CN102961363A - 氯化钾缓释胶囊 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种氯化钾缓释胶囊，所述氯化钾缓释胶囊的内容物为缓释微丸，缓释微丸由重量百分比的原辅料氯化钾70～97％，成型材料0～10％，缓释材料2～20％，增塑剂0.5～5％和抗粘剂0～10％组成。将氯化钾和成型材料混合均匀，采用干法制粒机制备成载药微丸；然后将缓释材料、增塑剂和抗粘剂混合制备成缓释层包衣液；将载药微丸置于流化床中，并将制备成的缓释层包衣液喷射至流化床中，将载药微丸按照常规方法进行包衣，制备得到缓释微丸，缓释微丸装入胶囊，制备成本发明产品氯化钾缓释胶囊。利用本发明制备的氯化钾缓释制剂毒副作用少，便于患者长期治疗，提高了用药安全性，并改善了用药的依从性。

Description

氯化钾缓释胶囊

技术领域

本发明涉及制药领域关于药物制剂技术，特别是涉及一种氯化钾缓释胶囊。

背景技术

氯化钾是最常用的用于补偿钾缺失的盐，化学式 KCl，分子量为74.55，为无色细长菱形、立方形晶体或白色结晶小颗粒粉末，外观如同食盐，无臭、味咸涩。在水中易溶，在乙醇或乙醚中不溶，氯化镁、氯化钠能降低其在水中溶解度。

氯化钾是临床常用的电解质平衡调节药，临床疗效确切，广泛用于临床各科。用于治疗和预防各种原因（进食不足、呕吐、严重腹泻、应用排钾利尿药或长期应用糖皮质刺激素和肾上腺皮质刺激素、失钾性肾病、Bartter综合症等）引起的低钾血症，亦可用于心、肾性水肿以及洋地黄等强心甙中毒引起的频发性、多源性早搏或快速心率失常。

微丸是由药物和辅料组成的直径约为1mm的微小球形实体。根据不同的治疗要求，微丸系将一次剂量的药物均匀分散在千百个微小圆形隔室内，将药于阻滞剂等混合制丸或先制成丸芯后包缓、控释膜衣而制备的缓释与控释微丸，由于属剂量分散型制剂，一次剂量有多个单元组成，于单剂量剂型相比具有许多优点：能提高药物与胃肠道的接触面积，使药物吸收完全，从而提高生物利用度；通过几种不同释药速度的微丸组合，可获得理想的释药速率，取得预期的血药浓度，并能维持较长的作用时间，避免对胃粘膜的刺激等不良反应；其释药行为是组成一个剂量的多个微丸组成复方影响，在体内的吸收具有良好的重现性；药物在体内很少受到胃排空功能变化的影响，在体内的吸收具有良好得重现性；微丸有粒径均匀，流动性好，不易压碎等优点，特别是在微丸丸芯表面包衣，制成定位、缓释或控释制剂，工艺简单，可避免其他固体制剂如片剂等由于包衣不均匀而可能引起药物脉冲的风险，安全系数高；因此缓、控释微丸是目前认为较理想的缓、控释剂型之一，是目前缓、控释制剂发展的方向。

众所周知，氯化钾对胃肠道有刺激性，常常引起恶心、呕吐、腹部的不适和腹泻。大剂量时可能引起虚弱、软弱无力、精神混乱、低血压、眩晕、心脏传导阻滞，甚至引起死亡。当服用氯化钾时经常出现中毒的信号，因此对于普通制剂必须十分细心的给药，为了达到治疗目的，每天1-2g的氯化钾剂量常常需分2-6次服用，患者的顺应性很差。因此，氯化钾可考虑做成缓控释制剂。在国内已有氯化钾的缓释片上市，但是常常由于胃肠道系统中局部大浓度的阳离子的钾，而发现引起胃肠道溃疡、出血和穿孔等症状，而且由于缓释片属于单个单元系统，当胃肠道梗阻、食道狭窄、憩室、肠张力缺乏时对胃肠道的刺激进一步增加，可加重病情。

当采用氯化钾晶体采用流化床直接包衣制备缓释微丸时，氯化钾结晶粒径的大小会对制备过程产生影响，已上市的符合药用标准的氯化钾结晶粒径往往过小，导致很难完成包衣过程，且微粒会粘连成颗粒，包衣增重过大，生产过程难以控制，且批间差异大，成品率低。

发明内容

本发明要解决的技术问题是针对氯化钾缓释制剂传统制备方法中存在的缺陷，提供一种以氯化钾为主药的缓释胶囊即氯化钾缓释胶囊。利用本发明技术方案制备的氯化钾缓释制剂毒副作用少，便于患者长期治疗，提高了用药安全性，并改善了用药的依从性。采用本发明技术方案制备氯化钾缓释胶囊，能够显著降低制剂批间差异和提高样品的稳定性。

为了解决上述问题，本发明采用的技术方案为：

本发明提供一种氯化钾缓释胶囊，所述氯化钾缓释胶囊的内容物为缓释微丸，所述缓释微丸由以下重量百分比的原辅料组成：氯化钾70～97％，成型材料0～10％，缓释材料2～20％，增塑剂0.5～5％和抗粘剂0～10％。

