CN107823189B - 一种氯化钾缓释微丸及其制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种氯化钾缓释微丸及其制备方法与应用。本发明提供了一种氯化钾缓释微丸，包含丸芯、氯化钾主药层、隔离层、缓释包衣层和色衣层。本发明制备的氯化钾缓释微丸在1小时释放量≤25％，4小时内的释放量≤70％，8小时内氯化钾缓释微丸的释放量≤85％。本发明使用缓释的包衣材料，通过准确控制氯化钾缓释微丸内的氯化钾缓释速度，药物释放平稳，取得预期的血药浓度，并能维持较长的作用时间，不存在突释现象，可避免对胃粘膜的刺激等不良反应。

Description

一种氯化钾缓释微丸及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及药物缓释控释制剂领域，具体涉及一种氯化钾缓释微丸及其制备方法与应用。
背景技术
钾是细胞内的主要阳离子，其浓度为150～160mmol/L；而细胞外的主要阳离子是钠离子，钾浓度仅为3.5～5mmol/L。机体主要依靠细胞膜上的Na+-K+-ATP酶来维持细胞内的K+、Na+浓度差。正常的细胞内外钾离子浓度及浓度差与细胞的某些重要功能有着密切的关系，包括维持碳水化合物代谢、糖原储存、蛋白质代谢，细胞内渗透压和酸碱平衡，心肌兴奋性和传导性；维持骨骼肌正常张力和神经冲动传导，以及可使肠道、子宫和支气管平滑肌张力上升等。
体内的酸碱平衡状态对钾代谢有影响，如酸中毒时H+进入细胞内，为了维持细胞的电位差，K+释出到细胞外，引起或加重高钾血症。而代谢紊乱也会影响酸碱平衡。人体血清钾(K+)浓度在3.5～5.5mmol/L，平均4.2mmol/L。通常血清钾<3.5mmol/L时称为低血钾。但是，血清钾降低，并不一定表示体内缺钾，只能表示细胞外液中钾的浓度降低，而全身缺钾时，血清钾不一定降低。故临床上应结合病史和临床表现分析判断。
有多种原因会导致人体低血钾症。例如消化道梗阻、昏迷、手术后较长时间禁食的患者，如果给这些患者静脉内输入营养时没有同时补钾或补钾不够，就可导致缺钾和低钾血症。经胃肠道失钾是小儿失钾最重要的原因，常见于严重腹泻、呕吐等伴有大量消化液丧失的患者。而经肾失钾是成人失钾最重要的原因，引起肾排钾增多的常见因素有：利尿药的长期连续使用或用量过多；某些肾脏疾病；肾上腺皮质激素过多；远曲小管中不易重吸收的阴离子增多；镁缺失和碱中毒等。由上述情况可知，很多治疗方法或过程都能导致钾耗竭，也就是低血钾症。
氯化钾是临床常用的电解质平衡调节药，临床疗效确切，广泛用于治疗和预防各种原因(进食不足、呕吐、严重腹泻、应用排钾利尿药或长期应用糖皮质刺激素和肾上腺皮质刺激素、失钾性肾病、Bartter综合症等)引起的低钾血症，亦可用于心、肾性水肿以及洋地黄等强心甙中毒引起的频发性、多源性早搏或快速心率失常等。成人每次0.5g～1g，每日2～4次，饭后服用，并按病情需要调整剂量.一般成人每日最大剂量为6g，对口服片剂出现胃肠道反应者可改用口服溶液，稀释于冷开水或饮料中内服。
但是，众所周知氯化钾对胃肠道有刺激性，常常引起恶心、呕吐、腹部的不适和腹泻。大剂量时可能引起虚弱、软弱无力、精神混乱、低血压、眩晕、心脏传导阻滞，甚至引起死亡。当服用氯化钾时经常出现中毒的信号，因此对于普通制剂必须十分细心的给药，为了达到治疗目的，每天1-2g的氯化钾剂量常常需分2-6次服用，患者的顺应性很差。这就迫使人们去研制控释效果更佳的氯化钾缓释制剂，使钾离子能够以受控的方式释放，同时减少副作用。为了实现该目的，目前已经进行了一些尝试，例如：
CN106176804A公开了一种氯化钾缓释片的制备方法，将氯化钾细粉和十六十八醇置混合机混匀，置烘箱加热，维持5分钟后降温制成颗粒，制得的颗粒加入硬脂酸镁置混合机中总和，检测颗粒含量并压片，调整压力使片芯硬度保持在2.5-8.5kg，最后片芯包糖衣得氯化钾缓释片。
CN105769905A提供了一种新的氯化钾缓释片及其制备方法，所述氯化钾缓释片由以下重量百分比的组分制成：氯化钾1％～50％，固体脂质材料10％～50％，填充剂10％～40％，粘合剂5％～15％，润滑剂0.5％～2％，余量为润湿剂。本发明所述的氯化钾缓释片是运用固体脂质材料作为骨架缓释材料压片制备而成，可在12小时内均匀缓慢释放药物，克服了现有技术中缓释片制备工艺复杂的缺陷，其释药缓慢平稳，无突释现象，安全性高，同时工艺简单，成本低廉，便于工业化大生产，满足规模化生产需要。
CN106466302A公开了一种口服氯化钾缓释片,包括含有有效剂量氯化钾的片芯和包覆于所述片芯的包衣，所述包衣为缓释包衣，其包括重量比为(1-9)：1的胺基甲基丙烯酸酯共聚物A型和乙基纤维素的混合物。所述的口服氯化钾缓释片包衣以膜扩散的方式释放氯化钾，从而实现氯化钾稳定的缓释。
