KR101991661B1 - 자나미비르를 포함하는 안정한 약제학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 자나미비르를 포함하는 경구 투여용 약제학적 조성물에 관한 것이다. 구체적으로, 활성성분으로 자나미비르를 포함하고, 트리글리세라이드, 아실글리세롤 복합체 및 추가의 비이온성 계면활성제를 포함하여 체내 흡수율, 제제의 안정성 및 함량 균일성 등이 우수한 약제학적 제제를 제공한다.

Description

자나미비르를 포함하는 안정한 약제학적 조성물 {Stable pharmaceutical composition comprising zanamivir}
본 발명은 항바이러스제를 포함하는 경구 투여용 약제학적 조성물에 관한 것이다. 구체적으로, 활성성분으로 자나미비르를 포함하고, 트리글리세라이드, 아실글리세롤 화합물 및 계면활성제를 추가로 포함하여 체내 흡수율, 제제의 안정성 및 함량 균일성 등이 우수한 약제학적 제제를 제공한다.
1세대 항바이러스 제품인 아만타딘 및 리만타딘 등은 A형 인플루엔자 바이러스의 M2-단백질 이온-채널을 차단함으로써 작용하는 것으로 생각된다. M2-단백질 채널을 통한 H+ 이온의 유입 차단은 유리 리보핵산단백질의 탈외피 및 세포질 내로의 방출을 억제한다. 이는 B형 균주가 아닌, A형 균주에서만 일어난다. 이후, 2세대 항바이러스 제품인 자나미비르(zanamivir) 및 오셀타미비르(oseltamivir)의 개발로 이어졌는데, 이는 A형 및 B형 인플루엔자 바이러스의 표면 상에 버섯-모양 돌기로서 존재하는 헤마글루티닌(HA) 또는 효소 뉴라미니다제(NA)를 억제한다. 이들 단백질은 시알로당단백질 및 당지질의 시알산 잔기를 절단함으로써 감염되는 표적 세포의 막 표면에 결합한다. 또한, 바이러스 복제 말기에 뉴라미니다제는 바이러스가 방출되도록 수용체로부터 시알산을 절단하는데 필수적이다. 자나미비르는 상업적으로 개발된 최초의 뉴라미니다아제 저해제이며, 인플루엔자 바이러스 A 및 B의 치료 및 예방에 사용된다.
오셀타미비르는 하기 화학식 I의 구조를 가지며, 타미플루(Tamiflu)라는 상품명으로 시판되고 있다. 신종플루 또는 조류인플루엔자의 치료제로 널리 사용되고 있다.
Figure 112017126869295-pat00001
[화학식 I]
화학적으로, 자나미비르는 5-(아세틸아미노)-4-[(아미노이미노메틸)아미노]-2,6-안히드로-3,4,5-트리데옥시-D-글리세로-D-갈락토논-2-엔산(하기, 화학식 II)이며, 하기 구조식으로 나타내어진다:
Figure 112017126869295-pat00002
[화학식 II]
자나미비르는, 당지질 및 당단백질에 부착된 말단 시알산의 절단을 주로 촉매하는, 인플루엔자 뉴라미니다아제 효소의 보존 부위(conserved region)에 결합함으로써 효과를 나타내고, 리렌자(RELENZA)라는 상품명으로 시판되고 있다.
자나미비르의 생체이용율은 약 2%로 알려져 있고, 자나미비르를 분말로 흡입 투여할 때는 4%~17%로 알려져 있다. 분말 흡입제인 경우 5mg 용량으로 매회 2번씩, 1일 2회 5일간 투여된다. 현재, 리렌자는 인플루엔자 A 및 B의 감염증의 치료에 사용되고 있으나, 호흡기계 투여용으로 디스크할러(diskhaler)를 사용하여 경구 흡입해야 한다. 따라서, 경구 흡입을 위한 흡입 기구가 별도로 필요하며, 흡입으로 인하여 매번 일정량이 투여되기 어렵고, 환자에게 기구 사용법에 대해 설명해야 하며, 특히 소아의 경우 투여가 어려운 점이 있다.
따라서, 본 발명자들은 경구투여시 자나미비르의 낮은 생체이용율의 문제점을 개선하고, 흡입 투여로 인한 문제점을 해결하고, 복용이 편리하고 제제학적으로 우수한 경구용 제제를 개발하고자 하였다.
