KR102225724B1 - 수용성 활성 약학 성분을 포함하는 시럽제 또는 분말 제제 형태의 경구투여용 약학 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 수용성 활성 약학 성분; 트리글리세라이드; 프로필렌 글리콜; 이온성 계면활성제; 올리고당; 및 물을 포함하는 시럽제 형태의 약학 조성물을 제공한다. 또한, 본 발명은 (a) 수용성 활성 약학 성분; 트리글리세라이드; 프로필렌 글리콜; 이온성 계면활성제; 올리고당; 물; 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 에멀젼을 제조하는 단계; 및 (b) 단계(a)에서 얻어진 에멀젼을 동결건조하는 단계를 포함하는 제조방법에 의해 얻어진 분말 제제 형태의 경구투여용 약학 조성물을 제공한다. 본 발명에 따른 시럽제 형태의 약학 조성물은 수용성 활성 약학 성분의 체내 흡수율을 현저하게 증가시킬 수 있을 뿐만 아니라, 혈당 증가의 문제점을 회피할 수 있어 혈당 관련 질환자에게도 유용하게 사용될 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 분말 제제 형태의 경구투여용 약학 조성물은 보관 및 유통이 쉽고 수분의 변화를 방지하기 위한 기능성 포장재의 사용을 회피할 수 있다.

Description

수용성 활성 약학 성분을 포함하는 시럽제 또는 분말 제제 형태의 경구투여용 약학 조성물{Pharmaceutical compositions for oral administration in the form of syrup or powder comprising a water-soluble active pharmaceutical ingredient}
본 발명은 수용성 활성 약학 성분을 포함하는 시럽제 또는 분말 제제 형태의 경구투여용 약학 조성물에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 수용성 활성 약학 성분; 트리글리세라이드; 프로필렌 글리콜; 이온성 계면활성제; 올리고당; 및 물을 포함하는 시럽제 형태의 약학 조성물에 관한 것이며, 또한 수용성 활성 약학 성분; 트리글리세라이드; 프로필렌 글리콜; 이온성 계면활성제; 올리고당; 물; 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 에멀젼을 동결건조함으로써 얻어진 분말 제제 형태의 경구투여용 약학 조성물에 관한 것이다.
생물약제학적 분류체계(Biopharmaceutical Classification System)에 따르면 수용성 활성 약학 성분(water-soluble active pharmaceutical ingredient) 중 Class Ⅲ에 해당하는 약물은 높은 용해도를 가지지만 생체 투과성이 낮기 때문에 통상 경구 투여시 흡수율이 낮아, 낮은 생체이용률을 나타낸다. 수용성 활성 약학 성분 중 하나인, 자나미비르(zanamivir)는 화학명이 5-(아세틸아미노)-4-{[아미노(이미노)메틸]아미노}-2,6-안히드로-3,4,5-트리데옥시-D-글리세로-D-갈락토-논-2-엔산(5-(acetylamino)-4-{[amino(imino)methyl]amino}-2,6-anhydro-3,4,5-trideoxy-D-glycero-D-galacto-non-2-enonic acid)이며, 하기 화학식 1의 구조를 갖는다.
<화학식 1>
Figure 112019060887047-pat00001
자나미비르는, 당지질 및 당단백질에 부착된 말단 시알산의 절단을 주로 촉매하는 인플루엔자 뉴라미니다아제 효소의 보존 부위(conserved region)에 결합함으로써 활성을 나타내고, 리렌자(RELENZA)라는 상품명으로 시판되고 있다. 자나미비르의 경구 복용시, 생체이용율은 약 2%로 알려져 있고, 자나미비르를 분말로 흡입 투여할 때는 4%∼17%로 알려져 있다. 분말 흡입제인 경우 5 mg 용량으로 매회 2번씩, 1일 2회 5일간 투여된다. 현재, 리렌자는 인플루엔자 A 및 B의 감염증의 치료에 사용되고 있으나, 호흡기계 투여용으로 디스크할러(diskhaler)를 사용하여 경구 흡입해야 한다. 따라서, 경구 흡입을 위한 흡입 기구가 별도로 필요하며, 흡입으로 인하여 매번 일정량이 투여되기 어렵고, 환자에게 기구 사용법에 대해 설명해야 하며, 특히 소아의 경우 투여가 어려운 점이 있다.
본 출원인은 경구투여시 자나미비르의 낮은 생체이용율의 문제점을 개선할 수 있고 또한 흡입 제제의 문제점을 해결할 수 있는 시럽제 형태의 약학 조성물로서, 우수한 안정성 및 함량 균일성을 갖는 약학 조성물을 개발한 바 있다(대한민국 특허출원 제10-2017-0175681호, 2017년 12월 20일 출원). 대한민국 특허출원 제10-2017-0175681호에 따른 시럽제 형태의 약학 조성물은 트리글리세라이드(예를 들어, 트리카프릴린), 아실 글리세롤 복합체(예를 들어, 글리세릴 모노올레이트), 비이온성 계면활성제(예를 들어, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노올레이트), 당류(수크로오즈) 및 물을 포함하는 혼합액에 자나미비르를 약 5 mg/ml의 농도로 용해시켜 제조된다.
