KR102077524B1 - 고용량 서방성 포타슘 시트레이트 왁스 매트릭스 정제 - Google Patents

고용량 서방성 포타슘 시트레이트 왁스 매트릭스 정제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 카르나우바 왁스(carnauba wax)를 포함하는 고용량 서방성(extended-release) 포타슘 시트레이트 정제의 제조 방법에 관한 것으로서, 본 발명의 정제는 용융 과립화되거나 가열 과립화된 카르나우바 왁스 및 포타슘 시트레이트로 이루어진 제1 부분과, 과립화되지 않은 포타슘 시트레이트로 이루어진 제2 부분을 포함한다. 본 발명의 고용량 서방성(extended-release) 포타슘 시트레이트 정제는 제조 배치별(batch to batch) 용해도 및 마손도가 강건하고, 향상된 생산 능력과 감소된 생산 비용을 유발한다.

Description

고용량 서방성 포타슘 시트레이트 왁스 매트릭스 정제{HIGH DOSE EXTENDED-RELEASE POTASSIUM CITRATE WAX MATRIX TABLET}
본 발명은 고용량 서방성(extended-release) 포타슘 시트레이트 왁스 매트릭스 정제에 관한 것이다.
포타슘 시트레이트는 임상적으로, 소변의 pH를 알킬화하고 소변의 시트레이트 농도를 높임으로써 신장 결석을 치료하는 데 사용된다. 그러나, 이의 치료 효능은 자극 및 궤양과 같은 위장관 합병증으로 인해 제한을 받는다. 포타슘 시트레이트의 서방성 정제는 이들 부작용을 최소화할 수 있으며, 소변의 pH 및 시트레이트 농도를 지속적으로 높이는 것으로 확인된 바 있다 (Pak et al., 1984).
포타슘 시트레이트를 포함하는 서방성 매트릭스 정제의 제조 시 상당한 어려움에 부딪치게 된다. 포타슘 시트레이트는 상당히 수용성일 뿐만 아니라, 요구되는 투약량 역시 매우 높다. 삼킬 수 있을 정도의 정제 크기를 유지하면서도 포타슘 시트레이트 정제의 방출을 연장하는 유일한 방법은 카르나우바 왁스(carnauba wax)와 같은 소수성 왁스 매트릭스를 사용하는 것이며, 이때 불활성 성분의 총 양은 25% w/w 미만이다.
약물의 함량이 낮은 경우, 카르나우바 왁스는 약물 및 기타 불활성 성분과 함께 건조 혼합된 후 압축될 수 있다. 예를 들어, US 4,904,478은 고 수용성 약물인 소듐 플루오라이드의 서방성 왁스 매트릭스 정제를 교시하고 있으며, 여기서, 정제 중량의 35-70% w/w로 존재하는 카르나우바 왁스는 약물 및 기타 불활성 성분과 건조 혼합된 후 압축된다.
포타슘 시트레이트의 경우, 약물의 투약량이 높기 때문에, 서방성 제제(들)를 포함하는 불활성 성분은 25% w/w 미만으로 유지되어 삼킬 수 있을 정도의 정제 크기를 유지해야 한다. 카르나우바 왁스가 25% w/w 미만으로 사용되는 경우, 선행 기술에서는 US 2008/0131504 Al(Mission Pharmacal, San Antonio, TX, USA)의 실시예 1에 기술된 바와 같이, 허용가능한 서방성 프로파일 및 마손도(friability)을 제공하기 위하여, 왁스가 액화될 때까지 약물 및 카르나우바 왁스를 가열하여 해야 한다고 교시하고 있다. 마손도는 압축될 때부터 포장 및 사용 시까지의 정제의 내구성(durability)의 측정값이다.
카르나우바 왁스를 포함하는 서방성 포타슘 시트레이트 정제를 제조하기 위한 US 2008/0131504A1의 공정은 어렵다. 카르나우바 왁스가 액화될 때까지 가열하는 것은 상당한 시간을 요할 뿐만 아니라, 용융된 포타슘 시트레이트-카르나우바 왁스 혼합물을 믹서로부터 방출하여 수득(discharge)하는 문제도 있다. 냉각된 물질(mass)은 매우 단단해서; 용융된 물질을 몰드에 부어서 냉각된 혼합물이 분쇄 기계(comminuting machine)에 공급하기에 적당한 크기로 되게 만들어야 한다.
