TW201545774A - 用於治療尿路結石之醫藥品及其製備方法 - Google Patents

Abstract

本發明揭示一種用於治療尿路結石疾病之醫藥品及其製造方法，其中製造方法包括(a)將可治療尿路結石之活性成份以及藥學上可接受的賦型劑同時加入至一適當的混合容器內均勻混合，以形成一混合物；(b)將該混合物進行固體劑型的製作；(c)將該固體劑型於50℃至100℃溫度下進行熱處理，以獲得所述之治療尿路結石疾病之醫藥品。本發明藉由熱處理固體劑型，以獲得可調控釋放速率之治療尿路結石疾病之醫藥品，並解決先前技術因該治療尿路結石之活性成份快速釋放所以引的腹瀉、腸胃道潰瘍甚至死亡等問題。

Description

用於治療尿路結石之醫藥品及其製備方法

本發明係關於一種用於治療尿路結石之醫藥品及其製備方法。

台灣地處亞熱帶有高達10%的結石盛行率，而一般所謂尿路結石是指腎臟、輸尿管、膀胱及尿道等地方所產生的結石；由於結石在排出的過程當中會造成尿路阻塞及輸尿管的收縮痙攣，因而引起腰部劇烈疼痛甚至造成腎臟及尿路發炎而引起發燒。一旦結石形成，倘若無法以口服藥物排出的話，往往都得依靠手術處理。一般手術治療尿路結石的方法為：傳統手術、體外震波碎石術及內視鏡療法。而無論是哪種手術治療尿路結石的方法，皆不免造成患者術後以及細小結石陸續排出導致尿路發炎的副作用。

基於上述原因因而發明口服製劑以幫助結石患者利用非侵入性療法進行結石溶解，進而解決因為結石所帶來的疼痛等種種副作用的藥品，其中又以鹼金屬類的檸檬酸鉀鹽為首選，根據Jean A.Harvey等人於1989年在Journal Clinical Pharmacology期刊上所揭示，檸檬酸鉀(potassium citrate)可以有效治療尿路結石，其原理為透過增加尿中檸檬酸濃度以降低尿路中的飽和鈣鹽，並與鈣 鹽形成水可溶性鈣複合物；檸檬酸可更進一步直接抑制磷酸鈣結晶的成長，且可同時阻止草酸鈣沈澱、聚集的發生與結晶的成長。

由於鹼性鹽類本身具有強烈吸濕性(hygroscopic)加上一般需要高劑量的檸檬酸鉀鹽用以治療尿路結石，在活性成份(active pharmaceutical ingredient)佔據整體製劑比例過高的情形下，導致製作藥學上的製劑困難重重，先前藥學技術藉以克服檸檬酸鉀鹽製劑的方法，並實際治療尿路結石的技術大約可分為液體(liquid)製劑、速效(instant release)製劑以及緩釋(slow release)製劑。其中液體製劑著眼於解決鹼性鹽類的強烈吸濕性問題，因此製作為液體劑型，然，患者服用液體劑型後，會瞬間增加腸道檸檬酸鉀的濃度，導致容易造成慢性腹瀉(chronic diarrhea)現象；速效製劑在儲存過程中由於吸濕性問題，導致架儲安定性不佳，且患者於服用時容易在腸胃道中形成局部高濃度的檸檬酸鉀，進而造成腸胃道潰瘍，甚至引起死亡；相對的，緩釋製劑則克服了其他兩種製劑的缺點，市售產品為Urocit^®-K持續性藥效錠(extended release tablet)即為其一。

