RU2587331C1 - Способ получения фармацевтической композиции адеметионина и его лекарственной формы - Google Patents
Способ получения фармацевтической композиции адеметионина и его лекарственной формы Download PDFInfo
- Publication number
- RU2587331C1 RU2587331C1 RU2015123821/15A RU2015123821A RU2587331C1 RU 2587331 C1 RU2587331 C1 RU 2587331C1 RU 2015123821/15 A RU2015123821/15 A RU 2015123821/15A RU 2015123821 A RU2015123821 A RU 2015123821A RU 2587331 C1 RU2587331 C1 RU 2587331C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- ademetionine
- copolymer
- ademethionine
- aerosil
- polyethylene glycol
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности, а именно к способу получения кишечнорастворимых капсул на основе S-адеметионина, включающему смешение S-адеметионина 1,4-бутандисульфоната с сополимером поливинилкапролактама-поливинилацетата-полиэтиленгликоля с молекулярной массой 90000-140000 г/моль в соотношении 30:70, микронизирование полученной смеси, добавление вспомогательных веществ, таких как микрокристаллическая целлюлоза, аэросил и стеариновая кислота и/или ее кальциевая или магниевая соль, проводение повторной микронизации и наполнение полученной смесью желатиновых капсул, при следующем соотношении компонентов, г/капсулу: S-адеметионин 1,4-бутандисульфонат - 0,100; сополимер поливинилкапролактама-поливинилацетата-полиэтиленгликоля с молекулярной массой 90000-140000 г/моль - 0,234; микрокристаллическая целлюлоза - 0,221; аэросил - 0,0041; стеариновая кислота и/или ее кальциевая или магниевая соль - 0,004. Изобретение обеспечивает увеличение биодоступности перроральной лекарственной формы адеметионина и возможность использования меньших лечебных доз препарата, его контролируемого высвобождения и получаемого при этом высокого терапевтического эффекта. 2 з.п. ф-лы, 1 пр.
Description
Область техники
Изобретение относится к области медицины и химико-фармацевтической промышленности и касается способа получения микронизированной биологически-активной комбинированной субстанции адеметионина с полимером солюбилизатором Soluplus и ее твердой лекарственной формы, обладающей гепатопротекторным действием.
Уровень техники
Актуальность проблемы связана с возрастанием частоты и тяжести заболеваний печени - основного органа детоксикации экзогенных ядов. К препаратам гепатопротекторного ряда относят ряд аминокислот или их производных.
Наиболее известным из них является адеметионин (Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств. Гл. редактор Г.Л. Вышковский. М.: «РЛС-2006», 2005, стр. 51).
Этот препарат восполняет дефицит адеметионина и стимулирует его выработку в организме, в первую очередь в печени и мозге. Молекула S-аденозил-L-метионина (адеметионин) донирует метальную группу в реакциях метилирования фосфолипидов клеточных мембран белков, гормонов, нейромедиаторов и др. (трансметилирование). Является предшественником физиологических тиоловых соединений - цистеина, таурина, глютатиона (обеспечивает окислительно-восстановительный механизм клеточной детоксикации), КоА и др. в реакциях транссульфатирования. После декарбоксилирования участвует в процессах аминопропилирования как предшественник полиаминов - путресцина (стимулятор регенерации клеток и пролиферации гепатоцитов), спермидина и спермина, входящих в структуру рибосом.
Оказывает антихолестатическое действие, эффективен при внутридольковом варианте холестаза (нарушение синтеза и тока желчи). Антихолестатический эффект обусловлен повышением подвижности и поляризации мембран гепатоцитов, вследствие стимуляции синтеза в них фосфатидилхолина. Это улучшает функцию ассоциированных с мембранами гепатоцитов транспортных систем желчных кислот (ЖК) и способствует пассажу ЖК в желчевыводящую систему. Стимулирует детоксикацию ЖК, повышает содержание в гепатоцитах конъюгированных и сульфатированных ЖК. Конъюгация с таурином повышает растворимость ЖК и выведение их из гепатоцита.
Сульфатирование обеспечивает возможность элиминации почками, облегчает прохождение через мембрану гепатоцита и выведение с желчью. Кроме того, сульфатированные ЖК защищают мембраны клеток печени от токсического действия несульфатированных ЖК (в высоких концентрациях присутствуют в гепатоцитах при внутрипеченочном холестазе).
