CN109125280A - 一种氯化钾缓释制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于生物医药技术领域,具体涉及一种氯化钾缓释制剂及其制备方法,该缓释片由氯化钾、氢化植物油制备而成;进一步该缓释制剂是由氯化钾、氢化植物油、润滑剂制备而成的,本发明的目的是实现药物的较好缓释效果,降低剂量倾泻的风险,并且工艺上操作简便、控制性更好、制得的颗粒更加均一,更有利于压片,且更适合于大规模连续生产。
Description
技术领域
本发明属于生物医药技术领域,具体涉及一种氯化钾缓释制剂及其制备方法。
背景技术
氯化钾缓释片在临床上主要用于:1、治疗低钾血症各种原因引起的低钾血症,如进食不足、呕吐、严重腹泻、应用排钾利尿药、低钾性家族周期性麻痹、长期应用糖皮质激素和补充高渗葡萄糖等。2、预防低钾血症当患者存在失钾情况,尤其是如果发生低钾血症对患者危害较大时(如洋地黄化的患者),需预防性补充钾盐,如进食很少、严重或慢性腹泻、长期服用肾上腺皮质激素、失钾性肾病、以及Bartte's综合征等。3、洋地黄中毒引起频发、多源性早搏或快速性心律失常。
US6780437B2,专利名为Coated Potassium Chloride Granules and Tablets,申请人为Upshe-Smith Laboratories,Inc.,该专利公开了一种制备氯化钾缓释片的工艺,即使用流化床先制备氯化钾缓释颗粒,使用乙基纤维素的乙醇水溶液作为浆液,对氯化钾进行包衣,干燥后得氯化钾缓释颗粒。然后再进行压片。释药机理为膜控缓释。
CN 103006696 A,专利名为一种氯化钾缓释片的制作方法,申请人为上海海虹实业(集团)巢湖今辰药业,该专利公开了一种制备氯化钾缓释片的工艺,即使用传统湿法制粒工艺,以羟丙甲纤维素E15为缓释材料制备缓释片芯,以丙烯酸树脂RS100、丙烯酸树脂RL100为缓释材料包被缓释衣,并包被糖衣。释药机理为膜控缓释。
CN 105769905 A,专利名为一种氯化钾缓释片及其制备方法,申请人为广州医药研究总院有限公司,该专利公开了一种氯化钾缓释片及其制备方法,其制备方法为传统的湿法制粒工艺,氯化钾1%~50%,固体脂质材料10%~50%,填充剂10%~40%,粘合剂5%~15%,润滑剂0.5%~2%,余量为润湿剂。氯化钾、固体脂质材料和填充剂共同制粒,经干燥后整理然后压片。释药机理为骨架缓释。
CN106176660A,专利名为一种使用沸腾床来制备氯化钾缓释片的方法,申请人上海海虹实业(集团)巢湖今辰药业,该专利公开了一种使用沸腾床一步制粒工艺,将氯化钾和十六十八醇置于沸腾床内,温度升至55-65度,维持5分钟后降温,物料出锅后加入硬脂酸镁混合,压片,并包糖衣。释药机理为骨架缓释。
CN106176804A,专利名为一种氯化钾缓释片的制备方法,申请人为上海海虹实业(集团)巢湖今辰药业,该专利公开了一种氯化钾缓释片的制备方法,即将氯化钾和十六十八醇放于烘箱中加热,温度升至55-60度并维持5分钟,然后降温制成颗粒,颗粒出锅后加入硬脂酸镁混合,压片,并包糖衣。释药机理为骨架缓释。
发明内容
基于上述原因,申请人经过研究发现一种新的氯化钾缓释制剂,该制剂是由氯化钾、氢化植物油制备而成的,进一步该缓释制剂是由氯化钾、氢化植物油、润滑剂制备而成的,本发明的目的是实现药物的较好缓释效果,降低剂量倾泻的风险,并且工艺上操作简便、控制性更好、制得的颗粒更加均一,更有利于压片,且更适合于大规模连续生产。
现有技术中,缓释的机理主要是通过包衣膜扩散、骨架扩散或二者的联合应用控制药物的扩散速率,从而达到缓效效果。而膜控型缓释片的缺点是容易造成剂量倾泻,一旦缓释膜包裹的不够严密或者包裹的不均匀,造成剂量倾泻的风险较高,而氯化钾局部浓度过高,对胃肠道有很大的刺激,可能引起恶心、呕吐、腹部的不适和腹泻,更严重的还可能引起虚弱、软弱无力、精神混乱、低血压、眩晕、心脏传导阻滞,甚至引起死亡。而骨架型缓释片造成剂量倾泻的风险较低,尤其是不溶性骨架片,其释药机理主要通过骨架的孔隙进行扩散,但骨架片的工艺要么是传统的湿法制粒工艺,要么是熔融制粒工艺,其工艺流程较为繁琐,加热和/或冷却步骤耗时长,工艺参数的操作空间窄,颗粒粒径批间差异大,流动性差,且压片时容易裂片,而且将来的商业化生产的连续性不佳。