서방성 포타슘 시트레이트 정제를 제조하기 위한 더 단순한 공정은 PCT/PH2012/000013에 기재되어 있다. 상기 문헌에는 카르나우바 왁스를 함유하는 서방성 서방성 포타슘 시트레이트 정제가 왁스를 용융시키지 않고도 제조될 수 있다는 놀랄만한 발견이 기재되어 있다. 포타슘 시트레이트-카르나우바 왁스 혼합물은 카르나우바 왁스가 액화되는 온도보다 낮은 온도로 가열된 후, 과립 형태로 믹서로부터 방출된다. 상기 온도는 55℃보다 높은 것이 바람직하고, 60℃보다 높은 것이 가장 바람직하다. 냉각된 과립은 크기 감소를 위해 분쇄 기계에 직접 공급될 수 있고, 이후 윤활제가 첨가되고, 최종 혼합물은 정제로 압축된다. PCT/PH2012/000013의 방법에 의해 제조된 정제는 왁스를 완전히 용융시켜 제조한 정제와 동일한 용해 프로파일을 갖는다. 이후로, 우리는 US 2008/0131504A1 및 PCT/PH2012/000013에 기재된 공정들을 각각 참조하기 위해 용융 과립화(melt-granulation) 또는 가열 과립화(heat-granulation)를 사용할 것이다.
서방성 포타슘 시트레이트 정제의 혁신 기업인 Mission Pharmacal사는 Urocit-K 브랜드 이름으로 3가지 강도인 5-meq, 10-meq 및 15-meq 정제를 판매하고 있다. Urocit-K의 일일 투약량은 30 meq 내지 60 meq로서, 이는 5-meq짜리 정제 6개 내지 12개, 10-meq짜리 정제 3개 내지 6개, 및 15-meq짜리 정제 2개 내지 4개가 필요한 양이다. Urocit-K는 포타슘 시트레이트, 서방성 제제로서 카르나우바 왁스(carnauba wax), 및 윤활제로서 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 왁스 매트릭스 정제이다.
포타슘 시트레이트의 일일 투약량이 크기 때문에, 선호되는 강도는 15-meq의 고용량 정제이다. 그러나, 상업적으로 이용가능한 유일한 고용량 정제인 15-meq Urocit-K 정제는 USP(United State Pharmacopoeia) 용해 요구조건을 준수하는데에 어려움이 있다. 따라서, USP 용해 요구조건을 일관성 있게 통과하면서 동시에 허용가능한 마손도(friability)를 가지는 강건한 고용량 서방성 포타슘 시트레이트 정제에 대해 필요성이 있어 왔다.
본 발명자들은 놀랍게도, 용융 과립화 또는 가열 과립화된 포타슘 시트레이트의 일 부분을 과립화되지 않은 포타슘 시트레이트로 치환함으로써 고용량 서방성 포타슘 시트레이트 정제를 제조할 수 있음을 확인하였다. 예상과 달리, 용융 과립화 또는 가열 과립화된 포타슘 시트레이트의 일 부분을 과립화되지 않은 포타슘 시트레이트로 치환하더라도 정제의 마손도가 더 나빠지지 않는다. 본 발명의 정제는 우수한 마손도를 가지며, USP 용해 요구조건을 일관성 있게 통과한다. 게다가, 용융 과립화(melt-granulation) 또는 가열 과립화(heat-granulation)는 제조 과정 중 가장 어려운 단계이기 때문에, 용융 과립화 또는 가열 과립화된 포타슘 시트레이트의 일 부분을 과립화되지 않은 포타슘 시트레이트로 치환하면 생산 능력이 증가하고 생산 비용이 감소한다.
서방성 포타슘 시트레이트 정제는 USP 35를 준수해야 한다. 용해는 50 rpm 조건의 장지 2를 가지고 900 ㎖의 물 안에서 수행하며, 하기의 용해 규격을 준수해야 한다:
(용해도, 12 유닛)
시간 모든 유닛 평균
30분 30-60% 35-55%
1시간 45-75% 50-70%
3시간 ≥75% ≥80%
마손도는 Erweka TAR20에서 측정되었다. 간략하게는, 10개의 정제를 배플(baffle)을 가진 287 ㎜ 내경(ID) 크기의 드럼(drum) 안에 넣었다. 드럼을 25 rpm에서 4분간 회전시켰다. 드럼을 회전시키기 전의 총 정제 중량과 드럼을 회전시킨 후의 총 정제 중량과의 차이를 초기 정제 중량으로 나눈 값이 마손도이다. 고용량 서방성 포타슘 시트레이트 정제에 있어서, 바람직한 마손도는 3% 이하이다.