CN104873473A公开了一种氯化钾缓释片及其制备方法，该制剂其由胃溶缓释微丸、肠溶缓释微丸及其它药学上可接受的辅料直接压片而成，所述的胃溶缓释微丸由氯化钾、介孔碳、丙烯酸树脂Ⅳ及表面活性剂组成，所述的肠溶缓释微丸由氯化钾、介孔碳、丙烯酸树脂Ⅰ-Ⅲ及表面活性剂组成。本发明的缓释片具有药物释放平稳、释药稳定性好、不存在突释现象等优点。
CN103006696B公开了一种氯化钾缓释片的制作方法，该氯化钾缓释片的制粒成分为：氯化钾、羟丙甲纤维素E(E5)、乳糖、羟丙甲纤维素(E15)以及微晶纤维素；其薄膜衣成分为：丙烯酸树脂(RS100)、丙烯酸树脂(RL100)、精细滑石粉、柠檬酸三乙酯(TEC)、95％乙醇；其糖衣成分为：蔗糖、明胶、滑石粉以及纯化水。本发明的优点为生产质量较佳的氯化钾缓释片。
CN102961363A公开了一种氯化钾缓释胶囊，所述氯化钾缓释胶囊的内容物为缓释微丸，缓释微丸由重量百分比的原辅料氯化钾70～97％，成型材料0～10％，缓释材料2～20％，增塑剂0.5～5％和抗粘剂0～10％组成。CN102961363A工艺采用了挤压滚圆法，一次成丸收率低，通过干燥，过筛后要再次挤压，延长工艺的时间，需要多次反复挤压才能成为成品，这样不符合GMP要求。而且CN102961363A工艺,采用乙醇作溶剂，存在安全隐患，需要防暴设施，对于大气污染严重，需要有环保措施。
国内已有氯化钾的缓释片上市，但由于氯化钾水溶性太好，现有缓释制剂常常难以较好地控制药物的释放，常有突释现象的发生，具有较大的潜在风险，如因突释导致胃肠道系统中局部高浓度的阳离子钾，引起胃肠道溃疡、出血和穿孔等症状。另外，现有的缓释片属于单个单元系统，当胃肠道梗阻、食道狭窄、憩室、肠张力缺乏时对胃肠道的刺激进一步增加，可加重病情。
发明内容
鉴于上述存在的问题，本发明的目的是提供一种专用于高标准控释和缓释的氯化钾缓释微丸，能准确控制氯化钾缓释微丸给药的时间和给药的频率，使氯化钾缓释微丸的用量发挥最佳效果，
本发明所述的氯化钾缓释微丸，包含如下的成分：
(1)丸芯；
(2)氯化钾主药层；
(3)隔离层；
(4)缓释包衣层。
其中，所述的丸芯含有淀粉、糖和粘合剂，其中淀粉占丸芯的5％-30％(m/m)，糖占丸芯的60％-90％(m/m)，粘合剂占丸芯5％-10％(m/m)；
其中，所述的氯化钾主药层含有90％-99％氯化钾(m/m)和1％-10％粘合剂(m/m)，氯化钾通过粘合剂贴附在丸芯的表面形成主药层，其目标粒径为0.6-2mm；
其中，所述的隔离层为选自1％-4％(m/m)的羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基纤维素溶液均匀分布在氯化钾主药层的表面，增重0.5％-1.5％形成隔离层；
其中，所述的缓释包衣层为将含有30％-40％(m/m)包衣材料及20％-30％(m/m)纯化水的包衣溶液、20％-25％增塑剂(m/m)和10％-15％(m/m)抗黏剂的缓释包衣液均匀分布在已经包裹隔离层的氯化钾小丸中，增重2％-4％形成缓释包衣层，干燥后制成氯化钾缓释微丸。
优选的，所述氯化钾小丸中的丸芯中的糖可选自蔗糖、果糖、麦芽糖、乳糖、甘露醇或山梨醇，优选为蔗糖。丸芯含有5％-30％(m/m)淀粉，淀粉可选自玉米淀粉，马铃薯淀粉，魔芋淀粉或变性淀粉，优选为玉米淀粉。粘合剂可选自糊精，麦芽糊精，白糊精或1％-60％糖浆，优选糊精。丸芯直径为0.1-0.5mm，优选丸芯直径为0.2-0.4mm。
优选的，所述氯化钾主药层中粘合剂可选自聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素或阿拉伯胶，优选为聚乙烯吡咯烷酮。优选氯化钾主药层含有97％-99％氯化钾(m/m)和1％-3％粘合剂聚乙烯吡咯烷酮(m/m)，氯化钾通过粘合剂聚乙烯吡咯烷酮贴附在丸芯的表面形成主药层，其目标粒径为0.8-1.4mm。
优选的，所述的隔离层为2％-3％(m/m)的羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基纤维素溶液在主药层增重0.5％-1.5％形成隔离层，优选为羟丙甲纤维素经纯化水配成2％-3％溶液。优选的，把氯化钾小丸置于流化床内通过喷枪雾化喷入2％-3％羟丙基纤维素的水溶液，增重0.5％-1.5％形成隔离层。