Это кофермент, принимающий участие в реакциях переноса метальных групп. Впервые был описан в Италии (Кантони) в 1952 г. S-аденозилметионин образуется в организме из АТФ и метионина под действием фермента аденозилтрансферазы. В клетке участвует в различных метаболических процессах. Большая часть S-аденозилметионина образуется в печени.
Метальная группа (СН3), которая присоединена к атому серы в молекуле метионина, в составе S-аденозилметионина является химически активной и может быть перенесена на молекулу субстрата в реакциях трансметилирования.
S-адеметионин относится к группе гепатопротекторов, с антидепрессивной активностью. Обладает детоксикационными, регенерирующими, антиоксидантными, антифиброзирующими и нейропротективными свойствами. Восполняет дефицит адеметионина и стимулирует его выработку в организме, в первую очередь в печени и мозге.
S-адеметионин широко применяют в медицинской практике:
- внутрипеченочный холестаз при прецирротических и цирротических состояниях, который может наблюдаться при следующих заболеваниях:
- жировая дистрофия печени;
- хронический гепатит;
- токсические поражения печени различной этиологии, включая алкогольные, вирусные, лекарственные (антибиотики, противоопухолевые, противотуберкулезные и противовирусные препараты, трициклические антидепрессанты, пероральные контрацептивы);
- хронический бескаменный холецистит;
- холангит;
- цирроз печени;
- энцефалопатия, в т.ч. ассоциированная с печеночной недостаточностью (алкогольная и др.);
- внутрипеченочный холестаз у беременных;
- симптомы депрессии.
Применяют следующие формы SAM для перорального применения: тозилат, бутадеинсульфонат, дисульфат тозилат, дисульфат дитозилат и дисульфат монотозилат.
Известен препарат, улучшающий функции печени, агент или компонент, функционирующий в качестве донора метальной группировки и включающий трудноусваиваемый олигосахарид, содержащий галактозу, используемый в качестве продукта функционального питания (JP 2003-155242 от 27.05.2003). При этом донор метальной группировки выбирают из группы аминокислот, включающей S-аденозилметионин, а галактозосодержащий олигосахарид выбирают из группы, включающей, в том числе, лактулозу или галактоолигосахарид.
Основной недостаток - низкая биодоступность S-адеметионина при пероральном приеме может обуславливать снижение эффективности терапии адеметионином при переходе с внутривенного введения на пероральный.
Биодоступность препарата при парентеральном введении близка к 100%, в то время как биодоступность данного препарата при приеме таблеток (перроральный) составляет всего 5% от принятой дозы.
Управление солюбилизационными характеристиками лекарственных веществ является одним из основных направлений в разработках современных систем доставки лекарств. В этом направлении наиболее востребованы методы повышения растворимости и скорости всасывания активных фармацевтических субстанций - лекарственных веществ (ЛВ). Растворимость играет существенную роль в биодоступности лекарств, прежде всего предназначенных для перорального приема.
Для повышения растворимости лекарств используют различные физико-химические подходы: уменьшение размеров частиц, модификация кристаллической структуры, получение твердых дисперсий ЛВ с наполнителями и т.д.
В настоящее время ведется активный поиск компонентных смесей, обладающих широкими внутриклеточными регуляторными механизмами с возможностью увеличения биодоступности. Одной из таких композиций является компонентная смесь адеметионина и полимера солюбилизатора Soluplus (BASF), предложенная в данном изобретении.
Хорошо известны как поверхностно-активные соединения, называемые также плюрониками или проксанолами, - блок-сополимеры этиленоксида (ЭО) и пропиленоксида (ПО) состава (ЭО)т/2(ПО)п(ЭО)т/2. Благодаря удачному сочетанию своих физико-химических и физиологических характеристик, находят широкое применение в медицине и фармакологии.
В зависимости от общей молекулярной массы и соотношения размеров полиоксиэтиленовых и полиоксипропиленовых блоков, различные марки плюроников представляют из себя жидкости, пасты или воскоподобные твердые вещества. Химически малогигроскопичны, устойчивы к действию кислот и щелочей, но достаточно легко окисляются. Обладают свойствами спиртов.
