ES2639547T3

ES2639547T3 - Método para producir un comprimido de matriz de cera-citrato de potasio de liberación prolongada

Info

Publication number: ES2639547T3
Application number: ES12885562.4T
Authority: ES
Inventors: Wendell G. MENDOZA; Rita Josefina M. Santos; Eulogio C. Singh; Kennie U. Dee
Original assignee: United Laboratories Inc
Current assignee: United Laboratories Inc
Priority date: 2012-09-27
Filing date: 2012-09-27
Publication date: 2017-10-27
Anticipated expiration: 2032-09-27
Also published as: KR20150074003A; EP2900222B1; PH12015500467A1; HK1210722A1; JP2015531370A; SG11201502292WA; EP2900222A4; US20150231267A1; CN104661653A; KR101812090B1; CN104661653B; EP2900222A1; JP6150148B2; US11033627B2; PH12015500467B1; WO2014051443A1

Abstract

Un método para preparar un comprimido de citrato de potasio de liberación prolongada que contiene cera de carnauba, en el que el citrato de potasio y la cera de carnauba se mezclan y se calientan a una temperatura por debajo de la temperatura a la que la cera de carnauba licúa.

Description

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DESCRIPCION

Metodo para producir un comprimido de matriz de cera-citrato de potasio de liberacion prolongada ANTECEDENTES DE LA INVENClON

El citrato de potasio se usa clmicamente para tratar calculos renales alcalinizando el pH urinario y aumentando la concentracion urinaria de citrato. Sin embargo, su eficacia terapeutica esta limitada por sus complicaciones gastrointestinales tales como irritacion y ulceraciones. Los comprimidos de liberacion prolongada de citrato de potasio podnan minimizar estos efectos secundarios y se ha demostrado que conducen a una elevacion sostenida del pH urinario y la concentracion de citrato (Pak et al., 1984).

Se han encontrado dificultades considerables en la preparacion de comprimidos de matriz de liberacion prolongada que contienen citrato de potasio. El citrato de potasio es muy soluble en agua y la dosis requerida es muy alta. La unica manera de extender la liberacion del comprimido de citrato de potasio, manteniendo el tamano del comprimido aceptable para la deglucion, es utilizar una matriz de cera hidrofoba, en la que la cantidad total de ingredientes inactivos es inferior al 25% p/p.

Mission Pharmacal (San Antonio, TX, EUA) vende un comprimido de citrato de potasio de liberacion prolongada, Urocit-K, en tres concentraciones: comprimidos de 5 meq, 10 meq y 15 meq. La dosis diaria de Urocit-K es 30-60 meq, que requiere 6-12 comprimidos de los 5-meq, 3-6 comprimidos de los 10 meq, y 2-4 comprimidos de los 15 meq. Urocit-K es un comprimido de matriz de cera que contiene citrato de potasio, cera de carnauba como agente de liberacion prolongada y estearato de magnesio como lubricante.

Cuando el contenido de farmaco es bajo, la cera de carnauba puede mezclarse en seco con el farmaco y otros ingredientes inactivos antes de la compresion. Por ejemplo, US 4.904.478 ensena un comprimido de matriz de cera de liberacion prolongada de un farmaco altamente soluble en agua, fluoruro de sodio, en el que la cera de carnauba, presente en 35-70% p/p del peso del comprimido, se mezcla en seco con el farmaco y otros ingredientes inactivos antes de la compresion.

En el caso del citrato de potasio, debido a que la dosificacion del farmaco es alta, los ingredientes inactivos incluyendo el agente o agentes de liberacion prolongada deben mantenerse por debajo del 25% p/p para mantener el tamano del comprimido aceptable para tragar. Si se usa cera de carnauba con menos de 25% p/p, la tecnica anterior ensena que el farmaco y la cera de carnauba se deben calentar hasta que la cera de carnauba se licua, como se describe en el Ejemplo 1 de US 2008/0131504 A1, para dar un perfil de liberacion prolongada y abrasion aceptables. La abrasion es una medida de la durabilidad del comprimido desde el momento en que se comprime, hasta el envasado y al tiempo de uso.

