ES2640022T3 - Comprimido de matriz de cera de citrato de potasio de liberación extendida de alta dosis - Google Patents

Comprimido de matriz de cera de citrato de potasio de liberación extendida de alta dosis Download PDF

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Abstract

Un comprimido de citrato de potasio de liberación prolongada de dosis alta que contiene cera de carnauba, que comprende: una primera porción de citrato de potasio granulado en estado fundido o por calor y cera de carnauba; y una segunda porción de citrato de potasio no granulado.

Description

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50
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Descripcion
Comprimido de matriz de cera de citrato de potasio de liberacion extendida de alta dosis Antecedentes de la invencion
El citrato de potasio se usa clmicamente para tratar calculos renales alcalinizando el pH urinario y aumentando la concentracion urinaria de citrato. Sin embargo, su eficacia terapeutica esta limitada por sus complicaciones gastrointestinales, tales como la irritacion y las ulceraciones. Los comprimidos de liberacion prolongada de citrato de potasio podnan minimizar estos efectos secundarios y se ha demostrado que conducen a una elevacion sostenida del pH urinario y de la concentracion de citrato (Pak et al., 1984).
Se han encontrado dificultades considerables en la preparacion de comprimidos de matriz de liberacion prolongada que contienen citrato de potasio. El citrato de potasio es muy soluble en agua y la dosis requerida es muy alta. La unica manera de extender la liberacion de comprimido de citrato de potasio, manteniendo un tamano del comprimido aceptable para la deglucion, es usar una matriz de cera hidrofoba, tal como de cera de carnauba, en la que la cantidad total de ingredientes inactivos es inferior al 25% p/p.
Cuando el contenido de farmaco es bajo, la cera de carnauba puede mezclarse en seco con el farmaco y otros ingredientes inactivos antes de la compresion. Por ejemplo, el documento de EE.UU. N°. 4.904.478 muestra un comprimido de matriz de cera de liberacion prolongada de un farmaco altamente soluble en agua, fluoruro de sodio, en el que la cera de carnauba, presente en 35-70% p/p del peso del comprimido, se mezcla en seco con el farmaco y los otros ingredientes inactivos antes de la compresion.
En el caso del citrato de potasio, debido a que la dosificacion del farmaco es alta, los ingredientes inactivos, incluyendo el agente o los agentes de liberacion prolongada, deben mantenerse por debajo del 25% p/p para mantener un tamano del comprimido aceptable para tragar. Si se usa cera de carnauba a menos de 25% p/p, la tecnica anterior muestra que el farmaco y la cera de carnauba deben calentarse hasta que la cera de carnauba se licue, como se describe en el Ejemplo 1 del documento de EE.UU. N°. 2008/0131504 A1 (Mission Pharmacal, San Antonio, TX, EE.UU.) para dar un perfil aceptable de liberacion prolongada y friabilidad. La friabilidad es una medida de la durabilidad del comprimido desde el momento en que se comprime, hasta el envasado y al tiempo de uso.
El proceso del documento de EE.UU. 2008/0131504A1 para preparar comprimidos de citrato de potasio de liberacion prolongada que contienen cera de carnauba es diffcil. El calentamiento hasta que la cera de carnauba se licua requiere de mucho tiempo y entonces esta el problema de descargar la mezcla de citrato de potasio fundido- cera de carnauba del mezclador. La masa enfriada es extremadamente dura; por lo tanto, la masa fundida debe ser vertida en moldes de modo que la mezcla enfriada tenga un tamano apropiado para su alimentacion a una maquina trituradora.
Un procedimiento mas sencillo para preparar el comprimido de citrato de potasio de liberacion prolongada se describe en el documento PCT/PH2012/000013, que sorprendentemente descubrio que los comprimidos de citrato de potasio de liberacion prolongada que conteman cera de carnauba podfan producirse sin fundir la cera. La mezcla de citrato de potasio-cera de carnauba se calienta a una temperatura por debajo de la temperatura a la que la cera de carnauba se licua, y luego se descarga del mezclador en forma de granulos. La temperatura es preferiblemente mayor que 55°C, y mas preferiblemente mayor que 60°C. El granulado enfriado se puede alimentar entonces directamente en una maquina trituradora para reducir el tamano, despues de lo cual se anade un lubricante y la mezcla final se comprime en comprimidos. El comprimido producido segun el documento PCT/PH2012/000013 tiene el mismo perfil de disolucion que el comprimido producido por la fusion total de la cera. En lo sucesivo en este documento se utilizara la granulacion en estado fundido y la granulacion por calor para referirse a los procesos descritos en el documento de EE.UU. N°. 2008/0131504A1 y PCT/PH2012/000013, respectivamente.