한편, 수크로오즈(백당)을 함유하는 시럽제는 섭취 후 혈당이 급격히 증가하여 혈당 관련 질환자에게는 적합하지 않은 문제가 있다. 또한, 시럽제 형태의 약학 조성물은 용매(예를 들어, 정제수)를 포함하고 있어, 고형 제제에 비하여 부피가 커서 보관 및 유통이 어려운 문제가 있다. 특히, 시럽제 형태의 약학 조성물은 보관 조건에 따라 물 함량의 감소로 인하여 상분리와 같은 안정성 문제를 야기할 수 있으므로, 수분의 변화를 방지할 수 있는 기능성 포장재(예를 들어, 기능성 다층 포장재 필름, PVDC, EVOH, PA 등의 수분 차폐기능을 갖는 필름)의 사용이 요구된다.
본 발명자들은, 본 발명자들이 개발한 시럽제 형태의 약학 조성물을 더욱 개선하기 위하여, 다양한 연구를 수행하였다. 그 결과, 수크로오즈 대신에 올리고당을 사용하여 시럽제로 제제화할 경우, 자나미비르 등의 수용성 활성 약학 성분의 체내 흡수율을 효과적으로 개선할 수 있을 뿐만 아니라 혈당 증가의 문제점을 회피할 수 있어 혈당 관련 질환자에게도 유용하게 사용될 수 있다는 것을 발견하였다. 또한, 본 발명자들은 새로운 형태의 제제, 즉 사용시 물에 용해시켜(즉, 재구성하여) 복용하는 분말 제제 형태의 경구투여용 약학 조성물을 개발하였다. 상기 분말 제제 형태의 경구투여용 약학 조성물은 시럽제 형태의 약학 조성물의 장점을 그대로 보유하면서, 보관 및 유통이 쉬울 뿐만 아니라, 수분의 변화를 방지하기 위한 기능성 포장재의 사용을 회피할 수 있다.
따라서, 본 발명은 수용성 활성 약학 성분 및 올리고당을 조합하여 포함하는 시럽제 형태의 약학 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 수용성 활성 약학 성분 및 올리고당을 조합하여 함유하고, 폴리에틸렌 글리콜을 분말-형성제로서 포함하는 분말 제제 형태의 경구투여용 약학 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 일 태양에 따라, 수용성 활성 약학 성분; 트리글리세라이드; 프로필렌 글리콜; 이온성 계면활성제; 올리고당; 및 물을 포함하는 시럽제 형태의 약학 조성물이 제공된다.
본 발명에 따른 시럽제 형태의 약학 조성물에 있어서, 상기 트리글리세라이드는 트리아세틴, 트리프로피오닌, 트리부티린, 트리발레린, 트리카프로인, 트리카프릴린, 트리카프린, 트리헵타노인, 트리노나노인, 트리언데카노인, 트리라우린, 트리데카노인, 트리미리스틴, 트리펜타데카노인, 트리팔미틴, 글리세릴 트리헵타데카노에이트 및 트리올레인으로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택될 수 있으며, 바람직하게는 트리카프릴린일 수 있다. 상기 트리글리세라이드는 조성물 총 중량에 대하여 1 내지 15 중량%의 범위로 존재할 수 있다.
본 발명에 따른 시럽제 형태의 약학 조성물에 있어서, 상기 프로필렌 글리콜은 조성물 총 중량에 대하여 1 내지 15 중량%의 범위로 존재할 수 있다.
본 발명에 따른 시럽제 형태의 약학 조성물에 있어서, 상기 이온성 계면활성제는 라우릴황산 나트륨, 소듐 스테아로일 글루타메이트, 소듐 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르 설페이트, 소듐 라우릴 에테르 설페이트, 암모늄 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르 설페이트, 암모늄 라우릴 설페이트, 디소듐 라우레스 설포석시네이트, 및 모노이소프로파놀아민 라우릴 에테르 설페이트로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있으며, 바람직하게는 라우릴황산 나트륨일 수 있다. 상기 이온성 계면활성제는 조성물 총 중량에 대하여 0.1 내지 2 중량%의 범위로 존재할 수 있다.
본 발명에 따른 시럽제 형태의 약학 조성물에 있어서, 상기 올리고당은 프락토올리고당, 갈락토올리고당, 이소말토올리고당, 만난 올리고당, 키토올리고당, 및 셀로올리고당으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있으며, 바람직하게는 프락토올리고당일 수 있다. 올리고당은 조성물 총 중량에 대하여 40 내지 60 중량%의 범위로 존재할 수 있다.
본 발명에 따른 시럽제 형태의 약학 조성물에 있어서, 상기 물은 조성물 총 중량에 대하여 10 내지 30 중량%의 범위로 존재할 수 있다.
본 발명의 다른 태양에 따라, (a) 수용성 활성 약학 성분; 트리글리세라이드; 프로필렌 글리콜; 이온성 계면활성제; 올리고당; 물; 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 에멀젼을 제조하는 단계; 및 (b) 단계(a)에서 얻어진 에멀젼을 동결건조하는 단계를 포함하는 제조방법에 의해 얻어진 분말 제제 형태의 경구투여용 약학 조성물이 제공된다.
본 발명에 따른 분말 제제 형태의 경구투여용 약학 조성물의 일 구현예에서, 단계(a)는 트리카프릴린 1 내지 4 중량%; 프로필렌 글리콜 1 내지 5 중량%; 이온성 계면활성제 0.01 내지 2 중량%; 올리고당 5 내지 30 중량%; 물 60 내지 85 중량%; 및 폴리에틸렌 글리콜 0.5 내지 3 중량%를 포함하는 혼합액에 수용성 활성 약학 성분을 0.5 ∼ 5 mg/ml의 농도로 포함하는 에멀젼을 제조함으로써 수행될 수 있다.