根据上述的氯化钾缓释胶囊，所述缓释微丸由以下重量百分比的原辅料组成：氯化钾75～95％，成型材料0～5％，缓释材料4～15％，增塑剂0.5～3％和抗粘剂0～5％。

根据上述的氯化钾缓释胶囊，所述缓释微丸为膜控型微丸；所述缓释微丸的制备方法为：按照上述缓释微丸的配比比例配制各种原料，首先将配制的氯化钾或氯化钾与成型材料混合均匀，混合均匀后采用干法制粒机按照常规方法制备成载药微丸；然后将配制的缓释材料、增塑剂和抗粘剂混合制备成缓释层包衣液；将制备成的载药微丸置于流化床中，并将制备成的缓释层包衣液喷射至流化床中，将载药微丸按照常规方法进行包衣，制备得到缓释微丸。

根据上述的氯化钾缓释胶囊，所述成型材料为微晶纤维素、海藻多糖、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮、共聚维酮、氢化植物油和山嵛酸甘油酯中的任一种或一种以上；

所述缓释材料为乙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚丙烯酸树脂、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素醋酸纤维素酯、邻苯二甲酸醋酸纤维素酯、虫胶、醋酸纤维素酞酸酯、醋酸乙烯酞酸酯、羟丙基甲基纤维素酞酸酯、雅克宜、羟丙甲纤维素琥珀酸酯、聚乳酸和棕榈蜡中的任一种或一种以上；

所述增塑剂为枸橼酸三乙酯、乙酰柠檬酸酸三乙酯、乙酰柠檬酸三丁酯、癸二酸二丁酯、三乙酸甘油酯、聚乙二醇、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、硬脂酸甘油酯、柠檬酸三丁酯、丁二酸二乙酯、油酸、精馏椰子油和丙二醇中的任一种或一种以上；

所述抗粘剂为滑石粉、胶态二氧化硅、乳糖、甘露醇、聚维酮、羟丙甲纤维素和单硬脂酸甘油酯中的任一种或一种以上。

根据上述的氯化钾缓释胶囊，所述成型材料为微晶纤维素或共聚维酮；所述缓释材料为聚丙烯酸树脂或乙基纤维素；所述增塑剂为聚乙二醇或枸橼酸三乙酯；所述抗粘剂为滑石粉。

根据上述的氯化钾缓释胶囊，所述缓释微丸由以下重量百分比的原辅料组成：氯化钾 80～95%，成型材料微晶纤维素或共聚维酮 0～5%，缓释材料聚丙烯酸树脂或乙基纤维素 4～10%，增塑剂聚乙二醇或枸橼酸三乙酯 0.5%～3%和抗粘剂滑石粉0～5%。

根据上述的氯化钾缓释胶囊，所述缓释微丸由以下重量百分比的原辅料组成：氯化钾94.0%，缓释材料聚丙烯酸树脂或乙基纤维素5.4%，增塑剂聚乙二醇或枸橼酸三乙酯0.6%。

根据上述的氯化钾缓释胶囊，所述氯化钾缓释胶囊的制备方法为：

(1)、载药微丸丸芯的制备：称取氯化钾750g，粉碎过80目筛；打开低温制冷机，温度控制在4～15℃，10min后将物料放进料槽中，选择垂直速度为11r/min，水平速度38r/min，压轴速度12r/min，干法制粒机将原辅料挤压成型并在整理刀的作用下形成粒径均一的载药微丸，过筛，取18～30目之间的微丸，小于30目再次挤压，直到全部组分均被挤压为18～30目之间的微丸，即得载药微丸丸芯；

(2)、缓释微丸的制备：称取步骤（1）所得载药微丸丸芯700g，乙基纤维素40.5g，聚乙二醇4.5g和95%（质量百分含量）的乙醇800ml；                                                    

首先将称取的乙基纤维素加入95%乙醇溶液中溶解至澄清，得到乙基纤维素乙醇溶液，然后将称取的聚乙二醇溶解于乙基纤维素乙醇溶液中，搅拌至澄清，得到缓释包衣液；

取载药微丸丸芯700g，调节流化温度至40℃、干燥空气流量60m³*h^-1，取所得缓释包衣液，用蠕动泵以底喷方式2ml/min的流速泵入雾化室雾化包衣，雾化压力为1.8bar，逐步提高泵入速率到13ml/min至包衣液用完，提高流化温度到45℃，继续在流化床中流化干燥30分钟后取出，选取16～24目之间微丸，检查合格后即为缓释微丸； 

(3)、氯化钾缓释胶囊灌装：根据缓释微丸含量计算出装量，灌装，锁口，按30粒/瓶把胶囊装瓶，包装即可。所述氯化钾缓释胶囊的制备方法为：

(1)、载药微丸丸芯的制备：称取氯化钾750g，粉碎过80目筛；打开低温制冷机，温度控制在4～15℃，10min后将物料放进料槽中，选择垂直速度为11r/min，水平速度38r/min，压轴速度12r/min，干法制粒机将原辅料挤压成型并在整理刀的作用下形成粒径均一的载药微丸，过筛，取18～30目之间的微丸，小于30目再次挤压，直到全部组分均被挤压为18～30目之间的微丸，即得载药微丸丸芯；

