CN114272220B

CN114272220B - 一种丁二磺酸腺苷蛋氨酸肠溶片组合物及其制备方法

Info

Publication number: CN114272220B
Application number: CN202111580982.2A
Authority: CN
Inventors: 王先登; 毛逸飞; 田森群
Original assignee: Meirui Pharmaceutical Co ltd Nanjing
Current assignee: Meirui Pharmaceutical Co ltd Nanjing
Priority date: 2021-12-22
Filing date: 2021-12-22
Publication date: 2023-06-30
Anticipated expiration: 2041-12-22
Also published as: CN114272220A

Abstract

本发明公开了一种丁二磺酸腺苷蛋氨酸肠溶片药物组合物，包括按重量份数计的以下组分：丁二磺酸腺苷蛋氨酸80‑100份，微晶纤维素10‑20份，二氧化硅0.5‑2份，交联羧甲基淀粉钠1‑5份，硬脂酸镁0.1‑2份，包衣预混剂4‑10份，抗氧剂0.1‑1份。制备方法包括：预混、干法制粒、总混、压片、包衣即得。本发明制得的丁二磺酸腺苷蛋氨酸肠溶片质量均匀，稳定性良好。

Description

一种丁二磺酸腺苷蛋氨酸肠溶片组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种丁二磺酸腺苷蛋氨酸肠溶片组合物及其制备方法。

背景技术

腺苷蛋氨酸(简称ADME)是一种存在于生物体内的生物活性物质，作为甲基供体和生理性巯基化合物的前提参与体内生化反应。在肝脏，通过使膜磷脂甲基化而调节肝细胞的流动性，通过转巯基反应，可以促进解毒过程中硫化产物的合成。在人体生命活动中发挥重要的生理作用，临床多用于治疗慢性病毒性肝炎、肝硬化、肝硬化所致胆内胆汁郁积及妊娠期胆内胆汁郁积。

腺苷蛋氨酸结构如下，

该化合物含有腺苷及蛋氨酸结构，经丁二磺酸成盐所得。本品原料药为一种白色或类白色无定型粉末，具有极强的引湿性，对热敏感。口服生物利用度较差，其药物形式主要为注射剂。

腺苷蛋氨酸是由是由德国基诺公司首研药品，用于治疗胆汁郁积，于1993在意大利上市， 2000年11月腺苷蛋氨酸肠溶片获得NMPA批准进入中国销售，12月份注射剂也获得批准； 2000年12月，基诺药厂被意大利雅培制药并购。

目前国内市场上，除了进口注射剂及肠溶片，国内也开展了积极的仿制，国产注射剂型已有多家上市，口服肠溶片剂仅浙江海正一家仿制并上市，规格均为0.5g，口服固体制剂存在较大的市场潜力。

现有的腺苷蛋氨酸肠溶片其辅料包括微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、二氧化硅、硬脂酸镁，经干法制粒、压片后再进行肠溶包衣。

对参比制剂(商品名：思美泰，批号：1123275)的产品质量分析可知，在相同时间点片剂溶出差异大，数据显著不平行，RSD显著大于20％。本品在10min基本不溶出，在15分钟、20分钟、30分钟这三个关键时间点批内溶出差异较大，其中15分钟溶出范围为3.65％至35.55％，RSD为68.86％，20分钟溶出范围为34.87％～71.97％，RSD为28.16％，30分钟溶出范围79.10％～93.79％，RSD为5.93％，溶出差异明显。

溶出度作为口服固体制剂关键质量属性之一，与产品质量和疗效相关，应保持溶出均匀，避免出现溶出差异较大的现象。

由于肠溶衣包衣材料多为高聚物，一般为甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物，为制药行业内常用的肠溶包衣材料。丁二磺酸腺苷蛋氨酸极易吸湿，且处方份数占比大于80％，本品包衣增重显著高于常规片剂包衣增重，从而达到保护片芯的目的。然而在采用更多的包衣增重的同时，也带来了负面的影响，包衣层易于氧化，因此本品保存条件一般为避光、低温保存，且片剂久置后易出现包衣层表面氧化，发黄等现象，包衣层变硬，从而影响产品溶出，不利于产品质量的控制。