本发明通过下述技术方案实现的。
一种缓释制剂,该缓释制剂由氯化钾、氢化植物油制备而成。
所述的一种缓释制剂,其中缓释制剂由氯化钾、氢化植物油、润滑剂制备而成。
所述的一种缓释制剂,其中氯化钾0.5重量份,氢化植物油0.13-0.18重量份,润滑剂0.008-0.012重量份。
所述的一种缓释制剂,其中氢化植物油包括:氢化棉籽油、氢化大豆油、氢化葵花籽油、氢化棕榈油、氢化芝麻油、氢化蓖麻油一种或几种。
所述的一种缓释制剂,其中优选的氢化植物油为氢化棉籽油。
所述的缓释制剂的制备方法为:
(1)取氯化钾、氢化植物油,混合均匀,得到备用混合物料;
(2)将步骤(1)得到的备用混合物料,放入热熔挤出机中进行制粒,得到颗粒,整粒后加入润滑剂,混合均匀,压片,得到缓释制剂。本发明所述氢化植物油包括但不限于氢化棉籽油、氢化大豆油、氢化葵花籽油、氢化棕榈油、氢化芝麻油,所述上述氢化植物油购自:瑞登梅尔(上海)纤维贸易有限公司,购买日期2017年12月14日。
说明书附图
附图1试验1中试验1组-3组溶出曲线。
附图2制备实施例1-实施例3溶出曲线。
具体实施方式
以下以具体实施例来说明本发明的技术方案,但本发明的保护范围不限于此。
本说明书实施例所述的内容仅仅是对发明构思的实现形式的列举,本发明的保护范围不应当被视为仅限于实施例所陈述的具体形式,本发明的保护范围也及于本领域技术人员根据本发明构思所能够想到的等同技术手段。尽管以下本发明的实施方案进行了描述,但本发明并不局限于上述的具体实施方案和应用领域,下述的具体实施方案仅仅是示意性的、指导性的,而不是限制性的。本领域的普通技术人员在本说明书的启示下和在不脱离本发明权利要求所保护的范围的情况下,还可以做出很多种的形式,这些均属于本发明保护之列。
本发明下述试验,是在多次创造性试验的基础上,以本发明所要保护的技术方案为基础,总结的研发人员的结论性试验。
试验1缓释材料选择
试验1组:氯化钾50g,氢化棉籽油16g,胶态二氧化硅0.33g,硬脂酸镁0.66g;
制备方法:
(1)取氯化钾、氢化棉籽油,混合均匀,得到备用混合物料;
(2)将步骤(1)得到的备用混合物料,放入热熔挤出机中进行制粒。得到颗粒,整粒后加入助流剂和润滑剂,混合均匀,压片,得到缓释制剂。
试验2组:氯化钾50g,山嵛酸甘油酯16g,胶态二氧化硅0.33g,硬脂酸镁0.66g;
制备方法:
(1)取氯化钾、氢化植物油,混合均匀,得到备用混合物料;
(2)将步骤(1)得到的备用混合物料,放入热熔挤出机中进行制粒,得到颗粒,整粒后加入助流剂和润滑剂,混合均匀,压片,得到缓释制剂。
试验3组:氯化钾50g,蓖麻蜡16g,胶态二氧化硅0.33g,硬脂酸镁0.66g;
制备方法:
(1)取氯化钾、蓖麻蜡,混合均匀,得到备用混合物料;
(2)将步骤(1)得到的备用混合物料,放入热熔挤出机中进行制粒,得到颗粒,整粒后加入助流剂和润滑剂,混合均匀,压片,得到缓释制剂。
表格1溶出结果
时间,h | 1 | 2 | 4 | 6 | 8 | 12 |
试验1 | 28.5 | 40.4 | 54.9 | 65.4 | 73.4 | 85.0 |
试验2 | 42.2 | 56.8 | 73.5 | 84.1 | 91.6 | 99.9 |
试验3 | / | 61.2 | 78.9 | / | 96.7 | / |
溶出曲线见图1。
试验结论:通过上述试验表明,试验1组采用氢化植物油作为缓释材料制备成的缓释片,其2h的累积溶出为40.4%,试验2组和试验3组在2h的释放分别为56.8%和61.2%,较试验1组快15个百分点以上;4h的累积溶出为54.9%,试验2组和试验3组分别为73.5%和78.9%,较试验1组快15个百分点以上;8h的累积溶出为73.4%,试验2组和试验3组分别为91.6%和96.7%,接近释放完全,较试验1组快15个百分点以上。综上,试验1组具有更长的缓释效果。
试验2工艺方法研究
试验1组:氯化钾50g,氢化棉籽油16g,胶态二氧化硅0.33g,硬脂酸镁0.66g;
制备方法:
(1)取氯化钾、氢化棉籽油,混合均匀,得到备用混合物料;
(2)将步骤(1)得到的备用混合物料,放入热熔挤出机中进行制粒,得到颗粒,整粒后加入助流剂和润滑剂,混合均匀,压片,得到缓释制剂。
