 .
  • An opening 4 is provided in the covering layer 3 .
  • Controlled drug release formulation A may have a structure other than the structure shown in FIG. can be widely adopted.
  • the pump layer contains the aforementioned composition for controlled drug release formulation of the present invention. Therefore, the pump layer is a layer containing the osmotic pressure-inducing agent and the polyalkylene oxide particles P as essential components.
  • the content of polyalkylene oxide P contained in the pump layer can be 45% by mass or more and 90% by mass or less with respect to the total mass of the pump layer.
  • the content of the polyalkylene oxide P contained in the pump layer is preferably 55% by mass or more, more preferably 60% by mass or more, and preferably 80% by mass or less, and 75% by mass. More preferably:
  • the content of the osmotic pressure inducer can be 10% by mass or more and 55% by mass or less with respect to the total mass of the pump layer.
  • the content of the osmotic pressure-inducing agent contained in the pump layer is preferably 15% by mass or more, more preferably 20% by mass or more, and preferably 45% by mass or less, and 40% by mass. More preferably:
  • the method of forming the pump layer is not particularly limited, and for example, the method of forming the pump layer employed in known drug release control agents can be widely employed in the present invention.
  • the pump layer can contain additives such as diluents, excipients, lubricants, dyes, and pigments as needed.
  • additives those used in conventional controlled release drug preparations can be widely used.
  • the drug layer contains a drug.
  • Drugs contained in the drug layer can include a wide variety of drugs intended for sustained release.
  • drugs applied to known controlled release drug preparations can be widely applied to the present invention.
  • the drug contained in the drug layer can be of one type alone or a mixture of two or more types. Examples of drugs include acetaminophen, which is used as an antipyretic and analgesic.
  • the drug content in the drug layer can be 5% by mass or more and 60% by mass or less with respect to the total mass of the drug layer.
  • the drug content in the drug layer is preferably 10% by mass or more, more preferably 15% by mass or more, and preferably 50% by mass or less, and 40% by mass or less. is more preferred.
  • the drug layer can contain polyalkylene oxide particles in addition to containing the drug. By including polyalkylene oxide particles in the drug layer, the drug release rate can be adjusted more accurately in the controlled drug release formulation.
  • the polyalkylene oxide particles contained in the drug layer may be the polyalkylene oxide particles P, polyalkylene oxide particles other than the polyalkylene oxide particles P, or particles other than the polyalkylene oxide particles P. Polyalkylene oxide particles are preferred.
  • the polyalkylene oxide particles contained in the drug layer are abbreviated as "polyalkylene oxide particles D”.
  • polyalkylene oxide particles D for example, polyalkylene oxide particles contained in the drug layer in known controlled drug release formulations can be widely applied.
  • the polyalkylene oxide particles D can have the same composition as the polyalkylene oxide particles P described above.
  • the polyalkylene oxide particles D are also preferably polyethylene oxide particles.
  • the polyalkylene oxide particles D preferably have a 5% by mass aqueous solution viscosity of 30 to 20000 mPa ⁇ s. In this case, the polyalkylene oxide particles D tend to form a gel in the drug layer.
  • the viscosity of a 5% by mass aqueous solution of the polyalkylene oxide particles D is more preferably 40 mPa s or more, more preferably 50 mPa s or more, and more preferably 10000 mPa s or less, more preferably 1000 mPa s. s or less is more preferable.
  • the viscosity of a 5% by mass aqueous solution of polyalkylene oxide particles D can be measured using a rotational viscometer (“RV DVII+” manufactured by BROOK FIELD).
  • the polyalkylene oxide particles D may contain silica for the purpose of improving fluidity.
  • the polyalkylene oxide particles D may contain silica, it preferably contains 1.5 parts by mass or less of silica with respect to 100 parts by mass of the total amount of the polyalkylene oxide particles D.
  • silica tends to adhere to the surface of the polyalkylene oxide particles D
  • the fluidity of the polyalkylene oxide particles P tends to improve.
  • the content of silica relative to 100 parts by mass of polyalkylene oxide D is more preferably 3.0 parts by mass or less, more preferably 2.0 parts by mass or less.
  • silica It is preferably 1.5 parts by mass or more, more preferably 0.1 parts by mass or more.
  • the type of this silica is also not particularly limited, and for example, silica that has been conventionally used for the purpose of improving the fluidity of polyalkylene oxide particles in controlled drug release formulations can be widely used.
  • the method for producing the polyalkylene oxide particles D is not particularly limited, and a production method similar to the method for producing the polyalkylene oxide particles P can be employed.
  • the content of polyalkylene oxide D contained in the drug layer can be 40% by mass or more and 95% by mass or less with respect to the total mass of the drug layer.
  • the content of polyalkylene oxide D in the drug layer is preferably 60% by mass or more, more preferably 70% by mass or more, and preferably 90% by mass or less, and 85% by mass. More preferably:
  • the method of forming the drug layer is not particularly limited, and for example, the method of forming the drug layer that is employed in known drug release control agents can be widely employed in the present invention.
  • the drug layer can contain additives such as diluents, excipients, lubricants, dyes, pigments, etc., in addition to the polyalkylene oxide particles D, if necessary.
  • additives such as diluents, excipients, lubricants, dyes, pigments, etc., in addition to the polyalkylene oxide particles D, if necessary.
  • those used in conventional controlled release drug preparations can be widely used.
  • the mass ratio of the drug layer to the pump layer is, for example, preferably 1-5, more preferably 2-3.
  • the core part can be formed by laminating the drug layer and the pump layer by a known method such as compression molding. For example, it can be formed into a shape such as a double-layered tablet as shown in FIG.
  • the size of the core portion varies depending on the application of the preparation, etc., and cannot be determined indiscriminately. It is suitable for tablets with
  • the core portion is covered with a covering layer.
  • the coating layer can be made of a pharmaceutically acceptable material.
  • the covering layer is, for example, at least partially or wholly a semipermeable membrane.
  • the ratio of the semipermeable membrane in the coating layer is not particularly limited as long as the core is covered with the semipermeable membrane to the extent that the penetration of water and body fluids is not impaired, and from the viewpoint that the core can be easily covered, It is preferable that the entire covering layer is made of a semipermeable membrane, that is, the core portion is preferably covered with a semipermeable membrane.
  • a semipermeable membrane is a membrane that is permeable to water but impermeable to drugs and osmotic agents.
  • Materials for forming the semipermeable membrane are preferably known polymeric substances that are not metabolized in the gastrointestinal tract.
  • materials for forming semipermeable membranes include cellulose acetates such as cellulose acetate, triacetylcellulose, cellulose acetate ethylcarbamate, cellulose acetate methyl sulfonate, cellulose acetate diethylaminoacetate, and other cellulose acetate derivatives; permselective aromatic nitrogen compounds containing polymeric membranes that are permeable to water but have little solute permeability; polymeric epoxides; copolymers of alkene oxides and alkyl glycidyl ethers. materials made from; semi-permeable caustic polyglycolic acid and the like.
  • cellulose acetate is preferably used from the viewpoint of ease of handling
  • the semipermeable membrane may optionally contain a plasticizer such as polyethylene glycol; a substance for increasing the porosity of the semipermeable membrane such as sucrose, lactose, sodium chloride and potassium chloride; A substance for light shielding and the like can be included.
  • a plasticizer such as polyethylene glycol
  • a substance for increasing the porosity of the semipermeable membrane such as sucrose, lactose, sodium chloride and potassium chloride
  • a substance for light shielding and the like can be included.
  • the method of forming the coating layer is not particularly limited, and for example, widely known methods can be adopted.
  • the coating layer can be formed by a method of spray coating the core portion with a solution of a substance for forming the coating layer, preferably a material for forming the semipermeable membrane.
  • the thickness of the coating layer is not particularly limited because it varies depending on the size of the formulation, etc., and can be designed as appropriate in consideration of the permeation rate of water and body fluids into the core.
  • the coating layer can have openings (see opening 4 in Fig. 1). Formation of the opening facilitates release of the drug to the outside through the opening. At least one opening is provided in the covering layer.
  • the opening can be provided in the coating layer after the core portion having the drug layer containing the drug and the pump layer containing the osmotic pressure-inducing agent is coated with the coating layer.
  • the openings can be provided in the coating layer by a method of forming holes by laser, a method of forming holes mechanically, a method of forming holes by punching or the like, and the like, and methods known in the art are widely adopted. be able to.
  • the size of the opening can be set in an appropriate range depending on the size of the preparation, etc.
  • the diameter is preferably 0.2 to 2 mm, more preferably 0.5 to 1.5 mm. .
  • the controlled drug release agent of the present invention Since the controlled drug release agent of the present invention is configured as described above, when the controlled drug release formulation is administered into the patient's body, the body fluid of the patient permeates the coating layer and swells the pump layer. When the pump layer swells, the drug layer is pushed toward the opening and the drug contained in the drug layer is released, for example, from the opening.
  • the pump layer contains polyalkylene oxide particles P and the osmotic pressure-inducing agent. ), and the water absorption rate is also low, so it is easy to have the desired release rate.
  • the friability and water absorption rate can be measured by the methods described in Examples.
  • the controlled drug release formulation of the present invention can control the water absorption rate while improving the abrasion resistance by a simple method without changing the size of the formulation, the semipermeable membrane, or the type and amount of the drug. becomes.
  • the controlled drug release formulation of the present invention can be used, for example, for various antidepressants, antihypertensive drugs, therapeutic drugs for urinary system diseases, anticancer drugs, and the like.
  • the method for producing the controlled-release drug preparation of the present invention is not particularly limited, and for example, a wide range of known methods for producing controlled-release drug preparations can be employed.
  • the manufacture of each layer may include a granulation step, and various solvents may be used for granulation.