(2)、缓释微丸的制备：称取步骤（1）所得载药微丸丸芯700g，乙基纤维素40.5g，聚乙二醇4.5g和95%（质量百分含量）的乙醇800ml；                                                    

首先将称取的乙基纤维素加入95%乙醇溶液中溶解至澄清，得到乙基纤维素乙醇溶液，然后将称取的聚乙二醇溶解于乙基纤维素乙醇溶液中，搅拌至澄清，得到缓释包衣液；

取载药微丸丸芯700g，调节流化温度至40℃、干燥空气流量60m³*h^-1，取所得缓释包衣液，用蠕动泵以底喷方式2ml/min的流速泵入雾化室雾化包衣，雾化压力为1.8bar，逐步提高泵入速率到13ml/min至包衣液用完，提高流化温度到45℃，继续在流化床中流化干燥30分钟后取出，选取16～24目之间微丸，检查合格后即为缓释微丸； 

(3)、氯化钾缓释胶囊灌装：根据缓释微丸含量计算出装量，灌装，锁口，按30粒/瓶把胶囊装瓶，包装即可。

根据上述的氯化钾缓释胶囊，所述氯化钾缓释胶囊中氯化钾的有效剂量为500～1000mg。

根据上述的氯化钾缓释胶囊，所述氯化钾缓释胶囊中氯化钾的有效剂量为500～750mg。

本发明的积极有益效果：

1、利用本发明技术方案制备的氯化钾缓释制剂基本无刺激性，毒副作用少，便于患者长期治疗，并改善了用药的依从性。服用本发明技术方案制备的氯化钾缓释胶囊，每日服用一次即可保证24小时体内有效药物浓度，并能减少普通制剂所带来的胃肠道刺激性而引起的恶心、呕吐、腹泻等胃肠道反应。采用本发明技术方案制备氯化钾缓释制剂，能够显著降低制剂批间差异和提高样品的稳定性。

2、利用本发明技术方案制备的氯化钾缓释制剂，与国内已上市的相应规格的缓控释制剂相比，由于本发明技术方案制备的氯化钾缓释胶囊属于多单元系统，能提高药物与胃肠道的接触面积，使药物吸收完全，并减少对胃肠道粘膜的刺激等不良反应，避免由于胃肠道系统中局部大浓度的阳离子的钾而发现引起胃肠道溃疡、出血和穿孔等症状，避免当胃肠道梗阻、食道狭窄、憩室、肠张力缺乏时对胃肠道的刺激进一步增加，扩大了适用对象。本发明制备的氯化钾缓释胶囊在体内很少受到胃排空功能变化的影响，在体内的吸收具有良好得重现性，可避免缓释片等由于包衣不均匀而可能引起药物脉冲的风险，减少由于药物脉冲而可能引起虚弱、软弱无力、精神混乱、低血压、眩晕、心脏传导阻滞、甚至引起死亡，提高了用药安全性。

3、利用本发明技术方案制备的氯化钾缓释制剂具有一定时间内的缓释性能，其缓释原理主要为本发明制备的是膜控型缓释微丸，所选用的原辅料与制备方法均易得可行，适宜扩大工业化生产，所采用的方法具有良好的重现性。特别是本发明优选的原辅料配方和制备方法，是经过筛选获得的最佳方案，选用优化的处方，采用干法制粒法，以及流化床包衣法制备缓释胶囊，可实现缓释剂型在体内良好的释放性能，并能同时制备不同规格的缓释胶囊适应不同的病患人群。

以下通过实验数据进一步说明本发明的积极有益效果：

实验采用实施例 1 制备的氯化钾缓释胶囊，通过药典规定的药物稳定性考察方法考察（参见中华人民共和国药典 2010版 二部附录ⅪⅩ C），发现本发明技术方案制备氯化钾缓释胶囊，具有极高的稳定性，和现有产品以及现有技术相比具有显著效果（实验数据详见表1、表2和表3）。

上述中关于本发明的释放度实验条件：

溶出条件：溶出度第二法的装置，转速为50rpm，温度为37℃，释放介质为900ml、纯化水，检测方法为高效液相色谱法。

4、本发明产品氯化钾缓释胶囊，制备过程工艺简单易行，采用干法制粒工艺，解决了氯化钾结晶粒径过小而导致生产过程中以及相应的患者顺应性等问题，干法制粒工艺和流化床包衣工艺相结合，符合大生产的要求，在实验室规模下，已能完成 10000～30000 单位的放大生产，生产效率高，可制备250～1000mg 不同规格的氯化钾缓释胶囊。

5、本发明产品氯化钾缓释胶囊，经体内药代动力学研究表明，与普通制剂具有生物利用度等效性，并未产生因缓释作用而减少生物利用度的问题，其释放模型降低了胃肠道的刺激和血浆中药物浓度峰值，减少产生副作用的可能，每日一次服用提高了患者用药的顺应性。