본 발명에 따른 분말 제제 형태의 경구투여용 약학 조성물의 다른 구현예에서, 단계(a)는 (a1) 트리카프릴린 1 내지 15 중량%; 프로필렌 글리콜 1 내지 15 중량%; 이온성 계면활성제 0.1 내지 2 중량%; 올리고당 50 내지 80 중량%; 물 10 내지 30 중량%; 및 폴리에틸렌 글리콜 3 내지 15 중량%를 포함하는 혼합액에 수용성 활성 약학 성분을 0.5 ∼ 5 mg/ml의 농도로 포함하는 시럽제를 제조하는 단계 및 (a2) 단계(a1)에서 얻어진 시럽제와 물을 1 : 2 ∼ 5의 중량비, 바람직하게는 1 : 2.5 ∼ 4의 중량비, 더욱 바람직하게는 약 1 : 3의 중량비로 혼합하여 에멀젼을 제조하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 분말 제제 형태의 경구투여용 약학 조성물에 있어서, 상기 트리글리세라이드는 트리아세틴, 트리프로피오닌, 트리부티린, 트리발레린, 트리카프로인, 트리카프릴린, 트리카프린, 트리헵타노인, 트리노나노인, 트리언데카노인, 트리라우린, 트리데카노인, 트리미리스틴, 트리펜타데카노인, 트리팔미틴, 글리세릴 트리헵타데카노에이트 및 트리올레인으로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택될 수 있으며, 바람직하게는 트리카프릴린일 수 있다.
본 발명에 따른 분말 제제 형태의 경구투여용 약학 조성물에 있어서, 상기 이온성 계면활성제는 라우릴황산 나트륨, 소듐 스테아로일 글루타메이트, 소듐 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르 설페이트, 소듐 라우릴 에테르 설페이트, 암모늄 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르 설페이트, 암모늄 라우릴 설페이트, 디소듐 라우레스 설포석시네이트, 및 모노이소프로파놀아민 라우릴 에테르 설페이트로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있으며, 바람직하게는 라우릴황산 나트륨일 수 있다.
본 발명에 따른 분말 제제 형태의 경구투여용 약학 조성물에 있어서, 상기 올리고당은 프락토올리고당, 갈락토올리고당, 이소말토올리고당, 만난 올리고당, 키토올리고당, 및 셀로올리고당으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있으며, 바람직하게는 프락토올리고당일 수 있다.
단계(b)는 상기 동결건조 전에 단계(a)에서 얻어진 에멀젼을 냉동시키는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 시럽제 형태의 약학 조성물은 수용성 활성 약학 성분의 체내 흡수율을 현저하게 증가시킬 수 있을 뿐만 아니라, 혈당 증가의 문제점을 회피할 수 있어 혈당 관련 질환자에게도 유용하게 사용될 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 분말 제제 형태의 경구투여용 약학 조성물은 물에 재용해시켜 투명한 용액 형태로 복용할 수 있다. 본 발명에 따른 분말 제제 형태의 경구투여용 약학 조성물은 자나미비르 등의 수용성 활성 약학 성분의 낮은 생체이용율의 문제점을 효과적으로 해결할 수 있으며, 경구 투여를 통해 복약편의성을 증대하고, 흡입이 어려운 환자들에게도 적용할 수 있으며, 흡입용 기구 등이 필요 없어 비용이 절감되고, 흡입시 투여용량이 달라질 수 있는 문제점을 해결할 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 분말 제제 형태의 경구투여용 약학 조성물은 고형 제제의 형태를 가지므로, 보관 및 유통이 쉬울 뿐만 아니라, 수분의 변화를 방지하기 위한 기능성 포장재의 사용을 회피할 수 있다.
도 1은 실시예 2에서 얻어진 분말 제제 형태의 약학 조성물의 성상을 나타낸다.
도 2는 실시예 2에서 얻어진 분말 제제 형태의 약학 조성물에 정제수를 가하여 재구성하여 얻어진 제제의 성상을 나타낸다.
도 3은 실시예 1에서 얻어진 시럽제를 그대로(즉, 정제수와 혼합하지 않고) 동결건조하여 얻어진 생성물의 성상을 나타낸다.
도 4는 실시예 1에서 얻어진 시럽제를 그대로(즉, 정제수와 혼합하지 않고) 동결건조하여 얻어진 생성물에 정제수를 가하여 재구성하여 얻어진 제제의 성상을 나타낸다.
도 5는 실시예 1에서 얻어진 시럽제를 정제수와 1:3의 중량비로 혼합하여 에멀젼을 형성시킨 다음, 동결건조하여 얻어진 생성물의 성상을 나타낸다.
도 6은 실시예 1에서 얻어진 시럽제를 정제수와 1:3의 중량비로 혼합하여 에멀젼을 형성시킨 다음, 동결건조하여 얻어진 생성물에 정제수를 가하여 재구성하여 얻어진 제제의 성상을 나타낸다.
도 7은 폴리에틸렌 글리콜을 2.5 중량% 사용하고, 정제수를 22.25 중량%를 사용하여 얻어진 시럽제를 정제수와 1:3의 중량비로 혼합하여 에멀젼을 형성시킨 다음, 동결건조하여 얻어진 생성물의 성상을 나타낸다.
도 8은 폴리에틸렌 글리콜을 2.5 중량% 사용하고, 정제수를 22.25 중량%를 사용하여 얻어진 시럽제를 정제수와 1:3의 중량비로 혼합하여 에멀젼을 형성시킨 다음, 동결건조하여 얻어진 생성물에 정제수를 가하여 재구성하여 얻어진 제제의 성상을 나타낸다.