优选的，所述的缓释包衣层中包衣材料可选自聚甲基丙稀酸树脂乳胶液、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚丙烯酸树脂、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素醋酸纤维素酯、邻苯二甲酸醋酸纤维素酯、虫胶、醋酸纤维素酞酸酯、醋酸乙烯酞酸酯、羟丙基甲基纤维素酞酸酯、羟丙甲纤维素琥珀酸酯、聚乳酸和棕榈蜡中的任一种或其组合，优选为聚甲基丙稀酸树脂乳胶液。增塑剂选自柠檬酸三乙酯、枸橼酸三乙酯、乙酰柠檬酸酸三乙酯、乙酰柠檬酸三丁酯、癸二酸二丁酯、三乙酸甘油酯、聚乙二醇、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、硬脂酸甘油酯、柠檬酸三丁酯、丁二酸二乙酯、油酸、精馏椰子油和丙二醇中的任一种或其组合，优选柠檬酸三乙酯。抗黏剂选自滑石粉、二氧化硅、硬脂酸镁、乳糖、甘露醇、聚维酮、羟丙甲纤维素和单硬脂酸甘油酯中的任一种或其组合，优选为滑石粉。更优选的，所述的缓释包衣层中含有的组分为含30％-40％的聚甲基丙稀酸树脂乳胶液及20％-30％纯化水的包衣材料、20％-25％增塑剂柠檬酸三乙酯和10％-15％抗黏剂滑石粉。制备时，将隔离层氯化钾小丸置于流化床内，用蠕动泵输送缓释包衣液经过喷枪雾化喷入已经包裹隔离层的氯化钾小丸中，增重2％-4％形成缓释包衣层，干燥后制成氯化钾缓释微丸。
进一步的，所述的氯化钾缓释微丸包含色衣层。色素可选自胭脂红、苋菜红、日落黄、赤藓红、诱惑红、柠檬黄、新红、靛蓝、亮蓝、喹啉黄或酸性红等，优选为亮蓝色素。将氯化钾缓释微丸置于流化床内，通过喷枪雾化使色素溶液均匀分布在氯化钾缓释微丸的表面，增重0.5％-1.5％，干燥,着色后的氯化钾缓释微丸经冷却后，分筛，检测释放度符合要求即为有色的氯化钾缓释微丸。一种优选的色衣层溶液配方为5％-10％色素和1％-3％的粘合剂羟丙甲纤维素，制成均匀的溶液。一种更为优选的色衣层溶液配方为10％蓝色色素溶液，2％的粘合剂羟丙甲纤维素，制成均匀的溶液。
作为本发明一个优选的实施方案，本发明公开了一种氯化钾缓释微丸，包含如下的成分：
(1)丸芯：其中丸芯含有5％-30％(m/m)淀粉、60％-90％(m/m)蔗糖，5％-10％(m/m)糊精丸芯，直径为0.2-0.4mm；
(2)氯化钾主药层：含有97-99％氯化钾(m/m)和1％-3％粘合剂聚乙烯吡咯烷酮(m/m)，氯化钾通过粘合剂聚乙烯吡咯烷酮贴附在丸芯的表面形成主药层，粒径为0.8-1.4mm；
(3)隔离层：把氯化钾小丸置于流化床内喷入2％-3％羟丙基纤维素的水溶液，增重0.5％-1.5％形成隔离层；
(4)缓释包衣层：将隔离层氯化钾小丸置于流化床内，将含有30％-40％的聚甲基丙稀酸树脂乳胶液及20％-30％纯化水的包衣材料、20％-25％增塑剂柠檬酸三乙酯和10％-15％抗黏剂滑石粉的缓释包衣液经过喷枪雾化喷入已经包裹隔离层的氯化钾小丸中，增重2％-4％形成缓释包衣层，干燥后制成氯化钾缓释微丸；
(5)色衣层：将氯化钾缓释微丸置于流化床内，通过喷枪雾化使含5％-10％色素和1％-3％粘合剂羟丙甲纤维素的色素溶液均匀分布在氯化钾缓释微丸的表面，增重0.5％-1.5％，干燥,即得氯化钾缓释微丸。
本发明还提供了一种氯化钾缓释微丸的制备方法，包含如下的步骤：
(1)丸芯的制作：按质量比取5-30份的淀粉和60-90份的糖，5-10份的粘合剂制成直径为0.1-0.5mm近圆形丸芯，经流化床干燥、分筛，使成品的水分≤5％；
(2)主药层的制作：按质量比取90-99份的氯化钾粉碎，取1-10份的粘合剂用乙醇调制成溶液，在包衣造粒机内将氯化钾粉末用粘合剂溶液贴附在丸芯的表面，形成主药层，其目标粒径为0.6-2mm；
(3)隔离层的制作：将已制备好的氯化钾小丸置于流化床内喷入1％-4％(m/m)的羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基纤维素溶液，增重0.5％-1.5％形成隔离层,干燥后制成隔离层氯化钾小丸。
(4)缓释包衣层的制作：将隔离层氯化钾小丸置于流化床内，将含有30％-40％包衣材料及20％-30％纯化水的包衣溶液、20％-25％增塑剂和10％-15％抗黏剂的缓释包衣液经过喷枪雾化喷入已经包裹隔离层的氯化钾小丸中，增重2％-4％形成缓释包衣层，干燥后制成包衣层氯化钾缓释微丸；
(5)色衣层的制作：将包衣层氯化钾缓释微丸置于流化床内，通过喷枪雾化使含5％-10％色素和1％-3％粘合剂的色素溶液均匀分布在氯化钾缓释微丸的表面，增重0.5％-1.5％，干燥,即得氯化钾缓释微丸。
上述方法各步骤涉及的辅料成分及其范围如前所述。
作为本发明一个优选的实施方案，本发明还提供了一种氯化钾缓释微丸的制备方法，包含如下的步骤：
(1)丸芯的制作：按质量比取5-30份的淀粉和60-90份的蔗糖，5-10份的糊精粘合剂制成直径为0.2-0.4mm近圆形丸芯，经流化床干燥、分筛，使成品的水分≤5％；
