CN112315934A - 白头翁皂苷b4肠溶片的制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种白头翁皂苷B4肠溶片的制备工艺，包括：步骤一、将白头翁皂苷B4与碳酸氢钠、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁制备片芯；步骤二、将滑石粉与PEG6000以乙醇溶液匀化，加入羟丙基甲基纤维素包衣液中，得到隔离层包衣液，将片芯流化沸腾包衣得到包裹隔离层的药片；步骤三、将滑石粉与PEG6000以乙醇溶液匀化，加入L30D‑55包衣液中，得到肠溶层包衣液，将包裹隔离层的药片流化沸腾包衣得到包裹肠溶层的药片。本发明能够使药物在胃中不崩解，在肠中崩解，降低了药物对胃的刺激，便于在肠道保持较久的时间，延长药物作用，增加药物稳定性和局部治疗作用。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域。更具体地说，本发明涉及一种白头翁皂苷B4肠溶片的制备工艺。
背景技术
白头翁是毛茛科白头翁属植物白头翁(Pulsatilla chinensis(Bunge)Regel)的干燥根，具有清热解毒、凉血止痢的功效。现代药理学研究表明，白头翁中皂苷类成分是其主要活性成分，具有增强免疫功能、抗炎等作用。白头翁皂苷B4是白头翁中提取具有药理活性的五环三萜类皂苷，其具有抗炎抗菌、免疫调节、抗肿瘤、抗氧化、抗病毒等药理作用。2015版《中国药典》一部白头翁含量测定项规定：白头翁皂苷B4含量不得少于4.6％。前期初步研究表明，白头翁皂苷B4栓剂对溃疡性结肠炎、痔疮、痛风等具有良好的抗炎效果。栓剂通过直肠吸收药物发挥全身作用，可避免肝脏的首过效应，但存在使用、携带及运输不便的缺陷。如果将白头翁皂苷B4制备成肠溶片，在胃液中不崩解，而在肠液中能够崩解和吸收，对于溃疡性结肠炎、痔疮、痛风等疾病的治疗大有裨益。目前尚没有白头翁皂苷B4肠溶片的公开。
发明内容
本发明的一个目的是解决至少上述问题，并提供至少后面将说明的优点。
本发明还有一个目的是提供一种白头翁皂苷B4肠溶片的制备工艺，其能够使药物在胃中不崩解，在肠中崩解，降低了药物对胃的刺激，便于在肠道保持较久的时间，延长药物作用，增加药物稳定性和局部治疗作用。
为了实现根据本发明的这些目的和其它优点，提供了一种白头翁皂苷B4肠溶片的制备工艺，包括：
步骤一、将白头翁皂苷B4与碳酸氢钠、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠混合均匀，用PVP乙醇溶液制成软材，过筛，制粒，干燥，整粒，加入硬脂酸镁混合，冲压得片芯；
步骤二、将羟丙基甲基纤维素用乙醇溶液溶解，制成羟丙基甲基纤维素包衣液，将滑石粉与PEG6000以乙醇溶液匀化，加入羟丙基甲基纤维素包衣液中，混悬液过筛，得到隔离层包衣液，将片芯预热，流化沸腾包衣，至包衣增重达到要求，干燥，得到包裹隔离层的药片；
步骤三、将L30D-55用乙醇溶液溶解，制成L30D-55包衣液，将滑石粉与PEG6000以乙醇溶液匀化，加入L30D-55包衣液中，混悬液过筛，得到肠溶层包衣液，将包裹隔离层的药片预热，流化沸腾包衣，至包衣增重达到要求，干燥，得到包裹肠溶层的药片。
优选的是，步骤一中，白头翁皂苷B4、碳酸氢钠、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠的重量比为10:0.03-0.06:24.5-27:3.8-6.5。
优选的是，步骤二中，羟丙基甲基纤维素、滑石粉、PEG6000的重量比为1:0.8-1.2:0.08-0.12。
优选的是，步骤三中，L30D-55、滑石粉、PEG6000的重量比为1:0.4-0.6:0.08-0.12。
优选的是，步骤一中，PVP乙醇溶液的质量分数为10％。
优选的是，步骤二中，将羟丙基甲基纤维素用质量分数为95％的乙醇溶液溶解制成质量分数为3％的羟丙基甲基纤维素包衣液。
优选的是，步骤三中，将L30D-55用质量分数为95％的乙醇溶液溶解制成质量分数为8％的L30D-55包衣液。
优选的是，步骤二中，将片芯放入流化沸腾包衣机中预热3min，设定包衣温度为35℃，包衣液供给速率为2mL/min，至包衣增重达到10％后取出，放入干燥箱中35℃热处理1h，得到包裹隔离层的药片。
优选的是，步骤三中，将包裹隔离层的药片放入流化沸腾包衣机中预热3min，设定包衣温度为35℃，包衣液供给速率为2mL/min，至包衣增重达到15％后取出，放入干燥箱中35℃干燥1h，得到包裹肠溶层的药片。