6、本发明产品氯化钾缓释胶囊，经加速稳定性试验考察，6个月内性状稳定、药物含量、有关物质均在可控范围内，适宜工业化生产。

四、附图说明：

图1 本发明实施例1所得氯化钾缓释制剂三批的体外释放度。

五、具体实施方式：

以下结合实施例进一步阐述本发明，但并不限制本发明的内容。

实施例1：氯化钾缓释胶囊及其制备方法

本发明氯化钾缓释胶囊，其内容物为缓释微丸，所述缓释微丸由以下重量百分比的原辅料组成：氯化钾94.0%，缓释材料乙基纤维素5.4%，增塑剂聚乙二醇0.6%。

本发明氯化钾缓释胶囊的制备方法，该制备方法先按照配方采用干法制粒法制备出载药微丸丸芯，由微丸丸芯制备缓释微丸，最后将缓释微丸填充胶囊，即得氯化钾缓释胶囊；其详细步骤如下：

(1)、载药微丸丸芯的制备：称取氯化钾750g，粉碎过80目筛；打开低温制冷机，温度控制在4～15℃，10min后将物料放进料槽中，选择垂直速度为11r/min，水平速度38r/min，压轴速度12r/min，干法制粒机将原辅料挤压成型并在整理刀的作用下形成粒径均一的载药微丸，过筛，取18～30目之间的微丸，小于30目再次挤压，直到全部组分均被挤压为18～30目之间的微丸，即得载药微丸丸芯；

(2)、缓释微丸的制备：称取步骤（1）所得载药微丸丸芯700g，乙基纤维素40.5g，聚乙二醇4.5g和95%（质量百分含量）的乙醇800ml；                                                    

首先将称取的乙基纤维素加入95%乙醇溶液中溶解至澄清，得到乙基纤维素乙醇溶液，然后将称取的聚乙二醇溶解于乙基纤维素乙醇溶液中，搅拌至澄清，得到缓释包衣液；

取载药微丸丸芯700g，调节流化温度至40℃、干燥空气流量60m³*h^-1，取所得缓释包衣液，用蠕动泵以底喷方式2ml/min的流速泵入雾化室雾化包衣，雾化压力为1.8bar，逐步提高泵入速率到13ml/min至包衣液用完，提高流化温度到45℃，继续在流化床中流化干燥30分钟后取出，选取16～24目之间微丸，检查合格后即为缓释微丸； 

(3)、氯化钾缓释胶囊灌装：根据缓释微丸含量计算出装量，灌装，锁口，按30粒/瓶把胶囊装瓶，包装即可。

说明：本实施例1加入的纯化水和乙醇经过制备方法，最终经干燥得到产品，其加入的纯化水和乙醇全部蒸发；经核算，本实施例1中氯化钾缓释胶囊中各组分的重量百分比为：氯化钾 94.0%，缓释材料乙基纤维素 5.4%，增塑剂聚乙二醇 0.6%。

实施例2：本发明氯化钾缓释胶囊及其制备方法

本发明氯化钾缓释胶囊，其内容物为缓释微丸，所述缓释微丸由以下重量百分比的原辅料组成：氯化钾 91.7%，缓释材料乙基纤维素 6.6%，增塑剂枸橼酸三乙酯 0.7%，抗粘剂滑石粉1.0%。

本发明氯化钾缓释胶囊的制备方法，该制备方法先按照配方采用干法制粒法制备出载药微丸丸芯，由微丸丸芯制备缓释微丸，最后将缓释微丸填充胶囊，即得氯化钾缓释胶囊；其详细步骤如下：

(1)、载药微丸丸芯的制备：称取氯化钾750g，粉碎过80目筛；打开低温制冷机，温度控制在4～15℃，10min后将物料放进料槽中，选择垂直速度为11r/min，水平速度38r/min，压轴速度12r/min，干法制粒机将原辅料挤压成型并在整理刀的作用下形成粒径均一的载药微丸，过筛，取18～30目之间的微丸，小于30目再次挤压，直到全部组分均被挤压为18～30目之间的微丸，即得载药微丸丸芯；

(2)、缓释微丸的制备：称取步骤（1）所得载药微丸丸芯700g，乙基纤维素50.4g，枸橼酸三乙酯5.0g，滑石粉7.6g和95%（质量百分含量）的乙醇630ml；                                                    

首先将称取的乙基纤维素和枸橼酸三乙酯加入95%乙醇溶液中搅拌溶解至澄清，然后加入滑石粉，继续搅拌1h，过40目筛，得到缓释层包衣液；

取载药微丸丸芯700g，调节流化温度至40℃、干燥空气流量60m³*h^-1，取所得缓释层包衣液，用蠕动泵以底喷方式2ml/min的流速泵入雾化室雾化包衣，雾化压力为1.6bar，逐步提高泵入速率到13ml/min至包衣液用完，提高流化温度到45℃，继续在流化床中流化干燥30分钟后取出，选取16～24目之间微丸，检查合格后即为缓释微丸； 

(3)、氯化钾缓释胶囊灌装：根据缓释微丸含量计算出装量，灌装，锁口，按30粒/瓶把胶囊装瓶，包装即可。

说明：本实施例2加入的纯化水和乙醇经过制备方法，最终经干燥得到产品，其加入的纯化水和乙醇全部蒸发；经核算，本实施例2中氯化钾缓释胶囊中各组分的重量百分比为：氯化钾 91.7%，缓释材料乙基纤维素 6.6%，增塑剂枸橼酸三乙酯 0.7%，抗粘剂滑石粉1.0%。