Urocit^®-K持續性藥效錠乃藉由棕櫚蠟(carnauba wax)為油性基劑完全不溶於水的特性，將可完全溶於水的主成份檸檬酸鉀(potassium citrate)進行阻隔與障礙，進而達到緩釋的效果，除此之外，尚須加入硬脂酸鎂(magnesium stearate)以利於粉末打錠時的流動與潤滑。而其處方設計與控制釋放原理乃在於避免局部高濃度 的情況發生，進而導致腸胃道潰瘍的現象，甚至影響生命安全；另外，緩釋效果也不可如同一般常識所認為達到12或24小時的緩釋能力，否則可能反而因為一天2到4次的用藥，導致重複劑量狀況的產生(倘若無法以緩釋的方式，釋放除了可能導致腸胃道潰瘍之外，亦可能造成血中無法預期的高濃度血鉀現象，進而影響人體其他機能)，因此緩釋的控制釋放時間點以一天24小時服用四次為最大服用次數，且該緩釋效果依美國專利第5,219,889號以及第2008/0131504號所述不可超過6小時。

利用棕櫚蠟進行水易溶性鹽類的組合物如美國專利第4,904,478號所揭示，利用棕櫚蠟阻止氟化鈉的劑量傾卸(dose dumping)作用、利用滑石(talc)對氟化鈉的釋放進行緩慢而穩定的調控(slow but steady release)、再加上可壓縮性糖(compressible sugar)作為製劑填充劑或矯味劑，此種組合物不僅僅加入賦型劑棕櫚蠟與滑石以達到控制釋放的目的，另外必須額外加入可壓縮性糖以增加製劑重量或矯味功能，最後再加上硬脂酸鎂(magnesium stearate)作為潤滑劑，這將使其控制釋放調整控制因素變得複雜而更加難以控制。

如美國專利第5,219,889號所揭示，利用棕櫚蠟阻止水易溶性鹽類的劑量傾卸作用，首先將檸檬酸鉀鎂製備成特定大小且緻密的顆粒(密度要求大於每毫升單位體積含有1.1克的重量)，混合棕櫚蠟及硬酯酸鎂，接著直接壓錠，在此對於錠劑的密度特別要求大於每毫升單位體積含有1.6克的重量。檸檬酸鉀鎂釋放的速率主要是靠棕 櫚蠟含量以及檸檬酸鉀鎂顆粒和錠劑的緻密性來調控，如有需要則再進行錠劑塗覆，減緩檸檬酸鉀鎂的釋放，以達到預期的釋放曲線。然而針對水易溶性鹽類顆粒和錠劑的密度要求，製備上會有所限制，且該水易溶性鹽類主成分需先經過造粒步驟，製備過程也較為繁複。

其他如台灣專利第200829287號及美國專利第2008/0131504號所揭示控制短期慢速釋放的方法，製備一慢速釋放之錠劑，其包含50%以上之水易溶鹼金屬/鹼土金屬鹽類、聚乙烯吡咯啶酮、交聯聚丙烯酸(crosslinked polyacrylic acid,CPAA)、以及蠟。其延遲釋放功能主要係以CPAA來提供，並以蠟包裹密封水易溶性鹽類、黏合劑、釋放延遲劑及其他添加劑。製程中以熱混合方法，將棕櫚蠟熔融使其塗佈於水易溶性鹽類、黏合劑及釋放延遲劑上，形成顆粒，之後再進行後續摻合、過篩及壓錠等步驟以製成緩釋錠劑；或是利用有機溶劑溶解聚乙烯吡咯啶酮並混合水易溶性鹽類進行濕式造粒，其包含使用高速/高剪切造粒機或流體化床造粒機造粒，乾燥後摻合CPAA及其他添加劑，最後進行過篩及壓錠。該組合物壓縮之錠劑硬度須大於15KFU，以達要求。此揭示之製程方法步驟繁瑣且複雜，同時耗時又耗能。

如美國專利第US2013/0224297號所揭示，一用於治療尿路結石之緩釋錠劑，含有40%~80%檸檬酸鉀之核心，及至少含一膜衣包覆劑的塗覆。該緩釋錠劑主要是透過核心中加入緩釋基質及外加塗覆一膜衣包覆劑來達到緩釋功效，其製造步驟包含：先混合主成分、緩釋基質及其 他賦型劑(結合劑、助流劑、潤滑劑等)並製成微錠，然後以有機溶劑溶解膜衣包覆劑，並進行微錠的塗覆，其可控制釋放速率與市售商品Urocit^®-K持續性藥效錠相近。由於緩釋功效是由緩釋基質加上膜衣包覆劑雙重來控制，且尚須加上其他賦型劑，處方複雜且不易控制，製程需使用有機溶劑進行微錠的塗覆，不易操作且危害性也較高。