参比制剂(商品名：思美泰，批号：1123275)在影响因素60℃试验条件下，经过30天影响因素试验，可明显观察到15min溶出有下降趋势，说明片剂脱包衣过程延长。

开发一种高质量的口服腺苷蛋氨酸肠溶片具有非常积极的临床价值与社会价值。

发明内容

本发明的目的在于提供一种丁二磺酸腺苷蛋氨酸肠溶片组合物及其制备工艺，以解决上述背景技术中潜在的质量缺陷，提高产品质量均匀性以及稳定性。

为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：

一种丁二磺酸腺苷蛋氨酸肠溶片药物组合物，包括按重量份数计的以下组分：丁二磺酸腺苷蛋氨酸80-100份，微晶纤维素10-20份，二氧化硅0.5-2份，交联羧甲基淀粉钠1-5份，硬脂酸镁0.1-2份，包衣预混剂4-10份，抗氧剂0.1-1份。

更优选地，所述药物组合物包括按重量份数计的以下组分：丁二磺酸腺苷蛋氨酸95份，微晶纤维素12份，二氧化硅1份，交联羧甲基淀粉钠2份，硬脂酸镁0.5份，包衣预混剂6份，抗氧剂0.5份

丁二磺酸腺苷蛋氨酸作为原料药，是药物组合物的活性成分。优选地，丁二磺酸腺苷蛋氨酸的粒径选自D90 5～30μm，优选15μm。微晶纤维素是口服固体片剂常用的填充剂，二氧化硅作为润滑剂，交联羧甲基淀粉钠作为崩解剂，硬脂酸镁作为助流剂，上述辅料均常用语口服固体制剂。包衣预混剂选自甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯，为本领域常用的肠溶衣包衣材料。

本发明通过优化处方工艺，并且通过在包衣液配制过程中引入抗氧剂二丁基羟基甲苯，从而实现了意想不到的效果，显著提升了产品均一性以及稳定性。

本发明还提供一种制备上述丁二磺酸腺苷蛋氨酸组合物的方法，包括步骤：

1)将丁二磺酸腺苷蛋氨酸、微晶纤维素、二氧化硅与交联羧甲基淀粉钠混合；

2)将上步所得混合物进行干法制粒；

3)将步骤2)所得的颗粒与硬脂酸镁混合；

4)将步骤3)所得的总混颗粒进行压片；

5)配制肠溶包衣，并向包衣液中加入抗氧剂；

6)将步骤4)所得素片用步骤5)所得包衣液进行包衣。

其中步骤1)中，丁二磺酸腺苷蛋氨酸原料药粒径选自D90 5～30μm，优选15μm。将丁二磺酸腺苷蛋氨酸、微晶纤维素、二氧化硅与交联羧甲基淀粉钠在三维混合设备中行混合，频率为15HZ，混合时间10～30分钟，优选20分钟。本品含原料药重量百分比接近85％，含原料药比例较大，将原料药与辅料进行充分的预混，有利于物料的均匀性，避免混合不充分，从而导致片剂中原料药与辅料不均匀。

步骤2)中，将步骤1)所得的混合物采用干法制粒机进行制粒，压轮间隙为0.5至0.7mm，优选0.6mm。

步骤3)中，将步骤2)所得颗粒与硬脂酸镁在三维混合设备中混合，频率为15HZ，混合时间2～5分钟，优选3分钟。

步骤4)中，将步骤3)所得的总混颗粒压片，片重根据每片含500mg腺苷蛋氨酸进行调整，片剂硬度150～250N/mm²；

步骤5)中，配制肠溶包衣，并向包衣液中加入抗氧剂，其中包衣材料选自甲基丙烯酸- 丙烯酸乙酯共聚物，抗氧剂选自二丁羟基甲苯。

步骤6)中，将步骤4)所得素片用步骤5)所得包衣液进行包衣，包衣增重范围为4％～10％，优选6％。

与现有技术相比，本发明的有益效果如下：

本发明提供的丁二磺酸腺苷蛋氨酸肠溶片组合物的制备工艺，通过控制原料药的粒径、预混等工艺参数，保证片剂溶出的均匀性；在包衣液中加入抗氧剂二丁基羟基甲苯，可以规避氧化现象，避免片剂久置过程中包衣层氧化、发黄变硬等质量缺陷，提高产品稳定性。

