JP6150148B2 - 徐放性クエン酸カリウムワックスマトリックスタブレットの製造方法 - Google Patents
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Description
クエン酸カリウムは、尿ｐＨをアルカリ性にし、かつ、尿クエン酸濃度を上昇させることにより、腎臓結石を処置するために臨床的に用いられる。しかしながら、その治療効果は、胃腸の合併症、例えば炎症および潰瘍により限定される。クエン酸カリウムの徐放性タブレットによれば、これらの副作用を最小化し、および尿ｐＨおよびクエン酸濃度の持続的上昇へ導くことが示される（Ｐａｋ ｅｔ ａｌ．， １９８４）。
クエン酸カリウムを含む徐放性マトリックスタブレットの製造に際して、相当な困難性に直面してきた。クエン酸カリウムは水中で非常に溶解性があり、必要とされる投与量は非常に高い。タブレットサイズを飲み込める条件を満たすことを維持しながらクエン酸カリウムタブレットの放出を引き延ばす唯一の方法は、不活性成分の全量が２５％ｗ／ｗ未満である疎水性のワックスマトリックスを用いることである。
ミッション・ファーマカル（Ｍｉｓｓｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃａｌ、サンアントニオ、ＴＸ、ＵＳＡ）は、三種類の強さ、５ｍｅｑ（百万当量）、１０ｍｅｑおよび１５ｍｅｑタブレットにて徐放性クエン酸カリウムタブレット、Ｕｒｏｃｉｔ−Ｋを販売している。Ｕｒｏｃｉｔ−Ｋの一日投与量は３０−６０ｍｅｑであり、５ｍｅｑタブレットならば６−１２個、１０ｍｅｑタブレットならば３−６個、１５ｍｅｑのタブレットならば２−４個が必要である。Ｕｒｏｃｉｔ−Ｋは、クエン酸カリウム、徐放剤としてのカルナバワックス、および潤滑剤としてのステアリン酸マグネシウムを含むワックスマトリックスタブレットである。
薬物含有量が低い場合、カルナバワックスは、薬物および他の成分と一緒に圧縮成形前に乾燥混合することができる。例えば、ＵＳ４，９０４，４７８号は、高水溶性薬物であるフッ化ナトリウムの徐放性ワックスマトリックスタブレットを教示し、このタブレットは、タブレット重量の３５−７０％ｗ／ｗで存在するカルナバワックスを薬物および他の不活性成分と一緒に圧縮成形前に乾燥混合している。
クエン酸カリウムの場合においては、薬物投与量が高いため、タブレットサイズを飲み込める条件を満たすことを維持するために、徐放剤を含む不活性成分を２５％ｗ／ｗ未満で維持する必要がある。カルナバワックスが、２５％ｗ／ｗ未満で用いられる場合、先行技術は、ＵＳ ２００８／０１３１５０４ Ａ１の実施例１に記載されているように、薬物およびカルナバワックスをカルナバワックスが液化するまで加熱して、許容される徐放性プロファイルおよび表皮離脱性を付与することを教示している。表皮離脱性は、圧縮成形されたときから、パッキングまで、および使用するときまでのタブレットの永続性の指標となる。
カルナバワックスを含む徐放性のクエン酸カリウムタブレットの製造プロセスは困難性がある。カルナバワックスが液化するまで加熱することに時間を要し、ミキサーから溶融クエン酸カリウム−カルナバワックス混合物を放出してしまうという問題がある。冷却した塊は極めて硬く、このため、溶融した塊をモールドに注ぐ必要があり、冷却した塊は破砕装置に送るために適切なサイズにする必要がある。徐放性のクエン酸カリウムワックスマトリックスタブレットを製造するためのさらにシンプルな方法への要求がある。