現有技術關於檸檬酸鉀鹽液體、速效、緩效藥學製劑仍然存在著許多尚待改進的地方，包括檸檬酸鉀總濃度的大量增加所造成的腹瀉問題、腸胃道局部高濃度檸檬酸鉀所造成的潰瘍，甚至引發死亡現象、緩釋錠劑的製備方法繁複及控制不易等缺點。

有鑑於現有技術的缺失，本發明之目的在於利用一水易溶鹼性鹽的檸檬酸鉀緩釋製劑，藉由熱處理過程，以調控該水易溶性鹼性鹽的釋放速率，以克服治療尿路結石之醫藥品的控制釋放性以及安定性等問題。

為達到上述之目的，本發明提供一種用於治療尿路結石疾病之醫藥品的製造方法，其步驟包含：(a)將可治療尿路結石之活性成份(active pharmaceutical ingredients,APIs)以及藥學上可接受的賦型劑同時加入至一適當的混合容器內均勻混合，藉以形成一混合物，其中該賦型劑包含一控制釋放劑以及一潤滑劑；(b)將該混合物進行固體劑型的製作，以獲得治療尿路結石疾病之醫藥品；(c)將該治療尿路結石疾病之醫藥品於50℃至100℃之 間進行熱處理，以調控該治療尿路結石之活性成份的釋放速率。

依據本發明，步驟(a)所述之可治療尿路結石之活性成份係由至少一種水易溶鹼性鹽所組成，其中水易溶的定義為至少每100毫升水可溶解20公克之鹼性鹽。

依據本發明，所述之「熱處理」可依所需選擇各種加熱方式，包括，但不限於乾式加熱、電磁加熱、微波加熱及電阻加熱；在較佳的實施例中，熱處理係乾式加熱。

較佳的，所述之可治療尿路結石之活性成份係選自於由檸檬酸鉀、檸檬酸鎂、檸檬酸鈉、檸檬酸鉀鎂以及檸檬酸鉀鈣及該等之組合所組成的群組。

更佳的，所述之可治療尿路結石之活性成份為檸檬酸鉀。

較佳的，所述之控制釋放劑可更進一步包含至少一種蠟。

更佳的，所述之蠟係選自於由天然蠟、硬脂酸甘油單酯、山嵛酸甘油酯以及聚乙二醇所組成的群組。

較佳的，所述之天然蠟係選自於由蓖麻蠟、石蠟、蜂蠟、棕櫚蠟以及堪地里拉蠟所組成的群組。

更佳的，所述之天然蠟為棕櫚蠟。

依據本發明，所述之潤滑劑係選自於由硬脂酸鎂、滑石以及硬脂醯延胡索酸鈉及該等之組合所組成的群組。

依據本發明，步驟(a)中，係以醫藥品之總重量 百分比(w/w%)為基準，所述之可治療尿路結石疾病之活性成份係介於68%至99%之間；控制釋放劑係介於0.1%至30%之間；潤滑劑係介於0.1%至3%之間。

在一較佳的具體實施例中，所述之控制釋放劑係介於5%至25%之間。

較佳的，所述之固體劑型為一錠劑。

依據本發明，該步驟(c)係將該治療尿路結石疾病之醫藥品以接近控制釋放劑(諸如蠟)的熔融溫度進行熱處理，藉以調控治療尿路結石之活性成份的釋放速率。在一較佳的具體實施例中，將該治療尿路結石疾病之醫藥品進行熱處理，且該熱處理溫度為60℃到90℃，藉以調控治療尿路結石之活性成份的釋放速率。