具体实施方式

为使本领域技术人员更加清楚和明确本发明的技术方案，下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。

实施例1：丁二磺酸腺苷蛋氨酸肠溶片组合物的制备

组分配比：按重量份计，丁二磺酸腺苷蛋氨酸949份、微晶纤维素12份、二氧化硅0.5 份，交联羧甲基淀粉钠2.5份，硬脂酸镁0.5份，包衣预混剂6份，二丁羟基甲苯0.2份。

制备方法：将丁二磺酸腺苷蛋氨酸、微晶纤维素、二氧化硅与交联羧甲基淀粉钠在三维混合设备中行混合，频率为15HZ，混合时间20分钟；将所得混合物进行干法制粒，压轮间隙为0.6mm；将所得颗粒与硬脂酸镁混合，频率为15HZ，混合时间3分钟；将总混颗粒进行压片，片剂硬度150～250N/mm²；配制肠溶包衣，肠溶包衣为甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物，固含量为10％，并向包衣液中加入0.2份的二丁羟基甲苯；将上述所得片剂采用肠溶材料进行包衣，包衣增重为6.5％。

上述丁二磺酸腺苷蛋氨酸肠溶片(批号：2021061701)在pH6.8，转速为75转/分钟，浆法，不同时间点溶出测定数据如下表1所示：

表1

实施例2：丁二磺酸腺苷蛋氨酸肠溶片组合物的制备

组分配比：按重量份计，丁二磺酸腺苷蛋氨酸949份、微晶纤维素12份、二氧化硅0.5 份，交联羧甲基淀粉钠2.5份，硬脂酸镁0.5份，包衣预混剂6份，二丁羟基甲苯0.1份。

制备方法：将丁二磺酸腺苷蛋氨酸、微晶纤维素、二氧化硅与交联羧甲基淀粉钠在三维混合设备中行混合，频率为15HZ，混合时间30分钟；将所得混合物进行干法制粒，压轮间隙为0.6mm；将所得颗粒与硬脂酸镁混合，频率为15HZ，混合时间2分钟；将总混颗粒进行压片，片剂硬度150～250N/mm²；配制肠溶包衣，肠溶包衣为甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物，固含量为8％，并向包衣液中加入0.1份的二丁羟基甲苯；将上述所得片剂采用肠溶材料进行包衣，包衣增重为6.7％。

上述丁二磺酸腺苷蛋氨酸肠溶片(批号：2021091801)在pH6.8，转速为75转/分钟，浆法，不同时间点溶出测定数据如下表2所示：

表2

序号	10分钟	15分钟	20分钟	30分钟	45分钟
						1	2.8％	16.1％	48.6％	87.2％	93.4％
2	2.9％	15.8％	48.9％	85.4％	93.4％
						3	3.3％	20.0％	45.7％	85.7％	95.1％
4	2.1％	18.0％	44.2％	91.2％	97.8％
						5	1.3％	15.5％	52.3％	80.4％	95.7％
6	3.3％	19.5％	54.3％	87.9％	96.2％
						均值	2.6％	17.5％	49.0％	86.3％	95.3％
RSD％	29.8	11.3	7.8	4.1	1.8

实施例3：稳定性对比试验

丁二磺酸腺苷蛋氨酸肠溶片(作为参比制剂，商品名：思美泰，批号：1123275)、本发明腺苷蛋氨酸肠溶片(批号：2021061701)进行影响因素试验(60℃)，对关键指标性状及15min溶出度进行考察，研究结果如下表3所示：