实施例3：本发明氯化钾缓释胶囊及其制备方法

本发明氯化钾缓释胶囊，其内容物为缓释微丸，所述缓释微丸由以下重量百分比的原辅料组成：氯化钾89.3%，缓释材料聚丙烯酸树脂7.7%，增塑剂枸橼酸三乙酯0.7%，抗粘剂滑石粉2.3%。

本发明氯化钾缓释胶囊的制备方法，该制备方法先按照配方采用干法制粒法制备出载药微丸丸芯，由微丸丸芯制备缓释微丸，最后将缓释微丸填充胶囊，即得氯化钾缓释胶囊；其详细步骤如下：

(1)、载药微丸丸芯的制备：称取氯化钾750g，粉碎过80目筛；打开低温制冷机，温度控制在4～15℃，10min后将物料放进料槽中，选择垂直速度为11r/min，水平速度38r/min，压轴速度12r/min，干法制粒机将原辅料挤压成型并在整理刀的作用下形成粒径均一的载药微丸，过筛，取18～30目之间的微丸，小于30目再次挤压，直到全部组分均被挤压为18～30目之间的微丸，即得载药微丸丸芯；

(2)、缓释微丸的制备：称取步骤（1）所得载药微丸丸芯700g，聚丙烯酸树脂60.0g，枸橼酸三乙酯6.0g，滑石粉18.0g和95%（质量百分含量）的乙醇1000ml；                                                    

首先将称取的聚丙烯酸树脂和枸橼酸三乙酯加入95%乙醇溶液中搅拌溶解至澄清，然后加入滑石粉，继续搅拌1h，过40目筛，得到缓释层包衣液；

取载药微丸丸芯700g，调节流化温度至35℃、干燥空气流量60m³*h^-1，取所得缓释层包衣液，用蠕动泵以底喷方式2ml/min的流速泵入雾化室雾化包衣，雾化压力为1.8bar，逐步提高泵入速率到15ml/min至包衣液用完，提高流化温度到45℃，继续在流化床中流化干燥30分钟后取出，选取16～24目之间微丸，检查合格后即为缓释微丸； 

(3)、氯化钾缓释胶囊灌装：根据缓释微丸含量计算出装量，灌装，锁口，按30粒/瓶把胶囊装瓶，包装即可。

说明：本实施例3加入的纯化水和乙醇经过制备方法，最终经干燥得到产品，其加入的纯化水和乙醇全部蒸发；经核算，本实施例3中氯化钾缓释胶囊中各组分的重量百分比为：氯化钾89.3%，缓释材料聚丙烯酸树脂7.7%，增塑剂枸橼酸三乙酯0.7%，抗粘剂滑石粉2.3%。

实施例4：本发明氯化钾缓释胶囊及其制备方法

本发明氯化钾缓释胶囊，其内容物为缓释微丸，所述缓释微丸由以下重量百分比的原辅料组成：氯化钾91.0%，成型材料微晶纤维素3.6%，缓释材料乙基纤维素4.7%，增塑剂聚乙二醇0.7%。

本发明氯化钾缓释胶囊的制备方法，该制备方法先按照配方采用干法制粒法制备出载药微丸丸芯，由微丸丸芯制备缓释微丸，最后将缓释微丸填充胶囊，即得氯化钾缓释胶囊；其详细步骤如下：

(1)、载药微丸丸芯的制备：称取氯化钾750g和微晶纤维素30g，分别粉碎过80目筛，混合均匀；打开低温制冷机，温度控制在4～15℃，10min后将物料放进料槽中，选择垂直速度为11r/min，水平速度38r/min，压轴速度12r/min，干法制粒机将原辅料挤压成型并在整理刀的作用下形成粒径均一的载药微丸，过筛，取18～30目之间的微丸，小于30目再次挤压，直到全部组分均被挤压为18～30目之间的微丸，即得载药微丸丸芯；

(2)、缓释微丸的制备：称取步骤（1）所得载药微丸丸芯700g，乙基纤维素34.8g，聚乙二醇5.2g和95%（质量百分含量）的乙醇700ml；                                                    

首先将称取的乙基纤维素加入95%乙醇溶液中搅拌溶解至澄清，得到乙基纤维素乙醇溶液，然后将聚乙二醇加入乙基纤维素乙醇溶液中，搅拌至澄清，得到缓释包衣液；

取载药微丸丸芯700g，调节流化温度至40℃、干燥空气流量60m³*h^-1，取所得缓释包衣液，用蠕动泵以底喷方式2ml/min的流速泵入雾化室雾化包衣，雾化压力为1.8bar，逐步提高泵入速率到13ml/min至包衣液用完，提高流化温度到45℃，继续在流化床中流化干燥30分钟后取出，选取16～24目之间微丸，检查合格后即为缓释微丸； 

(3)、氯化钾缓释胶囊灌装：根据缓释微丸含量计算出装量，灌装，锁口，按30粒/瓶把胶囊装瓶，包装即可。

说明：本实施例4加入的纯化水和乙醇经过制备方法，最终经干燥得到产品，其加入的纯化水和乙醇全部蒸发；经核算，本实施例4中氯化钾缓释胶囊中各组分的重量百分比为：氯化钾91.0%，成型材料微晶纤维素3.6%，缓释材料乙基纤维素4.7%，增塑剂聚乙二醇0.7%。

