CN102920662A - 一种泛昔洛韦缓释微丸、其制备方法及应用 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种泛昔洛韦缓释微丸、其制备方法及应用。本发明提供的泛昔洛韦缓释微丸由包含泛昔洛韦的药物小丸和包裹在药物小丸外的缓释包衣层组成，所述缓释包衣层中含有的聚合物重量占药物小丸重量的5～25％。该泛昔洛韦缓释微丸先通过挤出滚圆法制成药物小丸，再喷雾包复缓释包衣液。本发明提供的泛昔洛韦缓释微丸，不但明显抑制泛昔洛韦缓释微丸在酸性介质中较快的释药速率，同时又不影响最终的完全释放，可以实现以下释放度范围：10-30％(1.5小时)，30-70％(3小时)和≥70％(8小时)。

Description

一种泛昔洛韦缓释微丸、其制备方法及应用

技术领域

本发明属于制药领域，涉及一种泛昔洛韦缓释微丸、其制备方法及应用。

背景技术

泛昔洛韦(famciclovir)是喷昔洛韦(penciclovir，PVC)的前体药，其分子式为C₁₄H₁₉N₅O₄，对单纯疱疹病毒I型(HSV-I)、II型(HSV-II)、带状疱疹病毒(VZV)和乙肝病毒(HBV)等有抑制作用，临床上用于治疗带状疱疹、颜面疱疹及生殖器疱疹时其疗效优于目前临床上常用的阿昔洛韦。其治疗乙型肝炎的作用也日趋受到人们的重视，目前，泛昔洛韦作为治疗慢性乙型肝炎的新药，正在进行临床研究。

泛昔洛韦口服后迅速被吸收，经肠壁和肝脏中相关酶脱去两个乙酰基，并将其嘌呤环上6位氧化成酮基，转化成喷昔洛韦。在HSV-I、HSV-II和VZV感染细胞内，喷昔洛韦先被病毒特有的胸苷激酶(Thymidine Kinase，TK)单磷酰化，形成的喷昔洛韦单磷酸酯(PCV-MP)，再进一步被宿主酶催化依次发生二磷酰化和三磷酰化，最后形成体内的活性成分三磷酸喷昔洛韦(PCV-TP)。PCV-TP被病毒DNA多聚酶错当成脱氧鸟嘌呤核苷带入病毒DNA链中，使病毒DNA的合成受到抑制，因而发生抗疱疹病毒的作用。相反，在非感染细胞中喷昔洛韦很少被磷酸化，对人体正常细胞的DNA聚合酶几乎无作用，安全性良好。泛昔洛韦抗HBV的机制与抗疱疹病毒的机制不同，其机制尚不十分清楚，但在体内的发挥抗HBV作用的活性代谢物也是PCV-TP。但是，PCV-TP的血液半衰期约为2小时，而在病毒感染细胞中，PCV-TP的半衰期为10-12小时，其血液半衰期与病毒感染细胞中的半衰期存在巨大差异。

我国上市的泛昔洛韦片，治疗带状疱疹和原发性生殖器疱疹剂量为250mg，一日3次，疗程7天；而我公司正进行的使用泛昔洛韦片治疗慢性乙肝的临床研究中，患者每日用药3次，每次500mg，疗程至少半年。由于每日服药次数多，疗程长，会造成病人服药依从性不好，容易出现因漏服而造成的疗效不佳的情况。

因此，还有必要开发出泛昔洛韦缓释制剂。

发明内容

因此，本发明的目的是提供一种泛昔洛韦缓释微丸。

本发明的另一个目的是提供泛昔洛韦缓释微丸的制备方法。

本发明的又一个目的是提供泛昔洛韦缓释微丸的用途及其药物。

本发明的目的是通过以下技术方案来实现的。一方面，本发明提供一种泛昔洛韦缓释微丸，所述微丸由包含泛昔洛韦的药物小丸和包裹在药物小丸外的缓释包衣层组成，所述缓释包衣层中含有的固体聚合物重量占药物小丸重量的5～16％。