  • additives such as diluents, excipients, lubricants, dyes and pigments can be added to the material for forming each layer. As these additives, those used in conventional controlled release drug preparations can be widely used.
  • the controlled drug release formulation of the present invention may be in a form other than that shown in FIG.
  • another layer such as a lubricating layer that facilitates release of the drug may be included between the core portion and the coating layer.
  • the drug release controlling agent of the present invention can be applied to various osmotic pump-type preparations within the scope of the present invention.
  • each configuration (property, structure, function, etc.) described in each embodiment of the present disclosure may be combined in any way. That is, the present disclosure encompasses all subject matter consisting of any combination of each of the combinable features described herein.
  • the temperature inside the container was raised to 80° C., and distillation was performed. After cooling, the reaction solution in the container was diluted with n-hexane so that the concentration of the organozinc catalyst was 3% by mass to obtain a dispersion containing the organozinc catalyst.
  • the zinc catalyst has a concentration of 0.0022 mol / L in terms of zinc for n-hexane, and 0.0019 mol / t-butanol for n-hexane. A zinc catalyst, t-butanol and n-hexane were added so as to obtain a concentration of L and dispersed uniformly.
  • ethylene oxide was added to a concentration of 3.49 mol/L with respect to hexane, the mixture was sealed, and the mixture was polymerized with stirring in a constant temperature bath at 40° C. for 6 hours. After completion of the polymerization, the white product was filtered out, dried at 40° C., and 1% by mass of amorphous silica (Aerosil manufactured by Nippon Aerosil Co., Ltd.) was mixed with the obtained dry particles to increase the specific surface area. Polyethylene oxide particles P1 having an area of 1.29 m 2 /g and a viscosity of 1 mass % aqueous solution of 5880 mPa ⁇ s were obtained.
  • the reaction solution in the container was diluted with n-hexane so that the concentration of the organozinc catalyst was 3% by mass to obtain a dispersion containing the organozinc catalyst.
  • the zinc catalyst has a concentration of 0.0011 mol / L in terms of zinc with respect to n-hexane, and t-butanol with respect to n-hexane is 0.0019 mol /
  • a zinc catalyst, t-butanol and n-hexane were added so as to obtain a concentration of L and dispersed uniformly.
  • ethylene oxide was added to a concentration of 3.49 mol/L with respect to hexane, the mixture was sealed, and the mixture was polymerized with stirring in a constant temperature bath at 40° C. for 6 hours.
  • the white product was filtered out, dried at 40° C., and 1% by mass of amorphous silica (Aerosil manufactured by Nippon Aerosil Co., Ltd.) was mixed with the obtained dry particles to increase the specific surface area.
  • amorphous silica (Aerosil manufactured by Nippon Aerosil Co., Ltd.) was mixed with the obtained dry particles to increase the specific surface area.
  • Polyethylene oxide particles P2 having a particle size of 0.97 m 2 /g and a 1% by mass aqueous solution viscosity of 6600 mPa ⁇ s were obtained.
  • the reaction solution in the container was diluted with n-hexane so that the concentration of the organozinc catalyst was 3% by mass to obtain a dispersion containing the organozinc catalyst.
  • the zinc catalyst and n-hexane were added to the nitrogen-purged pressure vessel so that the concentration of the zinc catalyst in terms of zinc with respect to n-hexane was 0.0022 mol/L, and dispersed uniformly.
  • ethylene oxide was added to a concentration of 3.49 mol/L with respect to hexane, the mixture was sealed, and the mixture was polymerized with stirring in a constant temperature bath at 40° C. for 6 hours. After completion of the polymerization, the white product was collected by filtration and dried at 40° C., and 1% by mass of amorphous silica (Aerosil manufactured by Nippon Aerosil Co., Ltd.) was mixed with the obtained dry particles. By irradiating the mixture with gamma rays, polyethylene oxide particles D1 having a 5% by mass aqueous solution viscosity of 72 mPa ⁇ s were obtained.
  • the reaction solution in the container was diluted with n-hexane so that the concentration of the organozinc catalyst was 3% by mass to obtain a dispersion containing the organozinc catalyst.
  • the zinc catalyst has a concentration of 0.0022 mol / L in terms of zinc with respect to n-hexane, and t-butanol with respect to n-hexane is 0.00041 mol / A zinc catalyst, t-butanol and n-hexane were added so as to obtain a concentration of L and dispersed uniformly.
  • amorphous silica (Aerosil, manufactured by Nippon Aerosil Co., Ltd.) with particles composed of 70% of the particles, the specific surface area is 1.89 m 2 / g, and the 1% by mass aqueous solution viscosity is 8840 mPa ⁇ s of polyethylene oxide particles P3 were obtained.
  • Production Example 6 Production of polyalkylene oxide particles P
  • Dry particles are obtained by the method described in Production Example 5, and then classified using JIS Z 8801-1 standard sieve) to particles consisting of particles of 106 to 75 ⁇ m amorphous silica (Nippon Aerosil Co., Ltd., Aerosil ) to obtain polyethylene oxide particles P4 having a specific surface area of 2.35 m 2 /g and a 1% by mass aqueous solution viscosity of 8840 mPa ⁇ s.
  • Example 1 Commercially available sodium chloride was pulverized with a blend mixer and then classified to obtain an osmotic pressure inducer A1 containing 100% by mass of particles having a particle size of 150 ⁇ m or more and less than 180 ⁇ m.
  • This osmotic pressure inducer A1 the polyethylene oxide particles P1 obtained in Production Example 1, iron sesquioxide (Fe 2 O 3 ) as a coloring agent, and magnesium stearate as a lubricant were uniformly mixed.
  • This mixture had proportions of polyethylene oxide particles P1, osmotic agent, Fe 2 O 3 and magnesium stearate of 69.6%, 29.2%, 1% and 0.2% by weight, respectively.
  • Each component was used as Thus, a composition for a drug release controlling agent was prepared.
  • Example 2 Commercially available sodium chloride was pulverized and classified to obtain an osmotic pressure inducer A2 containing 100% by mass of particles having a particle size of 106 ⁇ m or more and less than 150 ⁇ m.
  • a composition for controlling drug release was prepared in the same manner as in Example 1, except that this osmotic pressure-inducing agent A2 was used instead of osmotic pressure-inducing agent A1.
  • Example 3 Commercially available sodium chloride was pulverized and classified to obtain an osmotic pressure inducer A3 containing 100% by mass of particles of 75 ⁇ m or more and less than 106 ⁇ m.
  • a composition for controlling drug release was prepared in the same manner as in Example 1, except that this osmotic pressure-inducing agent A3 was used instead of osmotic pressure-inducing agent A1.
  • Example 4 By pulverizing and classifying commercially available potassium chloride, an osmotic pressure inducer A4 containing 100% by mass of particles having a particle size of 150 ⁇ m or more and less than 180 ⁇ m was obtained.
  • a composition for controlling drug release was prepared in the same manner as in Example 1, except that this osmotic pressure-inducing agent A4 was used instead of osmotic pressure-inducing agent A1.
  • Example 5 By pulverizing and classifying commercially available sodium chloride, an osmotic pressure inducer A5 containing 60% by mass of particles with a particle size of 150 ⁇ m or more and less than 180 ⁇ m and a content of 40% by mass of particles with a size of 180 ⁇ m or more and less than 250 ⁇ m was obtained.
  • a composition for controlling drug release was prepared in the same manner as in Example 1, except that this osmotic pressure-inducing agent A5 was used instead of osmotic pressure-inducing agent A1.
  • Example 6 A composition for a drug release controlling agent was prepared in the same manner as in Example 1, except that the polyethylene oxide particles P3 obtained in Production Example 5 were used instead of the polyethylene oxide particles P1.
  • Comparative example 1 Commercially available sodium chloride was pulverized and classified to obtain an osmotic pressure inducer a1 containing 40% by mass of particles of 75 ⁇ m or more and less than 180 ⁇ m and 60% by mass of particles of 180 ⁇ m or more and less than 250 ⁇ m.
  • a composition for controlling drug release was prepared in the same manner as in Example 1, except that this osmotic pressure-inducing agent a1 was used instead of osmotic pressure-inducing agent A1.
  • composition for a drug release controlling agent was prepared in the same manner as in Example 1, except that the polyethylene oxide particles P2 obtained in Production Example 2 were used instead of the polyethylene oxide particles P1.
  • composition for a drug release controlling agent was prepared in the same manner as in Example 1, except that the polyethylene oxide particles P4 obtained in Production Example 6 were used instead of the polyethylene oxide particles P1.
  • a solution prepared by dissolving 0.9 g of cellulose acetate and 0.1 g of polyethylene glycol 4000 as a plasticizer in 100 mL of acetone was spray-coated on the core.
  • tablets having a coating layer of 33 to 37 mg formed on the surface of the core portion were obtained.
  • friability (%) ⁇ (mass before test - mass after test) / mass before test ⁇ x 100 Calculated by The mass of the tablet before and after the test was weighed with an electronic balance (HR-200, manufactured by A&D Co., Ltd.). Blow for about a minute.
  • This aqueous solution was kept at 25° C., and the viscosity was measured using a rotational viscometer (“RV DVII+” manufactured by BROOK FIELD), and this value was taken as the viscosity of the 5% by mass aqueous solution.
  • This aqueous solution was kept at 25° C., and the viscosity was measured using a rotational viscometer (“RV DVII+” manufactured by BROOK FIELD), and this value was taken as the viscosity of the 1% by mass aqueous solution.
  • Table 1 shows the types of polyalkylene oxide particles and osmotic pressure-inducing agents used in the preparation of the drug release controlling agent composition, and the results of measurement of friability and water absorption rate.
  • the drug release controlled formulation of the present invention can be used for antidepressants, antihypertensive drugs, urological disease therapeutic drugs, anticancer drugs, and the like.