Mission Pharmacal, el innovador de la tableta de citrato de potasio de liberacion prolongada, vende el comprimido bajo la marca Urocit-K, en tres dosis: comprimidos de 5 meq, 10 meq y 15 meq. La dosis diaria de Urocit-K es 30-60 meq, lo que requiere 6-12 comprimidos de los comprimidos de 5-meq, 3-6 comprimidos de los 10 meq, y 2-4 comprimidos de los 15 meq. Urocit-K es un comprimido de matriz de cera que contiene citrato de potasio, cera de carnauba como agente de liberacion prolongada y estearato de magnesio como lubricante.
Debido a la gran dosis diaria de citrato de potasio, la concentracion preferida es el comprimido de 15 meq de dosis alta. Sin embargo, el comprimido de Urocit-K de 15 meq, el unico comprimido de dosis alta comercialmente disponible, tiene dificultades para cumplir con el requisito de disolucion USP. Por lo tanto, existe la necesidad de un comprimido de citrato de potasio de liberacion prolongada de alta dosis robusto que pase consistentemente el requisito de disolucion USP y con friabilidad aceptable.
Sumario de la invencion
Los inventores han descubierto sorprendentemente que se pueden producir comprimidos de citrato de potasio de liberacion prolongada de dosis alta reemplazando una porcion del citrato de potasio granulado en estado fundido o por calor con citrato de potasio no granulado. Contrariamente a lo que se esperaba, la sustitucion de una porcion del
citrato de potasio granulado en estado fundido o por calor por citrato de potasio no granulado no conduce a comprimidos con menor friabilidad. El comprimido de esta presente invencion tiene buena friabilidad y pasa consistentemente la disolucion USP. Ademas, debido a que la granulacion por fusion o calor es la etapa mas dificil del proceso de produccion, la sustitucion de una porcion del citrato de potasio granulado en estado fundido o por 5 calor por citrato de potasio no granulado aumenta la capacidad de produccion y reduce el coste de produccion.
Descripcion detallada de la invencion
El comprimido de citrato de potasio de liberacion prolongada debe cumplir con la USP 35. La disolucion se realiza en 900 ml de agua, aparato 2 a 50 rpm y debe cumplir con las siguientes especificaciones de disolucion:
Tabla 1 (disolucion, 12 unidades)
Tiempo
Todas las unidades Promedio
30 min
30-60% 35-55%
1 hora
45-75% 50-70%
3 horas
> 75% > 80%
10
La friabilidad se midio en un Erweka TAR20. Brevemente, se colocaron diez comprimidos dentro de un tambor deflector de 287 mm ID. El tambor se hizo girar a 25 rpm durante 4 minutos. La diferencia en el peso total del comprimido antes y despues de girar el tambor dividido por el peso inicial del comprimido es la friabilidad. La friabilidad deseada para comprimidos de citrato de potasio de liberacion prolongada de dosis alta no es superior al 15 3%.
Ejemplo comparativo 1
Se compraron tres lotes comerciales diferentes de comprimidos de 10 meq Urocit-K y se sometieron a disolucion de USP 35. Los resultados son los siguientes:
Tabla 2: Lote 1 (disolucion, 12 unidades)
Tiempo
Intervalo Promedio
30 min
43,6-47,6 % 45,2 %
1 hora
57,9-61,1 % 60,4 %
3 horas
87,9-97,4 % 91,7 %
20
Tabla 3: Lote 2 (disolucion, 12 unidades)
Tiempo
Intervalo Promedio
30 min
41,2-44,5 % 43,3 %
1 hora
54,7-58,9 % 57,7 %
3 horas
82,5-89,4 % 87,7 %
5
10
15
20
25
Tiempo
Intervalo Promedio
30 min
42,8-44,7 % 43,6 %
1 hora
56,4-59,0 % 57,4 %
3 horas
85,5-88,4 % 86,5 %
Los tres lotes cumplen con el requisito USP 35 para comprimidos de citrato de potasio de liberacion prolongada. La disolucion media a 30 min y 1 hora se aproxima a los valores medios de las especificaciones USP en 45% y 60%, respectivamente.