我々は、驚くべきことに、カルナバワックスを含む徐放性クエン酸カリウムタブレットがワックスを溶融させることなく製造できることを見出した。クエン酸カリウム−カルナバワックス混合物を、カルナバワックスが液化する温度よりは低い温度まで加熱し、顆粒物としてミキサーから放出する。温度は好ましくは５５℃よりも高く、最も好ましくは６０℃よりも高い。冷却された顆粒物は、破砕のため破砕装置に直接送られる。本発明のタブレットは、完全に溶融したワックスにより製造された従来のタブレットと同様の溶解性プロファイルを有している。本発明は、製造時間を短縮し、およびワックスの溶融および冷却に関する複雑さを除いている。
徐放性クエン酸カリウムタブレットは、ＵＳＰ３５に適合しなければならない。溶解性は、９００ｍｌの水中で、５０ｒｐｍでの装置２にて行い、および以下の溶解性特性に適応しなければならない：
表皮離脱性は、Ｅｒｗｅｋａ ＴＡＲ２０にて測定した。手短に言えば、１０個のタブレットを遮蔽された（baffled）１９０ｍｍＩＤのドラムの内部に配置させた。このドラムを２５ｒｐｍで４分間回転させた。ドラムでの回転前後での全タブレット重量における差を初期タブレット重量で割った値を、表皮離脱性とした。徐放性クエン酸カリウムタブレットに望まれる表皮離脱性は、１．５％以下である。
（比較例１）
Ｕｒｏｃｉｔ−Ｋの１０ｍｅｑタブレット（Ｍｉｓｓｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃａｌ、ロット９Ｌ０３８）を購入した。タブレットの硬度は９ｋｐであり、表皮離脱性は０．３％であった。溶解性は、ＵＳＰ３５に従って行った。結果を以下に示す：
Ｕｒｏｃｉｔ−Ｋの１０ｍｅｑタブレット（Ｍｉｓｓｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃａｌ、ロット９Ｌ０３８）を購入した。タブレットの硬度は９ｋｐであり、表皮離脱性は０．３％であった。溶解性は、ＵＳＰ３５に従って行った。結果を以下に示す：
製品は、徐放性クエン酸カリウムタブレットに要求される、ＵＳＰ３５の要求に適合した。
（実施例２）
１０ｍｅｑタブレットを、クエン酸カリウムおよびカルナバワックスを乾燥混合して調製した。この処方を、以下の表３に示す。
１０ｍｅｑタブレットを、クエン酸カリウムおよびカルナバワックスを乾燥混合して調製した。この処方を、以下の表３に示す。
クエン酸カリウムはメッシュ１８の篩いにかけて、シグマ（ｓｉｇｍａ）ミキサーにて５分間カルナバワックスと混合した。ステアリン酸マグネシウムはメッシュ３０に通して、前記クエン酸カリウム−カルナバワックス混合物に添加し、１分間混合した。ストークス−ペンウォルト（Ｓｔｏｋｅｓ−Ｐｅｎｎｗａｌｔ）製ロータリータブレットプレス機モデル９００にて、顆粒物を１８．９×８．６ｍｍの楕円状タブレットに圧縮成形した。タブレットの硬度は７ｋｐであり、タブレットの表皮離脱性は１．８％であり、これは許容されるものでない。溶解性プロファイルは以下のとおりである：
製品は、ＵＳＰ３５の溶解性の要求を満たさない。本実施例は、１４％ｗ／ｗにてカルナバワックスを乾燥混合して直接圧縮成形するための顆粒物を製造することが、クエン酸カリウムの徐放性タブレットのＵＳＰ要求に適合するタブレットを製造しないことを示している。さらに、表皮離脱性は許容されるものではない。
（実施例３）
１０ｍｅｑタブレットを、クエン酸カリウムおよびカルナバワックスを乾燥混合して調製した。この処方を、以下の表５に示す。
１０ｍｅｑタブレットを、クエン酸カリウムおよびカルナバワックスを乾燥混合して調製した。この処方を、以下の表５に示す。