  • a Controlled drug release preparation 1 Drug layer 2 Pump layer 3 Coating layer 4 Opening

Abstract

吸水速度及び摩損度の両方が適切な範囲に制御された薬物放出制御製剤を形成することができる薬物放出制御製剤用組成物及び薬物放出制御製剤を提供する。　本発明の浸透圧ポンプ型の薬物放出制御剤用組成物は、ポリアルキレンオキシド粒子Ｐと、浸透圧誘起剤とを少なくとも含有し、前記ポリアルキレンオキシド粒子Ｐの比表面積は、１．１～２．１ｍ２／ｇであり、前記浸透圧誘起剤は、７５μｍ以上１８０μｍ未満の粒子を前記浸透圧誘起剤の全質量に対して５０質量％以上含有する。

Description

薬物放出制御製剤用組成物及び薬物放出制御製剤
　本発明は、薬物放出制御製剤用組成物及び薬物放出制御製剤に関する。
　従来、長時間にわたって制御された速度で薬物を放出する薬物放出制御製剤として、浸透圧ポンプ型製剤が提案されている。例えば、特許文献１は、コア部と、該コア部を被覆する被覆層を備える浸透圧ポンプ型の構造を有する浸透性製剤において、被覆層を、特定のポリマー及び水溶性可塑剤で形成させる技術を開示している。
　ところで、浸透圧ポンプ型製剤では、薬物を特定の患部で有効に吸収させるべく、薬物の放出速度等を精密に制御すること、とりわけ薬物の放出速度等を遅くすることが重要となる。薬物の放出速度は、製剤の吸水速度およびポンプ層の膨潤速度に起因しやすいことから、製剤の吸水速度を適切に調節することが求められる。この観点から、浸透圧ポンプ型製剤には、ポリアルキレンオキシド等の水溶性ポリマーを適用することが有効であることが知られている。
特表２０１２－５２８７９９号公報
　しかしながら、従来の薬物放出制御製剤では、例えば、振動や衝撃等によって破損等が起こりやすく（すなわち、摩損度が増大しやすく）、これが原因で、薬物放出制御製剤の吸水速度等の性能に変動が起こることが問題となっていた。この点、例えば、薬物放出制御製剤に含まれる薬物の種類及び量、あるいは、その他のポリマー等の各種成分の種類及び量等を調整することで、当該製剤の摩損度を向上させることは可能である。しかし、通常、薬物の種類及び量は目的とする製剤によって固有のものであるため、それらの選択で溶出速度を制御することは現実的ではなかった。また、例えば、ポリマー種及び配合量を変更する場合は、製造装置の洗浄工程が発生するなど、最適な製造プロセスを確立するまでに膨大な時間及びコストを要し、安全性及び価格の面から実質的に選択できる物質の種類も限定され、さらには物質（ポリマー種）変更のための申請や情報収集等の煩雑な作業を伴うので決して有効な手段であるとは言えない。
　また、たとえ薬物放出制御製剤の摩損度を低下させることができたとしても、吸水速度が適切な範囲から外れることもあり、特に吸水速度が上昇しやすくなって所望の吸水速度を有する薬物放出制御製剤が得られにくいものであった。このような観点から、吸水速度及び摩損度の両方が適切な範囲に制御された制御薬物放出制御製剤の開発が求められていた。
　本発明は、上記に鑑みてなされたものであり、吸水速度及び摩損度の両方が適切な範囲に制御された薬物放出制御製剤を形成することができる薬物放出制御製剤用組成物及び薬物放出制御製剤を提供することを目的とする。
　本発明者らは、上記目的を達成すべく鋭意研究を重ねた結果、特定の粒度分布を有する浸透圧誘起剤及び特定の比表面積を有するポリアルキレンオキシド粒子を用いることにより上記目的を達成できることを見出し、本発明を完成するに至った。
　すなわち、本発明は、例えば、以下の項に記載の主題を包含する。
項１
浸透圧ポンプ型の薬物放出制御製剤用組成物であって、
ポリアルキレンオキシド粒子Ｐと、浸透圧誘起剤とを少なくとも含有し、
前記ポリアルキレンオキシド粒子Ｐの比表面積は、１．１～２．１ｍ２／ｇであり、
前記浸透圧誘起剤は、７５μｍ以上１８０μｍ未満の粒子を前記浸透圧誘起剤の全質量に対して５０質量％以上含有する、薬物放出制御製剤用組成物。
項２
前記浸透圧誘起剤は、無機塩、有機酸塩及び非イオン性有機物質からなる群より選ばれる少なくとも１種である、項１に記載の薬物放出制御製剤用組成物。
項３
項１又は２に記載の薬物放出制御製剤用組成物を含む薬物放出制御製剤であって、
コア部と、該コア部を被覆する被覆層を備える浸透圧ポンプ型の構造を有し、
前記コア部は、薬物を含む薬物層と、浸透圧誘起剤を含むポンプ層とを有し、
前記被覆層は、少なくとも一部が半透膜であり、
前記薬物を外部に放出するための開口部を被覆層に備え、
前記ポンプ層は、前記薬物放出制御製剤用組成物を含有する、薬物放出制御製剤。
項４
前記薬物層は、ポリアルキレンオキシド粒子Ｄを含有する、項３に記載の薬物放出制御製剤。
　本発明の薬物放出制御製剤用組成物は、薬物放出制御製剤に好適に使用でき、吸水速度及び摩損度の両方が適切な範囲に制御された薬物放出制御製剤を形成することができる。また、本発明の薬物放出制御製剤は、吸水速度及び摩損度の両方が適切な範囲に制御されたものである。
本発明の薬物放出制御製剤の一実施態様の概略を示す断面図である。
　以下、本発明の実施形態について詳細に説明する。なお、本明細書中において、「含有」及び「含む」なる表現については、「含有」、「含む」、「実質的にからなる」及び「のみからなる」という概念を含む。
　本明細書に段階的に記載されている数値範囲において、ある段階の数値範囲の上限値又は下限値は、他の段階の数値範囲の上限値又は下限値と任意に組み合わせることができる。本明細書に記載されている数値範囲において、その数値範囲の上限値又は下限値は、実施例に示されている値又は実施例から一義的に導き出せる値に置き換えてもよい。また、本明細書において、「～」で結ばれた数値は、「～」の前後の数値を下限値及び上限値として含む数値範囲を意味する。
　１．薬物放出制御製剤用組成物
　本発明の浸透圧ポンプ型の薬物放出制御製剤用組成物は、ポリアルキレンオキシド粒子Ｐと、浸透圧誘起剤とを少なくとも含有し、前記ポリアルキレンオキシド粒子Ｐの比表面積は、１．１～２．１ｍ２／ｇであり、前記浸透圧誘起剤は、７５μｍ以上１８０μｍ未満の粒子を前記浸透圧誘起剤の全質量に対して５０質量％以上含有するものである。
　本発明の薬物放出制御製剤用組成物は、特定の粒度分布を有する浸透圧誘起剤及び特定の比表面積を有するポリアルキレンオキシド粒子Ｐを含有することにより、吸水速度及び摩損度の両方が適切な範囲に制御された薬物放出制御製剤を形成することができる。具体的には、本発明の薬物放出制御製剤用組成物から形成される薬物放出制御製剤は、摩損度が小さく、これにより、振動や衝撃等で破損が起こりにくく、また、吸水速度も小さいので、所望の放出速度を有しやすい。従って、本発明の薬物放出制御製剤用組成物は、浸透圧ポンプ型の薬物放出制御製剤に好適に使用でき、特に、薬物放出制御製剤のポンプ層に好適に使用することができる。なお、浸透圧ポンプ型の薬物放出制御製剤については、「２．薬物放出制御製剤」の項で詳述する。
　（ポリアルキレンオキシド粒子Ｐ）
　ポリアルキレンオキシド粒子Ｐは、ポリアルキレンオキシドが粒子状に形成されたものであって、前述のように、１．１～２．１ｍ２／ｇである比表面積を有するものである。ポリアルキレンオキシド粒子Ｐの比表面積が斯かる範囲であることで、本発明の薬物放出制御製剤用組成物から形成される薬物放出制御製剤の摩損度を小さくすることができ、また、吸水速度も小さくすることができる。
　ポリアルキレンオキシド粒子Ｐの比表面積が１．１ｍ２／ｇを下回ると、薬物放出制御製剤が破損しやすくなって摩損度が大きくなり、また、吸水速度の増大も引き起こされやすい。ポリアルキレンオキシド粒子Ｐの比表面積が２．１ｍ２／ｇを超過すると、摩損度の上昇等の問題が生じる。
　ポリアルキレンオキシド粒子Ｐの比表面積は、１．１５ｍ２／ｇ以上であることが好ましく、１．２ｍ２／ｇ以上であることがより好ましく、１．２５ｍ２／ｇ以上であることがさらに好ましい。また、ポリアルキレンオキシド粒子Ｐの比表面積は、２．０ｍ２／ｇ以下であることが好ましく、１．９５ｍ２／ｇ以下であることがより好ましく、１．９ｍ２／ｇ以下であることがさらに好ましい。
　ポリアルキレンオキシド粒子の比表面積は、比表面積測定装置「Ｂｅｌ　Ｓｏｒｐｍｉｎｉ　ＩＩ（マイクロトラックベル社製）を用いて測定することができる。
　ポリアルキレンオキシド粒子Ｐの比表面積を調節する方法は特に限定されず、例えば、公知の方法を広く採用することができる。例えば、ポリアルキレンオキシド粒子を得るための重合条件の選択により、ポリアルキレンオキシド粒子Ｐの比表面積を調節することができる。具体的には、ポリアルキレンオキシド粒子を製造するために使用する触媒の種類及び使用量、モノマーの種類及び使用量、溶媒の種類及び使用量、その他、重合温度、重合時間、乾燥条件、フィラーの種類及び使用量等の各種条件を適宜選択することで、ポリアルキレンオキシド粒子Ｐの比表面積を調節することができる。
