KR101812090B1 - 서방성 포타슘 시트레이트 왁스 매트릭스 정제의 제조 방법 - Google Patents

서방성 포타슘 시트레이트 왁스 매트릭스 정제의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 카르나우바 왁스(carnauba wax)를 포함하는 서방성(extended-release) 포타슘 시트레이트 정제의 제조 방법에 관한 것으로서, 이 방법은 포타슘 시트레이트-카르나우바 왁스 혼합물을, 카르나우바 왁스가 액화되는 온도보다 낮은 온도로 가열하는 단계를 포함한다. 본 발명은 서방성 포타슘 시트레이트 왁스-매트릭스 정제의 제조를 간략화시킨다.

Description

서방성 포타슘 시트레이트 왁스 매트릭스 정제의 제조 방법{METHOD FOR PRODUCING EXTENDED-RELEASE POTASSIUM CITRATE WAX MATRIX TABLET}
본 발명은 서방성(extended-release) 포타슘 시트레이트 왁스 매트릭스 정제의 제조 방법에 관한 것이다.
포타슘 시트레이트는 임상적으로, 소변의 pH를 알킬화하고 소변의 시트레이트 농도를 높임으로써 신장 결석을 치료하는 데 사용된다. 그러나, 이의 치료 효능은 자극 및 궤양과 같은 위장관 합병증으로 인해 제한을 받는다. 포타슘 시트레이트의 서방성 정제는 이들 부작용을 최소화할 수 있으며, 소변의 pH 및 시트레이트 농도를 지속적으로 높이는 것으로 확인된 바 있다 (Pak et al., 1984).
포타슘 시트레이트를 포함하는 서방성 매트릭스 정제의 제조 시 상당한 어려움에 부딪치게 된다. 포타슘 시트레이트는 상당히 수용성일 뿐만 아니라, 요구되는 투약량 역시 매우 높다. 삼킬 수 있을 정도의 정제 크기를 유지하면서도 포타슘 시트레이트 정제의 방출을 연장하는 유일한 방법은 소수성 왁스 매트릭스를 사용하는 것이며, 이때 불활성 성분의 총 양은 25% w/w 미만이다.
Mission Pharmacal (San Antonio, TX, USA)사는 서방성 포타슘 시트레이트 정제인 Urocit-K를 3가지 강도인 5-meq, 10-meq 및 15-meq 정제로 판매하고 있다. Urocit-K의 일일 투약량은 30 meq 내지 60 meq로서, 5-meq짜리 정제 6개 내지 12개, 10-meq짜리 정제 3개 내지 6개, 및 15-meq짜리 정제 2개 내지 4개가 필요한 양이다. Urocit-K는 포타슘 시트레이트, 서방성 제제로서 카르나우바 왁스(carnauba wax), 및 윤활제로서 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 왁스 매트릭스 정제이다.
약물의 함량이 낮은 경우, 카르나우바 왁스는 약물 및 기타 불활성 성분과 함께 건조 혼합된 후 압축될 수 있다. 예를 들어, US 4,904,478은 고 수용성 약물인 소듐 플루오라이드의 서방성 왁스 매트릭스 정제를 교시하고 있으며, 여기서, 정제 중량의 35-70% w/w로 존재하는 카르나우바 왁스는 약물 및 기타 불활성 성분과 건조 혼합된 후 압축된다.
포타슘 시트레이트의 경우, 약물의 투약량이 높기 때문에, 서방성 제제(들)를 포함하는 불활성 성분은 25% w/w 미만으로 유지되어 삼킬 수 있을 정도의 정제 크기를 유지해야 한다. 카르나우바 왁스가 25% w/w 미만으로 사용되는 경우, 선행 기술에서는 US 2008/0131504 Al의 실시예 1에 기술된 바와 같이, 카르나우바 왁스가 액화될 때까지 약물 및 카르나우바 왁스를 가열하여 허용가능한 서방성 프로파일 및 마모율(abrasion)을 제공해야 한다고 교시하고 있다. 마모율은 압축될 때부터 포장 및 사용 시까지의 정제의 내구성(durability)의 측정값이다.