국제출원번호 PCT/US2013/020074 한국공개특허 제2016-0140567호
자나미비르의 우수한 항바이러스 효과에도 불구하고 경구투여시 생체이용율이 낮아 널리 사용되기 어려운 단점이 있었다. 본 발명자들은 이러한 문제점을 해결하기 위하여 여러가지 방안을 모색하던 중, 자나미비르의 흡수율을 개선할 수 있는 첨가제를 함께 투여함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명은 경구 투여시 생체이용율이 우수하며, 제제학적으로 우수한 경구 투여용 약제학적 조성물, 제제 및 이의 제조방법을 제공하고자 한다.
본 발명자들은 경구 투여시 생체이용율이 낮는 자나미비르를 다른 첨가제와 함께 투여함으로써 경구 투여시 생체이용율을 높일 수 있는 것을 발견하였다.
즉, 본 발명자들은 자나미비르의 흡수율을 높이기 위하여, 첨가제로 트리글리세라이드, 아실글리세롤 복합체 또는 다른 비이온성 계면활성제를 사용하였다. 이들을 단독으로 사용하거나 2가지 종류만을 사용하였을 때에는 흡수율을 개선하는 효과를 나타내지 않았으나, 3가지 종류를 모두 사용하였을 때 놀랍게도 흡수율이 매우 높은 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 활성성분으로 자나미비르를 포함하고, 첨가제로 트리글리세라이드, 아실글리세롤 복합체 및 다른 비이온성 계면활성제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
트리글리세라이드는 트리아세틴, 트리프로피오닌, 트리부티린, 트리발레린, 트리카프로인, 트리카프릴린(Captex8000), 트리카프린, 트리헵타노인, 트리노나노인, 트리언데카노인, 트리라우린, 트리데카노인, 트리미리스틴, 트리펜타데카노인, 트리팔미틴, 글리세릴 트리헵타데카노에이트 및 트리올레인으로 이루어진 군에서 하나 이상 선택될 수 있다.
아실글리세롤 복합체는 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 모노올레이트(Peceol), 글리세릴 스테아레이트 및 글리세릴 팔미토스테아레이트로 이루어진 군에서 하나 이상 선택될 수 있다.
비이온성 계면활성제는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체(poloxamer), 솔비탄 에스테르(Span), 폴리옥시에틸렌솔비탄(Tween) 및 폴리옥시에틸렌에테르(Brij)로 이루어진 군에서 하나 이상 선택될 수 있다.
또한, 본 발명자들은 트리글리세라이드, 아실글리세롤 복합체아실글리세롤 복합체 및 다른 비이온성 계면활성제를 모두 포함할 때, 제조직후 또는 원심분리후 상분리가 일어나지 않으며, 함량이 균일한 것을 발견하였다.
특히, 본 발명자들은 자나미비르를 포함하고, 첨가제로 트리글리세라이드, 아실글리세롤 복합체 및 다른 비이온성 계면활성제를 포함하는 약제학적 조성물을 에멀젼 또는 시럽 제형으로 제조시, 복용이 편리하며 생체이용율, 안정성 및 함량균일성이 모두 우수한 것을 확인하였다.
또한, 본 발명자들은 자나미비르 및 오셀타미비르를 포함하는 복합제제의 제조시, 첨가제로 트리글리세라이드, 아실글리세롤 복합체 및 다른 비이온성 계면활성제를 포함하는 에멀젼 또는 시럽 제형을 제공한다.
본 발명은 자나미비르를 경구투여할 경우 생체이용율이 낮아 이를 흡입용으로 사용할 수 밖에 없었던 문제점을 해결하여, 경구 투여를 통해 복약편의성을 증대하고, 흡입이 어려운 환자들에게도 적용할 수 있게 되었으며, 흡입용 기구 등이 필요 없어 비용이 절감되고, 흡입시 투여용량이 달라질 수 있는 문제점을 해결하였다.
또한 본 발명은 경구 투여시 생체이용율이 높을 뿐만 아니라, 안정성 및 함량균일성 등의 제제학적 특성이 우수하여, 경구를 통해 자나미비르를 투여할 수 있는 약제학적 조성물 또는 제제를 제공한다.
특히, 본 발명은 자나미비르를 포함하는 에멀젼 또는 시럽 제형을 제공함으로써 복용이 편리하며, 생체이용율, 안정성 및 함량균일성이 모두 우수한 제형을 제공한다.