　ポリアルキレンオキシド粒子Ｐにおいて、ポリアルキレンオキシドの種類は特に限定されず、例えば、公知のポリアルキレンオキシドを広く例示することができる。
　ポリアルキレンオキシドにおけるアルキレン部位の炭素数は、例えば、２以上が好ましく、また、４以下であることが好ましい。本発明の効果が発揮されやすいという点で、アルキレン部位の炭素数は２であること、即ち、ポリアルキレンオキシドは、ポリエチレンオキシドであることが特に好ましい。ポリエチレンオキシド以外のポリアルキレンオキシドの具体例としては、ポリプロピレンオキシド、ポリブチレンオキシド、エチレンオキシド／プロピレンオキシド共重合体、エチレンオキシド／ブチレンオキシド共重合体等も挙げられる。
　ポリアルキレンオキシドは、通常、ホモポリマーであるが、これに限定されず、コポリマーであってもよい。ポリアルキレンオキシドがコポリマーである場合、ポリアルキレンオキシドは、例えば、アルキレン部位の炭素数が異なる二以上の構造単位を有する。
　ポリアルキレンオキシド粒子Ｐは、１種のみのポリアルキレンオキシドを含むことができ、あるいは、２種以上のポリアルキレンオキシドを含むこともできる。
　ポリアルキレンオキシド粒子Ｐの粒子径は特に限定されず、例えば、公知の薬物放出制御製剤に含まれるポリアルキレンオキシド粒子と同様の粒子径を本発明でも適用することができる。例えば、ポリアルキレンオキシド粒子Ｐは、１８０μｍ以上の粒子径を有するポリアルキレンオキシド粒子の含有割合が５質量％以上、５０質量％以下である。また、ポリアルキレンオキシド粒子Ｐは、１０６μｍ未満の粒子径を有するポリアルキレンオキシド粒子の含有割合が２０質量％以上、７０質量％以下であることが好ましく、３０質量％以上、６０質量％以下であることがさらに好ましい。また、ポリアルキレンオキシド粒子Ｐは、３００μｍ以上の粒子径を有するポリアルキレンオキシド粒子の含有割合が０質量％以上、３０質量％以下であることが好ましく、０質量％以上、２０質量％以下であることがさらに好ましい。
　ポリアルキレンオキシド粒子Ｐにおいて、例えば、１８０μｍ以上の粒子径を有するポリアルキレンオキシド粒子の含有割合は、目開き１８０μｍの篩（ＪＩＳ　Ｚ　８８０１－１標準篩）でポリアルキレンオキシド粒子Ｐを分級することで算出することができる。具体的には、目開き１８０μｍの篩でポリアルキレンオキシド粒子Ｐを分級して篩上に残ったポリアルキレンオキシド粒子の質量を計測し、分級に使用したポリアルキレンオキシド粒子Ｐの全質量に対する割合を算出することで、１８０μｍ以上の粒子径を有するポリアルキレンオキシド粒子の含有割合を求めることができる。なお、当該説明から明らかなように、「１８０μｍ以上の粒子径を有するポリアルキレンオキシド粒子」とは、ポリアルキレンオキシド粒子Ｐを目開き１８０μｍの篩で分級して篩上に残った粒子を意味する。同様に、１０６μｍ未満の粒子径を有するポリアルキレンオキシド粒子や３００μｍ以上の粒子径を有するポリアルキレンオキシド粒子も対応する篩を用いてその含有割合を算出することができる。
　ポリアルキレンオキシド粒子Ｐは、５質量％水溶液粘度が３０～２００００ｍＰａ・ｓであることが好ましい。ポリアルキレンオキシド粒子Ｐの５質量％水溶液粘度は、４０ｍＰａ・ｓ以上であることがより好ましく、５０ｍＰａ・ｓ以上であることがさらに好ましく、また、１００００ｍＰａ・ｓ以下であることがより好ましく、１０００ｍＰａ・ｓ以下であることがさらに好ましい。
　ポリアルキレンオキシド粒子Ｐは、１質量％水溶液粘度が４０～２００００ｍＰａ・ｓであることが好ましい。ポリアルキレンオキシド粒子Ｐの１質量％水溶液粘度は、１０００ｍＰａ・ｓ以上であることがさらに好ましく、また、１５０００ｍＰａ・ｓ以下であることがより好ましく、１００００ｍＰａ・ｓ以下であることがさらに好ましい。ポリアルキレンオキシド粒子の水溶液粘度は、回転粘度計（ＢＲＯＯＫ　ＦＩＥＬＤ製「ＲＶ　ＤＶＩＩ＋」）を用いて測定することができる。
　ポリアルキレンオキシド粒子Ｐは、嵩比重（ゆるめ）が０．１５～０．６０ｇ／ｍＬであることが好ましい。この場合、製造効率および輸送効率に優れ、また、製剤の成形性も良好になりやすい。ポリアルキレンオキシド粒子Ｐの嵩比重（ゆるめ）は、０．２０～０．５５ｇ／ｍＬであることがより好ましい。本発明において、ポリアルキレンオキシド粒子Ｐのゆるめ嵩密度は、ＪＩＳ　Ｋ６７２０　４．３に従って測定された値を意味する。
　ポリアルキレンオキシド粒子Ｐは、製剤においてゲルを形成しやすい点で、質量平均分子量が１０万以上であることが好ましく、また、適切な強度のゲルが得られやすい点で、質量平均分子量が１５００万以下であることが好ましい。ポリアルキレンオキシド粒子Ｐの質量平均分子量は、３０万～１０００万がより好ましく、１００万～８００万がさらに好ましい。ここでいうポリアルキレンオキシドの質量平均分子量はゲル浸透クロマトグラフィーによる定値を意味し、特に、既知のポリエチレンオキシド標準試料を用いて作製した検量線から算出した値を意味する。
　ポリアルキレンオキシド粒子Ｐは、必要に応じてフィラーとしてシリカを含むことができる。ポリアルキレンオキシド粒子Ｐがシリカを含む場合、ポリアルキレンオキシド粒子Ｐ１００質量部に対し、シリカを３．０質量部以下含むことが好ましい。これにより、ポリアルキレンオキシド粒子の流動性等が向上しやすい。前記ポリアルキレンオキシド粒子１００質量部に対するシリカの含有量は、例えば、２．０質量部以下であることがより好ましいく、１．５質量部以下であることがさらに好ましい。流動性等が向上しやすい点で、前記ポリアルキレンオキシド粒子１００質量部に対するシリカの含有量は、例えば、０．１質量部以上であることがより好ましい 。
　シリカの種類は特に限定されず、例えば、従来から薬物放出制御製剤におけるポリアルキレンオキシド粒子の流動性を向上させる目的で使用されているシリカを広く使用することができる。
　ポリアルキレンオキシド粒子Ｐを製造する方法は特に限定されず、例えば、公知のポリアルキレンオキシド粒子の製造方法を本発明でも広く採用することができる。例えば、アルカリまたは金属触媒の存在下、アルキレンオキシドの重合反応により、ポリアルキレンオキシド粒子Ｐを得ることができる。ここで使用するアルキレンオキシドは、例えば、脂肪族アルキレンオキシドが挙げられ、具体的には、エチレンオキシド、プロピレンオキシドおよびブチレンオキシドが挙げられ、エチレンオキシドまたはプロピレンオキシドが好ましく、エチレンオキシドが特に好ましい。アルキレンオキシドは、１種単独で使用することができ、あるいは、２種以上を使用することができる。
　前記金属触媒は、例えば、ポリアルキレンオキシドの製造において従来から使用されている金属触媒を広く使用することができ、中でも、有機亜鉛触媒であることが好ましい。有機亜鉛触媒は、公知の製造方法で得ることができ、中でも、有機亜鉛化合物を脂肪族多価アルコール及び一価アルコールと反応させて粒子状の反応生成物を生成させる工程によって得ることが好ましい。
　前記金属触媒は、触媒量使用することができ、中でも、アルキレンオキシド１モルに対して０．００００５モル以上使用することが好ましい。触媒の使用量が斯かる範囲であることにより、重合反応速度の低下が抑制されやすく、重合時間をより短く制御することができる。
　アルキレンオキシドの重合反応は、溶媒中で行うことができる。斯かる溶媒は、公知のポリアルキレンオキシドの製造方法で使用されている溶媒を広く使用することができ、例えば、２－メチルペンタン、ｎ－ペンタン、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン、イソペンタン及びシクロヘキサンからなる群より選ばれる少なくとも１種の炭化水素溶媒およびベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素等を挙げることができる。工業的に入手が容易である点、並びに、得られるポリアルキレンオキシドの融点より沸点が低く、重合反応後の除去が容易である点から、ｎ－ヘキサン又はｎ－ペンタンが好適に用いられる。重合溶媒の使用量は、重合熱を除去し、重合反応を制御しやすい点から、アルキレンオキシド１００質量部に対して、１００～１００００質量部であることが好ましく、２００～２０００質量部であることがより好ましく、４００～６００質量部であることがより好ましい。
　アルキレンオキシドの重合反応の温度等の条件は特に限定されず、公知の条件と同様とすることができる。
