CN102488670B - 双重缓释枸橼酸钾缓释制剂的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种具有双重缓释作用的枸橼酸钾缓释制剂的制备方法。其特征是：将枸橼酸钾采用两种方法分别制备颗粒，第一种颗粒由枸橼酸钾与高熔融性的蜡采用熔融法制备，第二种颗粒由枸橼酸钾与高熔融性的蜡采用湿法制粒或干法制粒，将两种颗粒混合即得。本发明的制备方法可得到理想的释放曲线的枸橼酸钾缓释制剂。

Description

双重缓释枸橼酸钾缓释制剂的制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种具有双重缓释作用的枸橼酸钾缓释制剂及制备方法。
背景技术
枸橼酸钾为一水合物，是白色颗粒性粉末，在180°时失去水分，于水中极易溶解，醇中几乎不溶，于其它有机溶剂中不溶，水溶液对石蕊呈碱性，pH约为8.5。
枸橼酸酸钾是一种适应的碱化剂和钾补充剂，能够增加尿枸橼酸排泄，降低尿钙。枸橼酸钾防治泌尿结石已在临床应用多年，可为低枸橼酸尿引起的泌尿系含钙结石和尿酸结石提供代谢及生理化学性纠正并抑制新结石形成。1985年7月美国FDA批准枸橼酸作为单味药治疗远端肾小管酸中毒、低枸橼酸尿性草酸钙结石及尿酯结石伴或不伴有含钙结石。
枸橼酸钾的特点是：可明显降低尿钙排泄，抵消因pH值升高而引起的磷酸盐饱和度增加所致的成石作用；明显增加枸橼酸排泄；因水钠潴留的可能性小，高血压及心脏病患者应用比较安全，但枸橼酸钾用量较大，每天用量达6.48g。
枸橼酸钾缓释片和枸橼酸钾液体制剂在升高尿枸橼酸盐浓度方面的作用，虽然两种制剂在24小时升高尿枸橼盐是相等的，但枸橼酸钾缓释片在单剂量口服后，可产生迅速和持续的尿枸橼酸盐升高，时间可达12小时，由于枸橼酸钾缓释片的作用时间长，当每天给予二次或三次时，可以消除尿枸橼酸盐浓度的波动，并维持尿枸橼酸盐全天在一个更加持续的高水平浓度。相比之下，枸橼酸钾的液体制剂在这点上的作用就比较差，从而说明了枸橼酸钾缓释片的优点。
开发枸橼酸钾缓释制剂的目标为控制主药释放的速度，提高枸橼酸根的吸收，维持尿液中的尿枸橼酸盐水平，降低枸橼酸盐波动，减少枸橼酸钾由于服用量大对胃肠道的刺激，减少枸橼酸钾服用次数和服用剂量，提高其顺应性。
但是由于枸橼酸钾水溶解度非常高，而且服用的剂量特别大，一般的制剂方法很难制成缓释口服剂型。溶解度是药物溶于水的驱动力；当其他所有因素保持恒定时，溶解度越大，溶解速度就越快。
对于水溶性非常高的药物，为了使药物从制剂中的释放速度降到与所需血液水平特征相一致的水平，缓释材料用量将非常大，如果药物总剂量仅为几毫克或几十毫克，一般容易做到。但如果所需剂量为几百毫克，甚至为几克，虽然可以通过加大缓释材料用来制备缓释制剂，但会产生难以令人接受的大剂型，会造成病人顺应差。
如CN201010017942.2中所述，通过普通的缓释制剂制备手段，缓释控制在三小时。0.57g主药加30％骨架材料和8％致孔剂，总片重将达到0.8g。如果主药1.64g缓释片会达到2.4g左右，基本上无法服用，而低剂量的缓释制剂，需要增加服用片数和次数，使得药物在体内血药浓度波动大，影响药物疗效，同时病人顺应性差。
CN200910020454.4中所述，，通过加入枸橼酸钾重量20～40％的惰性蜡类、磷酸氢钙、PEG6000及硬脂酸镁制备成缓释丸剂，然后包衣，但此技术需要特殊的设备，工艺复杂，对设备要求较高，一般很难大规模产业化。
发明内容
本发明公开了一种枸橼酸钾缓释制剂及制备方法，本制备方法采用双重缓释系统，采用两种不同的方法分别制备枸橼酸钾缓释颗粒，然后将两种颗粒混合，即可得到理想的释放曲线的枸橼酸钾缓释制剂。
本发明的枸橼酸钾缓释制剂的制备方法，是将枸橼酸钾采用两种方法分别制备颗粒，第一种颗粒由枸橼酸钾与高熔融性的蜡采用熔融法制备，第二种颗粒由枸橼酸钾与高熔融性的蜡采用湿法制粒或干法制粒，将两种颗粒混合即得，或加入润滑剂压片即得。润滑剂优选硬脂酸镁，优选占整个制剂重量的1％。
其中第一种颗粒中，枸橼酸钾与高熔融性的蜡的重量比优选10∶1～2∶1，第二种颗粒中，枸橼酸钾与高熔融性的蜡的重量比优选10∶1～2∶1，
第一种颗粒和第二种颗粒的重量比优选5∶1～1∶2。