또한, 본 발명은 자나미비르 및 오셀타미비르를 포함하는 우수한 안정성을 갖는 에멀젼 또는 시럽 제형을 제공한다.
도 1은 실시예 1 내지 7 조성물의 흡수율 결과를 나타낸다.
도 2는 실시예 1 내지 13 조성물의 제조직후 및 원심분리후 상분리 결과를 나타낸다.
도 3은 생리식염수에 용해시킨 자나미비르를 정맥투여한 경우 및 실시예 1의 조성물을 경구투여한 경우 생체이용율을 나타낸다.
도 4는 자나미비르, 및 자나미비르 및 오셀타미비르를 포함하는 약제학적 조성물의 시럽 제형 성상을 나타낸다.
도 5는 투여용량별 생체내 자나미비르 농도 변화를 나타낸다.
본 발명은 항바이러스제, 트리글리세라이드, 아실글리세롤 복합체 및 비이온성 계면활성제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 항바이러스제는 자나미비르, 테노포비르 디소프록실, 시도포비르, 간시클로비르, 포스카르넷, 리바비린 및 오셀타미비르, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군에서 하나 이상 선택될 수 있으며, 이에 한정되지 않는다.
특히, 본 발명은 자나미비르, 트리글리세라이드, 아실글리세롤 복합체 및 추가의 비이온성 계면활성제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
트리글리세라이드는 트리아세틴, 트리프로피오닌, 트리부티린, 트리발레린, 트리카프로인, 트리카프릴린(Captex8000), 트리카프린, 트리헵타노인, 트리노나노인, 트리언데카노인, 트리라우린, 트리데카노인, 트리미리스틴, 트리펜타데카노인, 트리팔미틴, 글리세릴 트리헵타데카노에이트 및 트리올레인으로 이루어진 군에서 하나 이상 선택될 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다. 트리글리세라이드는 트리카프릴린(Captex8000)인 것이 가장 바람직하다.
트리글리세라이드를 자나미비르 중량에 대하여 1 내지 20 중량%로 포함하고, 더욱 바람직하게는 3 내지 15 중량%로 포함한다.
아실글리세롤 복합체는 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 모노올레이트(Peceol), 글리세릴 스테아레이트 및 글리세릴 팔미토스테아레이트로 이루어진 군에서 하나 이상 선택될 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다. 아실글리세롤 복합체는 글리세릴 모노올레이트(Peceol)인 것이 가장 바람직하다.
아실글리세롤 복합체는 자나미비르 중량에 대하여 1 내지 30 중량%로 포함하고, 더욱 바람직하게는 5 내지 25 중량%로 포함한다.
비이온성 계면활성제는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체(poloxamer), 솔비탄 에스테르(Span), 폴리옥시에틸렌솔비탄(Tween) 및 폴리옥시에틸렌에테르(Brij)로 이루어진 군에서 하나 이상 선택될 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다. 비이온성 계면활성제는 폴리옥시에틸렌솔비탄(Tween)인 것이 가장 바람직하다.
비이온성 계면활성제는 자나미비르 중량에 대하여 1 내지 30 중량%로 포함하고, 더욱 바람직하게는 2 내지 25 중량%로 포함한다.
본 발명의 조성물은 트리글리세라이드, 아실글리세롤 복합체 및 추가의 비이온성 계면활성제를 모두 포함할 때, 생체이용율이 높다.
특히, 활성성분으로 자나미비르를 포함하고, 첨가제로 Captex8000, Peceol 및 Tween80을 포함하는 조성물은 자나미비르의 생체이용율을 높이고, 우수한 안정성 및 함량균일성 등의 제제학적 특성을 갖는다.
또한, 본 발명의 조성물은 검류를 추가로 포함할 수 있다.
검류는 아라비검, 한천, 구아검, 란산검, 트라칸스검 및 산탄검으로 이루어진 군에서 하나 이상 선택될 수 있으며, 아라비검이 가장 바람직하다.
또한, 본 발명의 조성물은 당류를 추가로 포함할 수 있다. 당류는 수크로오즈, 말토오스, 락토오스, 이소말토스, 프락토올리고당, 갈락토올리고당, 이소말토올리고당, 말토덱스트린 및 만난올리고당으로 이루어진 군에서 하나 이상 선택될 수 있다.
본 발명은 상기 조성물이 제제화된 약제학적 제제를 포함한다. 상기 제제는 경구투여용으로 제제화될 수 있다.