El procedimiento para preparar comprimidos de citrato de potasio de liberacion prolongada que contienen cera de carnauba es diflcil. El calentamiento hasta que la cera de carnauba se licua requiere mucho tiempo y entonces esta el problema de descargar la mezcla de citrato de potasio fundido-cera de carnauba del mezclador. La masa enfriada es extremadamente dura; por lo tanto, la masa fundida debe ser vertida en moldes de modo que la mezcla enfriada tenga un tamano apropiado para su alimentacion a una maquina trituradora. Existe la necesidad de un procedimiento mas sencillo para preparar un comprimido de matriz de cera - citrato de potasio de liberacion prolongada.

SUMARIO DE LA INVENClON

Se ha encontrado sorprendentemente que los comprimidos de citrato de potasio de liberacion prolongada que contienen cera de carnauba se pueden producir sin fundir la cera. La mezcla de citrato de potasio-cera de carnauba se calienta a una temperatura por debajo de la temperatura a la que la cera de carnauba se licua, y luego se descarga del mezclador en forma de granulos. La temperatura es preferiblemente mayor que 55°C, y mas preferiblemente mayor que 60°C. El granulado enfriado se puede alimentar entonces directamente en una maquina trituradora para reducir el tamano. El comprimido de esta presente invencion tiene el mismo perfil de disolucion que el comprimido de la tecnica anterior producido por fusion total de la cera. La presente invencion reduce el tiempo de produccion y elimina las complejidades relacionadas con la fusion y enfriamiento de la cera.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION

El comprimido de citrato de potasio de liberacion prolongada debe cumplir con la USP 35. La disolucion se realiza en 900 ml de agua, aparato 2 a 50 rpm y debe cumplir con las siguientes especificaciones de disolucion:

Tabla 1 (disolucion, 12 unidades)

Tiempo: Todas las unidades Promedio

30 min: 30-60% 35-55%

Tiempo: Todas las unidades Promedio

1 hora: 45-75% 50-70%

3 horas: > 75% > 80%

La abrasion se midio en un Erweka TAR20. Brevemente, se colocaron diez comprimidos dentro de un tambor de 190 mm de DI con deflectores. El tambor se hizo girar a 25 rpm durante 4 minutos. La diferencia en el peso total del comprimido antes y despues de girar el tambor dividido por el peso inicial del comprimido es la abrasion. La abrasion 5 deseada para el comprimido de citrato de potasio de liberacion prolongada no es superior al 1,5%.

Ejemplo comparativo 1

Se compraron comprimidos de 10 meq de Urocit-K (Mission Pharmacal, lote 9L038). La dureza del comprimido fue de 9 kp, y la abrasion fue del 0,3%. La disolucion se realizo de acuerdo con USP 35. El resultado es el siguiente:

Tabla 2 (disolucion, 12 unidades)

Tiempo: Intervalo Promedio

30 min: 43,6-47,6 % 45,2 %

1 hora: 57,9-61,1 % 60,4 %

3 horas: 87,9-97,4 % 91,7 %

10

El producto cumple con el requisito de USP 35 para comprimidos de citrato de potasio de liberacion prolongada. Ejemplo 2

Se preparo un comprimido de 10 meq mezclando en seco citrato de potasio y cera de carnauba. La formulacion se da en la Tabla 3.

15 Tabla 3

Ingrediente: mg/comprimido % p/p

Citrato tripotasico monohidratado: 1080 85

Cera de carnauba: 177 14

Estearato de magnesio: 13 1

El citrato de potasio se tamizo a traves de la malla 18 y luego se mezclo con cera de carnauba durante 5 minutos en un mezclador sigma. El estearato de magnesio se hizo pasar a traves de la malla n° 30, se anadio a la mezcla de citrato de potasio-cera de carnauba y se mezclo durante 1 minuto. El granulo se comprimio en comprimido elfptico 20 de 18,9 x 8,6 mm en una prensa de comprimidos rotatoria Stokes-Pennwalt modelo 900. La dureza del comprimido fue de 7 kp, y la abrasion del comprimido fue de 1,8%, lo que no es aceptable. El perfil de disolucion es el siguiente:

Tabla 4 (disolucion, 12 unidades)

Tiempo: Intervalo Promedio

30 min: 47,8-62,0 % 53,7 %

1 hora: 66,9-74,9 % 68,5 %

5

10

15

20

25

Tiempo: Intervalo Promedio

3 horas: 89,7-95,6% 92,7 %

El producto no cumple con el requisito de disolucion de la USP 35. Este ejemplo ilustra que la mezcla en seco de la cera de carnauba al 14% p/p para producir granulos para compresion directa no produce comprimidos que cumplan con los requisitos de la uSp para el comprimido de liberacion prolongada de citrato de potasio. Ademas, la abrasion no es aceptable.

Ejemplo 3

Se preparo un comprimido de 10 meq mezclando en seco citrato de potasio y cera de carnauba. La formulacion se da en la Tabla 5.

Tabla 5

Ingrediente: mg/comprimido % p/p

Citrato tripotasico monohidratado: 1080 79

Cera de carnauba: 272 20

Estearato de magnesio: 14 1

El citrato de potasio se tamizo a traves de la malla n° 18 y luego se mezclo con cera de carnauba durante 5 minutos en un mezclador sigma. El estearato de magnesio se hizo pasar a traves de la malla n° 30, se anadio a la mezcla de citrato de potasio-cera de carnauba y se mezclo durante 1 minuto. El granulo se comprimio en comprimido elfptico de 18,9 x 8,6 mm en una prensa de comprimidos rotatoria Stokes-Pennwalt modelo 900. La dureza del comprimido fue de 7 kp, y la abrasion del comprimido fue de 2%, lo cual no es aceptable. El perfil de disolucion es el siguiente:

Tabla 6 (disolucion, 12 unidades)

Tiempo: Intervalo Promedio

30 min: 49,4-54,5 % 52,5 %

1 hora: 64,3-69,1 % 67,1 %

3 horas: 90,2-94,5 % 92,4 %

Este ejemplo ilustra que la cera de carnauba mezclada en seco al 20% p/p para producir granulos para compresion directa, aunque pasa el requisito de disolucion compendial, no produce comprimidos de abrasion aceptable.

Ejemplo 4

Se preparo un comprimido de 10 meq con la misma formulacion que el Ejemplo 2 fundiendo completamente la cera de carnauba. El procedimiento es el siguiente:

1. El citrato de potasio se trituro en un Fitzmill D6, cuchillas hacia adelante, utilizando malla de placa perforada 8.

2. El citrato de potasio triturado del n° 1 se mezclo con cera de carnauba en un mezclador sigma durante 20 minutos.

3. El granulo del n° 2 se trituro en un Fitzmill D6, cuchillas hacia adelante, utilizando malla de placa perforada 12.

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30

35

4. El granulo del n° 3 se calento en un mezclador sigma con camisa, con mezclado continuo. Se continuo el calentamiento hasta que la cera de carnauba se fundio completamente (por encima de 80°C), y durante 10 minutos adicionales despues.

5. La masa lfquida del n° 4 se vertio en moldes de 5 cm x 5 cm x 5 cm (2"x 2" x 2") y se dejo enfriar a temperature ambiente.

6. Los bloques del n° 5 se trituraron en un Fitzmill D6, cuchillos hacia adelante, utilizando malla de placa perforada 16.

7. El estearato de magnesio se hizo pasar a traves de la malla n° 30 y se mezclo con el granulo triturado del n° 6 en un mezclador sigma durante 2 minutos.

8. El granulo del n° 7 se comprimio en comprimido elfptico de 18,9 x 8,6 mm en una prensa de comprimidos rotatoria Stokes-Pennwalt modelo 900.

La dureza del comprimido fue de 12 kp, y la abrasion del comprimido fue de 0,5%. El perfil de disolucion es el siguiente:

Tabla 7 (disolucion, 12 unidades)

Tiempo: Intervalo Promedio

30 min: 46,8-53,3 % 48,2 %

1 hora: 61,7-69,1 % 63,1 %

3 horas: 91,3-98,3 % 92,7 %

Este comprimido producido de acuerdo con el metodo de la tecnica anterior tiene una buena abrasion y pasa el requisito de disolucion de la USP 35.