본 발명은 수용성 활성 약학 성분; 트리글리세라이드; 프로필렌 글리콜; 이온성 계면활성제; 올리고당; 및 물을 포함하는 시럽제 형태의 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 약학 조성물에 있어서, 상기 수용성 활성 약학 성분은 자나미비르, 오셀타미비르, 테노포비르 디소프록실, 시도포비르, 간시클로비르, 포스카르넷, 리바비린 등의 항바이러스제; 리라글루타이드, 엑세나타이드, 세마글루타이드, 둘라글루타이드, 제미글립틴 타르타르산염 등의 당뇨병치료제; 이리노테칸 염산염, 독소루비신 염산염, 올무티닙 염산염, 테르토모타이드 염산염, 라도티닙 염산염 또는 폴리에틸렌클라이콜-프탈로시아닌 접합체 등의 항암제로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있으며, 바람직하게는 자나미비르, 리라글루타이드, 이리노테칸 염산염, 또는 폴리에틸렌클라이콜-프탈로시아닌 접합체일 수 있다. 상기 수용성 활성 약학 성분은 각각의 치료학적으로 유효한 양(therapeutically effective amount)로 사용될 수 있다. 예를 들어, 자나미비르는 본 발명의 시럽제 또는 분말 제제 형태의 경구투여용 약학 조성물 중 0.1 ∼ 5 mg의 범위, 바람직하게는 1 ∼ 5 mg의 범위, 더욱 바람직하게는 약 1 mg의 양으로 함유될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 트리글리세라이드는 트리아세틴, 트리프로피오닌, 트리부티린, 트리발레린, 트리카프로인, 트리카프릴린, 트리카프린, 트리헵타노인, 트리노나노인, 트리언데카노인, 트리라우린, 트리데카노인, 트리미리스틴, 트리펜타데카노인, 트리팔미틴, 글리세릴 트리헵타데카노에이트 및 트리올레인으로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택될 수 있으며, 바람직하게는 트리카프릴린(tricaprylin)[예를 들어, 캡텍스TM 8000 (CaptexTM 8000)(Abitec)]일 수 있다. 상기 트리글리세라이드는 조성물 총 중량에 대하여 1 내지 15 중량%, 바람직하게는 2 내지 10 중량%의 범위로 존재할 수 있다.
상기 프로필렌 글리콜은 본 발명에 따른 시럽제 또는 분말 제제 형태의 약학 조성물에 있어서 용해 보조제로서 사용된다. 상기 프로필렌 글리콜은 조성물 총 중량에 대하여 1 내지 15 중량%, 바람직하게는 2 내지 10 중량%의 범위로 존재할 수 있다.
상기 이온성 계면활성제는 라우릴황산 나트륨(sodium lauryl sulfate), 소듐 스테아로일 글루타메이트(sodium stearoyl glutamate), 소듐 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르 설페이트(sodium polyoxyethylene lauryl ether sulfate), 소듐 라우릴 에테르 설페이트(sodium lauryl ether sulfate), 암모늄 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르 설페이트(ammonium polyoxyethylene lauryl ether sulfate), 암모늄 라우릴 설페이트(ammonium lauryl ether sulfate), 디소듐 라우레스 설포석시네이트(disodium laureth sulfosuccinate), 및 모노이소프로파놀아민 라우릴 에테르 설페이트(monoisopropanolamine lauryl ether sulfate)로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택될 수 있으며, 바람직하게는 라우릴황산 나트륨일 수 있다. 상기 이온성 계면활성제는 조성물 총 중량에 대하여 0.1 내지 2 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 1 중량%의 범위로 존재할 수 있다.
상기 올리고당은 프락토올리고당(fructooligosaccharide), 갈락토올리고당(galactooligosaccharide), 이소말토올리고당(isomaltooligosaccharide), 만난 올리고당(mannan oligosaccharide), 키토올리고당(chito-oligosaccharide), 및 셀로올리고당(cello-oligasaccharide)으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있으며, 바람직하게는 프락토올리고당일 수 있다. 상기 올리고당은 조성물 총 중량에 대하여 50 내지 80 중량%의 범위, 바람직하게는 55 내지 70 중량%의 범위로 존재할 수 있다.
상기 물은 본 발명에 따른 시럽제 또는 분말 제제 형태의 약학 조성물에 있어서 공용매로서 사용된다. 상기 물은 조성물 총 중량에 대하여 15 내지 30 중량%, 바람직하게는 15 내지 25 중량%의 범위로 존재할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 트리카프릴린; 프로필렌 글리콜; 라우릴황산 나트륨; 프락토올리고당; 및 물을 포함하는 혼합액에 자나미비르, 리라글루타이드, 이리노테칸 염산염, 및 폴리에틸렌클라이콜-프탈로시아닌 접합체로부터 선택된 수용성 활성 약학 성분을 포함하는 시럽제 형태의 약학 조성물이 제공된다. 본 발명의 다른 구현예에서, 트리카프릴린 1 내지 15 중량%; 프로필렌 글리콜 1 내지 15 중량%; 라우릴황산 나트륨 0.1 내지 2 중량%; 프락토올리고당 50 내지 80 중량%; 및 물 15 내지 30 중량%를 포함하는 혼합액에 자나미비르, 리라글루타이드, 이리노테칸 염산염, 및 폴리에틸렌클라이콜-프탈로시아닌 접합체로부터 선택된 수용성 활성 약학 성분을 0.5 ∼ 5 mg/ml의 농도로 포함하는 시럽제 형태의 약학 조성물이 제공된다.