クエン酸カリウムはメッシュ１８の篩いにかけて、シグマ（ｓｉｇｍａ）ミキサーにて５分間カルナバワックスと混合した。ステアリン酸マグネシウムはメッシュ３０に通して、前記クエン酸カリウム−カルナバワックス混合物に添加し、１分間混合した。ストークス−ペンウォルト（Ｓｔｏｋｅｓ−Ｐｅｎｎｗａｌｔ）製ロータリータブレットプレス機モデル９００にて、顆粒物を１８．９×８．６ｍｍの楕円状タブレットに圧縮成形した。タブレットの硬度は７ｋｐであり、タブレットの表皮離脱性は２％であり、これは許容されるものでない。溶解性プロファイルは以下のとおりである：
本実施例は、２０％ｗ／ｗにてカルナバワックスを乾燥混合して直接圧縮成形するための顆粒物を製造することが、おおよその（ｃｏｍｐｅｎｄｉａｌ）溶解性の要求をパスするものの、許容される表皮離脱性を有するタブレットを製造しないことを示している。
（実施例４）
実施例２と同様の処方の１０ｍｅｑタブレットを、カルナバワックスを十分に溶融することにより調製した。この手順は以下のとおりである：
１．クエン酸カリウムを、ナイフフォワード（ｋｎｉｖｅｓ ｆｏｒｗａｒｄ）のフィッツミルＤ６（Ｆｉｔｚｍｉｌｌ Ｄ６）にて、メッシュ８の孔開き篩いを用いて破砕した；
２．上記１にて破砕したクエン酸カリウムを、カルナバワックスと、シグマミキサー（ｓｉｇｍａ ｍｉｘｅｒ）にて２０分間混合した；
３．上記２からの顆粒物を、ナイフフォワード（ｋｎｉｖｅｓ ｆｏｒｗａｒｄ）のフィッツミルＤ６（Ｆｉｔｚｍｉｌｌ Ｄ６）にて、メッシュ１２の孔開き篩いを用いて破砕した；
４．上記３からの顆粒物を、ジャケット付のシグマミキサーにて混合を続けながら加熱した。加熱をカルナバワックスが十分に溶融するまで（８０℃より上）続けて、その後さらに１０分間続けた；
５．上記４からの液体（ｌｉｑｕｉｄ ｍａｓｓ）を２”×２”×２”のモールドに注ぎ、そのまま室温まで冷却した；
６．上記５からのブロックを、ナイフフォワード（ｋｎｉｖｅｓ ｆｏｒｗａｒｄ）のフィッツミルＤ６（Ｆｉｔｚｍｉｌｌ Ｄ６）にて、メッシュ１６の孔開き篩いを用いて破砕した；
７．ステアリン酸マグネシウムをメッシュ３０の篩いにかけて、上記６からの破砕顆粒物と、シグマミキサーにて２分間混合した；
８．上記７からの顆粒物を、ストークス−ペンウォルト（Ｓｔｏｋｅｓ−Ｐｅｎｎｗａｌｔ）製ロータリータブレットプレス機モデル９００にて、１８．９×８．６ｍｍの楕円タブレットに圧縮成形した。
実施例２と同様の処方の１０ｍｅｑタブレットを、カルナバワックスを十分に溶融することにより調製した。この手順は以下のとおりである：
１．クエン酸カリウムを、ナイフフォワード（ｋｎｉｖｅｓ ｆｏｒｗａｒｄ）のフィッツミルＤ６（Ｆｉｔｚｍｉｌｌ Ｄ６）にて、メッシュ８の孔開き篩いを用いて破砕した；
２．上記１にて破砕したクエン酸カリウムを、カルナバワックスと、シグマミキサー（ｓｉｇｍａ ｍｉｘｅｒ）にて２０分間混合した；
３．上記２からの顆粒物を、ナイフフォワード（ｋｎｉｖｅｓ ｆｏｒｗａｒｄ）のフィッツミルＤ６（Ｆｉｔｚｍｉｌｌ Ｄ６）にて、メッシュ１２の孔開き篩いを用いて破砕した；
４．上記３からの顆粒物を、ジャケット付のシグマミキサーにて混合を続けながら加熱した。加熱をカルナバワックスが十分に溶融するまで（８０℃より上）続けて、その後さらに１０分間続けた；
５．上記４からの液体（ｌｉｑｕｉｄ ｍａｓｓ）を２”×２”×２”のモールドに注ぎ、そのまま室温まで冷却した；
６．上記５からのブロックを、ナイフフォワード（ｋｎｉｖｅｓ ｆｏｒｗａｒｄ）のフィッツミルＤ６（Ｆｉｔｚｍｉｌｌ Ｄ６）にて、メッシュ１６の孔開き篩いを用いて破砕した；
７．ステアリン酸マグネシウムをメッシュ３０の篩いにかけて、上記６からの破砕顆粒物と、シグマミキサーにて２分間混合した；