Из патента РФ №2462259, опубл. 27.09.2012, известно использование поверхностно-активных полимеров. Они представляют собой структурно-дифильные молекулы, а именно Cremophor RH-40 - Peg gliceryl trihydroxystearate (полиэтиленгликоль глицерил тригидроксистеарат - PEG-40), Cremophor EL - PEG glyceryl tricinooleat (polyethylene glycol-35glyceril triricinoleat, polyoxyl-35 castor oil - PEG-35), Cremophor® A 25 - Macrogol 25 cetostearyl ether (полиэтиленгликоля и цетостеарилового спирта эфир), Cremophor® А 6 - Macrogol 6 cetostearyl ether (полиэтиленгликоля и цетостеарилового спирта эфир), Soluplus® - polyvinyl caprolactam - polyvinyl acetate - polyethylene glycol graft copolymer (привитый сополимер поливинилкапролактама, поливинилацетата и полиэтиленгликоля), Tween-80 (Полисорбат-80, полиэтиленгликоль сорбит моноолеат) или смеси мономерных и полимерных ПАВ. ПАВ из приведенного списка отличаются строением молекул, но имеют общий признак: значение гидрофильно-липофильного баланса (ГЛБ) для этих ПАВ находится в диапазоне 12-18.
Раскрытие изобретения
Задачей данного изобретения является получение твердой лекарственной формы для перорального введения для использования в качестве гепатопротектора, которая содержит адеметионин в количестве, эффективном для использования в качестве гепатопротектора, и фармацевтически приемлемый носитель, где эффективное количество адеометионина высвобождается в течение продолжительного периода времени (до 24 часов) и поддерживается на этом уровне еще в течение не менее 25-30 часов, т.е. с высокой биодоступностью.
Технический результат достигается способом получения кишечнорастворимых капсул на основе S-адеметионина, который осуществляют следующим образом: смешивают S-адеметионин 1,4-бутандисульфонат с сополимером поливинилкапролактама-поливинилацетата-полиэтиленгликоля с молекулярной массой 90000-140000 г/моль в соотношении 30:70, микронизируют полученную смесь, добавляют вспомогательные вещества: микрокристаллическую целлюлозу, аэросил и стеариновую кислоту и/или ее кальциевую или магниевую соль, проводят повторную микронизацию и наполняют полученной смесью желатиновые капсулы, при следующем соотношении компонентов, г/капсулу:
S-адеметионин 1,4-бутандисульфонат | 0,100 |
Сополимер | 0,234 |
Микрокристаллическая целлюлоза | 0,221 |
Аэросил | 0,0041 |
Стеариновая кислота | |
и/или ее кальциевая или магниевая соль | 0,004 |
В качестве солюбилизатора в данном изобретении предложено использование иновационного полимера - Soluplus® (BASF).
Soluplus является блок сополимером поливинилкапролактама-поливинилацетата-полиэтиленгликоля. Молекулярная масса 90000-140000 г/моль, способен образовывать «твердые растворы» с малорастворимыми активными ингредиентами лекарственных средств, повышая тем самым их усвояемость организмом человека. Используется в качестве солюбилизатора для увеличения растворимости и контролируемого высвобождения фармацевтических субстанций.
Известно получение стабильных солей адеметионина, обладающих высокой биодоступностью с кислотами: гексадекансульфониевой, октадекансульфониевой, додекансульфониевой, додецилбензилсульфониевой, однако, эти соли не нашли практического применения. Действующее вещество адеметионин используется только в виде соли с 1,4-бутандисульфониевой кислотой - S-адеметионин 1,4-бутандисульфонат (или адеметионина 1,4-бутандисульфонат или S-аденозилметионин 1,4-бутандисульфонат).
Для повышения биодоступности, учитывая высокую лабильность адеметионина для получения новой комбинированной субстанции, нами был выбран способ получения твердых дисперсий с использованием в качестве твердой матрицы полимера Soluplus путем микронизации компонентов.
Многие фармакологические активные вещества крайне медленно растворяются в воде во многом за счет плохой смачиваемости и «прочности» кристаллической решетки. Очевидно, что получение молекулярных дисперсий - таких веществ в хорошо растворимом наполнителе либо разупорядочение их кристаллических фаз будет способствовать упорядочиванию процесса растворения. Контролируемое высвобождение позволяет сбансировать скорости высвобожления субстанции и скорости всасывания. Именно этот принцип был применен нами к модификации адеметионина.