또한, 본 발명의 조성물은 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구투여용 제형의 형태로 제형화하여 사용할 수 있으며 바람직하게는 에멀젼 또는 시럽 제형일 수 있다.
본 발명은 활성성분으로 자나미비르를 포함하고, 첨가제로 트리글리세라이드, 아실글리세롤 복합체 및 추가의 비이온성 계면활성제를 포함하는 에멀젼 또는 시럽 제형에 관한 것이다.
구체적으로, 본 발명은 활성성분으로 자나미비르를 포함하고, 첨가제로 Captex8000, Peceol 및 Tween80을 포함하는 에멀젼 또는 시럽 제형에 관한 것이다.
본 발명은 활성성분으로 자나미비르 및 오셀타미비르를 포함하고, 첨가제로 트리글리세라이드, 아실글리세롤 복합체 및 추가의 비이온성 계면활성제를 포함하는 에멀젼 또는 시럽 제형에 관한 것이다.
구체적으로, 본 발명은 활성성분으로 자나미비르 및 오셀타미비르를 포함하고, 첨가제로 Captex8000, Peceol 및 Tween80을 포함하는 에멀젼 또는 시럽 제형에 관한 것이다.
본 발명은
a) 트리글리세라이드, 아실글리세롤 복합체 및 추가의 비이온성 계면활성제를 혼합하는 단계;
b) 상기 혼합물을 자나미비르 및 오셀타미비르로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 활성성분이 용해된 증류수에 첨가하는 단계; 및
c) 상기에서 수득한 용액을 교반하여 유화하는 단계를 포함하는 제조방법을 포함한다.
본 발명은
a) 수크로오즈(sucrose)를 정제수에 용해시키는 단계;
b) 상기 수크로오스 용액에 자나미비르 및 오셀타미비르로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 활성성분을 첨가한 후 교반하는 단계; 및
c) 트리글리세라이드, 아실글리세롤 복합체 및 추가의 비이온성 계면활성제를 혼합하여 교반하는 단계를 포함하는 제조방법을 포함한다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 구체적으로 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위해 예시의 목적으로 제공된 것일 뿐, 본 발명의 범위가 하기 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.
[실시예 1]
하기 표 1의 성분 및 함량에 따라 자나미비르를 함유하는 경구 투여용 약학 조성물을 제조하였다.
캡텍스 8000(captex™ 8000, Abitec), 페세올(PECEOL™, Gattefosse), 트윈 80(tween™80, NOF)을 표 1의 비율에 따라 혼합한 뒤, 자나미비르가 완전히 용해된 증류수에 첨가했다. 이때 유상과 수상을 일정 비율로 혼합하여, 상기 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하여 유화액을 얻었다.
[실시예 2]
실시예 1과 동일한 방법으로 캡텍스 8000만 사용하여 자나미비르 함유 경구 투여용 약학 조성물을 제조하였다.
[실시예 3]
실시예 1과 동일한 방법으로 페세올만 사용하여 자나미비르 함유 경구 투여용 약학 조성물을 제조하였다.
[실시예 4]
실시예 1과 동일한 방법으로 트윈 80만 사용하여 자나미비르 함유 경구 투여용 약학 조성물을 제조하였다.
[실시예 5]
실시예 1과 동일한 방법으로 캡텍스 8000과 페세올을 사용하여 표 1의 구성비율에 따라 혼합한 뒤, 자나미비르가 완전히 용해된 증류수에 첨가하여 경구 투여용 약학 조성물을 제조하였다.
[실시예 6]
실시예 1과 동일한 방법으로 페세올과 트윈 80을 사용하여 표 1의 구성비율에 따라 혼합한 뒤, 자나미비르가 완전히 용해된 증류수에 첨가하여 경구 투여용 약학 조성물을 제조하였다.
[실시예 7]
실시예 1과 동일한 방법으로 캡텍스 8000과 트윈 80을 사용하여 표 1의 구성비율에 따라 혼합한 뒤, 자나미비르가 완전히 용해된 증류수에 첨가하여 경구 투여용 약학 조성물을 제조하였다.
실시예 구성성분 비율(v/v, %)
Captex 8000 Peceol Tween80
1 27.78 55.56 16.67
2 100 - -
3 - 100 -
4 - - 100
5 50 50 -
6 - 50 50
7 50 - 50
[실시예 8 내지 13]
하기 표 2의 성분 및 함량에 따라 항바이러스제를 함유하는 경구 투여용 약학조성물을 제조하였다.