　上記重合反応によって得られたポリアルキレンオキシドには、必要に応じて、活性エネルギー線を照射することができる。これにより、ポリアルキレンオキシドが分解し、分子量を所望の範囲に調節することができる。活性エネルギー線は、例えば、ガンマ線等の放射線、紫外線、Ｘ線、イオン線等が挙げられ、分子量あるいは水溶液粘度を調節しやすい点で、ガンマ線であることが好ましい。
　（浸透圧誘起剤）
　浸透圧誘起剤は、７５μｍ以上１８０μｍ未満の粒子を前記浸透圧誘起剤の全質量に対して５０質量％以上含有するものである限りは、その種類は特に限定されず、製剤において悪影響がない物質を広く挙げることができ、例えば、公知の薬物放出制御製剤に適用される浸透圧誘起剤を広く本発明にも適用することができる。具体的には、医薬品の添加剤として用いることができる水溶性物質を挙げることができる。
　中でも、浸透圧誘起剤は、無機塩、有機酸塩及び非イオン性有機物質からなる群より選ばれる少なくとも１種であることが好ましい。これらの浸透圧誘起剤は、水溶性であることがより好ましい。
　無機塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の塩化物、硫酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、リン酸塩、水素又は二水素リン酸塩等が挙げられる。有機酸の水溶性塩としては、酢酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、クエン酸、アスコルビン酸塩等が挙げられる。水溶性の非イオン性有機物質としては、糖、アミノ酸等の炭水化物等が挙げられる。これらの中では、取り扱いの容易さ及び安価である観点から、塩化ナトリウム、塩化カリウムが好適に用いられる。
　浸透圧誘起剤は、前述のように、７５μｍ以上１８０μｍ未満の粒子を前記浸透圧誘起剤の全質量に対して５０質量％以上含有する。これにより、本発明の薬物放出制御製剤用組成物から形成される薬物放出制御製剤の摩損度を小さくすることができ、また、吸水速度も小さくすることができる。
　浸透圧誘起剤は、７５μｍ以上１８０μｍ未満の粒子の含有割合が５０質量％未満となると、薬物放出制御製剤が破損しやすくなって摩損度が大きくなり、また、吸水速度の増大も引き起こされやすい。浸透圧誘起剤において、７５μｍ以上１８０μｍ未満の粒子の含有割合は、浸透圧誘起剤の全質量に対して６０質量％以上であることが好ましく、７０質量％以上であることがより好ましく、８０質量％以上であることがさらに好ましく、９０質量％以上であることが特に好ましい。浸透圧誘起剤において、７５μｍ以上１８０μｍ未満の粒子の含有割合は、浸透圧誘起剤の全質量に対して１００質量％であってもよい。
　浸透圧誘起剤において、７５μｍ以上１８０μｍ未満の粒子の含有割合は、目開き７５μｍの篩（ＪＩＳ　Ｚ　８８０１－１標準篩）及び目開き１８０μｍの篩（ＪＩＳ　Ｚ　８８０１－１標準篩）で浸透圧誘起剤を分級することで算出することができる。具体的には、目開き１８０μｍの篩で浸透圧誘起剤を分級し、篩を通過した浸透圧誘起剤を、さらに目開き７５μｍの篩で分級する。目開き７５μｍの篩上に残った浸透圧誘起剤の質量を計測し、分級に使用した浸透圧誘起剤の全質量に対する割合を算出することで、７５μｍ以上１８０μｍ未満の粒子の含有割合を求めることができる。
　浸透圧誘起剤において、７５μｍ以上１８０μｍ未満の粒子の含有割合を調節する方法は特に限定されない。例えば、市販の浸透圧誘起剤を分級することで、７５μｍ以上１８０μｍ未満の粒子の含有割合を所望の範囲に調節することができる。分級する前に浸透圧誘起剤を適宜の方法で粉砕処理してもよい。
　浸透圧誘起剤の形状は、７５μｍ以上１８０μｍ未満の粒子の含有割合が前記範囲である限りは特に限定されず、例えば、球状、楕円形状、不定形状、繊維状等の種々の形状を有することができる。
　（薬物放出制御製剤用組成物）
　本発明の薬物放出制御製剤用組成物は、前記ポリアルキレンオキシド粒子Ｐ及び前記浸透圧誘起剤のみからなるものであってもよいし、あるいは、前記ポリアルキレンオキシド粒子Ｐ及び浸透圧誘起剤以外の成分を含むことができる。
　浸透圧誘起剤の含有割合は、前記ポリアルキレンオキシド粒子Ｐ及び前記浸透圧誘起剤の全質量に対して、１０質量％以上、５５質量％以下とすることができる。浸透圧誘起剤の含有割合は、前記ポリアルキレンオキシド粒子Ｐ及び前記浸透圧誘起剤の全質量に対して、１５質量％以上であることが好ましく、２０質量％以上であることがさらに好ましく、また、５０質量％以下であることが好ましく、４５質量％以下であることがさらに好ましい。
　本発明の薬物放出制御製剤用組成物に含まれるポリアルキレンオキシド粒子Ｐ及び浸透圧誘起剤はいずれも、１種又は２種以上とすることができる。
　２．薬物放出制御製剤
　本発明は薬物放出制御製剤も包含する。薬物放出制御製剤の一実施形態では、前述の薬物放出制御製剤用組成物を含み、コア部と、該コア部を被覆する被覆層を備える浸透圧ポンプ型の構造を有し、前記コア部は、薬物を含む薬物層と、浸透圧誘起剤を含むポンプ層とを有し、前記被覆層は、少なくとも一部が半透膜であり、前記薬物を外部に放出するための開口部を被覆層に備え、前記ポンプ層は、前記薬物放出制御製剤用組成物を含有する。
　薬物放出制御製剤は、前述のように、コア部及び被覆層を備える浸透圧ポンプ型の構造を有するので、患者の体内に投与すると、水や体液が半透膜を介してコア部内に浸透し、浸透圧作用によりポンプ層が膨潤し、被覆層に備えられた開口部から薬物を溶出させることができる。
　図１は、薬物放出制御製剤の一実施態様の概略を示す断面図である。図１に示す薬物放出制御製剤Ａは、薬物層１とポンプ層２とがこの順に積層されてコア部が形成されており、当該コア部は、被覆層３により被覆されている。被覆層３には開口部４が設けられている。薬物放出制御製剤Ａは、コア部及び被覆層を備える浸透圧ポンプ型の構造を有する限り、図１に示す構造以外の構造を有することもでき、例えば、公知の浸透圧ポンプ型薬物放出制御製剤が有する構成を広く採用することができる。
　（ポンプ層）
　本発明の薬物放出制御製剤において、ポンプ層は、前述の本発明の薬物放出制御製剤用組成物を含む。従って、ポンプ層は、浸透圧誘起剤と、前記ポリアルキレンオキシド粒子Ｐを必須の成分として含有する層である。
　ポンプ層に含まれるポリアルキレンオキシドＰの含有割合は、ポンプ層の全質量に対し、４５質量％以上、９０質量％以下とすることができる。ポンプ層に含まれるポリアルキレンオキシドＰの含有割合は、５５質量％以上であることが好ましく、６０質量％以上であることがさらに好ましく、また、８０質量％以下であることが好ましく、７５質量％以下であることがさらに好ましい。ポンプ層がポリアルキレンオキシド粒子Ｐを含むことで、薬物放出制御製剤は、薬物の一定速度の放出（０次放出）が可能となりやすい。
　浸透圧誘起剤の含有割合は、ポンプ層の全質量に対して、１０質量％以上、５５質量％以下とすることができる。ポンプ層に含まれる浸透圧誘起剤の含有割合は、１５質量％以上であることが好ましく、２０質量％以上であることがさらに好ましく、また、４５質量％以下であることが好ましく、４０質量％以下であることがさらに好ましい。
　ポンプ層を形成する方法は特に限定されず、例えば、公知の薬物放出制御剤において採用されているポンプ層の形成方法を本発明でも広く採用することができる。
　ポンプ層は、ポリアルキレンオキシド粒子Ｐ以外に必要に応じて、希釈剤、賦形剤、潤滑剤、染料、色素等の添加剤を含むことができる。これらの添加剤は、従来の薬物放出制御製剤に使用されているものを広く使用することができる。
　（薬物層）
　本発明の薬物放出制御製剤において、薬物層は、薬物を含有する。薬物層に含まれる薬物は、徐放化を目的とした各種の薬物を広く挙げることができ、例えば、公知の薬物放出制御製剤に適用される薬物を広く本発明にも適用することができる。薬物層に含まれる薬物は、１種単独又は２種以上の混合物とすることができる。薬物としては、解熱剤や鎮痛剤として用いられるアセトアミノフェン等が例示される。
　薬物層に含まれる薬物の含有割合は、薬物層の全質量に対し、５質量％以上、６０質量％以下とすることができる。薬物層に含まれる薬物の含有割合は、１０質量％以上であることが好ましく、１５質量％以上であることがさらに好ましく、また、５０質量％以下であることが好ましく、４０質量％以下であることがさらに好ましい。
　薬物層は、薬物を含む他、ポリアルキレンオキシド粒子を含むことができる。薬物層がポリアルキレンオキシド粒子を含むことで、薬物放出制御製剤は、薬物の溶出速度をより精度良く調節することが可能となる。