８．上記７からの顆粒物を、ストークス−ペンウォルト（Ｓｔｏｋｅｓ−Ｐｅｎｎｗａｌｔ）製ロータリータブレットプレス機モデル９００にて、１８．９×８．６ｍｍの楕円タブレットに圧縮成形した。
タブレットの硬度は１２ｋｐであり、タブレットの表皮離脱性は０．５％であった。溶解性プロファイルは以下のとおりである：
従来技術の方法に従って製造されたこのタブレットは、良好な表皮離脱性を有し、かつ、ＵＳＰ３５の溶解性の要求をパスする。
（実施例５）
本発明の１０ｍｅｑタブレットを、調製した。処方は、実施例２と同様である。この手順は以下のとおりである：
１．クエン酸カリウムを、ナイフフォワード（ｋｎｉｖｅｓ ｆｏｒｗａｒｄ）のフィッツミルＤ６（Ｆｉｔｚｍｉｌｌ Ｄ６）にて、メッシュ８の孔開き篩いを用いて破砕した；
２．上記１にて破砕したクエン酸カリウムを、カルナバワックスと、シグマミキサー（ｓｉｇｍａ ｍｉｘｅｒ）にて２０分間混合した；
３．上記２からの顆粒物を、ナイフフォワード（ｋｎｉｖｅｓ ｆｏｒｗａｒｄ）のフィッツミルＤ６（Ｆｉｔｚｍｉｌｌ Ｄ６）にて、メッシュ１２の孔開き篩いを用いて破砕した；
４．上記３からの顆粒物を、ジャケット付のシグマミキサーにて混合を続けながら加熱した。加熱を、カルナバワックスの溶融点よりも低い、７０℃に達するまで続けた；
５．上記４からの顆粒物を、プラスチックドラムへ放出し、そのまま室温まで冷却した；
６．上記５からの冷却顆粒物を、ナイフフォワード（ｋｎｉｖｅｓ ｆｏｒｗａｒｄ）のフィッツミルＤ６（Ｆｉｔｚｍｉｌｌ Ｄ６）にて、メッシュ１６の孔開き篩いを用いて破砕した；
７．ステアリン酸マグネシウムをメッシュ３０の篩いにかけて、上記６からの破砕顆粒物と、シグマミキサーにて２分間混合した；
８．上記７からの顆粒物を、ストークス−ペンウォルト（Ｓｔｏｋｅｓ−Ｐｅｎｎｗａｌｔ）製ロータリータブレットプレス機モデル９００にて、１８．９×８．６ｍｍの楕円タブレットに圧縮成形した。
本発明の１０ｍｅｑタブレットを、調製した。処方は、実施例２と同様である。この手順は以下のとおりである：
１．クエン酸カリウムを、ナイフフォワード（ｋｎｉｖｅｓ ｆｏｒｗａｒｄ）のフィッツミルＤ６（Ｆｉｔｚｍｉｌｌ Ｄ６）にて、メッシュ８の孔開き篩いを用いて破砕した；
２．上記１にて破砕したクエン酸カリウムを、カルナバワックスと、シグマミキサー（ｓｉｇｍａ ｍｉｘｅｒ）にて２０分間混合した；
３．上記２からの顆粒物を、ナイフフォワード（ｋｎｉｖｅｓ ｆｏｒｗａｒｄ）のフィッツミルＤ６（Ｆｉｔｚｍｉｌｌ Ｄ６）にて、メッシュ１２の孔開き篩いを用いて破砕した；
４．上記３からの顆粒物を、ジャケット付のシグマミキサーにて混合を続けながら加熱した。加熱を、カルナバワックスの溶融点よりも低い、７０℃に達するまで続けた；
５．上記４からの顆粒物を、プラスチックドラムへ放出し、そのまま室温まで冷却した；
６．上記５からの冷却顆粒物を、ナイフフォワード（ｋｎｉｖｅｓ ｆｏｒｗａｒｄ）のフィッツミルＤ６（Ｆｉｔｚｍｉｌｌ Ｄ６）にて、メッシュ１６の孔開き篩いを用いて破砕した；
７．ステアリン酸マグネシウムをメッシュ３０の篩いにかけて、上記６からの破砕顆粒物と、シグマミキサーにて２分間混合した；
８．上記７からの顆粒物を、ストークス−ペンウォルト（Ｓｔｏｋｅｓ−Ｐｅｎｎｗａｌｔ）製ロータリータブレットプレス機モデル９００にて、１８．９×８．６ｍｍの楕円タブレットに圧縮成形した。
タブレットの硬度は１２ｋｐであり、タブレットの表皮離脱性は０．６％であった。溶解性プロファイルは以下のとおりである：