对照组:氯化钾50g,氢化棉籽油16g,胶态二氧化硅0.33g,硬脂酸镁0.66g;
制备方法:
(1)取氯化钾、氢化棉籽油,混合均匀,得到备用混合物料;
(2)将步骤(1)得到的备用混合物料,放入带夹套的湿法制粒锅,夹套中通热水,搅拌速度100rpm,切刀1500rpm。得到的颗粒加入助流剂和润滑剂,混合均匀,压片,得到缓释制剂。
对照组颗粒粒径分布见表格2。
表2对照组颗粒粒径分布
目数 | % |
18 | 25.5 |
20 | 2.1 |
35 | 7.4 |
60 | 31.5 |
200 | 32.7 |
盘 | 0.8 |
实验组颗粒粒径分布见表格3。
表格2实验组颗粒粒径分布
试验结论:使用对照组工艺制备的颗粒,其60目以上的颗粒有66.5%,且18目以上的更大颗粒有25.5%,35目-60目之间的大颗粒有31.5%,60目-盘的颗粒有33.5%且主要集中在60目-200目,200目-盘的颗粒只有0.8%。
而使用实验组工艺制备的颗粒,其60目以上的颗粒有43.1%,且20目以上、20-40目、40-60目之间的颗粒量较平均,且60目-盘的颗粒较对照组的分布更为平均。
综上,使用实验组工艺制备的颗粒粒径分布更窄,对混合均匀度潜在的影响风险更小。
制备实施例
实施例处方见表4。
表4实施例1至实施例3的处方
成分 | 实例1(kg) | 实例2(kg) | 实例3(kg) |
氯化钾 | 360.36 | 360.36 | 360.36 |
氢化棉籽油 | 112.43 | 112.43 | 112.43 |
胶态二氧化硅 | 2.38 | 2.38 | 2.38 |
硬脂酸镁 | 4.83 | 4.83 | 4.83 |
制备方法:
取氯化钾和氢化棉籽油混合均匀,得到备用混合物料;
将得到的备用混合物料,放入热熔挤出机中进行制粒。得到颗粒经过整粒后加润滑剂,混合均匀,压片,得到缓释制剂。
混合均一性数据如下:
表5混合均一性数据
含量均匀度数据如下:
表6含量均匀度数据
批次 | 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 |
最小 | 98.6 | 99.3 | 99.6 |
最大 | 101.4 | 103.2 | 102.1 |
平均值 | 100.0 | 100.3 | 101.0 |
RSD | 0.7 | 0.7 | 0.5 |
溶出度数据如下:
表7溶出度数据
时间,h | 0 | 2 | 4 | 8 |
实施例1 | 0 | 45 | 60 | 80 |
实施例2 | 0 | 47 | 63 | 83 |
实施例3 | 0 | 49 | 65 | 84 |
溶出曲线见图2。
结论:由热熔挤出工艺制备的实施例1、实施例2和实施例3,其混合均一性单点值含量范围为99.2%-102.0%,平均值范围为99.9%-101.0%,RSD为0.4%-0.5%,显示出良好的混合均一性,且批间差异很小。
含量均匀度单点值范围为98.6%-103.2%,平均值范围在100.0%-101.0%,RSD范围为0.5%-0.7%,显示出良好的含量均一性,且批间差异很小。
溶出度数据2h在45-49%,4h在60-65%,8h在80-84%,3个实施例均可达到较好的缓释效果且批间差异小。
Claims (6)
1.一种缓释制剂,其特征在于该缓释制剂由氯化钾、氢化植物油制备而成。
2.根据权利要求1所述的一种缓释制剂,其中缓释制剂由氯化钾、氢化植物油、润滑剂制备而成。
3.根据权利要求1所述的一种缓释制剂,其中氯化钾0.5重量份,氢化植物油0.13-0.18重量份,润滑剂0.008-0.012重量份。
4.根据权利要求1-3任一项所述的一种缓释制剂,其中氢化植物油包括:氢化棉籽油、氢化大豆油、氢化葵花籽油、氢化棕榈油、氢化芝麻油一种或几种。
5.根据权利要求1-3任一项所述的一种缓释制剂,其中氢化植物油为氢化棉籽油。
6.根据权利要求1、2或3所述的一种缓释制剂,其特征在于所述的缓释制剂的制备方法为:
(1)取氯化钾、氢化植物油,混合均匀,得到备用混合物料;
(2)将步骤(1)得到的备用混合物料,放入热熔挤出机中进行制粒,得到颗粒,整粒后加入润滑剂,混合均匀,压片,得到缓释制剂。
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