캡텍스 8000(captex™ 8000, Abitec), 페세올(PECEOL™, Gattefosse), 트윈 80(tween™80, NOF)을 표 2의 비율에 따라 혼합한 뒤, 항바이러스제가 완전히 용해된 증류수에 첨가했다. 이때 유상과 수상을 일정 비율로 혼합하여, 상기 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하여 유화액을 얻었다. 실시예 8 내지 13의 제형 내 항바이러스제 농도는 모두 10 mg/mL 이다.
실시예 항바이러스제 구성성분 비율(v/v, %)
Captex 8000 Peceol Tween80
8 테노포비르 디소프록실 (Tenofovir disoproxil) 27.78 55.56 16.67
9 시도포비르(Cidofovir)
10 간시클로비르(Ganciclovir)
11 포스카르넷(Foscarnet)
12 리바비린(Ribavirin)
13 오셀타미비르(Oseltamivir)
[실시예 14]
시럽 제형의 제조
하기 표 3의 성분 및 함량에 따라, 자나미비르를 함유하는 시럽 제형을 제조하였다.
수크로오즈(sucrose) 일정량을 칭량한 후, 정제수에 용해시켰다. 수크로오즈 용액에 자나미비르 일정량을 첨가한 후, 2시간 동안 25℃ 조건에서 1,000 rpm으로 교반하였다.
완전히 투명하게 녹은 것을 확인 후, 캡텍스 8000(captexTM 8000, Abitec), 페세올(PECEOLTM, Gattefosse), 트윈 80(tweenTM80, NOF)을 표 3의 비율에 따라 혼합한 뒤, 1,000 rpm으로 교반하여 시럽 제형을 완성하였다.
자나미비르
농도		 부형제 구성성분(W/W %)
수크로오즈 정제수 캡텍스 8000 페세올 트윈 80
5 mg/ml 40 20 10.4 20.8 6.3
[실시예 15]
자나미비르 및 오셀타미비르 복합제 제조
하기 표 4의 성분 및 함량에 따라, 자나미비르 및 오셀타미비르를 함유하는 시럽 제형을 제조하였다.
수크로오즈 일정량을 칭량한 후, 정제수에 용해시켰다. 수크로오즈 용액에 자나미비르와 오셀타미비르를 첨가하여, 2시간 동안 25℃ 조건에서 1,000 rpm으로 교반하였다.
완전히 투명하게 녹은 것을 확인 후, 캡텍스 8000(captexTM 8000, Abitec), 페세올(PECEOLTM, Gattefosse), 트윈 80(tweenTM80, NOF)을 표 4의 비율에 따라 혼합한 뒤, 1,000 rpm으로 교반하여 시럽 제형을 완성하였다.
자나미비르
농도		 오셀타미비르
농도		 부형제 구성성분(W/W,%)
수크로오즈 정제수 캡텍스 8000 페세올 트윈 80
5 mg/ml 10 mg/ml 40 20 10.4 20.8 6.3
[시험예 1]
흡수율 확인 시험
ICR 마우스(6주령, 암컷)에 각 실시예에서 제조된 자나미비르를 포함한 경구 투여용 약학 조성물을 50 mg/kg의 용량으로 위 존데(gastric sonde)를 사용하여 경구 투여하였다. 약물 투여 후 0분, 30분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간 및 8시간에 마우스의 안와정맥에서 혈액을 채취하여, 8,000 × g, 4℃에서 20분간 원심분리하여 혈장시료를 얻고, 이를 -70℃에 보관하였다.
혈장시료를 실온에 녹인 후, 볼텍스 믹서(vortex mixer)로 1분간 교반하였다. 혈장시료 100.0 μL에 70% 아세토니트릴 200.0 μL와 60% 아세토니트릴 300.0 μL을 넣고, 5분간 3,000 rpm으로 볼텍스 믹서를 이용하여 교반하였다. 각각의 시료를 14,000 × g, 4℃에서 20분간 원심분리한 뒤, 상등액 300.0 μL을 취하여 시린지 필터(syringe filter)(PTFE, chromdisc, 13 mm, pore size 0.20 mm)을 이용하여 여과하였다. 여과액은 200.0 μL을 취하여 HPLC로 분석하였다.