优选地，所述缓释包衣层中含有的固体聚合物选自丙烯酸树脂，优选为优特奇(Eudragit)RSPO、PLPO、NE30D或L30D-55。

优选地，所述药物小丸中包括泛昔洛韦、成球剂和粘合剂，其中泛昔洛韦、成球剂和粘合剂的重量份数比为1∶(0.33～2.23)∶(0.04～0.23)。

优选地，所述成球剂选自微晶纤维素、淀粉、蔗糖、乳糖和羧甲基纤维素钠中的一种或两种的混合物；和/或所述粘合剂选自聚维酮和羟丙甲纤维素中的一种或两种的混合物。

优选地，所述缓释包衣层中还包括抗粘剂和/或增塑剂；更优选地，所述抗粘剂重量占缓释包衣层中含有的聚合物重量的10～100％，所述增塑剂重量占缓释包衣层中含有的聚合物重量的10～30％。

优选地，所述增塑剂选自聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯和邻苯二甲酸二乙酯中的一种或两种以上的混合物。

优选地，所述抗粘剂选自滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸镁和硬脂酸甘油酯中的一种或两种以上的混合物。

优选地，所述泛昔洛韦缓释微丸的缓释包衣层之外还包括肠溶层或者速释层；优选地，所述肠溶层包括选自甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙酯共聚物或羟丙甲纤维素酞酸酯的肠溶性聚合物；和/或所述速释层的成分与主药层相同。

另一方面，本发明提供一种制备上述泛昔洛韦缓释微丸的方法，所述方法包括以下步骤：1)将泛昔洛韦与成球剂混合，加入粘合剂溶液，制成软材后，通过挤压滚圆法制成药物小丸；2)用乙醇和水配制缓释包衣层的包衣液；3)将步骤2)配制的包衣液喷雾包裹于步骤1)制备的药物小丸上。

又一方面，本发明提供了上述泛昔洛韦缓释微丸在制备抗病毒药物中的用途；优选地，所述抗病毒药物为缓释胶囊或缓释片。

此外，本发明还提供了一种包含上述泛昔洛韦缓释微丸的抗病毒药物；优选地，所述抗病毒药物为缓释胶囊或缓释片。

在一个优选的实施方案中，本发明提供的泛昔洛韦缓释微丸中，包括以下成分：

1)药物小丸的配方如下：

泛昔洛韦        30～70％

微晶纤维素      17.2～50.2％

预交化淀粉      5.75～16.8％

PVP             3～7％

2)缓释层的包衣液配方1如下：

Eudragit RSPO        4～10％

Eudragit RLPO        1～0％

聚乙二醇6000         0.5～3％

水                   1～6％

滑石粉               1～10％

95％乙醇             92.5～71％

或者包衣液配方2如下：

Eudragit NE30D        13.5～50％

Eudragit L30D-55      1.5～0％

滑石粉                2.25～15％

水                    81.25～35％

在一个优选的实施方案中，本发明提供的泛昔洛韦缓释微丸的制备方法如下：

第一步：制备药物小丸(溶液上药法)，将药物与辅料混合，加粘合剂溶液，制成软材，挤压通过筛板形成长度与直径大体相等的圆柱条状，在高速旋转的转盘中，形成球型药物小丸。

第二步：在药物小丸外包复缓释层，其中包含水不溶性聚合物，用来控制药物释放速率。该聚合物可以配成溶液使用，也以可用它们的水分散体，有时在包衣液中加入其它聚合物，或采用几种聚合物作多层包复，使包衣小丸以合适的速率释放药物。