实施例5：本发明氯化钾缓释胶囊及其制备方法

本发明氯化钾缓释胶囊，其内容物为缓释微丸，所述缓释微丸由以下重量百分比的原辅料组成：氯化钾81.3%，成型材料共聚维酮4.1%，缓释材料聚丙烯酸树脂10.1%，增塑剂枸橼酸三乙酯1.5%，抗粘剂滑石粉3.0%。

本发明氯化钾缓释胶囊的制备方法，该制备方法先按照配方采用干法制粒法制备出载药微丸丸芯，由微丸丸芯制备缓释微丸，最后将缓释微丸填充胶囊，即得氯化钾缓释胶囊；其详细步骤如下：

(1)、载药微丸丸芯的制备：称取氯化钾750g和共聚维酮37.5g，分别粉碎过80目筛，混合均匀；打开低温制冷机，温度控制在4～15℃，10min后将物料放进料槽中，选择垂直速度为11r/min，水平速度38r/min，压轴速度12r/min，干法制粒机将原辅料挤压成型并在整理刀的作用下形成粒径均一的载药微丸，过筛，取18～30目之间的微丸，小于30目再次挤压，直到全部组分均被挤压为18～30目之间的微丸，即得载药微丸丸芯；

(2)、缓释微丸的制备：称取步骤（1）所得载药微丸丸芯700g，聚丙烯酸树脂82.8g，枸橼酸三乙酯12.4g，滑石粉24.8g和95%（质量百分含量）的乙醇1500ml；                                                    

首先将称取的聚丙烯酸树脂和枸橼酸三乙酯加入95%乙醇溶液中搅拌溶解至澄清，然后加入滑石粉，继续搅拌1h，过40目筛，得到缓释层包衣液；

取载药微丸丸芯700g，调节流化温度至35℃、干燥空气流量60m³*h^-1，取所得缓释层包衣液，用蠕动泵以底喷方式2ml/min的流速泵入雾化室雾化包衣，雾化压力为1.8bar，逐步提高泵入速率到18ml/min至包衣液用完，提高流化温度到45℃，继续在流化床中流化干燥30分钟后取出，选取16～24目之间微丸，检查合格后即为缓释微丸； 

(3)、氯化钾缓释胶囊灌装：根据缓释微丸含量计算出装量，灌装，锁口，按30粒/瓶把胶囊装瓶，包装即可。

说明：本实施例5加入的纯化水和乙醇经过制备方法，最终经干燥得到产品，其加入的纯化水和乙醇全部蒸发；经核算，本实施例5中氯化钾缓释胶囊中各组分的重量百分比为：氯化钾81.3%，成型材料共聚维酮4.1%，缓释材料聚丙烯酸树脂10.1%，增塑剂枸橼酸三乙酯1.5%，抗粘剂滑石粉3.0%。

实施例6：本发明氯化钾缓释胶囊及其制备方法

本发明氯化钾缓释胶囊，其内容物为缓释微丸，所述缓释微丸由以下重量百分比的原辅料组成：氯化钾81.9%，成型材料微晶纤维素4.3%，成型材料共聚维酮3.3%，缓释材料乙基纤维素7.2%，增塑剂枸橼酸三乙酯1.1%，抗粘剂滑石粉2.2%。

本发明氯化钾缓释胶囊的制备方法，该制备方法先按照配方采用干法制粒法制备出载药微丸丸芯，由微丸丸芯制备缓释微丸，最后将缓释微丸填充胶囊，即得氯化钾缓释胶囊；其详细步骤如下：

(1)、载药微丸丸芯的制备：称取氯化钾750g，微晶纤维素40g和共聚维酮30g，分别粉碎过80目筛，混合均匀；打开低温制冷机，温度控制在4～15℃，10min后将物料放进料槽中，选择垂直速度为11r/min，水平速度38r/min，压轴速度12r/min，干法制粒机将原辅料挤压成型并在整理刀的作用下形成粒径均一的载药微丸，过筛，取18～30目之间的微丸，小于30目再次挤压，直到全部组分均被挤压为18～30目之间的微丸，即得载药微丸丸芯；

(2)、缓释微丸的制备：称取步骤（1）所得载药微丸丸芯700g，乙基纤维素56.6g，枸橼酸三乙酯8.5g，滑石粉17.0g和95%（质量百分含量）的乙醇630ml；                                                    

首先将称取的乙基纤维素和枸橼酸三乙酯加入95%乙醇溶液中搅拌溶解至澄清，然后加入滑石粉，继续搅拌1h，过40目筛，得到缓释层包衣液；

取载药微丸丸芯700g，调节流化温度至40℃、干燥空气流量60m³*h^-1，取所得缓释层包衣液，用蠕动泵以底喷方式2ml/min的流速泵入雾化室雾化包衣，雾化压力为1.6bar，逐步提高泵入速率到13ml/min至包衣液用完，提高流化温度到45℃，继续在流化床中流化干燥30分钟后取出，选取16～24目之间微丸，检查合格后即为缓释微丸； 