카르나우바 왁스를 포함하는 서방성 포타슘 시트레이트 정제의 제조 방법은 어렵다. 카르나우바 왁스가 액화될 때까지 가열하는 것은 상당한 시간을 요할 뿐만 아니라, 용융된 포타슘 시트레이트-카르나우바 왁스 혼합물을 믹서로부터 방출하여 수득(discharge)하는 문제도 있다. 냉각된 물질(mass)은 매우 단단해서; 용융된 물질을 몰드에 부어서 냉각된 혼합물이 분쇄 기계(comminuting machine)에 공급하기에 적당한 크기로 되게 만들어야 한다. 서방성 포타슘 시트레이트 왁스 매트릭스 정제를 제조하는 보다 간단한 방법이 요구되고 있다.
본 발명자들은 놀랍게도, 왁스를 용융하지 않으면서도 카르나우바 왁스를 포함하는 서방성 포타슘 시트레이트 정제를 제조할 수 있음을 확인하였다. 포타슘 시트레이트-카르나우바 왁스 혼합물을 카르나우바 왁스가 액화되는 온도보다 낮은 온도로 가열한 다음, 믹서로부터 과립으로서 방출하여 수득한다. 온도는 바람직하게는 55℃보다 높으며, 가장 바람직하게는 60℃보다 높다. 그런 다음, 냉각된 과립을 크기 감소를 위한 분쇄 기계에 직접 공급할 수 있다. 본 발명의 정제는 왁스를 완전히 용융시킴으로써 제조되는 선행 기술의 정제와 동일한 용해 프로파일을 가진다. 본 발명은 제조 시간을 줄이며, 왁스의 용융 및 냉각과 관련된 복잡성을 배제한다.
서방성 포타슘 시트레이트 정제는 USP 35를 준수해야 한다. 용해는 장치 2에서 50 rpm에서 물 900 ml에서 수행하며, 하기의 용해 규격을 준수해야 한다:
(용해, 12 유닛)
시간 모든 유닛 평균
30분 30-60% 35-55%
1시간 45-75% 50-70%
3시간 ≥75% ≥80%
마모율은 Erweka TAR20에서 측정하였다. 간략하게는, 10개의 정제를 배플드(baffled) 190 mm ID 드럼(drum) 안에 넣었다. 드럼을 25 rpm에서 4분간 회전시켰다. 드럼을 회전시키기 전의 총 정제 중량을 초기 정제 중량으로 나눈 값과 드럼을 회전시킨 후의 총 정제 중량을 초기 정제 중량으로 나눈 값의 차이가 마모율이다. 서방성 포타슘 시트레이트 정제에 바람직한 마모율은 1.5% 이하이다.
비교예 1
Urocit-K 10-meq 정제 (Mission Pharmacal, lot 9L038)를 구매하였다. 정제의 경도(hardness)는 9 kp였으며, 마모율은 0.3%였다. 용해는 USP 35에 따라 수행하였다. 그 결과는 하기와 같다:
(용해, 12 유닛)
시간 범위 평균
30분 43.6-47.6% 45.2%
1시간 57.9-61.1% 60.4%
3시간 87.9-97.4% 91.7%
생성물은 서방성 포타슘 시트레이트 정제에 대한 USP 35 요건을 준수한다.
실시예 2
10-meq 정제는 포타슘 시트레이트 및 카르나우바 왁스를 건조 혼합함으로써 제조하였다. 제형은 표 3에 주어진다.
성분 mg/정제 % w/w
트리포타슘 시트레이트 모노하이드레이트 1080 85
카르나우바 왁스 177 14
마그네슘 스테아레이트 13 1
포타슘 시트레이트를 메쉬 18을 통해 체질(sieve)한 다음, 시그마 믹서(sigma mixer)에서 카르나우바 왁스와 5분간 혼합하였다. 마그네슘 스테아레이트를 메쉬 30에 통과시키고, 포타슘 시트레이트-카르나우바 왁스 혼합물에 첨가한 다음, 1분간 혼합하였다. 과립을 Stokes-Pennwalt 로터리 정제 프레스 모델 900에서 18.9 x 8.6 mm의 타원형 정제로 압축하였다. 정제의 경도는 7 kp였으며, 정제의 마모율은 1.8%였으며, 이는 허용가능한 수준이 아니다. 용해 프로파일은 하기와 같다:
(용해, 12 유닛)
시간 범위 평균
30분 47.8-62.0% 53.7%
1시간 66.9-74.9% 68.5%
3시간 89.7-95.6% 92.7%
생성물은 USP 35의 용해도 요건을 준수하지 못한다. 이 실시예는, 직접 압축될 과립을 제조하기 위해 카르나우바 왁스를 14% w/w로 건조 혼합하면, 포타슘 시트레이트 서방성 정제에 대한 USP 요건을 준수하는 정제가 제조되지 않는 것을 예시한 것이다. 또한, 마모율은 허용가능한 수준이 아니다.