表3

实验结果显示，参比制剂在影响因素60℃试验条件下，经过30天影响因素试验，可明显观察到15min溶出有下降趋势，说明片剂脱包衣过程延长。

本发明的丁二磺酸腺苷蛋氨酸肠溶片15min溶出度未发生显著变化，从而有利于保证其在体内的释放稳定性，有利于产品质量控制。

实施例4：不同肠溶片的溶出度对比

丁二磺酸腺苷蛋氨酸肠溶片(商品名：思美泰，批号：1123275)在pH6.8，转速为75转/分钟，浆法，不同时间点溶出测定数据如下表4所示：

序号	10分钟	15分钟	20分钟	30分钟	45分钟
						1	0.08％	35.55％	71.97％	93.18％	98.40％
2	0.73％	7.35％％	34.87％	88.49％	92.40％
						3	1.07％	27.84％	63.80％	93.79％	95.48％
4	0.24％	12.30％	50.99％	88.94％	98.94％
						5	0.02％	3.65％	36.60％	79.10％	101.90％
6	0.34％	21.26％	57.66％	88.85％	100.10％
						均值	0.41％	17.99％	52.65％	88.72％	97.87％
RSD％	99.06	68.86	28.16	5.93	3.49

根据数据结果可知，参比制剂思美泰在10min基本不溶出，在15分钟、20分钟、30分钟这三个关键时间点批内溶出差异较大，其中15分钟溶出范围为3.65％至35.55％，RSD为68.86％，20分钟溶出范围为34.87％～71.97％，RSD为28.16％，30分钟溶出范围79.10％～93.79％，RSD为5.93％，溶出差异明显。

Claims

1.一种丁二磺酸腺苷蛋氨酸肠溶片药物组合物，其特征在于，所述药物组合物由以下成分组成：丁二磺酸腺苷蛋氨酸80-100份，微晶纤维素10-20份，二氧化硅0.5-2份，交联羧甲基淀粉钠1-5份，硬脂酸镁0.1-2份，包衣预混剂4-10份，抗氧剂0.1-1份，其中包衣预混剂为甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物肠溶衣包衣材料，抗氧剂为二丁羟基甲苯；

所述药物组合物的制备方法为：

步骤1、将丁二磺酸腺苷蛋氨酸、微晶纤维素、二氧化硅与交联羧甲基淀粉钠混合，其中丁二磺酸腺苷蛋氨酸原料药粒径为D₉₀ 5~30μm，丁二磺酸腺苷蛋氨酸、微晶纤维素、二氧化硅与交联羧甲基淀粉钠混合时间为10-30分钟；

步骤2、将上步所得混合物进行干法制粒，干法制粒机压轮间隙为0.5至0.7mm；

步骤3、将上步所得颗粒与硬脂酸镁在三维混合设备中混合，频率为15Hz，混合时间2~5分钟；

步骤4、将上步所得颗粒进行压片，片重根据每片含500mg腺苷蛋氨酸进行调整，片剂硬度150~250N/mm²；

步骤5、配制肠溶包衣，并向包衣液中加入抗氧剂；

步骤6、将片剂采用肠溶材料进行包衣，包衣增重范围为4%~10%，即得。

2.如权利要求1所述的药物组合物，丁二磺酸腺苷蛋氨酸95份，微晶纤维素12份，二氧化硅1份，交联羧甲基淀粉钠2份，硬脂酸镁0.5份，包衣预混剂6份，抗氧剂0.5份。

3.如权利要求1所述的制备方法，所述步骤1）中丁二磺酸腺苷蛋氨酸原料药粒径15μm；丁二磺酸腺苷蛋氨酸、微晶纤维素、二氧化硅与交联羧甲基淀粉钠混合时间20分钟。

4.如权利要求1所述的方法，步骤2）所得混合物采用干法制粒机压轮间隙为0.6mm。

5.如权利要求1所述的方法，其中步骤3）中混合时间为3分钟。

6.如权利要求1所述的方法，其中步骤6）中，包衣增重优选6%。