본 발명은 또한 수용성 활성 약학 성분; 트리글리세라이드; 프로필렌 글리콜; 이온성 계면활성제; 올리고당; 물; 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 에멀젼을 동결건조함으로써 얻어진 분말 제제 형태의 경구투여용 약학 조성물을 제공한다. 구체적으로, 본 발명은 (a) 수용성 활성 약학 성분; 트리글리세라이드; 프로필렌 글리콜; 이온성 계면활성제; 올리고당; 물; 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 에멀젼을 제조하는 단계; 및 (b) 단계(a)에서 얻어진 에멀젼을 동결건조하는 단계를 포함하는 제조방법에 의해 얻어진 분말 제제 형태의 경구투여용 약학 조성물을 제공한다.
본 명세서에서, "분말 제제 형태의 경구투여용 약학 조성물(pharmaceutical compositions for oral administration in the form of powder)"은 분말 형태를 갖는 경구투여용 제제로서, 사용시 물에 용해시켜 맑고 투명한 성상을 갖는 용액의 형태로 재구성(reconstitution)하여 복용하는 경구투여용 제제를 말한다. 사용시 사용되는 상기 "물"은 경구투여되는 통상의 정제수, 증류수, 멸균수 등을 포함하며, 상기 "재구성(reconstitution)"이라 함은 분말 제제 1 중량부에 대하여 약 0.1 ∼ 0.3 중량부의 정제수, 증류수, 멸균수 등의 물을 가하여 맑고 투명한 성상을 갖는 용액을 조제하는 것을 말한다. 따라서, 본 발명의 약학 조성물을 포함하는 의약품(pharmaceutical product)는 상기한 분말 제제 형태의 경구투여용 약학 조성물 및 재구성을 위한 정제수, 증류수, 멸균수 등의 물을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 분말 제제 형태의 경구투여용 약학 조성물에 있어서, 수용성 활성 약학 성분; 트리글리세라이드; 프로필렌 글리콜; 이온성 계면활성제; 올리고당; 및 물은 상기한 본 발명에 따른 시럽제 형태의 약학 조성물에 관하여 기술된 바와 동일하다.
본 발명에 따른 시럽제 형태의 약학 조성물에 있어서, 상기 폴리에틸렌 글리콜은 분말-형성제로서 사용된다. 하기 실시예 및 시험에에 기재된 바와 같이, 상기한 시럽제 형태 약학 조성물을 그대로 건조 혹은 동결건조하거나 또는 폴리에틸렌 글리콜을 첨가하지 않고 건조 혹은 동결건조할 경우에는 끈적끈적한(sticky) 페이스트 성상의 생성물이 얻어지게 되므로 분말 형태의 제제로 제조되지 않는다. 상기 폴리에틸렌 글리콜은 중량평균분자량이 2,000 내지 6,000 의 범위, 바람직하게는 3,000 내지 6,000 의 범위를 갖는 것이 바람직하다.
본 발명의 약학 조성물에 있어서, 단계(a)는 에멀젼을 형성하는 단계로서, 상기한 시럽제 형태의 약학 조성물의 구성성분들 및 폴리에틸렌 글리콜, 즉, 트리글리세라이드, 프로필렌 글리콜, 이온성 계면활성제, 올리고당, 물, 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 혼합액에 자나미비르를 함유시켜 에멀젼을 형성시킴으로써 수행될 수 있다. 예를 들어, 단계(a)는 트리글리세라이드 1 내지 4 중량%, 바람직하게는 2 내지 4 중량%; 프로필렌 글리콜 1 내지 5 중량%, 바람직하게는 2 내지 5 중량%; 이온성 계면활성제 0.01 내지 2 중량%, 바람직하게는 0.01 내지 1 중량%; 올리고당 5 내지 30 중량%, 바람직하게는 10 내지 50 중량%; 물 60 내지 85 중량%, 바람직하게는 65 내지 80 중량%; 및 폴리에틸렌 글리콜 0.5 내지 3 중량%, 바람직하게는 0.5 내지 2.5 중량%를 포함하는 혼합액에 수용성 활성 약학 성분을 0.5 ∼ 5 mg/ml의 농도로 포함하는 에멀젼을 제조함으로써 수행될 수 있다. 필요할 경우, 상기 에멀젼 제조시 성분들의 첨가 순서는 적절히 결정될 수 있다. 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 및 이온성 계면활성제를 정제수에 용해시킨 다음, 올리고당을 용해시킨 후, 수용성 활성 약학 성분을 용해시키고, 트리글리세라이드 및 프로필렌 글리콜을 차례로 용해시킴으로써 에멀젼을 제조할 수도 있다.