비교예 1
3개의 다른 상업적 랏트(lot)를 가진 Urocit-K 10-meq 정제를 구매한 후, USP 35 용해 시험을 수행하였다. 그 결과는 하기와 같다:
Lot 1(용해도, 12 유닛)
시간 범위 평균
30분 43.6-47.6% 45.2%
1시간 57.9-61.1% 60.4%
3시간 87.9-97.4% 91.7%
Lot 2(용해도, 12 유닛)
시간 범위 평균
30분 41.2-44.5% 43.3%
1시간 54.7-58.9% 57.7%
3시간 82.5-89.4% 87.7%
Lot 3(용해도, 12 유닛)
시간 범위 평균
30분 42.8-44.7% 43.6%
1시간 56.4-59.0% 57.4%
3시간 85.5-88.4% 86.5%
모든 3개의 랏트 제품은 서방성 포타슘 시트레이트 정제에 대한 USP 35 요구 조건을 준수한다. 30분과 1시간에서의 평균 용해도는 각각 USP 규격의 평균값인 45%와 60%에 근접한다.
실시예 2
3개 배치(batch)의 10-meq 정제를 PCT/PH2012/000013에 기재된 가열 과립화(heat-granulation) 기술을 사용하여 제조하였다. 각 배치 당 100,000개의 정제를 제조하였다. 제형은 표 5에 주어진다.
성분 mg/tablet % w/w
포타슘 시트레이트 모노하이드레이트 1080 85
카르나우바 왁스 177 14
마그네슘 스테아레이트 13 1
과정은 하기와 같다:
1. 포타슘 시트레이트를 관통형 스크린 메쉬 8을 사용해 나이프를 전방향으로 하여(knives forward) Fitzmill D6에서 분쇄하였다.
2. #1의 분쇄된 포타슘 시트레이트를 시그마 믹서에서 카르나우바 왁스와 20분간 혼합하였다.
3. #2의 과립을 관통형 스크린 메쉬 12를 사용해 나이프를 전방향으로 하여 Fitzmill D6에서 분쇄하였다.
4. #3의 과립을 쟈켓형 시그마 믹서에서 계속 혼합하면서 가열하였다. 가열은 카르나우바 왁스의 용융점보다 낮은 온도인 70℃에 도달할 때까지 계속 수행하였다.
5. #4의 과립을 플라스틱 드럼으로 방출하여 수득하고, 실온으로 냉각되게 방치하였다.
6. #5의 냉각된 과립을 관통형 스크린 메쉬 16을 사용해 나이프를 전방향으로 하여 Fitzmill D6에서 분쇄하였다.
7. 마그네슘 스테아레이트를 메쉬 30에 통과시키고, 시그마 믹서에서 #6의 분쇄된 과립과 2분간 혼합하였다.
8. #7의 과립을 Stokes-Pennwalt 로터리 정제 프레스 모델 900에서 18.9 × 8.6 ㎜의 타원형 정제로 압축하였다.
정제의 경도는 11-13 kp였으며, 3개 배치에 대한 마손도는 3% 미만이었다. 용해 프로파일은 하기와 같다:
배치 1(용해도, 12 유닛)
시간 범위 평균
30분 43.5-48.8% 46.8%
1시간 59.6-63.8% 61.9%
3시간 89.9-94.7% 92.8%
배치 2(용해도, 12 유닛)
시간 범위 평균
30분 44.2-45.7% 44.8%
1시간 59.4-62.6% 61.0%
3시간 91.2-98.6% 93.5%
배치 3(용해도, 12 유닛)
시간 범위 평균
30분 44.0-45.2% 44.7%
1시간 58.9-59.7% 59.3%
3시간 88.0-89.8% 89.1%
모든 3개의 배치는 서방성 포타슘 시트레이트 정제에 대한 USP 35 요구 조건을 준수한다. 30분과 1시간에서의 평균 용해도는 각각 USP 규격의 평균값인 45%와 60%에 근접한다.