較佳的，所述之控制釋放劑的含量越高，經過不同條件熱處理的治療尿路結石之活性成份的釋放速率之改變會越為顯著。

較佳的，所述之調控治療尿路結石之活性成份的釋放速率，0.5小時的溶離率為10%至60%，1小時的溶離率為30%至70%，3個小時的溶離率為50%至100%，以及4小時的溶離率為至少80%。

本發明更提供一種藉由上述製造方法所製備而得之用於治療尿路結石疾病之醫藥品。

較佳的，所述之治療尿路結石疾病之醫藥品，其係以醫藥品之重量百分比(w/w%)為基準，可治療尿路結石之活性成分係介於68%至99%之間，控制釋放劑係介於0.1%至30%之間，潤滑劑係介於0.1%至3%之間。

藉由本發明所製備之固體劑型，其在製造上較先前技術擁有更簡易且穩定的優勢，其最具創新的優點則在於控制釋放劑、賦型劑及該醫藥品製程之單純化，且藉由調整加熱的溫度與時間，以調控該治療尿路結石疾病之醫藥品的釋放速率，藉以大幅降低治療尿路結石疾病之醫藥品的副作用如：慢性腹瀉以及局部高濃度所引起的局部潰瘍，本發明對於結石患者利用非侵入性療法進行結石溶解，並解決因為結石所帶來的疼痛等種種副作用而言實為一大創新。

圖1係本發明之實施例1的檸檬酸鉀錠劑溶離釋放曲線圖。

圖2係本發明之實施例2與3的檸檬酸鉀錠劑進行0.5小時的溶離分析之試驗結果分析圖。

下列實施例用於示範說明本發明。所述之實施例不以任何方式意欲限制本發明之範圍，但用於指示如何實施本發明的材料及方法。

實施例1：不同加熱溫度對於醫藥品釋放輪廓之影響

本實施例中每一單位含有相當於有效劑量為540毫克(mg)的檸檬酸鉀。

將2.86公斤(kg)單水檸檬酸鉀、300公克(g)棕櫚蠟以及40g硬脂酸鎂加入至一V型混合器(購自於元成機械股份有限公司)內均勻混合以形成一均勻混合粉末： 將該混合粉末加壓製成一檸檬酸鉀錠劑，利用加熱器分別將該錠劑於80℃以及85℃下加熱15分鐘，以分別獲得樣品2以及樣品3，未經加熱之錠劑為樣品1。依據美國藥典所載明的檸檬酸鉀延伸釋放錠劑(potassium citrate extended-release tablets)溶離分析方法(dissolution)，分別將該錠劑投入裝有900毫升水的溶離杯中，藉由50rpm槳式攪拌以進行溶離試驗，試驗溫度為37℃，以及試驗時間點分別為0.5小時、1小時、3小時以及4小時。溶離試驗之分析結果如表1以及圖1所示。

由表1及圖1之結果可知，樣品1(未加熱)、樣品2(80℃)及樣品3(85℃)在溶離試驗時間為0.5小時之溶離率分別為60%、48%及37%，即隨著加熱溫度上升，溶離率便下降，而於溶離試驗時間為1小時、3小時及4小時皆可觀察到相同趨勢。此結果顯示，於相同加熱時間下，加熱之溫度愈高，檸檬酸鉀錠劑溶離之速率愈慢。

實施例2：不同加熱時間及溫度對於醫藥品釋放度調控之效果

本實施例中每一單位含有相當於有效劑量為540mg的檸檬酸鉀。

將5.72kg單水檸檬酸鉀、600g棕櫚蠟以及80 g硬脂酸鎂加入至一V型混合器內均勻混合以形成一均勻混合粉末：將該混合粉末加壓製成一檸檬酸鉀錠劑，利用加熱器分別將錠劑於75℃、80℃以及85℃下分別加熱5分鐘、10分鐘、15分鐘以及20分鐘，以分別獲得樣品4、樣品5以及樣品6。依據美國藥典所載明的檸檬酸鉀延伸釋放錠劑溶離分析方法，分別將錠劑投入裝有900毫升水的溶離杯中，藉由50rpm槳式攪拌以進行溶離試驗，試驗溫度為37℃，以及試驗時間點為0.5小時。溶離試驗之分析結果如表2以及圖2所示。