第三步：将包衣小丸装入胶囊中，制得缓释胶囊；或者压片，制得缓释片。

聚合物的包复量是决定释药速率的主要因素，实际包衣操作中聚合物的包复量取决于包衣后的小丸是否达到产品质量标准规定的释放度。本发明通过实验发现，采用聚丙烯酸树脂包复泛昔洛韦，尤其是优奇特(Eudragit)RSPO、RLPO、NE30D、L30D-55等聚合物时，特别有利于药物的缓释。此外，聚合物的包复量为5～25％时，所制备的泛昔洛韦缓释微丸的释放度范围是：10～30％(1.5小时)，30～70％(3小时)和≥70％(8小时)。当包复量为5～16％时，得到的缓释微丸释放度明显更优，能够达到的释放度范围是：10～30％(1.5小时)，30～90％(3小时)和≥90％(8小时)。

缓释层外面可以再选择包复肠溶层或者速释层。当包缓释层后释放度低于要求值(即包衣量过多)，可在外面包一层速释层，将之提高到所要求的值，速释层是很薄的一层泛昔洛韦药物层，其药液配方组成和上药方法与主药层相同。若包缓释层后释放度高于要求值(即包衣量过少)，可再包一层肠溶层，以降低释放量。此外，为了抑制泛昔洛韦缓释微丸在酸性介质中较快的释药速率，同时又不影响最终的完全释放，还可以在控释层外再包复一层肠溶性聚合物，或在缓释衣中加入肠溶材料。这些肠溶性聚合物包括甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙酯共聚物或羟丙甲纤维素酞酸酯。

此外，包衣液配方对缓释小丸的释药速率也有一定影响。包衣液中应加入适量增塑剂，例如聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯和邻苯二甲酸二乙酯等，合适的用量可以是聚合物的10-30％(w/w)。包衣液中还应加入适量抗粘剂，例如滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸镁和硬脂酸甘油酯等，合适的用量可以是聚合物的10-100％(w/w)。

综上所述，本发明提供的泛昔洛韦缓释微丸，不但可以明显抑制泛昔洛韦缓释微丸在酸性介质中较快的释药速率，同时又不影响最终的完全释放，可以实现良好的释放度。其制备工艺简单，易于实现工业化生产。因此，泛昔洛韦缓释微丸的开发具有较大的意义，不但能达到所需的血药浓度，并能保持平稳，而且能减少服药次数，提高患者服药依从性，从而使药物发挥应有的疗效，同时还可降低毒副作用、减少对胃的刺激性。

具体实施方式

以下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解，这些实施例仅用于说明本发明，其不以任何方式限制本发明的范围。

本发明所使用的尤奇特产品由德国罗姆(Rohm)公司生产，其中Eudragit RSPO的化学组成是丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯(1∶2∶0.1)共聚物、PLPO的化学组成是丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯(1∶2∶0.2)共聚物；NE30D的化学组成是丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯(2∶1)共聚物；或L30D-55的化学组成是甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯(1∶1)共聚物。

实施例1

本实施例提供了泛昔洛韦缓释微丸中，主药层的药液处方及其制备方法，具体如下：

药液处方1：

泛昔洛韦              300g

微晶纤维素            225g

预交化淀粉            75g

PVP                   30g

采用挤出滚圆法制备以上处方的药物小丸，具体操作如下：

将过100目筛主药和辅料按处方比例混匀后，加粘合剂(用25％乙醇溶液将PVP配制成浓度为8％的溶液作为粘合剂)。制成软材后，在挤出机内，经挤出机筛板(0.8mm)挤出，条状物在滚圆机滚圆。取出小丸烘干，筛分出0.3～0.9mm小丸备用。收率不小于90％。

药液处方2：

泛昔洛韦                300g

微晶纤维素              200g

预交化淀粉              100g

PVP                     30g

采用挤出滚圆法制备以上处方的药物小丸，具体操作如下：

将过100目筛主药和辅料按处方比例混匀后，加粘合剂制成软材后，在挤出机内，经挤出机筛板(0.8mm)挤出，条状物在滚圆机滚圆。取出小丸烘干，筛分出0.3～0.9mm小丸备用。收率不小于90％。