　薬物層に含まれるポリアルキレンオキシド粒子は、前記ポリアルキレンオキシド粒子Ｐであってもよいし、前記ポリアルキレンオキシド粒子Ｐ以外のポリアルキレンオキシド粒子であってもよく、前記ポリアルキレンオキシド粒子Ｐ以外のポリアルキレンオキシド粒子であることが好ましい。以下、薬物層に含まれるポリアルキレンオキシド粒子を「ポリアルキレンオキシド粒子Ｄ」と略記する。
　ポリアルキレンオキシド粒子Ｄは、例えば、公知の薬物放出制御製剤における薬物層に含まれるポリアルキレンオキシド粒子を広く適用することができる。例えば、ポリアルキレンオキシド粒子Ｄは、前記ポリアルキレンオキシド粒子Ｐと同様の組成とすることができる。ポリアルキレンオキシド粒子Ｄにあっても、ポリアルキレンオキシド粒子Ｐ同様、ポリエチレンオキシド粒子であることが好ましい。
　ポリアルキレンオキシド粒子Ｄは、５質量％水溶液粘度が３０～２００００ｍＰａ・ｓであることが好ましい。この場合、ポリアルキレンオキシド粒子Ｄは、薬物層においてゲルを形成しやすい。ポリアルキレンオキシド粒子Ｄの５質量％水溶液粘度は、４０ｍＰａ・ｓ以上であることがより好ましく、５０ｍＰａ・ｓ以上であることがさらに好ましく、また、１００００ｍＰａ・ｓ以下であることがより好ましく、１０００ｍＰａ・ｓ以下であることがさらに好ましい。ポリアルキレンオキシド粒子Ｄの５質量％水溶液粘度は、回転粘度計（ＢＲＯＯＫ　ＦＩＥＬＤ製「ＲＶ　ＤＶＩＩ＋」）を用いて測定することができる。
　前記ポリアルキレンオキシド粒子Ｄは、前記ポリアルキレンオキシド粒子Ｐ同様、流動性を向上する目的でシリカを含んでいてよい。前記ポリアルキレンオキシド粒子Ｄがシリカを含む場合、前記ポリアルキレンオキシド粒子Ｄの総量１００質量部に対し、シリカを１．５質量部以下含有することが好ましい。この場合、ポリアルキレンオキシド粒子Ｄ表面にシリカが付着して存在しやすくなり、ポリアルキレンオキシド粒子Ｐの流動性が向上しやすい。シリカが粒子表面へ均一に付着しやすいという観点から、ポリアルキレンオキシドＤ１００質量部に対するシリカの含有量は３．０質量部以下であることがより好ましく、２．０質量部以下であることがさらに好ましく、また、１．５質量部以上であることがより好ましく、０．１質量部以上であることがさらに好ましい。このシリカの種類も特に限定されず、例えば、従来から薬物放出制御製剤におけるポリアルキレンオキシド粒子の流動性を向上させる目的で使用されているシリカを広く使用することができる。
　ポリアルキレンオキシド粒子Ｄを製造する方法は特に限定されず、ポリアルキレンオキシド粒子Ｐの製造方法と同様の製造方法を採用することができる。
　薬物層に含まれるポリアルキレンオキシドＤの含有割合は、薬物層の全質量に対し、４０質量％以上、９５質量％以下とすることができる。薬物層に含まれるポリアルキレンオキシドＤの含有割合は、６０質量％以上であることが好ましく、７０質量％以上であることがさらに好ましく、また、９０質量％以下であることが好ましく、８５質量％以下であることがさらに好ましい。
　薬物層を形成する方法は特に限定されず、例えば、公知の薬物放出制御剤において採用されている薬物層の形成方法を本発明でも広く採用することができる。
　薬物層は、ポリアルキレンオキシド粒子Ｄ以外に必要に応じて、希釈剤、賦形剤、潤滑剤、染料、色素等の添加剤を含むことができる。これらの添加剤は、従来の薬物放出制御製剤に使用されているものを広く使用することができる。
　（コア部）
　コア部において、薬物層とポンプ層との質量比（薬物層／ポンプ層）は、例えば、１～５であることが好ましく、２～３であることがより好ましい。
　コア部は、薬物層とポンプ層とを、圧縮成形等の公知の方法により積層することで形成することができる。例えば、前述の、図１に示すように二層型の錠剤等の形状に成形することができる。
　コア部の大きさは、製剤の用途等により異なるので一概には決定できないが、例えば、直径５～１２ｍｍ、厚さ３～７ｍｍ程度の大きさとすることができ、この場合、経口投与が適用される錠剤に好適となる。
　（被覆層）
　コア部は被覆層で被覆されている。被覆層は、医薬的に許容される材料で形成することができる。被覆層は、例えば、少なくとも一部又は全部が半透膜である。被覆層における半透膜の割合は、コア部が、水や体液の浸透が損なわれない程度に半透膜により被覆されていれば特に限定されず、コア部の被覆が容易である観点で、被覆層全体が半透膜からなることが好ましく、即ち、コア部が半透膜により被覆されていることが好ましい。
　半透膜とは、水は透過するが薬物及び浸透圧誘起剤は透過しない膜である。半透膜を形成させるための材料としては、胃腸管で代謝されない既知のポリマー物質等が好ましい。この観点から、半透膜を形成させるための材料は、酢酸セルロース、トリアセチルセルロース、酢酸セルロースカルバミン酸エチル、酢酸セルローススルホン酸メチル、酢酸セルロースジエチルアミノアセテートなどの酢酸セルロース及びその他酢酸セルロース誘導体；ポリ（ビニルメチルエーテル）共重合体；水浸透性を示して溶質浸透性をほとんど示さない重合体膜を含む選択透過性芳香族窒素化合物；重合体エポキシド；アルケン酸化物とアルキルグリシジルエーテルとの共重合体から作った物質；半浸透性腐食性ポリグリコール酸等が挙げられる。これらのなかでは、取り扱いの容易さ及び安価である観点から、酢酸セルロースが好適に用いられる。
　また、半透膜は、必要に応じて、ポリエチレングリコール等の可塑剤；ショ糖、乳糖、塩化ナトリウム、塩化カリウム等の半透膜の多孔度を上げるための物質；二酸化チタン、酸化鉄等の遮光のための物質等を含むことができる。
　被覆層を形成する方法は特に限定されず、例えば、公知の方法を広く採用することができる。例えば、被覆層を形成するための物質、好ましくは半透膜を形成するための材料の溶液を、コア部にスプレーコーティングする方法により、被覆層を形成できる。
　被覆層の厚さは、製剤の大きさ等によって異なるため特に限定されず、水や体液のコア部への浸透速度を考慮して適宜設計することができる。
　本発明の薬物放出制御製剤は、被覆層が開口部を有することができる（図１の開口部４を参照）。開口部が形成されることで、開口部を通じて薬物が外部に放出されやすくなる。開口部は、被覆層に少なくとも１つ備えられている。
　開口部は、薬物を含む薬物層と浸透圧誘起剤を含むポンプ層とを有するコア部を被覆層により被覆した後、被覆層に設けることができる。開口部は、レーザーによる孔を形成する方法、機械的に孔を形成する方法、打ち抜き等により孔を形成する方法等によって被覆層に設けることができ、当該技術分野で公知の方法を広く採用することができる。
　開口部の大きさは、製剤の大きさ等によって適宜の範囲に設定することができ、例えば、直径０．２～２ｍｍであることが好ましく、０．５～１．５ｍｍであることがより好ましい。
　（薬物放出制御剤）
　本発明の薬物放出制御剤は、上記のように構成されていることで、薬物放出制御製剤が患者の体内に投与されると、患者の体液が被覆層を透過し、ポンプ層を膨潤させる。ポンプ層が膨潤すると、薬物層は開口部の方向に押され、薬物層に含まれる薬物が、例えば、開口部から放出される。
　特に本発明の薬物放出制御剤は、ポンプ層がポリアルキレンオキシド粒子Ｐ及び前記浸透圧誘起剤を含むものであり、これにより、振動や衝撃等で破損が起こりにくく（すなわち、小さい摩損度を有することができ）、また、吸水速度も小さいので、所望の放出速度を有しやすい。なお、摩損度及び吸水速度は実施例に記載された方法で計測することができる。
　以上より、本発明の薬物放出制御製剤は、製剤の寸法や、半透膜、薬物の種類や量を変更することなく、簡便な方法で耐摩損性を向上させつつ、吸水速度のコントロールも可能となる。
　本発明の薬物放出制御製剤は、例えば、各種抗うつ剤、高血圧治療薬、泌尿器系疾患治療薬、抗がん剤等に用いることができる。
　本発明の薬物放出制御製剤の製造方法は特に限定されず、例えば、公知の薬物放出制御製剤の製造方法を広く採用することができる。例えば、各層の製造において、顆粒化の工程を含むことができ、顆粒化のために種々の溶媒を使用してもよい。さらに、必要に応じて、希釈剤、賦形剤、滑沢剤、染料、色素等の添加剤を、各層を形成するための材料に配合することができる。これらの添加剤は、従来の薬物放出制御製剤に使用されているものを広く使用することができる。
　なお、本発明の薬物放出制御製剤は、図１に示す形態以外であってもよく、例えば、薬物の溶出開始を遅延させる遅延層等の他の層を、薬物層と開口部との間に含む態様あるいは、薬物の放出を円滑にする潤滑層等の他の層を、コア部と被覆層との間に含む態様とすることができる。