또한, 본 발명의 약학 조성물에 있어서, 단계(a)는 상기한 시럽제 형태 약학 조성물을 제조한 후, 물을 첨가하여 에멀젼을 제조함으로써 수행될 수 있다. 따라서, 단계(a)는 (a1) 트리글리세라이드 1 내지 15 중량%, 바람직하게는 2 내지 10 중량%; 프로필렌 글리콜 1 내지 15 중량%, 바람직하게는 2 내지 10 중량%; 이온성 계면활성제 0.1 내지 2 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 1 중량%; 올리고당 50 내지 80 중량%, 바람직하게는 55 내지 70 중량%; 물 10 내지 30 중량%, 바람직하게는 15 내지 25 중량%; 및 폴리에틸렌 글리콜 3 내지 15 중량%, 바람직하게는 4 내지 10 중량%를 포함하는 혼합액에 수용성 활성 약학 성분을 0.5 ∼ 5 mg/ml의 농도로 포함하는 시럽제를 제조하는 단계 및 (a2) 단계(a1)에서 얻어진 시럽제와 물을 1 : 2 ∼ 5의 중량비, 바람직하게는 1 : 2.5 ∼ 4의 중량비, 더욱 바람직하게는 약 1 : 3의 중량비로 혼합하여 에멀젼을 제조하는 단계를 포함할 수 있다. 필요할 경우, 상기 단계(a1)에서 에멀젼 제조시 성분들의 첨가 순서는 적절히 결정될 수 있다. 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 및 이온성 계면활성제를 정제수에 용해시킨 다음, 올리고당을 용해시킨 후, 수용성 활성 약학 성분을 용해시키고, 트리글리세라이드 및 프로필렌 글리콜을 차례로 용해시킴으로써 에멀젼을 제조한 다음, 이어지는 단계(a2)를 수행할 수도 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 단계(a)는 트리카프릴린 1 내지 4 중량%; 프로필렌 글리콜 1 내지 5 중량%; 라우릴황산 나트륨 0.01 내지 2 중량%; 프락토올리고당 5 내지 30 중량%; 물 60 내지 85 중량%; 및 폴리에틸렌 글리콜 0.5 내지 3 중량%를 포함하는 혼합액에 수용성 활성 약학 성분을 0.5 ∼ 5 mg/ml의 농도로 포함하는 에멀젼을 제조함으로써 수행될 수 있다.
본 발명의 다른 구현예에서, 단계(a)는 (a1) 트리카프릴린 1 내지 15 중량%; 프로필렌 글리콜 1 내지 15 중량%; 라우릴황산 나트륨 0.1 내지 2 중량%; 프락토올리고당 50 내지 80 중량%; 물 10 내지 30 중량%; 및 폴리에틸렌 글리콜 3 내지 15 중량%를 포함하는 혼합액에 수용성 활성 약학 성분을 0.5 ∼ 5 mg/ml의 농도로 용해시켜 시럽제를 제조하는 단계 및 (a2) 단계(a1)에서 얻어진 시럽제와 물을 1 : 2 ∼ 5의 중량비로 혼합하여 에멀젼을 제조하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물에 있어서, 단계(b)는 단계(a)에서 얻어진 에멀젼을 냉동시키는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 즉, 단계(b)는 단계(a)에서 얻어진 에멀젼을 냉동시킨 다음, 동결건조함으로써 수행될 수 있다. 상기 냉동은 에멀젼의 균일한 분산 상태를 유지할 수 있도록 급속 냉동시키는 것이 바람직하다. 상기 동결 건조는 제제학 분야에서 통상적으로 사용되는 방법에 따라 동결건조기를 수행될 수 있으며, 예를 들어, 약 -114 ℃ 이하의 온도에서 10 mTorr 이하의 압력으로 2 내지 8 시간, 바람직하게는 약 5시간 동안 수행될 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예 및 시험예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 이들 실시예 및 시험예는 본 발명을 예시하는 것이며, 본 발명이 이들에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 시럽제의 제조
하기 표 1의 성분 및 함량에 따라, 자나미비르를 함유하는 시럽제를 제조하였다. 정제수에 라우릴황산 나트륨을 용해시킨 다음, 프락토올리고당을 첨가하여 교반하였다. 맑고 투명한 용액이 얻어진 것을 확인한 후, 자나미비르, 캡텍스TM 8000 (CaptexTM 8000, Abitec), 및 프로필렌 글리콜을 첨가하고 교반하여 투명한 용액의 시럽제를 제조하였다.
자나미비르
농도		 부형제 구성성분 (중량%)
프락토올리고당 정제수 라우릴황산 나트륨 캡텍스TM 8000 프로필렌 글리콜
5 mg/ml 62.5 24.75 0.25 6.25 6.25
실시예 2. 분말 제제 형태의 경구투여용 약학 조성물의 제조
하기 표 2의 성분 및 함량에 따라, 자나미비르를 함유하는 시럽제를 제조하였다. 정제수에 폴리에틸렌 글리콜 6000 및 라우릴황산 나트륨을 용해시킨 다음, 프락토올리고당을 첨가하여 교반하였다. 맑고 투명한 용액이 얻어진 것을 확인한 후, 자나미비르, 캡텍스TM 8000 (CaptexTM 8000, Abitec), 및 프로필렌 글리콜을 첨가하고 교반하여 투명한 용액의 시럽제를 제조하였다.
자나미비르
농도		 부형제 구성성분 (중량%)
프락토올리고당 정제수 라우릴황산 나트륨 캡텍스TM 8000 프로필렌 글리콜 폴리에틸렌 글리콜 6000
5 mg/ml 62.5 19.75 0.25 6.25 6.25 5
얻어진 시럽제를 정제수와 1:3의 중량비로 혼합하여 에멀젼을 형성시킨 다음, 액체 질소를 사용하여 급속 냉동시킨 후, -114 ℃ 이하의 온도에서 10 mTorr 이하의 압력으로 약 5시간 동안 동결건조하여 분말 제제 형태의 약학 조성물 24.12 g을 제조하였다.