药液处方3：

泛昔洛韦             300g

微晶纤维素           225g

预交化淀粉           75g

HPMC    31.6g采用挤出滚圆法制备以上处方的药物小丸，具体操作如下：

将过100目筛主药和辅料按处方比例混匀后，加粘合剂制成软材后，在挤出机内，经挤出机筛板(0.8mm)挤出，条状物在滚圆机滚圆。取出小丸烘干，筛分出0.3～0.9mm小丸备用。收率不小于90％。

药液处方4：

泛昔洛韦            300g

微晶纤维素          200g

预交化淀粉          100g

HPMC                31.6g

采用挤出滚圆法制备以上处方的药物小丸，具体操作如下：

将过100目筛主药和辅料按处方比例混匀后，加粘合剂制成软材后，在挤出机内，经挤出机筛板(0.8mm)挤出，条状物在滚圆机滚圆。取出小丸烘干，筛分出0.3～0.9mm小丸备用。收率不小于90％。

实施例2

本实施例提供了泛昔洛韦缓释微丸中，缓释层的包衣液处方及其制备方法，具体如下：

包衣液处方1：

Eudragit RSPO              76.0g

Eudragit RLPO              4.0g

柠檬酸三乙酯               16.0g

滑石粉                     64.0g

93.8％乙醇              1173.3g

将以上不同处方的包衣液包裹于药物小丸之外，具体操作如下：

开启流化床，将按照实施例1中药液处方1所制备的泛昔洛韦药物小丸(0.8-0.9mm)500g送入流化床内，喷雾包覆包衣液，包衣后在40℃烘箱进行老化12h。

包衣液处方2：

Eudragit RSPO            80.0g

PEG6000                  8.0g

水                       16.0g

滑石粉                   16.0g

95％乙醇                 1213.0g

将以上不同处方的包衣液包裹于药物小丸之外，具体操作如下：

开启流化床，将按照实施例1中药液处方2所制备的泛昔洛韦药物小丸(0.8-0.9mm)500g送入流化床内，喷雾包覆包衣液，包衣后在40℃烘箱进行老化20h。

包衣液处方3：

Eudragit NE30D    200g

滑石粉            60g

水                940g

将以上不同处方的包衣液包裹于药物小丸之外，具体操作如下：

开启流化床，将按照实施例1中药液处方3所制备的泛昔洛韦药物小丸(0.8-0.9mm)800g送入流化床内，喷雾包覆包衣液，包衣后在40℃烘箱进行老化16h。

包衣液处方4：

Eudragit NE30D           190.0g

Eudragit L30D-55         10.0g

滑石粉                   60.0g

水                       940.0g

将以上不同处方的包衣液包裹于药物小丸之外，具体操作如下：

开启流化床，将按照实施例1中药液处方4所制备的泛昔洛韦药物小丸(0.8-0.9mm)600g送入流化床内，喷雾包覆包衣液，包衣后在40℃烘箱进行老化12h。

包衣液处方5：

Eudragit NE30D           178.3g

Eudragit L30D-55         13.4g

滑石粉                   57.5g

水                       457.4g

将以上不同处方的包衣液包裹于药物小丸之外，具体操作如下：

开启流化床，将按照实施例1中药液处方5所制备的泛昔洛韦药物小丸(0.8-0.9mm)500g送入流化床内，喷雾包覆包衣液700.1g，包衣后在40℃烘箱进行老化12h。