(2)主药层的制作：按质量比取90-99份的氯化钾粉碎，取1-10份的粘合剂聚乙烯吡咯烷酮用乙醇调制成溶液，在包衣造粒机内将氯化钾粉末用粘合剂聚乙烯吡咯烷酮溶液贴附在丸芯的表面，形成主药层，其目标粒径为0.8-1.4mm；
(3)隔离层的制作：将已制备好的氯化钾小丸置于流化床内喷入1％-4％(m/m)的羟丙基纤维素溶液，增重0.5％-1％形成隔离层,干燥后制成隔离层氯化钾小丸。
(4)缓释包衣层的制作：将隔离层氯化钾小丸置于流化床内，将含有30％-40％的聚甲基丙稀酸树脂乳胶液及20％-30％纯化水的包衣材料、20％-25％增塑剂柠檬酸三乙酯和10％-15％抗黏剂滑石粉的缓释包衣液经过喷枪雾化喷入已经包裹隔离层的氯化钾小丸中，增重2.5％-3.5％形成缓释包衣层，干燥后制成包衣层氯化钾缓释微丸；
(5)色衣层的制作：将包衣层氯化钾缓释微丸置于流化床内，通过喷枪雾化使含5％-10％色素和1％-3％粘合剂羟丙甲纤维素的色素溶液均匀分布在氯化钾缓释微丸的表面，增重0.5％-1％，干燥,即得氯化钾缓释微丸。
本发明公开的制备氯化钾缓释微丸采用离心造粒机，以糖丸为母核，采取的是沉积法，一边喷液，一边加粉，一次制成氯化钾小丸，收率高。符合GMP的要求。质量符合缓释的要求，采取的膜控法，具有释放重现性好的特点。
本发明公开的方法将定量的氯化钾药物喷洒在蔗糖丸芯上，先包以保护性的聚合物外层，然后包以具有缓释功能的水性聚合物缓释包衣材料，最后进行抗潮性的隔离层和色层包衣，形成药物缓释小丸。相对于CN102961363A方法中包衣液采用乙醇作溶剂存在安全隐患，本发明的方法采用水分散的包衣液，在流化床低温快速的雾化喷包过程中，乳胶粒均匀分布于表面，逐渐堆积成层，愈积愈厚。随着水份在喷包过程中蒸发，表面乳胶粒的堆积层出现了大量的毛细孔，表面张力增大，使胶粒紧密聚集，在最低成膜温度以上环境中形成均匀的薄膜。这种膜的抗水渗透性特强，甚至比用有机溶剂包衣液形成的膜更加致密。水分散体中的水仅仅是分散乳胶粒子的液相介质，相互不溶。因而在包衣过程中很容易蒸发离去，加之包衣液固体含量高，所以用水分散体包衣优势明显：耗能低、节约制造成本、生产安全、无污染、保护环境。
本发明由于采用了合理的配方和工艺制成氯化钾缓释微丸，并用缓释的包衣材料，通过准确控制氯化钾缓释微丸内的氯化钾缓释速度，药物释放平稳，取得预期的血药浓度，并能维持较长的作用时间，不存在突释现象，可避免对胃粘膜的刺激等不良反应。本发明制备的氯化钾缓释微丸，其技术参数优选为：
粒径：0.8-1.4mm；
水分：≤3.0％；
堆密度：≥1000mg/ml；
释放度：1小时释放量≤25％，4小时内的释放量≤70％，8小时内小丸氯化钾缓释微丸的释放量≤85％；
含量：82.5％-87.5％。
与现有普通氯化钾缓释片制剂相比，本发明不仅能准确控制氯化钾缓释微丸给药的时间和给药的频率，而且避免了片剂单一剂量的突释的现象造成对胃黏膜的伤害，因此氯化钾缓释微丸安全性高，适应性好。
附图说明
附图1：氯化钾缓释微丸结构示意图。图中，1—丸芯，2—主药层，3—隔离层，4-缓释包衣层，5-色衣层。
附图2：氯化钾缓释微丸释放-时间曲线。
附图3：市售氯化钾缓释片释放-时间曲线。
具体实施方式
现通过以下实施例来进一步描述本发明的制备过程和实施效果，但本发明的保护范围并不限于以下实施例。本领域技术人员根据本发明的揭示，不脱离本发明范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。
实施例一
步骤1：丸芯的制作：
按重量百分比：取淀粉：20％，蔗糖：70％，糊精：9％，30％的糖浆溶液作为粘合剂。
a.蔗糖粉碎加工成小于80目的粉状,加入淀粉，糊精经过混合机混合均匀制成糖、淀粉和糊精混合粉。
b.将混合粉置于包衣造粒机，启动包衣造粒机主机转速80r/min。鼓风机风压：0.03Kpa。30％糖浆溶液经过蠕动泵转速50r/min，通过喷枪雾化喷入转动的混合粉上，形成糖丸。把糖丸置于流化床内沸腾干燥，控制进风温度90-110度，干燥30-40分钟、水分≤5％，经过分筛使之成为目标粒径为0.2-0.4mm糖丸。
步骤2：主药层的制作：
a.按重量百分比：取糖丸5％，氯化钾：92％、粘合剂：聚乙烯吡咯烷酮：3％。
b.将氯化钾粉碎加工成小于80目的粉状：
c.将粘合剂聚乙烯吡咯烷酮用纯化水调制成聚乙烯吡咯烷酮3％溶液；
d.将糖丸置于包衣造粒机，启动包衣造粒机主机转速100-120r/min，鼓风机风压：0.04-0.08Kpa，蠕动泵转速60-80r/min。聚乙烯吡咯烷酮溶液经过喷枪雾化喷入转动的糖丸上，将氯化钾粉末用聚乙烯吡咯烷酮溶液贴附在丸芯的表面，形成主药层，其目标粒径为0.8-1.4mm。
步骤3：隔离层的制作：
a.按重量百分比：取99％氯化钾小丸，隔离层溶液1％.