실시예 3
10-meq 정제는 포타슘 시트레이트 및 카르나우바 왁스를 건조 혼합함으로써 제조하였다. 제형은 표 5에 주어진다.
성분 mg/정제 % w/w
트리포타슘 시트레이트 모노하이드레이트 1080 79
카르나우바 왁스 272 20
마그네슘 스테아레이트 14 1
포타슘 시트레이트를 메쉬 18을 통해 체질한 다음, 시그마 믹서에서 카르나우바 왁스와 5분간 혼합하였다. 마그네슘 스테아레이트를 메쉬 30에 통과시키고, 포타슘 시트레이트-카르나우바 왁스 혼합물에 첨가한 다음, 1분간 혼합하였다. 과립을 Stokes-Pennwalt 로터리 정제 프레스 모델 900에서 18.9 x 8.6 mm의 타원형 정제로 압축하였다. 정제의 경도는 7 kp였으며, 정제의 마모율은 2%로 허용가능한 수준이 아니다. 용해 프로파일은 하기와 같다:
(용해, 12 유닛)
시간 범위 평균
30분 49.4-54.5% 52.5%
1시간 64.3-69.1% 67.1%
3시간 90.2-94.5% 92.4%
이 실시예는, 직접 압축될 과립을 제조하기 위해 카르나우바 왁스를 20% w/w로 건조 혼합하면, 컴펜디얼 용해(compendial dissolution) 요건은 통과하지만 허용가능한 마모율을 가진 정제가 제조되지 않는 것을 예시한 것이다.
실시예 4
실시예 2와 동일한 제형을 가진 10-meq 정제는 카르나우바 왁스를 완전히 용융시킴으로써 제조하였다. 과정은 하기와 같다:
1. 포타슘 시트레이트를 관통형 스크린 메쉬 8을 사용해 나이프를 전방향으로 하여(knives forward) Fitzmill D6에서 분쇄하였다.
2. #1의 분쇄된 포타슘 시트레이트를 시그마 믹서에서 카르나우바 왁스와 20분간 혼합하였다.
3. #2의 과립을 관통형 스크린 메쉬 12를 사용해 나이프를 전방향으로 하여 Fitzmill D6에서 분쇄하였다.
4. #3의 과립을 쟈켓형 시그마 믹서(jacketed sigma mixer)에서 계속 혼합하면서 가열하였다. 가열은 카르나우바 왁스가 완전히 용융될 때까지 (80℃ 초과) 계속 수행하였으며, 이후에도 10분간 더 가열하였다.
5. #4의 액체 물질(mass)을 2" x 2" x 2" 몰드에 붓고, 실온으로 냉각되게 방치하였다.
6. #5의 블록을 관통형 스크린 메쉬 16을 사용해 나이프를 전방향으로 하여 Fitzmill D6에서 분쇄하였다.
7. 마그네슘 스테아레이트를 메쉬 30에 통과시키고, 시그마 믹서에서 #6의 분쇄된 과립과 2분간 혼합하였다.
8. #7의 과립을 Stokes-Pennwalt 로터리 정제 프레스 모델 900에서 18.9 x 8.6 mm의 타원형 정제로 압축하였다.
정제의 경도는 12 kp였으며, 정제의 마모율은 0.5%였다. 용해 프로파일은 하기와 같다:
(용해, 12 유닛)
시간 범위 평균
30분 46.8-53.3% 48.2%
1시간 61.7-69.1% 63.1%
3시간 91.3-98.3% 92.7%
선행 기술의 방법에 따른 이 정제는 양호한 마모율을 가지며 USP 35의 용해도 요건을 통과한다.