Ejemplo 2
Se prepararon tres lotes de comprimidos de 10 meq usando la tecnica de granulacion por calor del documento PcT/pH2012/000013. Cada lote es de 100.000 comprimidos. La formulacion se da en la Tabla 5.
Tabla 5
Ingrediente
mg/comprimido % p/p
Citrato de potasio • H2O
1080 85
Cera de carnauba
177 14
Estearato de magnesio
13 1
El procedimiento es el siguiente:
1. El citrato de potasio se trituro en un Fitzmill D6, cuchillas hacia adelante, utilizando malla de pantalla perforada 8.
2. El citrato de potasio triturado del n° 1 se mezclo con cera de carnauba en un mezclador sigma durante 20 minutos.
3. El granulo de n° 2 se trituro en un Fitzmill D6, cuchillas hacia adelante, utilizando malla perforada 12.
4. El granulo de n° 3 se calento en un mezclador sigma con camisa, con mezclado continuo. Se continuo el calentamiento hasta que la temperatura alcanzo los 70°C, que esta por debajo del punto de fusion de la cera de carnauba.
5. El granulo de n° 4 se descargo en tambores de plastico y se dejo enfriar a temperatura ambiente.
6. El granulo enfriado del n° 5 se trituro en un Fitzmill D6, cuchillas hacia adelante, utilizando malla perforada 16.
7. El estearato de magnesio se hizo pasar a traves de la malla 30 y se mezclo con el granulo triturado de n° 6 en un mezclador sigma durante 2 minutos.
8. El granulo de n° 7 se comprimio en el comprimido eliptico de 18,9 x 8,6 mm en una prensa de tabletas rotativa Stokes-Pennwalt modelo 900.
La dureza del comprimido fue de 11-13 kp, y la friabilidad para los tres lotes fue inferior al 3%. El perfil de disolucion es el siguiente:
Tiempo
Intervalo Promedio
30 min
43,5-48,8 % 46,8 %
1 hora
59,6-63,8 % 61,9 %
3 horas
89,9-94,7 % 92,8 %
Tabla 7: Lote 2 (disolucion, 12 unidades)
Tiempo
Intervalo Promedio
30 min
44,2-45,7 % 44,8 %
1 hora
59,4-62,6 % 61,0 %
3 horas
91,2-98,6% 93,5 %
5 Tabla 8: Lote 3 (disolucion, 12 unidades)
Tiempo
Intervalo Promedio
30 min
44,0-45,2 % 44,7 %
1 hora
58,9-59,7 % 59,3 %
3 horas
88,0-89,8 % 89,1 %
Los tres lotes cumplen con el requisito USP 35 para comprimidos de citrato de potasio de liberacion prolongada. La disolucion media a 30 min y 1 hora se aproxima a los valores medios de las especificaciones USP en 45% y 60%, respectivamente.
10 Ejemplo comparativo 3
Se compraron tres lotes comerciales diferentes de comprimidos de Urocit-K de 15 meq. El peso del comprimido de 15 meq es de 1,5 x del comprimido de Urocit-K de 10 meq indicando que las dos dosis son multiples entre su Los resultados de la disolucion de la USP son los siguientes:
Tabla 9: Lote 1 (disolucion, 12 unidades)
Tiempo
Intervalo Promedio
30 min
36,7-42,2 % 39,1 %
1 hora
49,9-53,2 % 51,4 %
3 horas
74,8-82,4 % 77,9 %
Tiempo
Intervalo Promedio
30 min
37,1-40,2 % 38,7 %
1 hora
50,9-61,0 % 55,2 %
3 horas
79,7-82,8 % 80,8 %
Tabla 11: Lote 3 (disolucion, 12 unidades)
Tiempo
Intervalo Promedio
30 min
35,2-39,0 % 37,2 %
1 hora
49,9-52,2 % 51,1 %
3 horas
74,2-82,8 % 79,2 %
5 Dos de los tres lotes fallan en la disolucion USP. Ademas, los valores medios para los 30 min y 1 hora son cercanos a los lfmites inferiores de la disolucion USP de 35% y 50%, respectivamente, indicando que la formulacion no es robusta.