Существенным для улучшения биодоступности в данном изобретении является получение гранулометрического состава с определенными размерами из микронизированных порошков субстанций как активного, так и вспомогательных веществ.
Известно, что измельчение (или микронизация) субстанций влияет на биодоступность. Однако оно также приводит к увеличению свободной энергии и соответственно может служить причиной снижения стабильности при хранении. Нами установлено, что если использовать и активное начало и все вспомогательные вещества с заявленными средними размерами частиц, возможно значительное улучшение биодоступности и технологических характеристик - текучести, получение оптимальной насыпной плотности с сохранением стабильности при хранении.
Таким образом, данное изобретение позволяет улучшить биодоступность препарата за счет получения гранулометрического состава с определенными размерами из микронизированных порошков субстанций как активного, так и вспомогательных веществ, повысить биодоступность адеметионина с 5 до 50% и обеспечить стабильную концентрацию препарата в крови.
Примеры конкретного осуществления изобретения
Реализация заявляемого изобретения показана в примере конкретного выполнения, но не ограничивается этим примером.
10,0 г S-адеметионина 1,4-бутандисульфоната и 23,4 г Soluplus смешивают и микронизируют с использованием сит с размером пор 50-100 мкм. К полученной микронизированной субстанции добавляют 22,1 г МКЦ, 4,1 г аэросила, 0,4 г стеарата магния, тщательно перемешивают и повторно микронизируют, используя сита с размером пор 50 мкм.
Claims (3)
1. Способ получения кишечнорастворимых капсул на основе S-адеметионина, включающий смешение S-адеметионина 1,4-бутандисульфоната с сополимером поливинилкапролактама-поливинилацетата-полиэтиленгликоля с молекулярной массой 90000-140000 г/моль в соотношении 30:70, микронизирование полученной смеси, добавление вспомогательных веществ, таких как микрокристаллическая целлюлоза, аэросил и стеариновая кислота и/или ее кальциевая или магниевая соль, проведение повторной микронизации и наполнение полученной смесью желатиновых капсул, при следующем соотношении компонентов, г/капсулу:
S-адеметионин 1,4-бутандисульфонат 0,100
Сополимер 0,234
Микрокристаллическая целлюлоза 0,221
Аэросил 0,0041
Стеариновая кислота
и/или ее кальциевая или магниевая соль 0,004
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что повторную микронизацию проводят с использованием колиброванных сит с размером пор 50 мкм.
3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве сополимера используют Soluplus.
Priority Applications (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2015123821/15A RU2587331C1 (ru) | 2015-06-19 | 2015-06-19 | Способ получения фармацевтической композиции адеметионина и его лекарственной формы |
PCT/RU2016/000556 WO2016204657A2 (ru) | 2015-06-19 | 2016-08-17 | Способ получения фармацевтической композиции адеметионина и его лекарственной формы |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2015123821/15A RU2587331C1 (ru) | 2015-06-19 | 2015-06-19 | Способ получения фармацевтической композиции адеметионина и его лекарственной формы |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2587331C1 true RU2587331C1 (ru) | 2016-06-20 |
Family
ID=56132107
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2015123821/15A RU2587331C1 (ru) | 2015-06-19 | 2015-06-19 | Способ получения фармацевтической композиции адеметионина и его лекарственной формы |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2587331C1 (ru) |
WO (1) | WO2016204657A2 (ru) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN114272220B (zh) * | 2021-12-22 | 2023-06-30 | 南京美瑞制药有限公司 | 一种丁二磺酸腺苷蛋氨酸肠溶片组合物及其制备方法 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2256447C1 (ru) * | 2004-01-30 | 2005-07-20 | Открытое акционерное общество "Химико-фармацевтический комбинат "АКРИХИН" (ОАО "АКРИХИН") | Фармацевтическая композиция кардиоселективного бета- адреноблокатора (варианты) |