b.隔离层溶液配方；2％羟丙基甲纤维素纯化水溶液。
c.将氯化钾小丸置于流化床内：开启鼓风机，风量430m3/h使氯化钾小丸流动，加热物料温度在60度，将隔离层溶液经过蠕动泵，蠕动泵转速60(rpm)，通过喷枪雾化，喷枪气压为0.02，使隔离层溶液均匀分布在氯化钾小丸的表面，增重1％，干燥30分钟，即为隔离层氯化钾小丸。
步骤4：缓释包衣层的制作：
a.按重量百分比：97％隔离层氯化钾小丸：3％水分散包衣液；
b.包衣液配方；包衣材料为聚甲基丙稀酸树脂乳胶液30％，纯化水30％；增塑剂：柠檬酸三乙酯20％；抗黏剂：滑石粉20％。
c.隔离层氯化钾小丸置于流化床内：开启鼓风机，风量430m3/h使氯化钾小丸流动，加热物料温度在60度，将隔离层溶液经过蠕动泵，蠕动泵转速50(rpm)，通过喷枪雾化，喷枪气压为0.02，使隔离层溶液均匀分布在氯化钾小丸的表面，增重3％，干燥30分钟，包衣后的小丸经冷却后，分筛，检测释放度符合要求即为氯化钾小丸缓释小丸。
步骤5：色衣层的制作；
a.按重量百分比：取99％氯化钾缓释微丸，1％蓝色色素，
b.色衣层溶液配方；10％蓝色色素溶液，粘合剂：羟丙甲纤维素1％，制成均匀的溶液。
c.氯化钾缓释微丸置于流化床内：开启鼓风机，风量400m3/h使氯化钾缓释微丸流动，加热物料温度在60度，将有色溶液经过蠕动泵，蠕动泵转速40(rpm)，通过喷枪雾化，喷枪气压为0.02，使着色溶液均匀分布在氯化钾还是小丸的表面，增重1％，干燥30分钟,着色后的氯化钾缓释微丸经冷却后，分筛，检测释放度符合要求即为有色的氯化钾缓释微丸。
根据上述方法制备得到的氯化钾缓释微丸的成品，粒径：0.8-1.4mm，水分：≤3.0％，堆密度：≥1000mg/ml，释放度：1h：≤25％，4h：≤70％，8h：≤85％，含量82.5％-87.5％。
实施例二
步骤1：丸芯的制作：
按重量百分比：取淀粉：25％，蔗糖：65％，糊精：10％，纯化水溶液作为粘合剂。
a,糖粉碎加工成小于80目的粉状。
b,加入淀粉，糊精经过混合机混合均匀制成糖，淀粉，糊精混合粉。
c,将混合粉置于包衣造粒机启动包衣造粒机主机转速70r/min。鼓风机风压：0.04Kpa。纯化水溶液经过蠕动泵转速45r/min通过喷枪雾化喷入转动的混合粉上，形成糖丸，将糖丸置于流化床内沸腾干燥，控制进风温度90-110度，干燥35-40分钟、经流化床干燥、水分≤5％，经过分筛使之成为目标粒径为0.2-0.4mm糖丸。
步骤2：主药层的制作：
a.按重量百分比：取糖丸4％，粉碎氯化钾：93％，微晶纤维素粘合剂：3％。
b.将氯化钾粉碎加工成小于80目的粉状：粉碎过氯化钾与微晶纤维素经过混合机混合均匀制成混合粉。
c.粘合剂：用纯化水；
d.将糖丸置于包衣造粒机启动包衣造粒机主机转速110r/min，鼓风机风压：0.06Kpa。纯化水溶液经过蠕动泵转速70r/min通过喷枪雾化喷入转动的糖丸上，将氯化钾与微晶纤维素混合粉用纯化水贴附在丸芯的表面，形成主药层，其目标粒径为0.8-1.4mm。
步骤3：隔离层的制作：
a.按重量百分比：取99％氯化钾小丸，隔离层溶液1％.
b.隔离层溶液配方：2％低取代羟丙基甲基纤维素纯化水溶液。
c.将氯化钾小丸置于流化床内：开启鼓风机，风量430m3/h使氯化钾小丸流动，加热物料温度在60度，将隔离层溶液经过蠕动泵，蠕动泵转速70(rpm)，通过喷枪雾化，喷枪气压为0.02，使隔离层溶液均匀分布在氯化钾小丸的表面，增重1％，干燥30分钟，即为隔离层氯化钾小丸.
步骤4：缓释包衣层的制作：
a.按重量百分比：96％隔离层氯化钾小丸：4％水分散包衣液。
b.包衣液配方；包衣材料聚甲基丙稀酸树脂乳胶液30％，纯化水30％；增塑剂：柠檬酸三乙酯20％；抗黏剂：滑石粉20％。
c.隔离层氯化钾小丸置于流化床内：开启鼓风机，风量430m3/h使氯化钾小丸流动，加热物料温度在60度，将隔离层溶液经过蠕动泵，蠕动泵转速50(rpm)，通过喷枪雾化，喷枪气压为0.02，使隔离层溶液均匀分布在氯化钾小丸的表面，增重3％，干燥30分钟,包衣后的小丸经冷却后，分筛，检测释放度符合要求即为氯化钾小丸缓释小丸。
步骤5：色衣层的制作：
a.按重量百分比：取99％氯化钾缓释微丸，0.5％蓝色色素，
b.色衣层溶液配方；10％蓝色色素溶液，粘合剂；羟丙甲纤维素1％，制成均匀的溶液。
c.氯化钾缓释微丸置于流化床内：开启鼓风机，风量450m3/h使氯化钾缓释微丸流动，加热物料温度在55度，将有色溶液经过蠕动泵，蠕动泵转速55(rpm)，通过喷枪雾化，喷枪气压为0.15，使着色溶液均匀分布在氯化钾还是小丸的表面，增重0.5％，干燥30分钟,着色后的氯化钾缓释微丸经冷却后，分筛，检测释放度符合要求即为有色的氯化钾缓释微丸。
氯化钾缓释微丸的成品，粒径：0.8-1.4mm，水分：≤3.0％，堆密度：≥1000mg/ml，释放度：1h：≤20％，4h：≤66％，8h：≤85％，含量82.5％-87.5％。
实施例三：
步骤1：丸芯的制作：
按重量百分比：取淀粉：20％、糖:70％，糊精；9％，50％的糖浆溶液作为粘合剂。
a,糖粉碎加工成小于80目的粉状,加入淀粉，糊精经过混合机混合均匀制成糖，淀粉，糊精混合粉。