Ejemplo 5

Se preparo un comprimido de 10 meq de la presente invencion. La formulacion es la misma que en el Ejemplo 2. El procedimiento es el siguiente:

4. El granulo del n° 3 se calento en un mezclador sigma con camisa, con mezclado continuo. Se continuo el calentamiento hasta que la temperatura alcanzo los 70 °C, que esta por debajo del punto de fusion de la cera de carnauba.

5. El granulo del n° 4 se descargo en tambores de plastico y se dejo enfriar a temperatura ambiente.

6. El granulo enfriado del n° 5 se trituro en un Fitzmill D6, cuchillas hacia adelante, utilizando malla de placa perforada 16.

La dureza del comprimido fue de 12 kp, y la abrasion del comprimido fue de 0,6%. El perfil de disolucion es el siguiente:

Tabla 8 (disolucion, 12 unidades)

Tiempo: Intervalo Promedio

30 min: 43,5-48,7 % 46,8 %

1 hora: 59,6-63,8 % 61,9 %

3 horas: 89,9-94,7 % 92,8 %

El comprimido producido de acuerdo con esta presente invencion tiene una buena abrasion y un perfil de disolucion similar a comprimidos producidos usando el metodo de la tecnica anterior por el que la cera de carnauba se fundfa 5 completamente (Ejemplo 4). Esto es sorprendente porque se crefa previamente que el comprimido de citrato de potasio de liberacion prolongada que contema cera de carnauba solo podfa producirse fundiendo completamente la cera de carnauba. El metodo de la presente invencion simplifica significativamente la produccion de comprimidos de citrato de potasio de liberacion prolongada, con reduccion en el tiempo de produccion y eliminacion de complejidades de fabricacion relacionadas con la fusion y enfriamiento de la cera.

10 Ejemplo comparativo 6

Se compraron comprimidos de 15 meq de Urocit-K (Mission Pharmacal, lote 2A012). La dureza del comprimido fue de 12 kp, y la abrasion fue del 1%. La disolucion se realizo de acuerdo con USP 35. El resultado es el siguiente:

Tabla 9 (disolucion, 12 unidades)

Tiempo: Intervalo Promedio

30 min: 35,2-40,2 % 38,0 %

1 hora: 49,9-61,0 % 53,1 %

3 horas: 79,7-82,8 % 81,1 %

15

El producto cumple con el requisito USP 35 para comprimidos de citrato de potasio de liberacion prolongada.

Ejemplo 7

Se preparo un comprimido de 15 meq por fusion completa de la cera de carnauba. La formulacion se da en la Tabla

10.

Tabla 10

Ingrediente: mg/comprimido % p/p

Citrato tripotasico monohidratado: 1620 84

Cera de carnauba: 289 15

Estearato de magnesio: 19 1

Los comprimidos se prepararon como se describe en el Ejemplo 4 excepto que el granulo se comprimio en comprimidos elipticos de 22,5 x 9,3 mm con una dureza de 13 kp y abrasion de 0,3%. La disolucion es la siguiente:

5

10

15

20

25

30

Tabla 11 (disolucion, 12 unidades)

Tiempo: Intervalo Promedio

30 min: 35,9-41,2 % 38,5 %

1 hora: 48,9-62,0 % 53,5 %

3 horas: 79,5-84,6 % 82,2 %

Ejemplo 8

Se preparo un comprimido de 15 meq de la presente invencion. La formulacion es la misma que en el Ejemplo 7. El procedimiento es el siguiente:

4. El granulo del n° 3 se calento en un mezclador sigma con camisa, con mezclado continuo. Se continuo el calentamiento hasta que la temperatura alcanzo los 60 °C, que esta por debajo del punto de fusion de la cera de carnauba.

8. El granulo del n° 7 se comprimio en un comprimido elfptico de 22,5 x 9,3 mm en una prensa de comprimidos rotatoria Stokes-Pennwalt modelo 900.