第二种颗粒中还含有丙烯酸聚合物。其中丙烯酸聚合物与枸橼酸钾的重量比为1∶5～1∶20。丙烯酸聚合物优选聚丙烯酸树脂II、聚丙烯酸树脂III或聚丙烯酸树脂IV。
本发明所述的高熔融性的蜡，一般熔点在70℃～90℃之间，最优选的为氢化蓖麻油、巴西棕榈蜡与山嵛酸甘油酯。
本发明中的含药颗粒的平均粒径优选30μm～1.2mm，更优选为75μm～1.0mm。
本发明中，制剂的选择形式可以为片剂、胶囊、颗粒剂等，优选片剂和颗粒剂。
本发明制备方法制备的枸橼酸钾缓释制剂释放曲线理想，在1小时、2小时、6小时时的释放量分别为标示量的35％～55％、50％～70％和85％以上。
发明人在前期研究中发现，采用枸橼酸钾和高熔融性的蜡制备缓释制剂，如果制备时枸橼酸钾和高熔融性的蜡都采用熔融法制粒，则释放偏慢。而如果都采用湿法或干法制粒，则偏快。下面是几个对比实验例即可证明：
对比实例1
Figure BDA0000123454430000031
通常湿法制粒制备：称取10.80kg枸橼酸钾、2.0kg巴西棕榈蜡混合均匀，用适量水中制粒，75℃干燥，用0.8mm整粒，加入硬脂酸镁在混合机中，混合均匀，混合物压制成含枸橼酸钾为1080mg，片重约为1296mg左右囊型片的片剂。
当进行体外释放度研究时，得到以下结果：
Figure BDA0000123454430000032
对比实例2
Figure BDA0000123454430000033
常规制粒：称取10.8kg枸橼酸钾、5kg巴西棕榈蜡混合均匀，用适量水中制粒，75℃干燥，用0.8mm整粒，加入硬脂酸镁在混合机中，混合均匀，混合物压制成含枸橼酸钾为1080mg，片重约为1596mg左右囊型片的片剂。
当进行体外释放度研究时，得到以下结果：
Figure BDA0000123454430000034
对比实例3
熔融制粒制备：将2kg巴西棕榈蜡加热至熔融保温，加入10.80枸橼酸钾制粒，冷却，用0.8mm筛整粒，制成颗粒，加入硬脂酸镁在混合机中，混合均匀，混合物压制成含枸橼酸钾为1080mg，片重约为1296mg左右囊型片的片剂。
当进行体外释放度研究时，得到以下结果：
Figure BDA0000123454430000041
按目前临床上枸橼酸钾药物的剂量为0.5g～3.5g，本发明的枸橼酸钾缓释制剂大约重量在0.6g～4.0g范围内，明显低于一般缓释制剂的重量。
最终制剂，体外测试时，本发明释放度表现为以下药物释放特征：参照USP释放度方法II测定释放度，本品制剂在0.5小时、1小时、3小时时的释放量应分别为标示量的35％～55％、50％～70％和85％以上。
本发明释放度表现也可以为以下药物释放特征：参照USP释放度方法II测定释放度，本品制剂在1小时、2小时、6小时时的释放量应分别为标示量的35％～55％、50％～70％和85％以上。
具体实施方式
实施例1
Figure BDA0000123454430000042
第一种缓释颗粒制备：将0.50kg氢化蓖麻油加热至熔融保温，加入2.70kg枸橼酸钾制粒，冷却，用0.8mm筛整粒，制成第一种缓释颗粒。
第二种缓释颗粒制备：称取2.70kg枸橼酸钾、0.2mg氢化蓖麻油、丙烯酸树脂II0.3kg用适量水中制粒，75℃干燥，用0.8mm整粒，得第二种缓释颗粒；
将第一种缓释颗粒、第二种缓释颗粒，加入1％硬脂酸镁在混合机中，混合均匀，混合物压制成含枸橼酸钾为540mg，片重约为626mg左右囊型片的片剂。
当进行体外释放度研究时，得到以下结果：
Figure BDA0000123454430000051
实施例2
Figure BDA0000123454430000052
第一种缓释颗粒制备：将1.5kg巴西棕榈蜡加热至熔融保温，加入5.4kg枸橼酸钾制粒，冷却，用0.8mm筛整粒，制成第一种缓释颗粒。
第二种缓释颗粒制备：称取5.40kg枸橼酸钾、1.5kg丙烯酸树脂II、0.5kg山嵛酸甘油酯用95％乙醇制粒，75℃干燥，用0.8mm整粒，得第二种缓释颗粒；
将第一种缓释颗粒、第二种缓释颗粒，加入1％硬脂酸镁在混合机中，混合均匀，混合物压制成含枸橼酸钾为1080mg，片重约为1454mg左右囊型片的片剂。
当进行体外释放度研究时，得到以下结果：