由表2及圖2之結果可知，無論是樣品4(75℃)、樣品5(80℃)或樣品6(85℃)，其加熱之時間愈長，於0.5小時之溶離率便隨之降低；而相同加熱時間下，樣品加熱之溫度愈高，溶離率亦愈低。此結果顯示，藉由改變樣品加熱的時間與溫度等條件，皆可對檸檬酸鉀錠劑溶離之速率達到調控的效果。

實施例3：提升控制釋放劑含量對於醫藥品釋放速度調控之效果

本實施例中每一單位含有相當於有效劑量為540mg的檸檬酸鉀。

將5.72kg單水檸檬酸鉀、1.0kg棕櫚蠟以及70g硬脂酸鎂加入至一V型混合器內均勻混合以形成一均勻混合粉末：將該混合粉末加壓製成一檸檬酸鉀錠劑，利用加熱器分別將錠劑於70℃、75℃以及80℃下加熱5分鐘、10分鐘、15分鐘以及20分鐘，以分別獲得樣品7、樣品8以及樣品9。依據美國藥典所載明的檸檬酸鉀延伸釋放錠劑溶離分析方法，分別將該錠劑投入裝有900毫升水的溶離杯中，藉由50rpm槳式攪拌以進行溶離試驗，試驗溫度為37℃，以及試驗時間點為0.5小時。溶離試驗之分析結果如表3以及圖2所示。

結果如圖2所示，所述之錠劑藉由不同加熱溫 度及時間的控制，以調整活性主成分的釋放速率；此外，實施例2與實施例3的處方差別在於使用棕櫚蠟的比例不同，其重量百分比分別為9.4%與14.7%，由試驗結果可知在相同加熱時間及溫度下，棕櫚蠟的比例越高，溶離率越低；在相同加熱時間下，棕櫚蠟含量較高之樣品以較低的加熱溫度即可和棕櫚蠟含量較低之樣品達到相同的溶離率。綜上而論，於相同加熱時間及溫度下，棕櫚蠟比例愈高之樣品控制釋放的效果越為顯著。

實施例4：與市售商品之比較

將實施例3中利用加熱器於80℃加熱10分鐘的錠劑樣品(樣品9)與市售商品Urocit®-K 540mg進行溶離釋放曲線之比較。依據美國藥典所載明的檸檬酸鉀延伸釋放錠劑溶離分析方法，分別將錠劑投入裝有900毫升水的溶離杯中，藉由50rpm槳式攪拌以進行溶離試驗，試驗溫度為37℃，以及試驗時間點分別為0.5小時、1小時、3小時以及4小時。溶離試驗之分析結果如表4所示。

結果顯示，藉由熱處理條件的控制，可得一與市售商品相似的溶離釋放曲線。

綜上所述，經過本發明所製成的治療尿路結 石疾病之醫藥品，其在製造上較先前技術擁有更簡易且穩定的優勢；其最具創新的優點在於控制釋放劑、賦型劑及該醫藥品製程之單純化，且藉由控制熱處理醫藥品之溫度與時間，以調控該治療尿路結石疾病之醫藥品的釋放速率，該治療尿路結石疾病之醫藥品可提供病患於適時且適量下使用，解決因劑量釋放量所引起的副作用問題，藉以達到完善治療尿路結石疾病的目的。

根據本發明可作之不同修正及變化對於熟習該項技術者而言均顯然不會偏離本發明的範圍與精神。雖然本發明已敘述特定的較佳具體實施例，必須瞭解的是本發明不應被不當地限制於該等特定具體事實上。事實上，在實施本發明之已述模式方面，對於熟習該項技術者而言顯而易知之不同修正亦被涵蓋於下列申請專利範圍之內。