실시예 5
본 발명의 10-meq 정제를 제조하였다. 제형은 실시예 2와 동일하다. 과정은 하기와 같다:
1. 포타슘 시트레이트를 관통형 스크린 메쉬 8을 사용해 나이프를 전방향으로 하여 Fitzmill D6에서 분쇄하였다.
2. #1의 분쇄된 포타슘 시트레이트를 시그마 믹서에서 카르나우바 왁스와 20분간 혼합하였다.
3. #2의 과립을 관통형 스크린 메쉬 12를 사용해 나이프를 전방향으로 하여 Fitzmill D6에서 분쇄하였다.
4. #3의 과립을 쟈켓형 시그마 믹서에서 계속 혼합하면서 가열하였다. 가열은 카르나우바 왁스의 용융점보다 낮은 온도인 70℃에 도달할 때까지 계속 수행하였다.
5. #4의 과립을 플라스틱 드럼으로 방출하여 수득하고, 실온으로 냉각되게 방치하였다.
6. #5의 냉각된 과립을 관통형 스크린 메쉬 16을 사용해 나이프를 전방향으로 하여 Fitzmill D6에서 분쇄하였다.
7. 마그네슘 스테아레이트를 메쉬 30에 통과시키고, 시그마 믹서에서 #6의 분쇄된 과립과 2분간 혼합하였다.
8. #7의 과립을 Stokes-Pennwalt 로터리 정제 프레스 모델 900에서 18.9 x 8.6 mm의 타원형 정제로 압축하였다.
정제의 경도는 12 kp였으며, 정제의 마모율은 0.6%였다. 용해 프로파일은 하기와 같다:
(용해, 12 유닛)
시간 범위 평균
30분 43.5-48.7% 46.8%
1시간 59.6-63.8% 61.9%
3시간 89.9-94.7% 92.8%
본 발명에 따라 제조되는 정제는 양호한 마모율을 가질 뿐만 아니라, 선행 기술의 방법을 이용해 제조되는 정제와 유사한 용해 프로파일을 가지며, 카르나우바 왁스를 완전히 용융시킨다 (실시예 4). 이는, 카르나우바 왁스를 포함하는 서방성 포타슘 시트레이트 정제는 카르나우바 왁스를 완전히 용융시키는 경우에만 제조될 수 있다고 믿어왔기 때문에 놀라운 일이다. 본 발명의 방법은 서방성 포타슘 시트레이트 정제의 제조 과정을 상당히 간략화시키며, 제조 시간을 줄일 뿐만 아니라, 왁스의 용융 및 냉각과 관련된 제조의 복잡성을 배제한다.
비교예 6
Urocit-K의 15-meq 정제 (Mission Pharmacal, lot 2A012)를 구매하였다. 정제의 경도는 12 kp였으며, 마모율은 1%였다. 용해는 USP 35에 따라 수행하였다. 그 결과는 하기와 같다:
(용해, 12 유닛)
시간 범위 평균
30분 35.2-40.2% 38.0%
1시간 49.9-61.0% 53.1%
3시간 79.7-82.8% 81.1%
생성물은 서방성 포타슘 시트레이트 정제에 대한 USP 35 요건을 준수한다.
실시예 7
15-meq 정제는 카르나우바 왁스를 완전히 용융시킴으로써 제조하였다. 제형은 표 10에 주어진다:
성분 mg/정제 % w/w
트리포타슘 시트레이트 모노하이드레이트 1620 84
카르나우바 왁스 289 15
마그네슘 스테아레이트 19 1
과립을 경도가 13 kp이며 마모율이 0.3%인 22.5 x 9.3 mm의 타원형 정제로 압축하는 점을 제외하고는, 실시예 4에 기술된 바와 같이 정제를 제조하였다. 용해도는 하기와 같다:
(용해, 12 유닛)
시간 범위 평균
30분 35.9-41.2% 38.5%
1시간 48.9-62.0% 53.5%
3시간 79.5-84.6% 82.2%
선행 기술의 방법에 따라 제조되는 이 정제는 양호한 마모율을 가지며, USP 35의 용해도 요건을 통과한다.
실시예 8
본 발명의 15-meq 정제를 제조하였다. 제형은 실시예 7과 동일하다. 과정은 하기와 같다:
1. 포타슘 시트레이트를 관통형 스크린 메쉬 8을 사용해 나이프를 전방향으로 하여 Fitzmill D6에서 분쇄하였다.