Figure BDA0000123454430000053
实施例3
Figure BDA0000123454430000054
第一种缓释颗粒制备：将1.0kg巴西棕榈蜡加热至熔融保温，加入5.4kg枸橼酸钾制粒，冷却，用0.8mm筛整粒，制成第一种缓释颗粒。
第二种缓释颗粒制备：称取5.4kg枸橼酸钾、1.0kg巴西棕榈蜡用适量水中制粒，75℃干燥，用0.8mm整粒，得第二种缓释颗粒；
将第一种缓释颗粒、第二种缓释颗粒，加入1％硬脂酸镁在混合机中，混合均匀，混合物压制成含枸橼酸钾为1080mg，片重约为1300mg左右囊型片的片剂。
当进行体外释放度研究时，得到以下结果：
Figure BDA0000123454430000062
实施例4
Figure BDA0000123454430000063
第一种缓释颗粒：将1.5kg巴西棕榈蜡加热至熔融保温，加入5.4kg枸橼酸钾制粒，冷却，用0.8mm筛整粒，制成第一种缓释颗粒。
第一种缓释颗粒：称取5.4kg枸橼酸钾、1.5kg丙烯酸树脂、0.5kg山嵛酸甘油酯用95％乙醇制粒，75℃干燥，用0.8mm整粒，得第二种缓释颗粒；
将第一种缓释颗粒、第二种缓释颗粒，加入1％硬脂酸镁在混合机中，混合均匀，混合物压制成含枸橼酸钾为1080mg，片重为约1454mg左右囊型片的片剂。
当进行体外释放度研究时，得到以下结果：
Figure BDA0000123454430000064
Figure BDA0000123454430000071
实施例5
Figure BDA0000123454430000072
第一种缓释颗粒：将2.0kg巴西棕榈蜡加热至熔融保温，加入10.0kg枸橼酸钾制粒，冷却，用0.8mm筛整粒，制成第一种缓释颗粒。
第一种缓释颗粒：称取6.2kg枸橼酸钾、0.4kg丙烯酸树脂II、0.6kg巴西棕榈蜡用95％乙醇中制粒、75℃干燥，用0.8mm整粒，得第二种缓释颗粒；
将第一种缓释颗粒、第二种缓释颗粒，加入1％硬脂酸镁在混合机中，混合均匀，混合物压制成含枸橼酸钾为1620mg，片重为1920mg左右囊型片的片剂。
当进行体外释放度研究时，得到以下结果：
Figure BDA0000123454430000073
实施例6
Figure BDA0000123454430000074
第一种缓释颗粒：将5.0kg巴西棕榈蜡加热至熔融保温，加入24.3kg枸橼酸钾制粒，冷却，用0.5mm筛整粒，制成第一种缓释颗粒。
第二种缓释颗粒：称取8.1kg枸橼酸钾、1.0kg丙烯酸树脂II、1.0kg巴西棕榈蜡用95％乙醇中制粒、75℃干燥，用0.5mm整粒，得第二种缓释颗粒；
将第一种缓释颗粒、第二种缓释颗粒，混合均匀，用含5％丙烯酸树脂II乙醇溶液制粒，干燥，用1.0mm筛制粒，装双铝复合膜袋，得成含枸橼酸钾为3.24g的颗粒剂。
当进行体外释放度研究时，得到以下结果：
Figure BDA0000123454430000081

Claims (3)

1.一种枸橼酸钾缓释制剂的制备方法，其特征是将枸橼酸钾采用两种方法分别制备颗粒，第一种颗粒由枸橼酸钾与高熔融性的蜡采用熔融法制备，第二种颗粒由枸橼酸钾与高熔融性的蜡采用湿法制粒或干法制粒，将两种颗粒混合或加入润滑剂压片即得，其中每种颗粒中，枸橼酸钾与高熔融性的蜡的重量比为10∶1～2∶1；第一种颗粒和第二种颗粒的重量比为5∶1～1∶5；其中高熔融性的蜡为氢化蓖麻油、巴西棕榈蜡或山嵛酸甘油酯。
2.一种如权利要求1所述的枸橼酸钾缓释制剂的制备方法，其特征为第一种颗粒和第二种颗粒的重量比为5∶1～1∶2。
3.一种枸橼酸钾缓释制剂的制备方法，其特征是将枸橼酸钾采用两种方法分别制备颗粒，第一种颗粒由枸橼酸钾与高熔融性的蜡采用熔融法制备，第二种颗粒由丙烯酸聚合物、枸橼酸钾与高熔融性的蜡采用湿法制粒或干法制粒，将两种颗粒混合或加入润滑剂压片即得，其中每种颗粒中，枸橼酸钾与高熔融性的蜡的重量比为10∶1～2∶1；丙烯酸聚合物与枸橼酸钾的重量比为1∶5～1∶20；第一种颗粒和第二种颗粒的重量比为5∶1～1∶5；其中高熔融性的蜡为氢化蓖麻油、巴西棕榈蜡或山嵛酸甘油酯。
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