Claims (16)

1. 一種用於治療尿路結石疾病之醫藥品的製造方法，其步驟包括：(a)將可治療尿路結石疾病之活性成份(active pharmaceutical ingredients,APIs)以及藥學上可接受的賦型劑同時加入至一適當的混合容器內均勻混合以形成一混合物；其中該賦型劑包含一控制釋放劑以及一潤滑劑；(b)將該混合物進行固體劑型的製作，以獲得該治療尿路結石疾病之醫藥品；(c)將該治療尿路結石疾病之醫藥品於50℃到100℃之間進行熱處理，以調控該治療尿路結石疾病之活性成份的釋放速率。
2. 如請求項1所述之用於治療尿路結石疾病之醫藥品的製造方法，其中可治療尿路結石疾病之活性成份為一水易溶鹼性鹽。
3. 如請求項1所述之用於治療尿路結石疾病之醫藥品的製造方法，其中可治療尿路結石疾病之活性成份係選自於由檸檬酸鉀、檸檬酸鎂、檸檬酸鈉、檸檬酸鉀鎂以及檸檬酸鉀鈣及該等之組合所組成之群組。
4. 如請求項1所述之用於治療尿路結石疾病之醫藥品的製造方法，其中可治療尿路結石疾病之活性成份為檸檬酸鉀。
5. 如請求項1所述之用於治療尿路結石疾病之醫藥品的製造方法，其中控制釋放劑更包含至少一種蠟。
6. 如請求項5所述之用於治療尿路結石疾病之醫藥品 的製造方法，其中蠟係選自於由天然蠟、硬脂酸甘油單酯、山嵛酸甘油酯以及聚乙二醇所組成之群組。
7. 如請求項6所述之用於治療尿路結石疾病之醫藥品的製造方法，其中天然蠟係選自於由蓖麻蠟、石蠟、蜂蠟、棕櫚蠟以及堪地里拉蠟所組成之群組。
8. 如請求項6所述之用於治療尿路結石疾病之醫藥品的製造方法，其中天然蠟為棕櫚蠟。
9. 如請求項1所述之用於治療尿路結石疾病之醫藥品的製造方法，其中潤滑劑係選自於由硬脂酸鎂、滑石以及硬脂醯延胡索酸鈉硬脂富馬酸鈉及該等之組合所組成之群組。
10. 如請求項1所述之用於治療尿路結石疾病之醫藥品的製造方法，其係以醫藥品之總重量百分比(w/w%)為基準，其中可治療尿路結石之活性成分介於68%至99%之間，控制釋放劑介於0.1%至30%之間，潤滑劑介於0.1%至3%之間。
11. 如請求項10所述之用於治療尿路結石疾病之醫藥品的製造方法，其中控制釋放劑介於5%至25%之間。
12. 如請求項1所述之用於治療尿路結石疾病之醫藥品的製造方法，其中固體劑型為錠劑。
13. 如請求項1所述之用於治療尿路結石疾病之醫藥品的製造方法，其中治療尿路結石疾病之醫藥品係以60℃到90℃之間的溫度進行加熱。
14. 如請求項1所述之用於治療尿路結石疾病之醫藥品的製造方法，其中治療尿路結石疾病之活性成份的釋放速 率，0.5小時的溶離率係介於10%至60%之間，1小時的溶離率係介於30%至70%之間，3個小時溶離率係介於50%至100%之間，4小時的溶離率係至少為80%。
15. 一種如請求項1至14中任一項之製造方法所製備之用於治療尿路結石疾病之醫藥品。
16. 如請求項15所述之用於治療尿路結石疾病之醫藥品，其係以醫藥品之總重量百分比為基準，其中可治療尿路結石之活性成分介於68%至99%之間，控制釋放劑介於0.1%至30%之間，潤滑劑介於0.1%至3%之間。