b,将混合粉置于包衣造粒机启动包衣造粒机主机转速r/min50。鼓风机风压：0.02Kpa。30％糖浆溶液经过蠕动泵转速r/min：75。通过喷枪雾化喷入转动的混合粉上，形成糖丸。将糖丸置于流化床内沸腾干燥，控制进风温度90-110度，干燥35-45分钟、经流化床设定温度100℃,水分≤5％，经过分筛使之成为目标粒径为0.2-0.4mm糖丸。
步骤2：主药层的制作：
a.按重量百分比：取糖丸5％，粉碎过氯化钾：93％、粘合剂：聚乙烯吡咯烷酮：2％。
b.将氯化钾粉碎加工成小于80目的粉状。
c.将粘合剂聚乙烯吡咯烷酮用纯化水调制成聚乙烯吡咯烷酮2％溶液。
d.将糖丸置于包衣造粒机启动包衣造粒机主机转速r/min：110。鼓风机风压：0.06Kpa。聚乙烯吡咯烷酮溶液经过蠕动泵转速r/min：70。经过喷枪雾化喷入转动的糖丸上，将氯化钾粉末用聚乙烯吡咯烷酮溶液贴附在丸芯的表面，形成主药层，其目标粒径为0.8-1.4mm。
步骤3：隔离层的制作
a.按重量百分比：取99％氯化钾小丸，隔离层溶液1％。
b.隔离层溶液配方；2％低取代羟丙基甲基纤维素纯化水溶液。
c.将氯化钾小丸置于流化床内：开启鼓风机，风量430m3/h使氯化钾小丸流动，加热物料温度在50度，将隔离层溶液经过蠕动泵，蠕动泵转速70(rpm)，通过喷枪雾化，喷枪气压为0.02，使隔离层溶液均匀分布在氯化钾小丸的表面，增重1％，干燥30分钟，即为隔离层氯化钾小丸。
步骤4：缓释包衣层的制作：
c.按重量百分比：97％隔离层氯化钾小丸：3％水分散包衣液。
d.包衣液配方；聚甲基丙稀酸树脂乳胶液30％，纯化水30％，增塑剂：柠檬酸三乙酯20％、抗黏剂；滑石粉20％。
c.隔离层氯化钾小丸置于流化床内：开启鼓风机，风量450m3/h使氯化钾小丸流动，加热物料温度在55度，将隔离层溶液经过蠕动泵，蠕动泵转速40(rpm)，通过喷枪雾化，喷枪气压为0.02，使隔离层溶液均匀分布在氯化钾小丸的表面，增重3％，干燥30分钟,包衣后的小丸经冷却后，分筛，检测释放度符合要求即为氯化钾小丸缓释小丸。
步骤5：色衣层的制作
a.按重量百分比：取99％氯化钾缓释微丸，0.5％蓝色色素。
b.色衣层溶液配方；10％蓝色色素溶液，粘合剂；羟丙甲纤维素1％，制成均匀的溶液。
c.氯化钾缓释微丸置于流化床内：开启鼓风机，风量450m3/h使氯化钾缓释微丸流动，加热物料温度在55度，将有色溶液经过蠕动泵，蠕动泵转速55(rpm)，通过喷枪雾化，喷枪气压为0.15，使着色溶液均匀分布在氯化钾还是小丸的表面，增重0.5％，干燥30分钟,着色后的氯化钾缓释微丸经冷却后，分筛，检测释放度符合要求即为有色的氯化钾缓释微丸。
实施例4：
取实施例1制备的氯化钾缓释微丸3批样品，按照2010版《中国药典》溶出度测定法第二法装置进行体外释放度实验,采用滴定法进行含量测定,计算累计释放百分度。测定其释放参数如下表1和附图2所示。
本发明制备的3批氯化钾缓释微丸在1小时平均释放量15.9％，4小时内的释放量62.34％，8小时内小丸氯化钾缓释微丸的释放量79.6％，显示本发明制备的氯化钾缓释微丸在8小时内能平稳缓慢释放，避免了片剂单一剂量的突释的现象造成对胃黏膜的伤害，因此能准确控制给药的时间和给药的频率，安全性高，适应性好。
表1
批号 0h 1h 4h 8h
20161101 0 21.16％ 66.27％ 78.64％
20170301 0 11.22％ 62.28％ 79.02％
20170601 0 15.31％ 58.47％ 81.16％
平均 0 15.90％ 62.34％ 79.6％
实施例5：
取市售氯化钾缓释片(商品名补达秀，广州迈特兴华制药厂)，按照2010版《中国药典》溶出度测定法第二法装置进行体外释放度实验,采用滴定法进行含量测定,计算累计释放百分度。测定其释放参数为如下表2、表3和附图3所示。
表2
批号 0h 1h 4h 8h
20170320 0 8.18％ 59.32％ 98.86％
20170320 0 6.82％ 60％ 98.86％
20170320 0 6.82％ 59.32％ 98.18％
平均 0 7.27％ 59.55％ 98.63％
表3
批号 0h 1h 4h 8h
20170225 0 7.50％ 59.32％ 98.18％
20170225 0 6.82％ 59.32％ 98.18％
20170225 0 6.82％ 58.64％ 96.82％
平均 0 7.05％ 59.09％ 97.73％
市售产品20170320批氯化钾缓释片在1小时释放量平均为7.27％，4小时释放量为59.55％，8小时内小丸氯化钾缓释微丸的释放量为98.63％；而20170225批氯化钾缓释片在1小时释放量平均为7.05％，4小时释放量为59.05％，8小时内小丸氯化钾缓释微丸的释放量为97.73％。
市售产品在1小时内释放率较低，而在1-8小时内快速释放，存在突释现象，在8小时内已经基本释放完毕，因此其缓释效果不是特别明显。

Claims (31)

1.一种氯化钾缓释微丸，包含如下的成分：
(1)丸芯；
(2)氯化钾主药层；
(3)隔离层；
(4)缓释包衣层；
其中，所述的丸芯含有淀粉、糖和粘合剂，其中按质量百分比淀粉占丸芯的5％-30％，糖占丸芯的60％-90％，粘合剂占丸芯5％-10％；