실시예 3. 분말 제제 형태의 경구투여용 약학 조성물의 제조
정제수 21.98 g에 폴리에틸렌 글리콜 6000 0.5 g 및 라우릴황산 나트륨 0.03 g을 용해시킨 다음, 프락토올리고당 6.25 g을 첨가하여 교반하였다. 맑고 투명한 용액이 얻어진 것을 확인한 후, 자나미비르 0.03 g, 캡텍스TM 8000 (CaptexTM 8000, Abitec) 0.63 g, 및 프로필렌 글리콜 0.63 g을 첨가하고 교반하여 에멀젼(30.03 ml)을 형성시킨 다음, 액체 질소를 사용하여 급속 냉동시킨 후, 실시예 2와 동일한 조건하에서 동결건조하여 분말 형태의 조성물을 제조하였다.
시험예 1. 분말 제제의 형성능 평가
실시예 2에서 얻어진 분말 제제 형태의 약학 조성물의 성상은 도 1과 같다. 또한, 실시예 2에서 얻어진 분말 제제 형태의 약학 조성물(24.12 g)에 정제수 5.89 ml을 가하여 재구성하여 얻어진 제제의 성상은 도 2와 같다. 도 1 및 도 2의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따라 얻어진 약학 조성물은 분말 제제 형태를 가지며, 이를 물로 재구성하였을 때 맑고 투명한 시럽제가 얻어졌다.
또한, 실시예 1에서 얻어진 시럽제를 그대로(즉, 정제수와 혼합하지 않고) 액체 질소를 사용하여 급속 냉동시킨 후, 실시예 2와 동일한 조건하에서 동결건조하여 얻어진 생성물의 성상은 도 3과 같다. 또한, 얻어진 생성물(24.12 g)에 정제수 5.89 ml을 가하여 얻어진 제제의 성상은 도 4와 같다. 도 3 및 도 4의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 시럽제를 별도의 처리 없이 동결건조할 경우 끈적끈적한 페이스트(paste) 성상을 나타내었으며, 이를 물로 재구성하였을 때 불투명한 시럽제가 얻어졌다.
또한, 실시예 1에서 얻어진 시럽제를 정제수와 1:3의 중량비로 혼합하여 에멀젼을 형성시킨 다음, 액체 질소를 사용하여 급속 냉동시킨 후, 실시예 2와 동일한 조건하에서 동결건조하여 얻어진 생성물의 성상은 도 5와 같다. 또한, 얻어진 생성물(23.12 g)에 정제수 5.89 ml을 가하여 재구성하여 얻어진 제제의 성상은 도 6과 같다. 도 5 및 도 6의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 폴리에틸렌 글리콜을 사용하지 않고 동결건조할 경우 끈적끈적한 페이스트(paste) 성상을 나타내었으며, 이를 물로 재구성하였을 때 불투명한 시럽제가 얻어졌다.
또한, 폴리에틸렌 글리콜을 2.5 중량% 사용하고, 정제수를 22.25 중량% 사용한 것을 제외하고는 실시예 2와 동일한 방법으로 시럽제를 제조하였다. 얻어진 시럽제를 정제수와 1:3의 중량비로 혼합하여 에멀젼을 형성시킨 다음, 액체 질소를 사용하여 급속 냉동시킨 후, 실시예 2와 동일한 조건하에서 동결건조하여 얻어진 생성물의 성상은 도 7과 같다. 또한, 얻어진 생성물(23.37 g)에 정제수 5.89 ml을 가하여 재구성하여 얻어진 제제의 성상은 도 8과 같다. 도 7 및 도 8의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 폴리에틸렌 글리콜을 폴리에틸렌 글리콜을 소량(2.5 중량%)로 사용하여 동결건조할 경우 분말에 가까운 성상을 나타내었으며, 이를 물로 재구성하였을 때 불투명한 시럽제가 얻어졌다.
시험예 2. 분말 제제의 안정성 평가
실시예 2에서 제조된 분말 제제를 0 및 40일 동안 25℃ 조건에서 보관한 후, 성상 및 함량을 측정하였다. 그 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
보관기간 자나미비르 함량 (중량%)
0일 99.23
40일 100.07
상기 표 3에서 보는 바와 같이, 분말 제제의 함량 시험 평가 결과, 보관기간이 40일 경과된 제형은 초기 제형과 비교하여 함량이 유지되어 제형이 안정함을 확인할 수 있다.

Claims (32)

  1. 자나미비르; 트리글리세라이드; 프로필렌 글리콜; 라우릴황산 나트륨; 올리고당; 및 물을 포함하는 시럽제 형태의 약학 조성물.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서, 상기 트리글리세라이드가 트리아세틴, 트리프로피오닌, 트리부티린, 트리발레린, 트리카프로인, 트리카프릴린, 트리카프린, 트리헵타노인, 트리노나노인, 트리언데카노인, 트리라우린, 트리데카노인, 트리미리스틴, 트리펜타데카노인, 트리팔미틴, 글리세릴 트리헵타데카노에이트 및 트리올레인으로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 트리글리세라이드가 트리카프릴린인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 트리글리세라이드가 조성물 총 중량에 대하여 1 내지 15 중량%의 범위로 존재하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 프로필렌 글리콜이 조성물 총 중량에 대하여 1 내지 15 중량%의 범위로 존재하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 제1항에 있어서, 상기 라우릴황산 나트륨이 조성물 총 중량에 대하여 0.1 내지 2 중량%의 범위로 존재하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 상기 올리고당이 프락토올리고당, 갈락토올리고당, 이소말토올리고당, 만난 올리고당, 키토올리고당, 및 셀로올리고당으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 상기 올리고당이 프락토올리고당인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  13. 제1항에 있어서, 상기 올리고당이 조성물 총 중량에 대하여 50 내지 80 중량%의 범위로 존재하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  14. 제1항에 있어서, 상기 물이 조성물 총 중량에 대하여 15 내지 30 중량%의 범위로 존재하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  15. 제1항에 있어서, 트리카프릴린; 프로필렌 글리콜; 라우릴황산 나트륨; 프락토올리고당; 및 물을 포함하는 혼합액에 자나미비르를 포함하는 시럽제 형태의 약학 조성물.