La dureza del comprimido fue de 12 kp, y la abrasion del comprimido fue de 0,8%. El perfil de disolucion es el siguiente:

Tabla 12 (disolucion, 12 unidades)

Tiempo: Intervalo Promedio

30 min: 38,8-41,0 % 40,1 %

1 hora: 53,1-56,3 % 55,0 %

3 horas: 84,7-90,9 % 87,6 %

El comprimido producido de acuerdo con esta presente invencion tiene una buena abrasion y pasa las especificaciones de disolucion de USP 35. Esto es sorprendente porque se crefa previamente que el comprimido de citrato de potasio de liberacion prolongada que contema cera de carnauba solo podfa producirse fundiendo completamente la cera de carnauba. El metodo de la presente invencion simplifica significativamente la produccion de comprimidos de citrato de potasio de liberacion prolongada, con reduccion en el tiempo de produccion y eliminacion de complejidades de fabricacion relacionadas con la fusion y enfriamiento de la cera.

Claims

5

10

15

20

25

30

35

REIVINDICACIONES

1. Un metodo para preparar un comprimido de citrato de potasio de liberacion prolongada que contiene cera de carnauba, en el que el citrato de potasio y la cera de carnauba se mezclan y se calientan a una temperatura por debajo de la temperatura a la que la cera de carnauba licua.
2. El metodo segun la reivindicacion 1, en el que el citrato de potasio y la cera de carnauba se mezclan y calientan a 55°C o mas, pero por debajo de la temperatura a la que licua la cera de carnauba.
3. El metodo segun la reivindicacion 2, en el que el citrato de potasio y la cera de carnauba se mezclan y se calientan a 60°C o mas, pero por debajo de la temperatura a la que licua la cera de carnauba.
4. El metodo segun la reivindicacion 3, en el que el citrato de potasio y la cera de carnauba se mezclan y se calientan a 65°C o mas, pero por debajo de la temperatura a la que licua la cera de carnauba.
5. El metodo segun la reivindicacion 1, en el que el granulo calentado se enfna, se tritura y se mezcla con otros ingredientes inactivos antes de la formacion de comprimidos.
6. El metodo segun la reivindicacion 5, en el que la cera de carnauba es menos del 25% p/p comprimido.
7. El metodo segun la reivindicacion 6, en el que la cera de carnauba es menos del 20% p/p comprimido.
8. El metodo segun la reivindicacion 7, en el que la cera de carnauba es menos que 15% p/p comprimido.
9. El metodo segun la reivindicacion 5, en el que la abrasion del comprimido es inferior al 1,5%.
10. El metodo segun la reivindicacion 9, en el que la abrasion del comprimido es inferior al 1%.
11. Un metodo para preparar un comprimido de citrato de potasio de liberacion prolongada que contiene cera de carnauba, que comprende las siguientes etapas:

a) . Mezclar y calentar el citrato de potasio y la cera de carnauba a 55 °C o mas, pero por debajo de la temperatura a la que licua la cera de carnauba;

b) . Enfriar y triturar el granulo anterior;

c) . Mezclar otros ingredientes inactivos en el granulo triturado;

d) . Comprimir el granulo mezclado en comprimidos;

en el que la cantidad de cera de carnauba es inferior al 25% p/p del peso del comprimido, y la abrasion es inferior al 1,5%.
12. El metodo segun la reivindicacion 11, en el que el citrato de potasio y la cera de carnauba se mezclan y se calientan a 60°C o mas, pero por debajo de la temperatura a la que licua la cera de carnauba.
13. El metodo segun la reivindicacion 12, en el que el citrato de potasio y la cera de carnauba se mezclan y se calientan a 65°C o mas, pero por debajo de la temperatura a la que licua la cera de carnauba.
14. El metodo segun la reivindicacion 13, en el que la cera de carnauba es inferior al 20% p/p del peso del comprimido.
15. El metodo segun la reivindicacion 14, en el que la cera de carnauba es menos del 15% p/p del peso del comprimido.

del peso del del peso del del peso del