其中，所述的氯化钾主药层按质量百分比含有90％-99％氯化钾和1％-10％粘合剂，氯化钾通过粘合剂贴附在丸芯的表面形成主药层，其目标粒径为0.6-2mm；
其中，所述的隔离层为选自按质量百分比1％-4％的羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基纤维素溶液均匀分布在氯化钾主药层的表面，增重0.5％-1.5％形成隔离层；
其中，所述的缓释包衣层为将按质量百分比含有30％-40％包衣材料及20％-30％纯化水的包衣溶液、20％-25％增塑剂和10％-15％抗黏剂的缓释包衣液均匀分布在已经包裹隔离层的氯化钾小丸中，增重2％-4％形成缓释包衣层，干燥后制成氯化钾缓释微丸。
2.根据权利要求1所述的氯化钾缓释微丸，其特征在于：所述氯化钾小丸中的丸芯中的糖选自蔗糖、果糖、麦芽糖、乳糖、甘露醇或山梨醇。
3.根据权利要求2所述的氯化钾缓释微丸，其特征在于：所述氯化钾小丸中的丸芯中的糖为蔗糖。
4.根据权利要求1所述的氯化钾缓释微丸，其特征在于：所述氯化钾小丸中的丸芯按质量百分比含有5％-30％淀粉，淀粉选自玉米淀粉，马铃薯淀粉，魔芋淀粉或变性淀粉。
5.根据权利要求4所述的氯化钾缓释微丸，其特征在于：所述氯化钾小丸中的丸芯按质量百分比含有5％-30％玉米淀粉。
6.根据权利要求1所述的氯化钾缓释微丸，其特征在于：所述氯化钾小丸中的粘合剂选自糊精或1％-60％糖浆。
7.根据权利要求6所述的氯化钾缓释微丸，其特征在于：所述氯化钾小丸中的粘合剂为糊精。
8.根据权利要求1所述的氯化钾缓释微丸，其特征在于：所述氯化钾小丸中的丸芯直径为0.1-0.5mm。
9.根据权利要求8所述的氯化钾缓释微丸，其特征在于：所述氯化钾小丸中的丸芯直径为0.2-0.4mm。
10.根据权利要求1所述的氯化钾缓释微丸，其特征在于：所述氯化钾小丸主药层中粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素或阿拉伯胶。
11.根据权利要求10所述的氯化钾缓释微丸，其特征在于：所述氯化钾小丸主药层中粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮。
12.根据权利要求1所述的氯化钾缓释微丸，其特征在于：所述氯化钾小丸中主药层按质量百分比含有97％-99％氯化钾和1％-3％粘合剂聚乙烯吡咯烷酮，氯化钾通过粘合剂聚乙烯吡咯烷酮贴附在丸芯的表面形成主药层，其目标粒径为0.8-1.4mm。
13.根据权利要求1所述的氯化钾缓释微丸，其特征在于：所述氯化钾小丸隔离层为按质量百分比2％-3％的羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基纤维素溶液均匀分布在氯化钾主药层的表面，增重0.5％-1.5％形成隔离层。
14.根据权利要求13所述的氯化钾缓释微丸，其特征在于：所述氯化钾小丸隔离层为把氯化钾小丸置于流化床内通过喷枪雾化喷入2％-3％羟丙基纤维素的水溶液，增重0.5％-1.5％形成隔离层。
15.根据权利要求1所述的氯化钾缓释微丸，其特征在于：所述氯化钾小丸的缓释包衣层中包衣材料选自聚甲基丙稀酸树脂乳胶液、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚丙烯酸树脂、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素醋酸纤维素酯、邻苯二甲酸醋酸纤维素酯、虫胶、醋酸纤维素酞酸酯、醋酸乙烯酞酸酯、羟丙基甲基纤维素酞酸酯、羟丙甲纤维素琥珀酸酯、聚乳酸和棕榈蜡中的任一种或其组合。
16.根据权利要求15所述的氯化钾缓释微丸，其特征在于：所述氯化钾小丸的缓释包衣层中包衣材料为聚甲基丙稀酸树脂乳胶液。
17.根据权利要求1所述的氯化钾缓释微丸，其特征在于：所述氯化钾小丸的缓释包衣层中增塑剂选自柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三丁酯、癸二酸二丁酯、三乙酸甘油酯、聚乙二醇、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、硬脂酸甘油酯、柠檬酸三丁酯、丁二酸二乙酯、油酸、精馏椰子油和丙二醇中的任一种或其组合。
18.根据权利要求17所述的氯化钾缓释微丸，其特征在于：所述氯化钾小丸的缓释包衣层中增塑剂为柠檬酸三乙酯。
19.根据权利要求1所述的氯化钾缓释微丸，其特征在于：所述氯化钾小丸的缓释包衣层中抗黏剂选自滑石粉、二氧化硅、硬脂酸镁、乳糖、甘露醇、聚维酮、羟丙甲纤维素和单硬脂酸甘油酯中的任一种或其组合。
20.根据权利要求19所述的氯化钾缓释微丸，其特征在于：所述氯化钾小丸的缓释包衣层中抗黏剂为滑石粉。
21.根据权利要求1所述的氯化钾缓释微丸，其特征在于：所述氯化钾小丸的缓释包衣层中含有的组分为含30％-40％的聚甲基丙稀酸树脂乳胶液及20％-30％纯化水的包衣材料、20％-25％增塑剂柠檬酸三乙酯和10％-15％抗黏剂滑石粉。
22.根据权利要求1所述的氯化钾缓释微丸，其特征在于：所述氯化钾小丸的缓释包衣层通过如下方法制备：将隔离层氯化钾小丸置于流化床内，用蠕动泵输送缓释包衣液经过喷枪雾化喷入已经包裹隔离层的氯化钾小丸中，增重2％-4％形成缓释包衣层，干燥后制成氯化钾缓释微丸。