상기와 같이 측정한 자나미비르의 혈중 농도로부터 계산된 약물동력학 파라미터는 하기 표 5와 같다.
실시예 Cmax(㎍/ml) Tmax(hr) AUC0-T(minㆍ㎍/ml)
1 1.69±0.68 2 508.15
2 0.34±0.06 1 118.32
3 0.15±0.12 0.5 30.81
4 0.29±0.15 6 127.01
5 0.38±0.1 8 148.01
6 0.29±0.01 0.5 120.67
7 0.23±0.04 0.5 94.61
시험 결과를 표 5 및 도 1에 나타내었다. 도 1에서 보는 바와 같이, 실시예 1에서 흡수율이 가장 좋은 것을 확인할 수 있었다. 즉, 3가지 첨가제를 모두 포함하는 조성물의 흡수율이 가장 우수한 것을 알 수 있다.
[시험예 2]
시럽 제제의 흡수율 확인 시험
실시예 14로부터 제조된 자나미비르를 포함하는 시럽 제형을 이용하여, 시험예 1과 동일한 방법으로 흡수율을 확인하였다.
여기서 자나미비르의 투여용량을 각각 50 mg/kg 및 100 mg/kg으로 하였으며, 0, 30분, 1시간, 2시간 및 4시간에 혈액을 채취하여 측정하였다.
상기와 같이 측정한 자나미비르의 혈중 농도로부터 계산된 약물동력학 파라미터는 하기 표 6과 같다.
투여용량 Cmax
(μg/ml)		 Tmax
(hr)		 AUC0-4hr
(min·μg/ml)
50 mg/kg 0.36±0.013 0.5 55.8
100 mg/kg 0.71±0.15 0.5 78
상기 표 6 및 도 5에서 보는 바와 같이, 경구 투여용량이 증가함에 따라 Cmax 및 AUC0-4hr 값이 증가하는 것을 확인하였다.
[시험예 3]
안정성 확인 시험
실시예 1 내지 7의 제형을 상기 제조방법에 따라 제조하여 성상을 확인한 후, 각각의 제형을 1,500 × g, 20 ℃에서 15분간 원심분리하였다. 원심분리 직후의 상분리 유무를 확인하여, 제형의 안정성을 평가하였다.
도 2에서 보는 바와 같이, 실시예 1 내지 7에서 제조직후 상분리가 일어나지 않으며, 실시예 1에서는 원심분리 후 상분리가 일어나지 않으나, 실시예 2 내지 7에서는 상분리가 나타나는 것을 확인하였다.
결국, 실시예 1만 제조직후 및 원심분리후 상분리가 일어나지 않은 안정성을 갖는 것을 확인하였다.
[시험예 4]
함량 균일성 시험
시험예 3에서 원심분리 후, 실시예 1 제제의 상, 중, 하층에서 자나미비르의 함량을 분석하였고, 그 결과를 표 7에 나타내었다.
초기 자나미비르 함량(%) 원심분리 후 함량(%)
상 중 하
100 101.788 97.455 102.655
표 7에서 보는 바와 같이, 실시예 1에서 원심분리 후에도 자나미비르 함량이 상, 중, 하층에서 모두 균일하게 존재하는 것을 확인하였다.
[시험예 5]
시럽 제형의 안정성 시험
실시예 14에서 제조된 자나미비르를 포함하는 시럽 제형을 0 및 40일 동안 25℃ 조건에서 보관한 후, 성상 및 함량을 측정하였다. 그 결과를 하기 표 8에 나타내었다.
보관기간 자나미비르 함량(%)
0일 97.4±0.18
40일 96.6±0.57
상기 표 8에서 보는 바와 같이, 시럽 제제의 함량 시험 평가 결과, 보관기간이 40일 경과된 제형은 초기 제형과 비교하여 함량이 유지되어 제형이 안정함을 확인하였다.
또한, 초기 시럽 제형과 보관 후 시럽 제형은 층분리 및 석출과 같은 현상이 관찰되지 않아, 안정함을 확인하였다.
[시험예 6]
첨가제 비율 확인시험
첨가제의 비율에 따라 시험예 3 및 4의 안정성 및 함량균일성 시험을 반복 수행한 결과, 우수한 안정성 및 함량 균일성을 나타내는 첨가제의 비율을 표 9에 나타내었다.