비교예 3
3개의 다른 상업적 랏트(lot)를 가진 Urocit-K 15-meq 정제를 구매하였다. 15-meq 정제의 중량은 Urocit-K 10-meq 정제 중량의 1.5배이고, 이는 2배의 용량 강도를 가지는 경우 2배의 중량을 가진다는 것을 나타낸다. USP 용해 시험 결과는 하기와 같다:
Lot 1(용해도, 12 유닛)
시간 범위 평균
30분 36.7-42.2% 39.1%
1시간 49.9-53.2% 51.4%
3시간 74.8-82.4% 77.9%
Lot 2(용해도, 12 유닛)
시간 범위 평균
30분 37.1-40.2% 38.7%
1시간 50.9-61.0% 55.2%
3시간 79.7-82.8% 80.8%
Lot 3(용해도, 12 유닛)
시간 범위 평균
30분 35.2-39.0% 37.2%
1시간 49.9-52.2% 51.1%
3시간 74.2-82.8% 79.2%
3개의 랏트 제품 중 2개의 랏트 제품은 USP 용해 규격을 만족하지 못한다. 게다가, 30분과 1시간에서의 평균 용해도는 각각 USP 용해 규격의 하한값인 35%와 50%에 근접하며, 이는 제형이 강건하지 않음을 나타낸다.
실시예 4
3개 배치의 15-meq 정제를 PCT/PH2012/000013에 기재된 가열 과립화(heat-granulation) 기술을 사용하여 제조하였다. 각 배치 당 67,000개의 정제를 제조하였다. 제형은 정제 중량이 실시예 2에서 제조한 정제 중량의 1.5배(1905 ㎎)인 점을 제외하고는 중량%(w/w %) 기준으로 실시예 2와 동일하다. 제조 과정도 과립을 11-14 kp의 경도를 가진 22.5 × 9.3 ㎜의 타원형 정제로 압축한 점을 제외하고는 실시예 2와 동일하다. 3개 배치에 대한 마손도는 3% 미만이었다. USP 35 방법에 의거하여 용해 시험을 수행하였다. 그 결과는 하기와 같다:
Lot 1(용해도, 12 유닛)
시간 범위 평균
30분 37.9-41.5% 39.5%
1시간 51.6-56.2% 54.5%
3시간 82.1-87.3% 84.5%
Lot 2(용해도, 12 유닛)
시간 범위 평균
30분 36.1-38.2% 37.1%
1시간 48.9-53.2% 50.2%
3시간 73.2-80.9% 76.8%
Lot 3(용해도, 12 유닛)
시간 범위 평균
30분 35.6-39.6% 37.0%
1시간 49.9-52.1% 51.2%
3시간 74.0-82.9% 78.2%
3개의 배치 중 2개의 배치는 USP 용해 규격을 만족하지 못한다. 게다가, 30분과 1시간에서의 평균 용해도는 각각 USP 용해 규격의 하한값인 35%와 50%에 근접하며, 이는 선행 기술에 의해 제조된 고용량 서방성 정제가 강건하지 않음을 나타낸다.
실시예 5
카르나우바 왁스의 농도가 다른 15-meq 정제의 3가지 제형을 PCT/PH2012/000013에 기재된 가열 과립화(heat-granulation) 기술을 사용하여 제조하였다. 제형은 표 15에 주어진 바와 같다.
15-meq 정제(㎎/tablet)
성분 실시예 5A 실시예 5B 실시예 5C
포타슘 시트레이트 모노하이드레이트 1620 1620 1620
카르나우바 왁스 223(12%) 182(10%) 133(7.5%)
마그네슘 스테아레이트 19 18 18
제조 과정은 실시예 2와 동일하다. 과립은 22.5 × 9.3 ㎜의 타원형 정제로 압축되었다. 그 결과는 하기와 같다:
실시예 5A(용해도, 12 유닛)
시간 범위 평균
30분 39.3-43.8% 40.2%
1시간 53.2-57.7% 54.6%
3시간 85.1-87.4% 86.7%
정제 경도는 약 10 kp 이었고, 마손도는 3% 미만이었다. 카르나우바 왁스를 실시예 4의 14%에서 실시예 5A의 12%로 감소시키더라도 30분 및 1시간에서의 평균 용해도 값은 크게 변화하지 않았다.