23.根据权利要求1-22任一项所述的氯化钾缓释微丸，其特征在于：所述的氯化钾缓释微丸包含色衣层。
24.根据权利要求23所述的氯化钾缓释微丸，其特征在于：所述的氯化钾缓释微丸中色衣层的色素选自胭脂红、苋菜红、日落黄、赤藓红、诱惑红、柠檬黄、新红、靛蓝、亮蓝、喹啉黄或酸性红。
25.根据权利要求24所述的氯化钾缓释微丸，其特征在于：所述的氯化钾缓释微丸中色衣层的色素为亮蓝色素。
26.根据权利要求23所述的氯化钾缓释微丸，其特征在于：所述的氯化钾缓释微丸中色衣层通过如下方法制备：将氯化钾缓释微丸置于流化床内，通过喷枪雾化使色素溶液均匀分布在氯化钾缓释微丸的表面，增重0.5％-1.5％，干燥,着色后的氯化钾缓释微丸经冷却后，分筛，检测释放度符合要求即为有色的氯化钾缓释微丸。
27.根据权利要求26所述的氯化钾缓释微丸，其特征在于：所述的氯化钾缓释微丸中色衣层溶液配方为5％-10％色素和1％-3％的粘合剂羟丙甲纤维素，制成均匀的溶液。
28.根据权利要求26所述的氯化钾缓释微丸，其特征在于：所述的氯化钾缓释微丸中色衣层溶液配方为10％蓝色色素溶液，2％的粘合剂羟丙甲纤维素，制成均匀的溶液。
29.一种氯化钾缓释微丸，包含如下的成分：
(1)丸芯：其中丸芯按质量百分比含有5％-30％淀粉、60％-90％蔗糖，5％-10％糊精丸芯，直径为0.2-0.4mm；
(2)氯化钾主药层：按质量百分比含有97-99％氯化钾和1％-3％粘合剂聚乙烯吡咯烷酮，氯化钾通过粘合剂聚乙烯吡咯烷酮贴附在丸芯的表面形成主药层，粒径为0.8-1.4mm；
(3)隔离层：把氯化钾小丸置于流化床内喷入2％-3％羟丙基纤维素的水溶液，增重0.5％-1.5％形成隔离层；
(4)缓释包衣层：将隔离层氯化钾小丸置于流化床内，将含有30％-40％的聚甲基丙稀酸树脂乳胶液及20％-30％纯化水的包衣材料、20％-25％增塑剂柠檬酸三乙酯和10％-15％抗黏剂滑石粉的缓释包衣液经过喷枪雾化喷入已经包裹隔离层的氯化钾小丸中，增重2％-4％形成缓释包衣层，干燥后制成氯化钾缓释微丸；
(5)色衣层：将氯化钾缓释微丸置于流化床内，通过喷枪雾化使含5％-10％色素和1％-3％粘合剂羟丙甲纤维素的色素溶液均匀分布在氯化钾缓释微丸的表面，增重0.5％-1.5％，干燥,即得氯化钾缓释微丸。
30.一种制备如权利要求1-29任一项所述的氯化钾缓释微丸的方法，包含如下的步骤：
(1)丸芯的制作：按质量比取5-30份的淀粉和60-90份的糖，5-10份的粘合剂制成直径为0.1-0.5mm近圆形丸芯，经流化床干燥、分筛，使成品的水分≤5％；
(2)主药层的制作：按质量比取90-99份的氯化钾粉碎，取1-10份的粘合剂用乙醇调制成溶液，在包衣造粒机内将氯化钾粉末用粘合剂溶液贴附在丸芯的表面，形成主药层，其目标粒径为0.6-2mm；
(3)隔离层的制作：将已制备好的氯化钾小丸置于流化床内喷入按质量百分比1％-4％的羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基纤维素溶液，增重0.5％-1.5％形成隔离层,干燥后制成隔离层氯化钾小丸；
(4)缓释包衣层的制作：将隔离层氯化钾小丸置于流化床内，将含有30％-40％包衣材料及20％-30％纯化水的包衣溶液、20％-25％增塑剂和10％-15％抗黏剂的缓释包衣液经过喷枪雾化喷入已经包裹隔离层的氯化钾小丸中，增重2％-4％形成缓释包衣层，干燥后制成包衣层氯化钾缓释微丸；
(5)色衣层的制作：将包衣层氯化钾缓释微丸置于流化床内，通过喷枪雾化使含5％-10％色素和1％-3％粘合剂的色素溶液均匀分布在氯化钾缓释微丸的表面，增重0.5％-1.5％，干燥,即得氯化钾缓释微丸。
31.根据权利要求30所述的方法，包含如下的步骤：
(1)丸芯的制作：按质量比取5-30份的淀粉和60-90份的蔗糖，5-10份的糊精粘合剂制成直径为0.2-0.4mm近圆形丸芯，经流化床干燥、分筛，使成品的水分≤5％；
(2)主药层的制作：按质量比取90-99份的氯化钾粉碎，取1-10份的粘合剂聚乙烯吡咯烷酮用乙醇调制成溶液，在包衣造粒机内将氯化钾粉末用粘合剂聚乙烯吡咯烷酮溶液贴附在丸芯的表面，形成主药层，其目标粒径为0.8-1.4mm；
(3)隔离层的制作：将已制备好的氯化钾小丸置于流化床内喷入按质量百分比1％-4％的羟丙基纤维素溶液，增重0.5％-1％形成隔离层,干燥后制成隔离层氯化钾小丸；
(4)缓释包衣层的制作：将隔离层氯化钾小丸置于流化床内，将含有30％-40％的聚甲基丙稀酸树脂乳胶液及20％-30％纯化水的包衣材料、20％-25％增塑剂柠檬酸三乙酯和10％-15％抗黏剂滑石粉的缓释包衣液经过喷枪雾化喷入已经包裹隔离层的氯化钾小丸中，增重2.5％-3.5％形成缓释包衣层，干燥后制成包衣层氯化钾缓释微丸；
(5)色衣层的制作：将包衣层氯化钾缓释微丸置于流化床内，通过喷枪雾化使含5％-10％色素和1％-3％粘合剂羟丙甲纤维素的色素溶液均匀分布在氯化钾缓释微丸的表面，增重0.5％-1％，干燥,即得氯化钾缓释微丸。
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