자나미비르에 대한 중량(%)
Captex8000 Peceol Tween80
1-20 1-30 1-30
자나미비르 중량에 대하여, Captex8000을 1 내지 20 중량%, Peceol 1 내지 30 중량% 및 Tween80 1 내지 30 중량%를 포함할 때, 안정성 및 함량 균일성이 우수한 것을 확인하였다.
[시험예 7]
생체이용율 확인시험
시험예 1에서 실시예 1의 조성물을 마우스에 경구투여한 실험결과와, 생리식염수에 자나미비르를 농도 10 mg/ml로 용해시키고 그 용액을 마우스에 각각 경구투여 및 정맥투여한 실험결과를 표 10에 나타내었다.
투여방법 AUC0-T
(minㆍ㎍/ml) 		C max
(㎍/ml)		 Tmax
(hr)		 생체이용율
(%)
실시예 1 조성물 경구투여 508.15 1.69±0.68 2 43.13
생리식염수에 자나미비
르 용해시킨 조성물		 경구투여 - - - -
정맥투여 1178.11 76.35±12.45 0.083 -
생리식염수에 용해시킨 자나미비르를 경구투여한 결과 생체내 흡수가 일어나지 않았다. 또한, 도 3에 나타낸 바와 같이, 생리식염수에 용해시킨 자나미비르를 정맥투여한 경우 생체이용율이 급격히 떨어지나, 실시예 1의 조성물을 경구투여한 경우 생체이용율이 우수한 것을 확인할 수 있었다.
[시험예 8]
안정성 확인 시험
실시예 8 내지 13의 제형을 상기 제조방법에 따라 제조하여 성상을 확인한 후, 각각의 제형을 1,500 × g, 20 ℃에서 15분간 원심분리하였다. 원심분리 직후의 상분리 유무를 확인하여, 제형의 안정성을 평가하였다.
도 2에서 보는 바와 같이, 실시예 8 내지 13 제형에서 제조직후 상분리가 일어나지 않으며, 실시예 8 내지 13 제형에서는 원심분리 후에도 상분리가 일어나지 않음을 확인하여 안정성을 갖는 것을 확인하였다.
[시험예 9]
시럽 제형의 안정성 확인 시험
도 4에 나타낸 바와 같이, 상기 실시예 14 및 15에서 각각 제조된 자나미비르 단일 시럽제, 및 자나미비르 및 오셀타미비르 복합 시럽제의 성상은 맑고 투명한 성상을 나타내는 것을 확인하였다.
[시험예 10]
함량 균일성 시험
시험예 6에서 원심분리 후, 실시예 8 내지 13 제제의 상, 중, 하층에서 실시예 8 내지 13 제형의 함량을 분석하였고, 그 결과를 표 11에 나타내었다.
실시예 원심분리 후 함량(%, 초기물질 함량 100%)
상 중 하
8 99.89 100.06 101.02
9 100.25 100.98 99.78
10 101.56 100.12 99.87
11 98.45 101.54 100.12
12 100.21 100.57 99.61
13 101.54 99.45 99.63
표 11에서 보는 바와 같이, 실시예 8 내지 13의 제형에서 원심분리 후에도 자나미비르 함량이 상, 중, 하층에서 모두 균일하게 존재하는 것을 확인하였다.

Claims (21)

  1. 항바이러스제, 트리글리세라이드, 아실글리세롤 복합체 및 비이온성 계면활성제를 포함하고,
    상기 항바이러스제는 자나미비르 또는 오셀타미비르, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이고,
    상기 트리글리세라이드는 트리아세틴, 트리프로피오닌, 트리부티린, 트리발레린, 트리카프로인, 트리카프릴린(Captex8000), 트리카프린, 트리헵타노인, 트리노나노인, 트리언데카노인, 트리라우린, 트리데카노인, 트리미리스틴, 트리펜타데카노인, 트리팔미틴, 글리세릴 트리헵타데카노에이트 및 트리올레인으로 이루어진 군에서 하나 이상 선택되고,
    상기 아실글리세롤 복합체는 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 모노올레이트(Peceol), 글리세릴 스테아레이트 및 글리세릴 팔미토스테아레이트로 이루어진 군에서 하나 이상 선택되며,
    상기 비이온성 계면활성제는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체(poloxamer), 솔비탄 에스테르(Span), 폴리옥시에틸렌솔비탄(Tween) 및 폴리옥시에틸렌에테르(Brij)로 이루어진 군에서 하나 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 제1항에 있어서, 트리글리세라이드는 트리카프릴린인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 아실글리세롤 복합체는 글리세릴 모노올레이트인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 비이온성 계면활성제는 폴리옥시에틸렌솔비탄인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 트리글리세라이드를 자나미비르 중량에 대하여 1 내지 20 중량%로 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 아실글리세롤 복합체를 자나미비르 중량에 대하여 1 내지 30 중량%로 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  12. 제1항에 있어서, 비이온성 계면활성제를 자나미비르 중량에 대하여 1 내지 30 중량%로 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  13. 제1항에 있어서, 자나미비르, 트리카프릴린, 글리세릴 모노올레이트 및 폴리옥시에틸렌솔비탄을 포함하는 약제학적 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 자나미비르 중량에 대하여 트리카프릴린 1 내지 20 중량%, 글리세릴 모노올리에이트 1 내지 30 중량% 및 폴리옥시에틸렌솔비탄 1 내지 30 중량%를 포함하는 약제학적 조성물.