本発明に従って製造されたタブレットは、良好な表皮離脱性を有し、かつ、カルナバワックスを十分に溶融させる従来技術（実施例４）を用いて製造されたタブレットと同様の溶解性プロファイルを有する。カルナバワックスを有する徐放性クエン酸カリウムタブレットは、カルナバワックスを十分に溶融させることによってのみ製造することができると考えられていたため、これは驚くべきことである。本発明の方法は、徐放性クエン酸カリウムタブレットの製造を、ワックスの溶融および冷却に関する製造上の複雑さの排除、製造時間の低減とともに、有意に単純化する。
（比較例６）
Ｕｒｏｃｉｔ−Ｋの１５ｍｅｑタブレット（Ｍｉｓｓｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃａｌ、ロット２Ａ０１２）を購入した。タブレットの硬度は１２ｋｐであり、表皮離脱性は１％であった。溶解性は、ＵＳＰ３５に従って行った。結果を以下に示す：
Ｕｒｏｃｉｔ−Ｋの１５ｍｅｑタブレット（Ｍｉｓｓｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃａｌ、ロット２Ａ０１２）を購入した。タブレットの硬度は１２ｋｐであり、表皮離脱性は１％であった。溶解性は、ＵＳＰ３５に従って行った。結果を以下に示す：
製品は、徐放性クエン酸カリウムタブレットのＵＳＰ３５の要求を満たす。
（実施例７）
１５ｍｅｑタブレットを、カルナバワックスを十分に溶融させて調製した。この処方を、以下の表１０に示す。
１５ｍｅｑタブレットを、カルナバワックスを十分に溶融させて調製した。この処方を、以下の表１０に示す。
タブレットを、顆粒物を、１３ｋｐの硬度であり、０．３％の表皮離脱性を有する、２２．５×９．３ｍｍの楕円状タブレットに圧縮成形した以外は、実施例４に記載したようにして製造した。溶解性は以下のとおりである：
従来技術の方法に従って製造されたこのタブレットは、良好な表皮離脱性を有し、かつ、ＵＳＰ３５の溶解性の要求をパスする。
（実施例８）
本発明の１５ｍｅｑタブレットを調製した。処方は実施例７と同様である。この手順は以下のとおりである：
１．クエン酸カリウムを、ナイフフォワード（ｋｎｉｖｅｓ ｆｏｒｗａｒｄ）のフィッツミルＤ６（Ｆｉｔｚｍｉｌｌ Ｄ６）にて、メッシュ８の孔開き篩いを用いて破砕した；
２．上記１にて破砕したクエン酸カリウムを、カルナバワックスと、シグマミキサー（ｓｉｇｍａ ｍｉｘｅｒ）にて２０分間混合した；
３．上記２からの顆粒物を、ナイフフォワード（ｋｎｉｖｅｓ ｆｏｒｗａｒｄ）のフィッツミルＤ６（Ｆｉｔｚｍｉｌｌ Ｄ６）にて、メッシュ１２の孔開き篩いを用いて破砕した；
４．上記３からの顆粒物を、ジャケット付のシグマミキサーにて混合を続けながら加熱した。加熱を、カルナバワックスの溶融点よりも低い、６０℃に達するまで続けた；
５．上記４からの顆粒物を、プラスチックドラムへ放出し、そのまま室温まで冷却した；
６．上記５からの冷却顆粒物を、ナイフフォワード（ｋｎｉｖｅｓ ｆｏｒｗａｒｄ）のフィッツミルＤ６（Ｆｉｔｚｍｉｌｌ Ｄ６）にて、メッシュ１６の孔開き篩いを用いて破砕した；
７．ステアリン酸マグネシウムをメッシュ３０の篩いにかけて、上記６からの破砕顆粒物と、シグマミキサーにて２分間混合した；
８．上記７からの顆粒物を、ストークス−ペンウォルト（Ｓｔｏｋｅｓ−Ｐｅｎｎｗａｌｔ）製ロータリータブレットプレス機モデル９００にて、２２．５×９．３ｍｍの楕円タブレットに圧縮成形した。
本発明の１５ｍｅｑタブレットを調製した。処方は実施例７と同様である。この手順は以下のとおりである：
１．クエン酸カリウムを、ナイフフォワード（ｋｎｉｖｅｓ ｆｏｒｗａｒｄ）のフィッツミルＤ６（Ｆｉｔｚｍｉｌｌ Ｄ６）にて、メッシュ８の孔開き篩いを用いて破砕した；