  16. 제1항에 있어서, 트리카프릴린 1 내지 15 중량%; 프로필렌 글리콜 1 내지 15 중량%; 라우릴황산 나트륨 0.1 내지 2 중량%; 프락토올리고당 50 내지 80 중량%; 및 물 15 내지 30 중량%를 포함하는 혼합액에 자나미비르를 0.5 ∼ 5 mg/ml의 농도로 포함하는 시럽제 형태의 약학 조성물.
  17. 삭제
  18. (a) 트리글리세라이드 1 내지 4 중량%; 프로필렌 글리콜 1 내지 5 중량%; 라우릴황산 나트륨 0.01 내지 2 중량%; 올리고당 5 내지 30 중량%; 물 60 내지 85 중량%; 및 폴리에틸렌 글리콜 0.5 내지 3 중량%를 포함하는 혼합액에 자나미비르를 0.5 ∼ 5 mg/ml의 농도로 포함하는 에멀젼을 제조하는 단계; 및 (b) 단계(a)에서 얻어진 에멀젼을 동결건조하는 단계를 포함하는 제조방법에 의해 얻어진 분말 제제 형태의 경구투여용 약학 조성물.
  19. (a) (a1) 트리글리세라이드 1 내지 15 중량%; 프로필렌 글리콜 1 내지 15 중량%; 라우릴황산 나트륨 0.1 내지 2 중량%; 올리고당 50 내지 80 중량%; 물 10 내지 30 중량%; 및 폴리에틸렌 글리콜 3 내지 15 중량%를 포함하는 혼합액에 자나미비르를 0.5 ∼ 5 mg/ml의 농도로 포함하는 시럽제를 제조하는 단계 및 (a2) 단계(a1)에서 얻어진 시럽제와 물을 1 : 2 ∼ 5의 중량비로 혼합하여 에멀젼을 제조하는 단계; 및 (b) 단계(a)에서 얻어진 에멀젼을 동결건조하는 단계를 포함하는 제조방법에 의해 얻어진 분말 제제 형태의 경구투여용 약학 조성물.
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 제18항 또는 제19항에 있어서, 상기 트리글리세라이드가 트리아세틴, 트리프로피오닌, 트리부티린, 트리발레린, 트리카프로인, 트리카프릴린, 트리카프린, 트리헵타노인, 트리노나노인, 트리언데카노인, 트리라우린, 트리데카노인, 트리미리스틴, 트리펜타데카노인, 트리팔미틴, 글리세릴 트리헵타데카노에이트 및 트리올레인으로 이루어진 군으로부터 하나 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  23. 제22항에 있어서, 상기 트리글리세라이드가 트리카프릴린인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  24. 삭제
  25. 삭제
  26. 제18항 또는 제19항에 있어서, 상기 올리고당이 프락토올리고당, 갈락토올리고당, 이소말토올리고당, 만난 올리고당, 키토올리고당, 및 셀로올리고당으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  27. 제26항에 있어서, 상기 올리고당이 프락토올리고당인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  28. 제18항에 있어서, 단계(a)가 트리카프릴린 1 내지 4 중량%; 프로필렌 글리콜 1 내지 5 중량%; 라우릴황산 나트륨 0.01 내지 2 중량%; 프락토올리고당 5 내지 30 중량%; 물 60 내지 85 중량%; 및 폴리에틸렌 글리콜 0.5 내지 3 중량%를 포함하는 혼합액에 자나미비르를 0.5 ∼ 5 mg/ml의 농도로 포함하는 에멀젼을 제조함으로써 수행되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  29. 제19항에 있어서, 단계(a)가 (a1) 트리카프릴린 1 내지 15 중량%; 프로필렌 글리콜 1 내지 15 중량%; 라우릴황산 나트륨 0.1 내지 2 중량%; 프락토올리고당 50 내지 80 중량%; 물 10 내지 30 중량%; 및 폴리에틸렌 글리콜 3 내지 15 중량%를 포함하는 혼합액에 자나미비르를 0.5 ∼ 5 mg/ml의 농도로 용해시켜 시럽제를 제조하는 단계 및 (a2) 단계(a1)에서 얻어진 시럽제와 물을 1 : 2 ∼ 5의 중량비로 혼합하여 에멀젼을 제조하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  30. 제29항에 있어서, 단계(a2)가 단계(a1)에서 얻어진 시럽제와 물을 1 : 2.5 ∼ 4의 중량비로 혼합하여 에멀젼을 제조함으로써 수행되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  31. 제30항에 있어서, 단계(a2)가 단계(a1)에서 얻어진 시럽제와 물을 1 : 3의 중량비로 혼합하여 에멀젼을 제조함으로써 수행되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  32. 제18항 또는 제19항에 있어서, 단계(b)가 상기 동결건조 전에 단계(a)에서 얻어진 에멀젼을 냉동시키는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
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