实施例3

本实施例于制备缓释微丸过程中不同聚合物包复量时分别取样，测定其释放度，具体结果如下。

释放度参照中国药典2005年版二部附录XD第一法测定，采用溶出度测定法第一法的装置，以0.1mol/L盐酸750ml为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作，经1.5小时，取溶液10ml，滤过，作为供试品溶液1，及时在操作容器中补充0.1mol/L盐酸10ml，并同时在0.1mol/L盐酸中加入37℃的0.2mol/L磷酸钠溶液250ml(必要时用2mol/L盐酸溶液或2mol/L氢氧化钠溶液调节pH值6.8±0.05)；于3小时与8小时分别取溶液10ml，滤过，并及时在操作容器中补充pH6.8缓冲液(0.1mol/L盐酸：0.2mol/L磷酸钠为3∶1)10ml。精密量取3、8小时取样续滤液5.0ml，置25ml量瓶中，用上述pH6.8缓冲液稀释至刻度，作为供试品溶液。分别另取泛昔洛韦对照品25mg，精密称定，分别用0.1mol/L盐酸和pH6.8缓冲液溶解并稀释成每ml含25μg的溶液作为对照品溶液。取上述两种溶剂的三组供试品溶液和上述两种溶剂的对照品溶液，照分光光度法(中国药典2005年版二部附录IVA)，在305nm波长处测定吸收度，分别计算出每粒胶囊在不同时间的释放量。

1)药液处方1+包衣液处方1

2)药液处方2+包衣液处方2

在本实施例中，将上述包衣增重16％的缓释小丸在流化床内再上一层药(即速释层)，上药量40.2g(速释层药液配方：泛昔洛韦40.2g，PVP 4.0g，水21.1g，95％乙醇79.3g。。上完药后干燥出料。测释放度，结果如下：

3)药液处方3+包衣液处方3

4)药液处方4+包衣液处方4

5)药液处方5+包衣液处方5

Claims (10)

1.一种泛昔洛韦缓释微丸，其特征在于，所述缓释微丸由包含泛昔洛韦的药物小丸和包裹在药物小丸外的缓释包衣层组成，所述缓释包衣层中含有的固体聚合物重量占药物小丸重量的5～16％。

2.根据权利要求1所述的缓释微丸，其特征在于，所述缓释包衣层中含有的固体聚合物选自丙烯酸树脂，优选为优特奇RSPO、PLPO、NE30D或L30D-55。

3.根据权利要求1或2所述的缓释微丸，其特征在于，所述药物小丸中包括泛昔洛韦、成球剂和粘合剂，其中泛昔洛韦、成球剂和粘合剂的重量份数比为1∶(0.33～2.23)∶(0.04～0.23)。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的缓释微丸，其特征在于，所述成球剂选自微晶纤维素、淀粉、蔗糖、乳糖和羧甲基纤维素钠中的一种或两种的混合物；和/或所述粘合剂选自聚维酮和羟丙甲纤维素中的一种或两种的混合物。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的缓释微丸，其特征在于，所述缓释包衣层中还包括增塑剂和抗粘剂，其中增塑剂重量占缓释包衣层中含有的聚合物重量的10～100％，抗粘剂重量占缓释包衣层中含有的聚合物重量的10～30％。

6.根据权利要求5所述的缓释微丸，其特征在于，所述增塑剂选自聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯和邻苯二甲酸二乙酯中的一种或两种以上的混合物；和/或所述抗粘剂选自滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸镁和硬脂酸甘油酯中的一种或两种以上的混合物。

7.根据权利要求5或6所述的缓释微丸，其特征在于，所述泛昔洛韦缓释微丸的缓释包衣层之外还包括肠溶层或者速释层；优选地，所述肠溶层包括选自甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙酯共聚物或羟丙甲纤维素酞酸酯的肠溶性聚合物；和/或所述速释层的成分与主药层相同。

8.制备权利要求1至7中任一项所述泛昔洛韦缓释微丸的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：

1)将泛昔洛韦与成球剂混合，加入粘合剂溶液，制成软材后，通过挤压滚圆法制成药物小丸；

2)用乙醇和水配制缓释包衣层的包衣液；

3)将步骤2)配制的包衣液喷雾包裹于步骤1)制备的药物小丸上。

9.权利要求1至7中任一项所述泛昔洛韦缓释微丸在制备抗病毒药物中的用途；优选地，所述抗病毒药物为缓释胶囊或缓释片。

10.一种包含权利要求1至7中任一项所述泛昔洛韦缓释微丸的抗病毒药物；优选地，所述抗病毒药物为缓释胶囊或缓释片。