２．上記１にて破砕したクエン酸カリウムを、カルナバワックスと、シグマミキサー（ｓｉｇｍａ ｍｉｘｅｒ）にて２０分間混合した；
３．上記２からの顆粒物を、ナイフフォワード（ｋｎｉｖｅｓ ｆｏｒｗａｒｄ）のフィッツミルＤ６（Ｆｉｔｚｍｉｌｌ Ｄ６）にて、メッシュ１２の孔開き篩いを用いて破砕した；
４．上記３からの顆粒物を、ジャケット付のシグマミキサーにて混合を続けながら加熱した。加熱を、カルナバワックスの溶融点よりも低い、６０℃に達するまで続けた；
５．上記４からの顆粒物を、プラスチックドラムへ放出し、そのまま室温まで冷却した；
６．上記５からの冷却顆粒物を、ナイフフォワード（ｋｎｉｖｅｓ ｆｏｒｗａｒｄ）のフィッツミルＤ６（Ｆｉｔｚｍｉｌｌ Ｄ６）にて、メッシュ１６の孔開き篩いを用いて破砕した；
７．ステアリン酸マグネシウムをメッシュ３０の篩いにかけて、上記６からの破砕顆粒物と、シグマミキサーにて２分間混合した；
８．上記７からの顆粒物を、ストークス−ペンウォルト（Ｓｔｏｋｅｓ−Ｐｅｎｎｗａｌｔ）製ロータリータブレットプレス機モデル９００にて、２２．５×９．３ｍｍの楕円タブレットに圧縮成形した。
タブレットの硬度は１２ｋｐであり、タブレットの表皮離脱性は０．８％であった。溶解性プロファイルは以下のとおりである：
本発明に従って製造されたタブレットは、良好な表皮離脱性を有し、かつ、ＵＳＰ３５溶解性の仕様をパスする。カルナバワックスを有する徐放性クエン酸カリウムタブレットは、カルナバワックスを十分に溶融させることによってのみ製造することができると考えられていたため、これは驚くべきことである。本発明の方法は、徐放性クエン酸カリウムタブレットの製造を、ワックスの溶融および冷却に関する製造上の複雑さの排除、製造時間の低減とともに、有意に単純化する。
Claims (9)
- カルナバワックスを有する徐放性クエン酸カリウムタブレットの製造方法であって、前記クエン酸カリウムおよびカルナバワックスを混合し、および５５℃以上で８０℃未満の温度まで加熱することを特徴とする方法。
- 請求項１に記載の方法において、前記クエン酸カリウムおよびカルナバワックスを混合し、および６０℃以上で７９℃未満の温度まで加熱することを特徴とする方法。
- 請求項１に記載の方法において、前記の加熱された顆粒物を冷却し、破砕し、およびタブレット化する前に他の不活性成分と混合することを特徴とする方法。
- 請求項３に記載の方法において、前記カルナバワックスは、タブレット重量の２５％ｗ／ｗよりも低いことを特徴とする方法。
- 請求項４に記載の方法において、前記カルナバワックスは、タブレット重量の２０％ｗ／ｗよりも低いことを特徴とする方法。
- 請求項５に記載の方法において、前記カルナバワックスは、タブレット重量の１５％ｗ／ｗよりも低いことを特徴とする方法。
- 請求項３に記載の方法において、タブレットの表皮離脱性が１．５％よりも低いことを特徴とする方法。
- 請求項７に記載の方法において、タブレットの表皮離脱性が１％よりも低いことを特徴とする方法。
- カルナバワックスを有する徐放性クエン酸カリウムタブレットの製造方法であって、以下の工程：
ａ）クエン酸カリウムおよびカルナバワックスを混合し、および６０℃以上で７９℃未満の温度まで加熱すること；
ｂ）前記顆粒物を冷却し、および破砕すること；
ｃ）他の不活性成分を前記破砕顆粒物に混合すること；
ｄ）前記混合顆粒物をタブレットに圧縮成形すること、
を含み、
前記カルナバワックスの量がタブレット重量の２０％ｗ／ｗよりも低く、かつ、タブレットの表皮離脱性が１．５％よりも低いことを特徴とする方法。
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