Ejemplo 4
Se prepararon tres lotes de comprimidos de 15 meq usando la tecnica de granulacion por calor del documento 10 PCT/PH2012/000013. Cada lote tiene 67.000 comprimidos. La formulacion en p/p por ciento es la misma que en el
Ejemplo 2, excepto que el peso del comprimido es 1,5x (1905 mg). El procedimiento de preparacion es el mismo que en el Ejemplo 2 excepto que el granulo se comprimio en comprimidos elipticos de 22,5 x 9,3 mm con una dureza de 11-14 kp. La friabilidad fue inferior al 3% para los tres lotes. La disolucion se realizo segun USP 35. Los resultados son los siguientes:
15 Tabla 12: Lote 1 (disolucion, 12 unidades)
Tiempo
Intervalo Promedio
30 min
37,9-41,5 % 39,5 %
1 hora
51,6-56,2 % 54,5 %
3 horas
82,1-87,3 % 84,5 %
Tabla 13: Lote 2 (disolucion, 12 unidades)
Tiempo
Intervalo Promedio
30 min
36,1-38,2% 37,1 %
1 hora
48,9-53,2 % 50,2 %
3 horas
73,2-80,9 % 76,8 %
Tiempo
Intervalo Promedio
30 min
35,6-39,6 % 37,0 %
1 hora
49,9-52,1 % 51,2 %
3 horas
74,0-82,9 % 78,2 %
Dos de los tres lotes fallan en la disolucion USP. Ademas, los valores medios para los 30 min y 1 hora estan proximos a los Kmites inferiores de la disolucion USP de 35% y 50%, respectivamente, lo que indica que este 5 comprimido de liberacion prolongada de dosis alta preparado de acuerdo con la tecnica anterior no es robusto.
Ejemplo 5
Se prepararon tres formulaciones de comprimidos de 15 meq con concentraciones variables de cera de carnauba usando la tecnica de granulacion por calor del documento PCT/PH2012/000013. Las formulaciones se dan en la Tabla 15:
10 Tabla 15: Comprimidos de 15 meq (mg/comprimido)
Ingrediente
Ejemplo 5A Ejemplo 5B Ejemplo 5C
Citrato de potasio • H2O
1620 1620 1620
Cera de carnauba
223 (12%) 182 (10%) 133 (7,5%)
Estearato de magnesio
19 18 18
El proceso de preparacion es el mismo que en el Ejemplo 2. Los granulos se comprimieron en comprimidos elfpticos de 22,5 x 9,3 mm. Los resultados son los siguientes:
Tabla 16: Ejemplo 5A (disolucion, 12 unidades)
Tiempo
Intervalo Promedio
30 min
39,3-43,8 % 40,2 %
1 hora
53,2-57,7 % 54,6 %
3 horas
85,1-87,4 % 86,7 %
15
La dureza del comprimido era de aproximadamente 10 kp, y la friabilidad era menor del 3%. Observese que la reduccion de la cera de carnauba del 14% en el Ejemplo 4 al 12% en el Ejemplo 5A no cambio significativamente los valores medios de disolucion para los puntos temporales de 30 minutos y 1 hora.
Tabla 17: Ejemplo 5B (disolucion, 12 unidades)
Tiempo
Intervalo Promedio
30 min
47,0-50,1 % 48,5 %
1 hora
62,2-65,6 % 63,7 %
3 horas
95,4-100,0 % 96,9 %
5
10
15
20
25
La dureza maxima del comprimido fue de 8,9 kp. Aunque esta formulacion con una cera de carnauba granulada termicamente al 10% pasa la disolucion USP, la friabilidad del 5,8% no era aceptable.