　本発明の薬物放出制御剤は、本発明の要旨を逸脱しない範囲において、種々の浸透圧ポンプ型製剤に適用することができる。
　本開示に包含される発明を特定するにあたり、本開示の各実施形態で説明した各構成（性質、構造、機能等）は、どのように組み合わせられてもよい。すなわち、本開示には、本明細書に記載される組み合わせ可能な各構成のあらゆる組み合わせからなる主題が全て包含される。
　以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれら実施例の態様に限定されるものではない。
　（製造例１；ポリアルキレンオキシド粒子Ｐの製造）
　窒素置換された容器内に、亜鉛換算で０．６６モル／Ｌの濃度になるようにジエチル亜鉛をｎ－ヘキサンで希釈した。次いで、容器内を１０℃に冷却し、ｎ－ヘキサンに対して１，４－ブタンジオールが０．５９モル／Ｌ、エタノールが２．５８モル／Ｌの濃度になるまで該容器内に添加した。添加終了後、容器内を３０℃まで昇温して、ジエチル亜鉛を１，４－ブタンジオール及びエタノールと１時間反応させ、次に、５０℃まで昇温して１時間反応を行った。その後、容器内を８０℃まで昇温して、蒸留を行った。冷却後、容器内の反応液を有機亜鉛触媒が３質量％の濃度となるようにｎ－ヘキサンで希釈し、有機亜鉛触媒を含む分散液を得た。次いで、窒素置換された耐圧容器に、ｎ－ヘキサンに対して亜鉛触媒が亜鉛換算で０．００２２ｍｏｌ／Ｌの濃度になるように、また、ｎ－ヘキサンに対してｔ－ブタノールが０．００１９ｍｏｌ／Ｌの濃度になるように亜鉛触媒とｔ－ブタノールとｎ－ヘキサンを添加し、均一に分散させた。次いで、ヘキサンに対して３．４９ｍｏｌ／Ｌの濃度になるようにエチレンオキシドを添加して密閉し、４０℃の恒温槽中で６時間攪拌しながら重合させた。重合終了後、白色生成物を濾過して取り出し、４０℃で乾燥し、得られた乾燥粒子に非晶質シリカ（日本アエロジル株式会社製、アエロジル）を１質量％混合することで、比表面積が１．２９ｍ２／ｇ、１質量％水溶液粘度が５８８０ｍＰａ・ｓのポリエチレンオキシド粒子Ｐ１を得た。
　（製造例２；ポリアルキレンオキシド粒子Ｐの製造）
　窒素置換された容器内に、亜鉛換算で０．６６モル／Ｌの濃度になるようにジエチル亜鉛をｎ－ヘキサンで希釈した。次いで、容器内を１０℃に冷却し、ｎ－ヘキサンに対して１，４－ブタンジオールが０．５９モル／Ｌ、エタノールが４．２４モル／Ｌの濃度になるまで９時間かけて該容器内に添加した。添加終了後、容器内を３０℃まで昇温して、ジエチル亜鉛を１，４－ブタンジオール及びエタノールと１時間反応させ、次に、５０℃まで昇温して１時間反応を行った。その後、容器内を１３０℃まで昇温して、未反応のアルコールをｎ－ヘキサン共に系外に留去した。冷却後、容器内の反応液を有機亜鉛触媒が３質量％の濃度となるようにｎ－ヘキサンで希釈し、有機亜鉛触媒を含む分散液を得た。次いで、窒素置換された耐圧容器に、ｎ－ヘキサンに対して亜鉛触媒が亜鉛換算で０．００１１ｍｏｌ／Ｌの濃度になるように、また、ｎ－ヘキサンに対してｔ－ブタノールが０．００１９ｍｏｌ／Ｌの濃度になるように亜鉛触媒とｔ－ブタノールとｎ－ヘキサンを添加し、均一に分散させた。次いで、ヘキサンに対して３．４９ｍｏｌ／Ｌの濃度になるようにエチレンオキシドを添加して密閉し、４０℃の恒温槽中で６時間攪拌しながら重合させた。重合終了後、白色生成物を濾過して取り出し、４０℃で乾燥し、得られた乾燥粒子に非晶質シリカ（日本アエロジル株式会社製、アエロジル）を１質量％混合することで、比表面積が０．９７ｍ２／ｇ、１質量％水溶液粘度が６６００ｍＰａ・ｓのポリエチレンオキシド粒子Ｐ２を得た。
　（製造例３；ポリエチレンオキシド粒子Ｄの製造）
　窒素置換された容器内に、亜鉛換算で０．６６モル／Ｌの濃度になるようにジエチル亜鉛をｎ－ヘキサンで希釈した。次いで、容器内を１０℃に冷却し、ｎ－ヘキサンに対して１，４－ブタンジオールが０．５９モル／Ｌ、エタノールが４．２９モル／Ｌの濃度になるまで９時間かけて該容器内に添加した。
添加終了後、容器内を３０℃まで昇温して、ジエチル亜鉛を１，４－ブタンジオール及びエタノールと１時間反応させ、次に、５０℃まで昇温して１時間反応を行った。その後、容器内を８０℃まで昇温して、蒸留を行った。冷却後、容器内の反応液を有機亜鉛触媒が３質量％の濃度となるようにｎ－ヘキサンで希釈し、有機亜鉛触媒を含む分散液を得た。次いで、窒素置換された耐圧容器に、ｎ－ヘキサンに対して亜鉛触媒が亜鉛換算で０．００２２ｍｏｌ／Ｌの濃度になるように、亜鉛触媒とｎ－ヘキサンを添加し、均一に分散させた。次いで、ヘキサンに対して３．４９ｍｏｌ／Ｌの濃度になるようにエチレンオキシドを添加して密閉し、４０℃の恒温槽中で６時間攪拌しながら重合させた。重合終了後、白色生成物を濾過して取り出し、４０℃で乾燥し、得られた乾燥粒子に非晶質シリカ（日本アエロジル株式会社製、アエロジル）を１質量％混合した。混合物にガンマ線を照射することで、５質量％水溶液粘度が７２ｍＰａ・ｓのポリエチレンオキシド粒子Ｄ１を得た。
　（製造例４；薬物層用組成物の調製）
　製造例３で得られたポリエチレンオキシド粒子Ｄ１が８２．３質量％、薬物としてアセトアミノフェンが１７．５質量％、及び、潤滑剤としてステアリン酸マグネシウムが０．２質量％となるように各成分を均一に混合した。これにより、薬物層組成物を調製した。
　（製造例５；ポリアルキレンオキシド粒子Ｐの製造）
　窒素置換された容器内に、亜鉛換算で０．６６モル／Ｌの濃度になるようにジエチル亜鉛をｎ－ヘキサンで希釈した。次いで、容器内を１０℃に冷却し、ｎ－ヘキサンに対して１，４－ブタンジオールが０．５９モル／Ｌ、エタノールが４．２９モル／Ｌの濃度になるまで９時間かけて該容器内に添加した。添加終了後、容器内を３０℃まで昇温して、ジエチル亜鉛を１，４－ブタンジオール及びエタノールと１時間反応させ、次に、５０℃まで昇温して１時間反応を行った。その後、その後、容器内を８０℃まで昇温して、蒸留を行った。冷却後、容器内の反応液を有機亜鉛触媒が３質量％の濃度となるようにｎ－ヘキサンで希釈し、有機亜鉛触媒を含む分散液を得た。次いで、窒素置換された耐圧容器に、ｎ－ヘキサンに対して亜鉛触媒が亜鉛換算で０．００２２ｍｏｌ／Ｌの濃度になるように、また、ｎ－ヘキサンに対してｔ－ブタノールが０．０００４１ｍｏｌ／Ｌの濃度になるように亜鉛触媒とｔ－ブタノールとｎ－ヘキサンを添加し、均一に分散させた。次いで、ヘキサンに対して３．４９ｍｏｌ／Ｌの濃度になるようにエチレンオキシドを添加して密閉し、４０℃の恒温槽中で６時間攪拌しながら重合させた。重合終了後、白色生成物を濾過して取り出し、４０℃で乾燥し、得られた乾燥粒子を（ＪＩＳ　Ｚ　８８０１－１標準篩）を用いて分級し１８０～１５０μｍの粒子３０％および１０６～７５μｍの粒子７０％からなる粒子に非晶質シリカ（日本アエロジル株式会社製、アエロジル）を０．９質量％混合することで、比表面積が１．８９ｍ２／ｇ、１質量％水溶液粘度が８８４０ｍＰａ・ｓのポリエチレンオキシド粒子Ｐ３を得た。
　（製造例６；ポリアルキレンオキシド粒子Ｐの製造）
　製造例５に記載された方法にて乾燥粒子を取得し、その後ＪＩＳ　Ｚ　８８０１－１標準篩）を用いて分級１０６～７５μｍの粒子からなる粒子に非晶質シリカ（日本アエロジル株式会社製、アエロジル）を１．５質量％混合することで、比表面積が２．３５ｍ２／ｇ、１質量％水溶液粘度が８８４０ｍＰａ・ｓのポリエチレンオキシド粒子Ｐ４を得た。
　（実施例１）
　市販の塩化ナトリウムをブレンドミキサーで粉砕後に分級することで、１５０μｍ以上１８０μｍ未満の粒子の含有割合が１００質量％である浸透圧誘起剤Ａ１を得た。この浸透圧誘起剤Ａ１と、製造例１で得られたポリエチレンオキシド粒子Ｐ１と、着色剤として三二酸化鉄（Ｆｅ２Ｏ３）と、潤滑剤としてステアリン酸マグネシウムとを均一に混合した。この混合は、ポリエチレンオキシド粒子Ｐ１、浸透圧誘起剤、Ｆｅ２Ｏ３及びステアリン酸マグネシウムの割合をそれぞれ、６９．６質量％、２９．２質量％、１質量％、及び０．２質量％となるように各成分を使用した。これにより、薬物放出制御剤用組成物を調製した。
　（実施例２）
　市販の塩化ナトリウムを粉砕及び分級することで、１０６μｍ以上１５０μｍ未満の粒子の含有割合が１００質量％である浸透圧誘起剤Ａ２を得た。この浸透圧誘起剤Ａ２を浸透圧誘起剤Ａ１の代わりに使用したこと以外は、実施例１と同様の方法で薬物放出制御剤用組成物を調製した。
　（実施例３）
　市販の塩化ナトリウムを粉砕及び分級することで、７５μｍ以上１０６μｍ未満の粒子の含有割合が１００質量％である浸透圧誘起剤Ａ３を得た。この浸透圧誘起剤Ａ３を浸透圧誘起剤Ａ１の代わりに使用したこと以外は、実施例１と同様の方法で薬物放出制御剤用組成物を調製した。
　（実施例４）