실시예 5B(용해도, 12 유닛)
시간 범위 평균
30분 47.0-50.1% 48.5%
1시간 62.2-65.6% 63.7%
3시간 95.4-100.0% 96.9%
정제의 최대 경도는 8.9 kp 이었다. 가열 과립화된 카르나우바 왁스 10%를 포함하는 제형은 USP 용해도 규격을 통과하였으나, 5.8%의 마손도는 허용될 수 없었다.
실시예 5C(용해도, 12 유닛)
시간 범위 평균
30분 53.2-56.7% 54.8%
1시간 70.3-74.1% 71.9%
3시간 95.9-100.0% 98.1%
정제의 최대 경도는 7.0 kp 이었다. 가열 과립화된 카르나우바 왁스 7.5%를 포함하는 정제는 마손도 및 USP 용해도 규격을 만족하지 못하였다.
선행기술의 실시예들(비교예 3, 실시예 4, 실시예 5A, 실시예 5B 및 실시예 5C)에 의하면 포타슘 시트레이트 모두가 카르나우바 왁스와 용융 과립화 또는 가열 과립화되는 경우 고용량 서방성 포타슘 시트레이트 정제에 대해 마손도와 강건한 용해도 간의 양호한 균형을 달성하는 것이 어렵다는 것을 알 수 있다.
실시예 6
과립화되지 않은 포타슘 시트레이트와 가열 과립화된 포타슘 시트레이트의 비가 다른 15-meq 정제의 3가지 제형을 제조하였다. 실시예 2의 1-6 단계에 따라 가열 과립화된 포타슘 시트레이트를 제조하였다. 상기 포타슘 시트레이트-카르나우바 왁스 가열 과립화물은 포타슘 시트레이트 85.9% 및 카르나우바 왁스 14.1%로 이루어진다.
건식 첨가에 사용될 과립화되지 않은 포타슘 시트레이트를 준비하기 위해, 포타슘 시트레이트를 관통형 스크린 메쉬 14를 사용하고 중간 속도에서 나이프를 전방향으로 하여 Fitzmill D6에서 분쇄하였다.
가열 과립화된 포타슘 시트레이트와 과립화되지 않은 포타슘 시트레이트는 표 19와 같이 결합되었다.
15-meq 정제(㎎/tablet)
실시예 6A
85/15		 실시예 6B
80/20		 실시예 6C
75/25
가열 과립화된 포타슘 시트레이트-카르나우바 왁스 1603 ㎎ 1509 ㎎ 1414 ㎎
과립화되지 않은 포타슘 시트레이트 모노하이드레이트 243 ㎎ 324 ㎎ 405 ㎎
마그네슘 스테아레이트 19 ㎎ 19 ㎎ 18 ㎎
가열 과립화된 포타슘 시트레이트와 과립화되지 않은 포타슘 시트레이트를 시그마 믹서에서 20분간 혼합하였다. 이후, 마그네슘 스테아레이트(메쉬 30에 통과시킨 것)를 첨가하고, 3분간 혼합하였다. 최종 과립을 Stokes-Pennwalt 로터리 정제 프레스 모델 900에서 22.5 × 9.3 ㎜의 타원형 정제로 압축하였다.
실시예 6A는 과립화되지 않은 포타슘 시트레이트 15%를 포함하고, 실시예 6B는 과립화되지 않은 포타슘 시트레이트 20%를 포함하고, 실시예 6C는 과립화되지 않은 포타슘 시트레이트 25%를 포함한다.
중량%(% w/w) 기준으로 표 19의 제형은 표 20에 주어진 바와 같다.