WO2012130837A1 (en) * | 2011-03-28 | 2012-10-04 | Ratiopharm Gmbh | Solid agomelatine in non-crystalline form |
WO2014029953A1 (en) * | 2012-08-21 | 2014-02-27 | Cipla Limited | Hot melt extruded (hme) pharmaceutical composition of cinacalcet |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB0525254D0 (en) * | 2005-12-12 | 2006-01-18 | Jagotec Ag | Powder compositions for inhalation |
WO2013095319A2 (en) * | 2011-12-23 | 2013-06-27 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Formulations of flurbiprofen and diacerein |
ES2540581T3 (es) * | 2012-10-17 | 2015-07-10 | Methylation Sciences International Srl | Composiciones que comprenden S-adenosilmetionina y un éster de ácido gálico |
-
2015
- 2015-06-19 RU RU2015123821/15A patent/RU2587331C1/ru not_active IP Right Cessation
-
2016
- 2016-08-17 WO PCT/RU2016/000556 patent/WO2016204657A2/ru active Application Filing
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2256447C1 (ru) * | 2004-01-30 | 2005-07-20 | Открытое акционерное общество "Химико-фармацевтический комбинат "АКРИХИН" (ОАО "АКРИХИН") | Фармацевтическая композиция кардиоселективного бета- адреноблокатора (варианты) |
WO2012130837A1 (en) * | 2011-03-28 | 2012-10-04 | Ratiopharm Gmbh | Solid agomelatine in non-crystalline form |
WO2014029953A1 (en) * | 2012-08-21 | 2014-02-27 | Cipla Limited | Hot melt extruded (hme) pharmaceutical composition of cinacalcet |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Регистр лекарственных средств России Энциклопедия лекарств. - 17-й вып. / Гл. ред. Г.Л. Вышковский. - М.: "РЛС-2009", 2008. - 1440 с. ISSN 1680-3140, с.255 "Гептрал". * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2016204657A2 (ru) | 2016-12-22 |
WO2016204657A3 (ru) | 2017-02-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR101483203B1 (ko) | 무정형 cddo-me를 포함하는, 지연 방출형 경구 투여 조성물 | |
US20240091198A1 (en) | Aqueous composition comprising dantrolene | |
KR20170056702A (ko) | 지효성 약제학적 조성물 | |
CN114555124A (zh) | 药物共晶盐制剂 | |
JP5554571B2 (ja) | 復元用の粉剤 | |
EA033893B1 (ru) | Лекарственная форма в виде пленки, содержащей свободное основание тадалафила и полимер на основе полиэтиленгликоля и/или полимер на основе винилпирролидона в качестве агента, стабилизирующего дисперсию, раствор для получения пленки и способ получения пленки | |
EP1372611B1 (en) | Pharmaceutical composition comprising a poorly water-soluble staurosporine, a surfactant and a water-soluble polymer | |
RU2587331C1 (ru) | Способ получения фармацевтической композиции адеметионина и его лекарственной формы | |
ES2377760T3 (es) | Composición farmacéutica y proceso | |
KR101499867B1 (ko) | 활성 성분 (i) 함유 조성물 및 이의 제조 방법 | |
WO2022029799A1 (en) | Solid dosage forms of palbociclib | |
WO2016008401A1 (zh) | 一种含多西他赛的药物组合物 | |
CN100391447C (zh) | 一种辅酶q10冻干粉针剂及其制备方法 | |
KR102225724B1 (ko) | 수용성 활성 약학 성분을 포함하는 시럽제 또는 분말 제제 형태의 경구투여용 약학 조성물 | |
RU2187307C1 (ru) | Твердые стабильные лекарственные формы преднизолона | |
Han et al. | Thermal reversible microemulsion system for poorly water-soluble YH439 for oral delivery | |
KR100877492B1 (ko) | 엽산을 함유하는 연질캡슐제 조성물 및 그의 제조방법 | |
CN1973820A (zh) | 含雷帕霉素的抗癌组合物及其应用 | |
CA3234073A1 (en) | Sustained release injectable pharmaceutical formulation of levothyroxine and process for preparation thereof | |
CN1969817A (zh) | 一种抗癌组合物 | |
PL241575B1 (pl) | Preparat bozentanu w postaci tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej | |
CN103124565A (zh) | 用于控制水溶性药物释放的药物制剂 | |
CN1969821A (zh) | 一种同载抗癌药物和增效剂的抗癌缓释剂 | |
KR20060095669A (ko) | 신규한 5―플루오로우라실 좌제 조성물 | |
US20110144202A1 (en) | Concentrated oxaliplatin solution and its method of preparation |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20170620 |