2. #1의 분쇄된 포타슘 시트레이트를 시그마 믹서에서 카르나우바 왁스와 20분간 혼합하였다.
3. #2의 과립을 관통형 스크린 메쉬 12를 사용해 나이프를 전방향으로 하여 Fitzmill D6에서 분쇄하였다.
4. #3의 과립을 쟈켓형 시그마 믹서에서 계속 혼합하면서 가열하였다. 가열은 카르나우바 왁스의 용융점보다 낮은 온도인 60℃에 도달할 때까지 계속 수행하였다.
5. #4의 과립을 플라스틱 드럼으로 방출하여 수득하고, 실온으로 냉각되게 방치하였다.
6. #5의 냉각된 과립을 관통형 스크린 메쉬 16을 사용해 나이프를 전방향으로 하여 Fitzmill D6에서 분쇄하였다.
7. 마그네슘 스테아레이트를 메쉬 30에 통과시키고, 시그마 믹서에서 #6의 분쇄된 과립과 2분간 혼합하였다.
8. #7의 과립을 Stokes-Pennwalt 로터리 정제 프레스 모델 900에서 22.5 x 9.3 mm의 타원형 정제로 압축하였다.
정제의 경도는 12 kp였으며, 정제의 마모율은 0.8%였다. 용해 프로파일은 하기와 같다:
(용해, 12 유닛)
시간 범위 평균
30분 38.8-41.0% 40.1%
1시간 53.1-56.3% 55.0%
3시간 84.7-90.9% 87.6%
본 발명에 따라 제조되는 정제는 양호한 마모율을 가질 뿐만 아니라, USP 35 용해 규격을 통과한다. 이는, 카르나우바 왁스를 포함하는 서방성 포타슘 시트레이트 정제는 카르나우바 왁스를 완전히 용융시키는 경우에만 제조될 수 있다고 믿어왔기 때문에 놀라운 일이다. 본 발명의 방법은 서방성 포타슘 시트레이트 정제의 제조 과정을 상당히 간략화시키며, 제조 시간을 줄일 뿐만 아니라, 왁스의 용융 및 냉각과 관련된 제조의 복잡성을 배제한다.

Claims (15)

  1. 카르나우바 왁스(carnauba wax)를 포함하는 서방성(extended-release) 포타슘 시트레이트 정제의 제조 방법으로서,
    포타슘 시트레이트 및 카르나우바 왁스를 혼합한 후, 55℃ 이상 내지 80℃ 미만의 온도로 가열하는 단계를 포함하는, 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    포타슘 시트레이트 및 카르나우바 왁스를 혼합한 다음, 60℃ 이상 내지 79℃ 미만의 온도로 가열하는, 방법.
  3. 제1항에 있어서,
    가열된 과립을 냉각시키고, 분쇄하고, 다른 불활성 성분과 혼합한 다음, 정제화(tableting)하는, 방법.
  4. 제3항에 있어서,
    카르나우바 왁스는 정제 중량의 25% w/w 미만인, 방법.
  5. 제4항에 있어서,
    카르나우바 왁스는 정제 중량의 20% w/w 미만인, 방법.
  6. 제5항에 있어서,
    카르나우바 왁스는 정제 중량의 15% w/w 미만인, 방법.
  7. 제3항에 있어서,
    정제의 마모율(abrasion)이 1.5% 미만인, 방법.
  8. 제7항에 있어서,
    정제의 마모율이 1% 미만인, 방법.
  9. 카르나우바 왁스를 포함하는 서방성 포타슘 시트레이트 정제의 제조 방법으로서, 하기 a) 내지 d)의 단계를 포함하며:
    a) 포타슘 시트레이트 및 카르나우바 왁스를 혼합하고, 60℃ 이상 내지 79℃ 미만의 온도로 가열하여 과립을 형성하는 단계;
    b) 상기 과립을 냉각 및 분쇄하는 단계;
    c) 다른 불활성 성분을 분쇄된 과립과 혼합하는 단계; 및
    d) 혼합된 과립을 정제로 압축하는 단계;
    카르나우바 왁스의 양은 정제 중량의 20% w/w 미만이며, 마모율은 1.5% 미만인, 방법.
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