15-meq 정제, ㎎/tablet(% w/w)
성분 실시예 6A 실시예 6B 실시예 6C
포타슘 시트레이트 모노하이드레이트 1620(86.9%) 1620(87.5%) 1620(88.2%)
카르나우바 왁스 226(12.1%) 213(11.5%) 199(10.8%)
마그네슘 스테아레이트 19(1%) 19(1%) 18(1%)
상기 정제에 대해 USP 용해 시험을 수행하였다. 그 결과는 하기와 같다:
실시예 6A(용해도, 12 유닛)
시간 범위 평균
30분 42.4-45.6% 43.6%
1시간 57.5-59.5% 58.2%
3시간 88.9-92.9% 90.4%
실시예 6A의 정제는 30분과 1시간에서의 데이터가 각각 USP 용해 규격의 평균값인 45%와 60%에 근접하여, USP 용해 규격을 통과한다. 정제 경도는 10 kp 이었고, 마손도는 1.9% 이었다. 이 실시예는 본 발명에 따라 가열 과립화된 포타슘 시트레이트와 과립화되지 않은 포타슘 시트레이트를 결합하면 우수한 마손도와 강건한 용해도를 가진 고용량 서방성 포타슘 시트레이트의 제조로 이어진다는 것을 보여준다.
실시예 6B(용해도, 12 유닛)
시간 범위 평균
30분 41.8-47.1% 44.3%
1시간 55.8-59.5% 58.1%
3시간 88.7-93.0% 90.9%
실시예 6B의 정제는 30분과 1시간에서의 데이터가 각각 USP 용해 규격의 평균값인 45%와 60%에 근접하여, USP 용해 규격을 통과한다. 정제 경도는 11 kp 이었고, 마손도는 1.4% 이었다. 이 실시예는 본 발명에 따라 가열 과립화된 포타슘 시트레이트와 과립화되지 않은 포타슘 시트레이트를 결합하면 우수한 마손도와 강건한 용해도를 가진 고용량 서방성 포타슘 시트레이트의 제조로 이어진다는 것을 보여준다.
실시예 6C(용해도, 12 유닛)
시간 범위 평균
30분 44.2-50.3% 46.2%
1시간 58.5-65.6% 62.2%
3시간 97.5-100.0% 98.2%
실시예 6C의 정제는 30분과 1시간에서의 데이터가 각각 USP 용해 규격의 평균값인 45%와 60%에 근접하여, USP 용해 규격을 통과한다. 정제 경도는 11.5 kp 이었고, 마손도는 1.8% 이었다. 이 실시예는 본 발명에 따라 가열 과립화된 포타슘 시트레이트와 과립화되지 않은 포타슘 시트레이트를 결합하면 우수한 마손도와 강건한 용해도를 가진 고용량 서방성 포타슘 시트레이트의 제조로 이어진다는 것을 보여준다.
실시예 7
실시예 6B에 의거하여 추가적으로 대량 생산 스케일로 3개 배치의 15-meq 정제를 제조하였다. 각 배치 당 83,000개의 정제를 제조하였다. 3개 배치의 정제 경도는 10-12 kp 이었고, 마손도는 1-2% 이었다. USP 35에 의거하여 용해 시험을 수행하였다. 그 결과는 하기와 같다:
실시예 7-배치 1(용해도, 12 유닛)
시간 범위 평균
30분 45.4-47.1% 46.2%
1시간 59.6-62.9% 61.2%
3시간 89.3-95.4% 92.9%
실시예 7-배치 2(용해도, 12 유닛)
시간 범위 평균
30분 44.7-45.9% 45.3%
1시간 60.5-62.9% 61.4%
3시간 93.3-97.0% 95.3%
실시예 7-배치 3(용해도, 12 유닛)
시간 범위 평균
30분 44.8-48.1% 46.3%
1시간 59.2-61.5% 60.3%
3시간 89.9-93.3% 92.1%
상기 데이터는 본 발명에 따라 제조된 고용량 서방성 포타슘 시트레이트 정제의 용해도 및 마손도가 제조 배치별(batch to batch)로 강건하다는 것을 명확하게 보여준다.
실시예 8
포타슘 시트레이트-카르나우바 왁스의 용융 과립화물은 표 27의 제형에 따라 제조하였다.
성분 % w/w
포타슘 시트레이트 모노하이드레이트 85.9
카르나우바 왁스 14.1
과정은 하기와 같다:
1. 포타슘 시트레이트를 관통형 스크린 메쉬 8을 사용해 나이프를 전방향으로 하여(knives forward) Fitzmill D6에서 분쇄하였다.
2. #1의 분쇄된 포타슘 시트레이트를 시그마 믹서에서 카르나우바 왁스와 20분간 혼합하였다.
3. #2의 과립을 관통형 스크린 메쉬 12를 사용해 나이프를 전방향으로 하여 Fitzmill D6에서 분쇄하였다.