  15. 제1항에 있어서, 자나미비르, 오셀타미비르, 트리카프릴린, 글리세릴 모노올리에이트 및 폴리옥시에틸렌솔비탄을 포함하는 약제학적 조성물.
  16. 제1항에 있어서, 검류 또는 당류를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  17. 제1항 및 제7항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 조성물이 제제화된 약제학적 제제.
  18. 제17항에 있어서, 경구투여용인 것을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  19. 제18항에 있어서, 상기 약제학적 제제가 에멜젼 또는 시럽 제형인 것을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  20. a) 트리글리세라이드, 아실글리세롤 복합체 및 비이온성 계면활성제를 혼합하는 단계;
    b) 상기 혼합물을 자나미비르 및 오셀타미비르로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 활성성분이 용해된 증류수에 첨가하는 단계; 및
    c) 상기에서 수득한 용액을 교반하여 유화하는 단계
    를 포함하고,
    상기 트리글리세라이드는 트리아세틴, 트리프로피오닌, 트리부티린, 트리발레린, 트리카프로인, 트리카프릴린(Captex8000), 트리카프린, 트리헵타노인, 트리노나노인, 트리언데카노인, 트리라우린, 트리데카노인, 트리미리스틴, 트리펜타데카노인, 트리팔미틴, 글리세릴 트리헵타데카노에이트 및 트리올레인으로 이루어진 군에서 하나 이상 선택되고,
    상기 아실글리세롤 복합체는 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 모노올레이트(Peceol), 글리세릴 스테아레이트 및 글리세릴 팔미토스테아레이트로 이루어진 군에서 하나 이상 선택되며,
    상기 비이온성 계면활성제는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체(poloxamer), 솔비탄 에스테르(Span), 폴리옥시에틸렌솔비탄(Tween) 및 폴리옥시에틸렌에테르(Brij)로 이루어진 군에서 하나 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 경구 투여용 약제학적 조성물의 제조방법.
  21. a) 수크로오즈(sucrose)를 정제수에 용해시키는 단계;
    b) 상기 수크로오스 용액에 자나미비르 및 오셀타미비르로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 활성성분을 첨가한 후 교반하는 단계; 및
    c) 트리글리세라이드, 아실글리세롤 복합체 및 추가의 비이온성 계면활성제를 혼합하여 교반하는 단계를 포함하고,
    상기 트리글리세라이드는 트리아세틴, 트리프로피오닌, 트리부티린, 트리발레린, 트리카프로인, 트리카프릴린(Captex8000), 트리카프린, 트리헵타노인, 트리노나노인, 트리언데카노인, 트리라우린, 트리데카노인, 트리미리스틴, 트리펜타데카노인, 트리팔미틴, 글리세릴 트리헵타데카노에이트 및 트리올레인으로 이루어진 군에서 하나 이상 선택되고,
    상기 아실글리세롤 복합체는 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 모노올레이트(Peceol), 글리세릴 스테아레이트 및 글리세릴 팔미토스테아레이트로 이루어진 군에서 하나 이상 선택되며,
    상기 비이온성 계면활성제는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체(poloxamer), 솔비탄 에스테르(Span), 폴리옥시에틸렌솔비탄(Tween) 및 폴리옥시에틸렌에테르(Brij)로 이루어진 군에서 하나 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 시럽 제형의 제조방법.
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