(3)、氯化钾缓释胶囊灌装：根据缓释微丸含量计算出装量，灌装，锁口，按30粒/瓶把胶囊装瓶，包装即可。

说明：本实施例6加入的纯化水和乙醇经过制备方法，最终经干燥得到产品，其加入的纯化水和乙醇全部蒸发；经核算，本实施例6中氯化钾缓释胶囊中各组分的重量百分比为：氯化钾81.9%，成型材料微晶纤维素4.3%，成型材料共聚维酮3.3%，缓释材料乙基纤维素7.2%，增塑剂枸橼酸三乙酯1.1%，抗粘剂滑石粉2.2%。

实施例7：本发明氯化钾缓释胶囊及其制备方法

本发明氯化钾缓释胶囊，其内容物为缓释微丸，所述缓释微丸由以下重量百分比的原辅料组成：氯化钾81.4%，成型材料山嵛酸甘油酯8.1%，缓释材料乙基纤维素7.5%，增塑剂邻苯二甲酸二乙酯0.8%，抗粘剂乳糖2.2%。

本发明氯化钾缓释胶囊的制备方法，该制备方法先按照配方采用干法制粒法制备出载药微丸丸芯，由微丸丸芯制备缓释微丸，最后将缓释微丸填充胶囊，即得氯化钾缓释胶囊；其详细步骤如下：

(1)、载药微丸丸芯的制备：称取氯化钾750g和山嵛酸甘油酯75g，分别粉碎过80目筛，混合均匀；打开低温制冷机，温度控制在4～15℃，10min后将物料放进料槽中，选择垂直速度为11r/min，水平速度38r/min，压轴速度12r/min，干法制粒机将原辅料挤压成型并在整理刀的作用下形成粒径均一的载药微丸，过筛，取18～30目之间的微丸，小于30目再次挤压，直到全部组分均被挤压为18～30目之间的微丸，即得载药微丸丸芯；

(2)、缓释微丸的制备：称取步骤（1）所得载药微丸丸芯700g，乙基纤维素58.6g，邻苯二甲酸二乙酯5.9g，乳糖17.6g和95%（质量百分含量）的乙醇1000ml；                                                    

首先将称取的乙基纤维素加入95%乙醇溶液中搅拌溶解至澄清，得到乙基纤维素乙醇溶液，然后将邻苯二甲酸二乙酯和乳糖加入乙基纤维素乙醇溶液中，搅拌至澄清，得到缓释包衣液；

取载药微丸丸芯700g，调节流化温度至40℃、干燥空气流量60m³*h^-1，取所得缓释包衣液，用蠕动泵以底喷方式2ml/min的流速泵入雾化室雾化包衣，雾化压力为1.8bar，逐步提高泵入速率到13ml/min至包衣液用完，提高流化温度到45℃，继续在流化床中流化干燥30分钟后取出，选取16～24目之间微丸，检查合格后即为缓释微丸； 

(3)、氯化钾缓释胶囊灌装：根据缓释微丸含量计算出装量，灌装，锁口，按30粒/瓶把胶囊装瓶，包装即可。

说明：本实施例7加入的纯化水和乙醇经过制备方法，最终经干燥得到产品，其加入的纯化水和乙醇全部蒸发；经核算，本实施例7中氯化钾缓释胶囊中各组分的重量百分比为：氯化钾81.4%，成型材料山嵛酸甘油酯8.1%，缓释材料乙基纤维素7.5%，增塑剂邻苯二甲酸二乙酯0.8%，抗粘剂乳糖2.2%。

以实施例 1 中所制得的氯化钾缓释胶囊为测试样品，释放度实验方法如下 ：

取实施例1所得产品，照释放度测定法（附录XD 第一法），采用溶出度测定法（附录XC第二法）的装置，以水900ml为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作，经1、2、4、6、8和12小时，取溶液适量滤过，同时补充同温度同体积介质，弃去至少10ml初滤液，精密量取续滤液适量，加水稀释制成每1ml中含0.67mg的溶液，作为供试品溶液。另精密称取预经130℃干燥2小时的氯化钾对照品0.017g，置25ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。精密量取上述两种溶液各10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；按外标法以峰面积计算释放量。

色谱条件与系统适用性试验  采用离子色谱仪，以强酸性离子交换树脂（SO₂型）为填充剂，采用电导检测器，以0.032%(v/v)稀硝酸溶液为流动相，设定柱温为40℃，调整流速使钾离子峰保留时间约为7分钟，理论板数按钾离子峰计算应不低于800，拖尾因子应不大于2.5。

实验结果见附图说明中的附图1，实施例 2～7的所得产品在相同的测试条件下，实验结果与实施例 1 相同，均符合要求。

Claims (10)

1.一种氯化钾缓释胶囊，所述氯化钾缓释胶囊的内容物为缓释微丸，其特征在于，所述缓释微丸由以下重量百分比的原辅料组成：氯化钾70～97％，成型材料0～10％，缓释材料2～20％，增塑剂0.5～5％和抗粘剂0～10％。