4. #3의 과립을 쟈켓형 시그마 믹서(jacketed sigma mixer)에서 계속 혼합하면서 가열하였다. 가열은 카르나우바 왁스가 완전히 용융될 때까지 (80℃ 초과) 계속 수행하였으며, 이후에도 10분간 더 가열하였다.
5. #4의 액체 물질(mass)을 2" × 2" × 2" 몰드에 붓고, 실온으로 냉각되게 방치하였다.
6. #5의 블록을 관통형 스크린 메쉬 16을 사용해 나이프를 전방향으로 하여 Fitzmill D6에서 분쇄하였다.
실시예 9
가열 과립화된 포타슘 시트레이트-카르나우바 왁스를 실시예 9에서 제조한 용융 과립화물로 대체한 것을 제외하고는 실시예 6B에 의거하여 대량 생산 스케일로 2개 배치의 15-meq 정제를 제조하였다. 각 배치 당 83,000개의 정제를 제조하였다. 2개 배치의 정제 경도는 10-12 kp 이었고, 32% 미만이었다. USP 35에 의거하여 용해 시험을 수행하였다. 그 결과는 하기와 같다:
실시예 9-배치 1(용해도, 12 유닛)
시간 범위 평균
30분 45.3-47.4% 45.7%
1시간 58.9-62.8% 61.6%
3시간 90.4-95.7% 92.7%
실시예 9-배치 2(용해도, 12 유닛)
시간 범위 평균
30분 45.4-48.0% 46.5%
1시간 61.1-65.1% 62.7%
3시간 89.4-94.6% 92.3%
상기 데이터는 본 발명에 따라 제조된 고용량 서방성 포타슘 시트레이트 정제의 용해도 및 마손도가 제조 배치별(batch to batch)로 강건하다는 것을 명확하게 보여준다. 게다가, 용융 과립화된 포타슘 시트레이트-카르나우바 왁스는 가열 과립화된 포타슘 시트레이트-카르나우바 왁스 대신 사용될 수 있고, 이 경우 동일한 결과를 보여준다.
본 발명은 용융 또는 가열 과립화된 포타슘 시트레이트와 과립화되지 않은 포타슘 시트레이트의 모든 조합들을 포함하고, 이때 용융 또는 가열 과립화된 포타슘 시트레이트는 상기 실시예들과 다른 수준의 카르나우바 왁스를 포함할 수 있다.
용융 또는 가열 과립화된 포타슘 시트레이트와 과립화되지 않은 포타슘 시트레이트의 최적비를 결정하기 위해 간단한 실험들을 수행하고 제조 배치별로 용해도 및 마손도가 강건한 제형에 도달하는 것은 본 발명의 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자의 능력 범위 안에 있다 할 것이다.

Claims (10)

15-meq 서방성(extended-release) 포타슘 시트레이트 정제로서,
용융 또는 가열 과립화된 포타슘 시트레이트와 카르나우바 왁스로 이루어진 제1 부분; 및 과립화되지 않은 포타슘 시트레이트로 이루어진 제2 부분을 포함하고,
상기 제1 부분은 제1 부분의 총 중량을 기준으로 10-18%(w/w)의 카르나우바 왁스를 포함하고,
상기 과립화되지 않은 포타슘 시트레이트는 정제 내 포타슘 시트레이트 총 중량의 15~25%인 것을 특징으로 하는, 정제.
제1항에 있어서,
상기 포타슘 시트레이트 함량은 정제 총 중량을 기준으로 80 중량% 이상인 것을 특징으로 하는, 정제.
제1항에 있어서, 상기 정제의 마손도가 3% 이하인 것을 특징으로 하는, 정제.
제1항에 있어서,
상기 정제는 용해 시험이 50 rpm 조건의 장치 2를 가지고 900㎖의 물 안에서 수행될 때 하기 표의 USP(United State Pharmacopoeia) 35 용해 규격을 준수하는 것을 특징으로 하는, 정제.
(용해도, 12 유닛)
Figure 112019113830022-pct00001

제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
윤활제를 더 포함하는, 정제.
제5항에 있어서,
상기 윤활제는 마그네슘 스테아레이트인, 정제.
삭제
삭제
삭제
삭제
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