Tabla 18: Ejemplo 5C (disolucion, 12 unidades)
Tiempo
Intervalo Promedio
30 min
53,2-56,7 % 54,8 %
1 hora
70,3-74,1 % 71,9 %
3 horas
95,9-100,0 % 98,1 %
La dureza maxima del comprimido fue de 7,0 kp, y estos comprimidos con 7,5% de cera de carnauba granulada termicamente fracasaron en su friabilidad (comprimidos cubiertos) y disolucion USP.
Los ejemplos de la tecnica anterior - ejemplo comparativo 3, ejemplo 4, ejemplo 5A, ejemplo 5B, y ejemplo 5C - muestran que es diffcil conseguir un buen equilibrio de friabilidad y disolucion robusta para comprimidos de citrato de potasio de liberacion prolongada de dosis alta cuando todos del citrato de potasio se granula en estado fundido o termico con la cera de carnauba.
Ejemplo 6
Se prepararon tres formulaciones de comprimidos de 15 meq con relaciones variables de citrato de potasio no granulado y granulado termicamente. El citrato potasico granulado termicamente se preparo de acuerdo con las etapas 1 - 6 del Ejemplo 2. Este granulado termico de citrato de potasio-cera de carnauba tiene un 85,9% de citrato de potasio y un 14,1% de cera de carnauba.
Para preparar el citrato de potasio no granulado para la adicion en seco, el citrato de potasio se trituro en un Fitzmill D6, cuchillas hacia adelante, a velocidad media utilizando malla perforada 14.
El citrato de potasio granulado termicamente y el citrato de potasio no granulado se combinaron de acuerdo con la Tabla 19:
Tabla 19: Comprimidos de 15 meq (mg/comprimido)
Ejemplo 6A 85/15 Ejemplo 6B 80/20 Ejemplo 6C 75/25
Citrato de potasio-citrato de carnauba granulado en calor
1603 mg 1509 mg 1414 mg
Citrato de potasio no granulado monohidratado
243 mg 324 mg 405 mg
Estearato de magnesio
19 mg 19 mg 18 mg
El citrato de potasio granulado termicamente y el citrato de potasio no granulado se mezclaron en un mezclador Sigma durante 20 minutos. Se anadio luego estearato de magnesio (pasando a traves de la malla 30) y se mezclo durante 3 minutos. El granulo final se comprimio en un comprimido elfptico de 22,5 x 9,3 mm en una prensa de tabletas rotativa Stokes-Pennwalt modelo 900.
El Ejemplo 6A contiene 15% de citrato de potasio no granulado, el Ejemplo 6B contiene 20% de citrato de potasio no granulado y el Ejemplo 6C contiene 25% de citrato de potasio no granulado. Las formulaciones de la Tabla 19 en porcentaje p/p se dan en la Tabla 20:
Tabla 20: Comprimidos de 15 meq en mg/comprimido (% p/p)
Ingrediente
Ejemplo 6A Ejemplo 6B Ejemplo 6C
Citrato de potasio • H2O
1620 (86,9%) 1620 (87,5%) 1620 (88,2%)
Cera de carnauba
226 (12,1%) 213 (11,5%) 199 (10,8%)
Estearato de magnesio
19 (1%) 19 (1%) 18 (1%)
Estos comprimidos se sometieron a disolucion USP. Los resultados son los siguientes:
Tabla 21: Ejemplo 6A (disolucion, 12 unidades)
Tiempo
Intervalo Promedio
30 min
42,4-45,6 % 43,6 %
1 hora
57,5-59,5 % 58,2 %
3 horas
88,9-92,9 % 90,4 %
5
El comprimido del Ejemplo 6A pasa la disolucion USP, con los datos de 30 min y 1 hora proximos a los valores medios de las especificaciones de disolucion USP de 45% y 60%, respectivamente. La dureza del comprimido era de 10 kp y la friabilidad era del 1,9%. Este ejemplo muestra que la combinacion de citrato potasico granulado termicamente y citrato potasico no granulado de acuerdo con esta presente invencion conduce a un citrato de 10 potasio de liberacion prolongada de alta dosis con buena friabilidad y disolucion robusta.