2.根据权利要求1所述的氯化钾缓释胶囊，其特征在于：所述缓释微丸由以下重量百分比的原辅料组成：氯化钾75～95％，成型材料0～5％，缓释材料4～15％，增塑剂0.5～3％和抗粘剂0～5％。

3.根据权利要求1或2所述的氯化钾缓释胶囊，其特征在于，所述缓释微丸为膜控型微丸；所述缓释微丸的制备方法为：按照权利要求1或2所述的缓释微丸的配比比例配制各种原料，首先将配制的氯化钾或氯化钾与成型材料混合均匀，混合均匀后采用干法制粒机按照常规方法制备成载药微丸；然后将配制的缓释材料、增塑剂和抗粘剂混合制备成缓释层包衣液；将制备成的载药微丸置于流化床中，并将制备成的缓释层包衣液喷射至流化床中，将载药微丸按照常规方法进行包衣，制备得到缓释微丸。

4.根据权利要求1或2所述的氯化钾缓释胶囊，其特征在于：所述成型材料为微晶纤维素、海藻多糖、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮、共聚维酮、氢化植物油和山嵛酸甘油酯中的任一种或一种以上；

所述缓释材料为乙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚丙烯酸树脂、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素醋酸纤维素酯、邻苯二甲酸醋酸纤维素酯、虫胶、醋酸纤维素酞酸酯、醋酸乙烯酞酸酯、羟丙基甲基纤维素酞酸酯、雅克宜、羟丙甲纤维素琥珀酸酯、聚乳酸和棕榈蜡中的任一种或一种以上；

所述增塑剂为枸橼酸三乙酯、乙酰柠檬酸酸三乙酯、乙酰柠檬酸三丁酯、癸二酸二丁酯、三乙酸甘油酯、聚乙二醇、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、硬脂酸甘油酯、柠檬酸三丁酯、丁二酸二乙酯、油酸、精馏椰子油和丙二醇中的任一种或一种以上；

所述抗粘剂为滑石粉、胶态二氧化硅、乳糖、甘露醇、聚维酮、羟丙甲纤维素和单硬脂酸甘油酯中的任一种或一种以上。

5.根据权利要求4所述的氯化钾缓释胶囊，其特征在于：所述成型材料为微晶纤维素或共聚维酮；所述缓释材料为聚丙烯酸树脂或乙基纤维素；所述增塑剂为聚乙二醇或枸橼酸三乙酯；所述抗粘剂为滑石粉。

6.根据权利要求5所述的氯化钾缓释胶囊，其特征在于，所述缓释微丸由以下重量百分比的原辅料组成：氯化钾 80～95%，成型材料微晶纤维素或共聚维酮 0～5%，缓释材料聚丙烯酸树脂或乙基纤维素 4～10%，增塑剂聚乙二醇或枸橼酸三乙酯 0.5～3%和抗粘剂滑石粉0～5%。

7.根据权利要求6所述的氯化钾缓释胶囊，其特征在于，所述缓释微丸由以下重量百分比的原辅料组成：氯化钾94.0%，缓释材料聚丙烯酸树脂或乙基纤维素5.4%，增塑剂聚乙二醇或枸橼酸三乙酯0.6%。

8.根据权利要求1～7任一项所述的氯化钾缓释胶囊，其特征在于：所述氯化钾缓释胶囊中氯化钾的有效剂量为500～1000mg。

9.根据权利要求8所述的氯化钾缓释胶囊，其特征在于：所述氯化钾缓释胶囊中氯化钾的有效剂量为500～750mg。

10.根据权利要求7所述的氯化钾缓释胶囊，其特征在于，所述氯化钾缓释胶囊的制备方法为：

(1)、载药微丸丸芯的制备：称取氯化钾750g，粉碎过80目筛；打开低温制冷机，温度控制在4～15℃，10min后将物料放进料槽中，选择垂直速度为11r/min，水平速度38r/min，压轴速度12r/min，干法制粒机将原辅料挤压成型并在整理刀的作用下形成粒径均一的载药微丸，过筛，取18～30目之间的微丸，小于30目再次挤压，直到全部组分均被挤压为18～30目之间的微丸，即得载药微丸丸芯；

(2)、缓释微丸的制备：称取步骤（1）所得载药微丸丸芯700g，乙基纤维素40.5g，聚乙二醇4.5g和95%（质量百分含量）的乙醇800ml；                                                    

首先将称取的乙基纤维素加入95%乙醇溶液中溶解至澄清，得到乙基纤维素乙醇溶液，然后将称取的聚乙二醇溶解于乙基纤维素乙醇溶液中，搅拌至澄清，得到缓释包衣液；

取载药微丸丸芯700g，调节流化温度至40℃、干燥空气流量60m³*h^-1，取所得缓释包衣液，用蠕动泵以底喷方式2ml/min的流速泵入雾化室雾化包衣，雾化压力为1.8bar，逐步提高泵入速率到13ml/min至包衣液用完，提高流化温度到45℃，继续在流化床中流化干燥30分钟后取出，选取16～24目之间微丸，检查合格后即为缓释微丸； 

(3)、氯化钾缓释胶囊灌装：根据缓释微丸含量计算出装量，灌装，锁口，按30粒/瓶把胶囊装瓶，包装即可。

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