　市販の塩化カリウムを粉砕及び分級することで、１５０μｍ以上１８０μｍ未満の粒子の含有割合が１００質量％である浸透圧誘起剤Ａ４を得た。この浸透圧誘起剤Ａ４を浸透圧誘起剤Ａ１の代わりに使用したこと以外は、実施例１と同様の方法で薬物放出制御剤用組成物を調製した。
　（実施例５）
　市販の塩化ナトリウムを粉砕及び分級することで、１５０μｍ以上１８０μｍ未満の粒子の含有割合が６０質量％、１８０μｍ以上２５０μｍ未満の粒子の含有割合が４０質量％である浸透圧誘起剤Ａ５を得た。この浸透圧誘起剤Ａ５を浸透圧誘起剤Ａ１の代わりに使用したこと以外は、実施例１と同様の方法で薬物放出制御剤用組成物を調製した。
　（実施例６）
　ポリエチレンオキシド粒子Ｐ１の代わりに製造例５で得られたポリエチレンオキシド粒子Ｐ３を使用したこと以外は、実施例１と同様の方法で薬物放出制御剤用組成物を調製した。
　（比較例１）
　市販の塩化ナトリウムを粉砕及び分級することで、７５μｍ以上１８０μｍ未満の粒子の含有割合が４０質量％、１８０μｍ以上２５０μｍ未満の粒子の含有割合が６０質量％である浸透圧誘起剤ａ１を得た。この浸透圧誘起剤ａ１を浸透圧誘起剤Ａ１の代わりに使用したこと以外は、実施例１と同様の方法で薬物放出制御剤用組成物を調製した。
　（比較例２）
　ポリエチレンオキシド粒子Ｐ１の代わりに製造例２で得られたポリエチレンオキシド粒子Ｐ２を使用したこと以外は、実施例１と同様の方法で薬物放出制御剤用組成物を調製した。
　（比較例３）
　ポリエチレンオキシド粒子Ｐ１の代わりに製造例６で得られたポリエチレンオキシド粒子Ｐ４を使用したこと以外は、実施例１と同様の方法で薬物放出制御剤用組成物を調製した。
　（吸水速度の測定）
　オートグラフ用汎用杵臼（市橋精機製、Φ１０、Ｒ１０）に製造例４で得られた薬物層成分を２８４ｍｇ入れ、オートグラフ（島津製作所製ＡＧＳ－Ｔ）用いて試験力２００Ｎ及び圧縮速度１００ｍｍ／ｍｉｎで圧縮して薬物層を形成した。この薬物層上に各実施例又は比較例で得られた薬物放出制御剤用組成物１４２ｍｇを５０００Ｎの圧縮力及び圧縮速度１００ｍｍ／ｍｉｎで圧縮成形してポンプ層を積層させた。これにより、直径１０ｍｍ、厚さ５．５～６．５ｍｍのコア部を形成した。アセトン１００ｍＬに０．９ｇの酢酸セルロースと、可塑剤として０．１gのポリエチレングリコール４０００を溶解させた液を、前記コア部にスプレーコーティングした。これにより、３３～３７ｍｇの被覆層を前記コア部表面に形成した錠剤を得た。
　上記のように得られた錠剤をＭ１（ｍｇ）採取し、これをイオン交換水９００ｇに投入し、投入してからＴ時間後（Ｔ＝２～４）の製剤質量Ｍ２（ｍｇ）を計測した。そして、下記式
吸水率（％）＝｛（Ｍ２－Ｍ１）／Ｍ１｝×１００　　　（１）
により錠剤の吸水率（％）を算出した。この算出結果に基づき、試験時間－吸水率の散布図を作成し、Ｔが２～４の範囲における線形近似曲線の係数から吸水速度（％／時間）を算出した。
　（摩損度の測定）
　オートグラフ用汎用杵臼（市橋精機製、Φ１０、Ｒ１０）に各実施例又は比較例で得られた薬物放出制御剤用組成物４２６ｍｇ入れ、オートグラフ（島津製作所製ＡＧＳ－Ｔ）用いて試験力５０００Ｎ及び圧縮速度１００ｍｍ／ｍｉｎで圧縮してポンプ層を形成した。このポンプ層を摩損度試験用の錠剤として得た。この錠剤の摩損度試験を、ＦＲＩＡＢＩＭＡＴ　ＳＡ－４００（ＣＯＰＬＥＹ ＳＣＩＥＮＴＩＦＩＣ社製）を用いて実施した。具体的に、真空乾燥した錠剤を専用ガラス容器に錠剤を封入し、このガラス容器を装置振動部に取付け、振動数を４００回／ｍｉｎ、試験時間を２４００秒として摩損度の測定を実施した。試験前後の錠剤の質量変化から摩損度を下記式
摩損度（％）＝｛（試験前質量－試験後質量）／試験前質量｝×１００
により算出した。試験前後の錠剤の質量は、電子天秤（株式会社エー・アンド・デイ製、ＨＲ－２００）で秤量し、秤量前後には錠剤表面に付着した粉末の除去及び乾燥を兼ねて窒素で５～１０分程度ブローした。
　（ポリアルキレンオキシド粒子の５質量％水溶液粘度）
　１Ｌビーカーにポリエチレンオキシド３０ｇと、イソプロパノール１２５ｍＬを添加し、撹拌翼を用いて３００～４００ｒｐｍで攪拌しつつ、イオン交換水５７０ｇを添加し、１分間撹拌を行った。その後、撹拌回転数を６０ｒｐｍに変更して、さらに３時間攪拌を続けることで、ポリエチレンオキシドの５質量％水溶液を得た。この水溶液を２５℃に保持し、回転粘度計（ＢＲＯＯＫ　ＦＩＥＬＤ製「ＲＶ　ＤＶＩＩ＋」）を用いて粘度を測定し、この値を５質量％水溶液粘度とした。
　（ポリアルキレンオキシド粒子の１質量％水溶液粘度）
　１Ｌビーカーにポリエチレンオキシド６ｇと、イソプロパノール１２５ｍＬを添加し、撹拌翼を用いて３００～４００ｒｐｍで攪拌しつつ、イオン交換水５９４ｇを添加し、１分間撹拌を行った。その後、撹拌回転数を６０ｒｐｍに変更して、さらに３時間攪拌を続けることで、ポリエチレンオキシドの１質量％水溶液を得た。この水溶液を２５℃に保持し、回転粘度計（ＢＲＯＯＫ　ＦＩＥＬＤ製「ＲＶ　ＤＶＩＩ＋」）を用いて粘度を測定し、この値を１質量％水溶液粘度とした。
　（ポリアルキレンオキシド粒子の比表面積）
　十分に乾燥したポリアルキレンオキシド粒子を、比表面積測定装置「Ｂｅｌ　Ｓｏｒｐｍｉｎｉ　ＩＩ（マイクロトラックベル社製）を用い、以下の条件にてＢＥＴ比表面積を測定した。
・吸着質：窒素
・測定温度：－１９６℃
・平衡吸着時間：３００ｓ
・サンプル前処理条件：真空下（１×１０－２Ｐａ以下）の加熱処理（４０℃、２ｈ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　表１には、薬物放出制御剤用組成物の調製に使用したポリアルキレンオキシド粒子及び浸透圧誘起剤の種類、並びに、摩損度及び吸水速度の測定結果を示している。
　表１に示すように、実施例で得られた薬物放出制御製剤用組成物を用いて得られた錠剤は、すべて摩損度が１．０％未満であり、吸水速度が６．４％／Ｈｒ以下となっていることから摩損性に優れ、吸水速度が低く抑えられていることがわかった。一方、比較例１及び３は吸水速度が６．４％／Ｈｒより大きいことから、吸水速度が速く、また、比較例１、２及び３の組成物から得られた錠剤はいずれも摩損度が１％以上であった。比較例１、２では、吸水速度の評価途中に膜が破損し、吸水速度が測定できない錠剤が含まれていたことから、錠剤の吸水―膨潤過程が局所的に進んでいる可能性があり、製剤用原料としては好ましくないものであった。
　従って、特定の比表面積を有するポリアルキレンオキシド粒子Ｐと、特定の粒度分布を有する浸透圧誘起剤を薬物放出制御剤に適用することで初めて、吸水速度及び摩損度の両方が適切な範囲に制御されることが実証された。
　本発明の薬物放出制御製剤は、抗うつ剤、高血圧治療薬、泌尿器系疾患治療薬、抗がん剤等に用いることができる。
Ａ　薬物放出制御製剤
１　薬物層
２　ポンプ層
３　被覆層
４　開口部

Claims (4)

  1. 浸透圧ポンプ型の薬物放出制御製剤用組成物であって、
    ポリアルキレンオキシド粒子Ｐと、浸透圧誘起剤とを少なくとも含有し、
    前記ポリアルキレンオキシド粒子Ｐの比表面積は、１．１～２．１ｍ２／ｇであり、
    前記浸透圧誘起剤は、７５μｍ以上１８０μｍ未満の粒子を前記浸透圧誘起剤の全質量に対して５０質量％以上含有する、薬物放出制御製剤用組成物。
  2. 前記浸透圧誘起剤は、無機塩、有機酸塩及び非イオン性有機物質からなる群より選ばれる少なくとも１種である、請求項１に記載の薬物放出制御製剤用組成物。
  3. 請求項１又は２に記載の薬物放出制御製剤用組成物を含む薬物放出制御製剤であって、コア部と、該コア部を被覆する被覆層を備える浸透圧ポンプ型の構造を有し、
    前記コア部は、薬物を含む薬物層と、浸透圧誘起剤を含むポンプ層とを有し、
    前記被覆層は、少なくとも一部が半透膜であり、
    前記薬物を外部に放出するための開口部を被覆層に備え、
    前記ポンプ層は、前記薬物放出制御製剤用組成物を含有する、薬物放出制御製剤。
  4. 前記薬物層は、ポリアルキレンオキシド粒子Ｄを含有する、請求項３に記載の薬物放出制御製剤。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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WO2006115198A1 (ja) * 2005-04-22 2006-11-02 Asahi Kasei Chemicals Corporation 多孔質セルロース凝集体及びその成型体組成物

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