Tabla 22 Ejemplo 6B (disolucion, 12 unidades)
Tiempo
Intervalo Promedio
30 min
41,8-47,1 % 44,3 %
1 hora
55,8-59,5 % 58,1 %
3 horas
88,7-93,0 % 90,9 %
El comprimido del Ejemplo 6B pasa la disolucion USP, con los datos de 30 min y 1 hora proximos a los valores medios de las especificaciones de disolucion USP de 45% y 60%, respectivamente. La dureza del comprimido era 15 de 11 kp y la friabilidad era de 1,4%. Este ejemplo muestra que la combinacion de citrato potasico granulado termicamente y citrato potasico no granulado de acuerdo con esta presente invencion conduce a un citrato de potasio de liberacion prolongada de alta dosis con buena friabilidad y disolucion robusta.
Tabla 23: Ejemplo 6C (disolucion, 12 unidades)
Tiempo
Intervalo Promedio
30 min
44,2-50,3 % 46,2 %
1 hora
58,5-65,6 % 62,2 %
3 horas
97,5-100,0 % 98,2 %
El comprimido del Ejemplo 6C pasa la disolucion de USP, con los datos de 30 min y 1 hora proximos a los valores medios de las especificaciones de disolucion USP de 45% y 60%, respectivamente. La dureza del comprimido era de 11,5 kp y la friabilidad era del 1,8%. Este ejemplo muestra que la combinacion de citrato potasico granulado termicamente y citrato potasico no granulado de acuerdo con esta presente invencion conduce a un citrato de 5 potasio de liberacion prolongada de alta dosis de con buena friabilidad y disolucion robusta.
Ejemplo 7
Se prepararon tres lotes adicionales a gran escala de produccion de comprimidos de 15 meq de acuerdo con el
Ejemplo 6B. Cada lote tema 83.000 comprimidos. La dureza del comprimido de los tres lotes era 10-12 kp, y la
friabilidad era 1-2%. La disolucion se realizo segun USP 35. Los resultados son los siguientes:
10 Tabla 24: Ejemplo 7 - Lote 1 (disolucion, 12 unidades)
Tiempo
Intervalo Promedio
30 min
45,4-47,1 % 46,2 %
1 hora
59,6-62,9 % 61,2 %
3 horas
89,3-95,4 % 92,9 %
Tabla 25: Ejemplo 7 - Lote 2 (disolucion, 12 unidades)
Tiempo
Intervalo Promedio
30 min
44,7-45,9 % 45,3 %
1 hora
60,5-62,9 % 61,4 %
3 horas
93,3-97,0 % 95,3 %
Tabla 26: Ejemplo 7 - Lote 3 (disolucion, 12 unidades)
Tiempo
Intervalo Promedio
30 min
44,8-48,1 % 46,3 %
1 hora
59,2-61,5 % 60,3 %
3 horas
89,9-93,3 % 92,1 %
15
Los datos anteriores muestran claramente la disolucion y la friabilidad de lote a lote robustos de los comprimidos de citrato de potasio de liberacion prolongada de dosis alta preparados de acuerdo con esta presente invencion.
Ejemplo 8
Se preparo un granulado fundido de citrato de potasio-cera de carnauba de acuerdo con la formulacion de la Tabla 20 27:
5
10
15
20
25
Tabla 27
Ingrediente
% p/p
Citrato de potasio • H2O
85,9
Cera de carnauba
14,1
El procedimiento es el siguiente:
1. El citrato de potasio se trituro en un Fitzmill D6, cuchillas hacia adelante, utilizando malla de pantalla perforada 8.
2. El citrato de potasio triturado del n° 1 se mezclo con cera de carnauba en un mezclador sigma durante 20 minutos.
3. El granulo del n° 2 se trituro en un Fitzmill D6, cuchillas hacia adelante, utilizando malla perforada 12.
4. El granulo del n° 3 se calento en un mezclador sigma con camisa, con mezclado continuo. Se continuo el calentamiento hasta que la cera de carnauba se fundio completamente (por encima de 80°C), y durante otros 10 minutos adicionales.
5. La masa lfquida del n° 4 se vertio en moldes de 2 "x 2" x 2 "y se dejo enfriar a temperatura ambiente.
6. Los bloques del n° 5 se trituraron en un Fitzmill D6, cuchillos hacia adelante, utilizando malla perforada 16.
Ejemplo 9
Se prepararon dos grandes lotes a escala de produccion de comprimidos de 15 meq de acuerdo con el Ejemplo 6B, pero reemplazando el citrato de potasio-cera de carnauba granulado termicamente con el granulado en estado fundido del Ejemplo 8. Cada lote tiene 83.000 comprimidos. La dureza del comprimido de los dos lotes era 10-12 kp, y la friabilidad era menos de 3%. La disolucion se realizo segun USP 35. Los resultados son los siguientes:
Tabla 24: Ejemplo 9 Lote 1 (disolucion, 12 unidades)
Tiempo
Intervalo Promedio
30 min
45,3-47,4 % 45,7 %
1 hora
58,9-62,8 % 61,6 %
3 horas
90,4-95,7 % 92,7 %
Tabla 25: Ejemplo 9 Lote 2 (disolucion, 12 unidades)
Tiempo
Intervalo Promedio
30 min
45,4-48,0 % 46,5 %
1 hora
61,1-65,1 % 62,7 %
3 horas
89,4-94,6 % 92,3 %
Los datos anteriores muestran claramente la disolucion y la friabilidad de lote a lote robustos de los comprimidos de citrato de potasio de liberacion prolongada de dosis alta preparados de acuerdo con esta presente invencion. Ademas, se puede usar citrato de potasio-cera de carnauba granulado en estado fundido en lugar de citrato de potasio-cera de carnauba granulado termicamente, con los mismos resultados.
Esta presente invencion abarca todas las combinaciones de citrato potasico granulado en estado fundido/por calor y citrato de potasio no granulado, donde el citrato potasico granulado en estado fundido/por calor puede contener niveles de cera de carnauba diferentes de las realizaciones anteriores. Esta dentro de la capacidad de una persona ordinariamente experta en la tecnica llevar a cabo experimented sencillos para determinar la relacion optima del 5 citrato de potasio granulado en estado fundido/por calor y no granulado para conseguir una formulacion con disolucion y friabilidad robustas de lote a lote.

Claims (8)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un comprimido de citrato de potasio de liberacion prolongada de dosis alta que contiene cera de carnauba, que comprende: una primera porcion de citrato de potasio granulado en estado fundido o por calor y cera de carnauba; y una segunda porcion de citrato de potasio no granulado.
    5 2. El comprimido segun la reivindicacion 1, en el que el comprimido de citrato de potasio de dosis alta contiene mas
    de 10 meq de citrato de potasio.
  2. 3. El comprimido segun la reivindicacion 2, en el que el comprimido de citrato de potasio de dosis alta contiene 15 meq de citrato de potasio.
  3. 4. El comprimido segun la reivindicacion 1, en el que el citrato de potasio no granulado comporta del 10 al 30% de la 10 cantidad total de citrato de potasio.
  4. 5. El comprimido segun la reivindicacion 4, en el que el citrato de potasio no granulado comporta del 15 al 25% de la cantidad total de citrato de potasio.
  5. 6. El comprimido segun la reivindicacion 1, en el que la cera de carnauba en el granulado de fusion o por calor comporta del 7-25% del peso total del granulado.
    15 7. El comprimido segun la reivindicacion 6, en el que la cera de carnauba en el granulado por fusion o por calor
    comporta del 10-18% del peso total del granulado.
  6. 8. Un comprimido de citrato de potasio de liberacion prolongada de 15 meq, que comprende una primera porcion de citrato de potasio granulado en estado fundido o por calor y cera de carnauba; y una segunda porcion de citrato de potasio no granulado, en el que el citrato de potasio no granulado comprende 15-25% de la cantidad total de citrato
    20 de potasio, y donde el granulado por fusion o por calor contiene 10-18% p/p de cera de carnauba.
  7. 9. El comprimido segun la reivindicacion 8, que comprende ademas un lubricante.
  8. 10. El comprimido segun la reivindicacion 9, en el que el lubricante es estearato de magnesio.
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