所述的制备工艺得到的白头翁皂苷B4肠溶片。
本发明至少包括以下有益效果：
第一、本发明制备的白头翁皂苷B4肠溶片在胃中不崩解，在肠中崩解，降低了药物对胃的刺激，便于在肠道保持较久的时间，延长药物作用，增加药物稳定性和局部治疗作用，并且与栓剂比较，肠溶片使用、携带及运输更加方便的特点，为临床用药提供更好的选择；
第二、本发明主要探讨白头翁皂苷B4肠溶片的制备工艺，建立质量标准，为后续白头翁皂苷B4肠溶片防治结直肠炎症、痔疮及痛风等疾病提供更好的剂型，以便更好地服务于临床。
本发明的其它优点、目标和特征将部分通过下面的说明体现，部分还将通过对本发明的研究和实践而为本领域的技术人员所理解。
附图说明
图1为本发明的片芯崩解剂种类对释放度的影响；
图2为本发明的片芯崩解剂用量对释放度的影响；
图3为本发明的隔离层包衣增重对释放度的影响；
图4为本发明的肠溶包衣增塑剂种类对释放度的影响；
图5为本发明肠溶层包衣在酸中及缓冲液中释放曲线；
图6为本发明白头翁皂苷B4肠溶片在酸溶液及缓冲液中释放曲线；
图7为本发明白头翁皂苷B4肠溶片释放度比较；
图8为本发明白头翁皂苷B4肠溶片对DSS诱导小鼠溃疡性结肠炎的影响；
图9为本发明白头翁皂苷B4肠溶片对结肠组织MPO、TNF-α、IL-6的影响。
具体实施方式
下面结合附图对本发明做进一步的详细说明，以令本领域技术人员参照说明书文字能够据以实施。
应当理解，本文所使用的诸如“具有”、“包含”以及“包括”术语并不配出一个或多个其它元件或其组合的存在或添加。
需要说明的是，下述实施方案中所述试验方法，如无特殊说明，均为常规方法，所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
<实例1>
白头翁皂苷B4肠溶片的制备工艺，包括：
步骤一、将10g白头翁皂苷B4与0.03g碳酸氢钠、24.5g微晶纤维素、3.8g羧甲基淀粉钠干燥后过80目筛，混合均匀，用10％PVP乙醇溶液制成软材，过20目筛，制粒，干燥，35℃干燥1h，20目筛整粒，加入1 35℃干燥1g硬脂酸镁混合，用6mm冲压片，片重40mg，得片芯；
步骤二、将羟丙基甲基纤维素用质量分数为95％的乙醇溶液溶解制成质量分数为3％的羟丙基甲基纤维素包衣液，将滑石粉与PEG6000以乙醇溶液匀化，羟丙基甲基纤维素、滑石粉、PEG6000的重量比为1:0.8:0.08，加入羟丙基甲基纤维素包衣液中，混悬液过筛，得到隔离层包衣液，将片芯放入流化沸腾包衣机中预热3min，设定包衣温度为35℃，包衣液供给速率为2mL/min，至包衣增重达到10％后取出，放入干燥箱中35℃热处理1h，得到包裹隔离层的药片；
步骤三、将L30D-55用质量分数为95％的乙醇溶液溶解制成质量分数为8％的L30D-55包衣液，将滑石粉与PEG6000以乙醇溶液匀化，L30D-55、滑石粉、PEG6000的重量比为1:0.4:0.08，加入L30D-55包衣液中，混悬液过筛，得到肠溶层包衣液，将包裹隔离层的药片放入流化沸腾包衣机中预热3min，设定包衣温度为35℃，包衣液供给速率为2mL/min，至包衣增重达到15％后取出，放入干燥箱中35℃干燥1h，得到包裹肠溶层的药片。
<实例2>
白头翁皂苷B4肠溶片的制备工艺，包括：
步骤一、将10g白头翁皂苷B4与0.06g碳酸氢钠、27g微晶纤维素、6.5g羧甲基淀粉钠干燥后过80目筛，混合均匀，用10％PVP乙醇溶液制成软材，过20目筛，制粒，干燥，35℃干燥1h，20目筛整粒，加入1 35℃干燥1g硬脂酸镁混合，用6mm冲压片，片重40mg，得片芯；
步骤二、将羟丙基甲基纤维素用质量分数为95％的乙醇溶液溶解制成质量分数为3％的羟丙基甲基纤维素包衣液，将滑石粉与PEG6000以乙醇溶液匀化，羟丙基甲基纤维素、滑石粉、PEG6000的重量比为1:1.2:0.12，加入羟丙基甲基纤维素包衣液中，混悬液过筛，得到隔离层包衣液，将片芯放入流化沸腾包衣机中预热3min，设定包衣温度为35℃，包衣液供给速率为2mL/min，至包衣增重达到10％后取出，放入干燥箱中35℃热处理1h，得到包裹隔离层的药片；
步骤三、将L30D-55用质量分数为95％的乙醇溶液溶解制成质量分数为8％的L30D-55包衣液，将滑石粉与PEG6000以乙醇溶液匀化，L30D-55、滑石粉、PEG6000的重量比为1:0.6:0.12，加入L30D-55包衣液中，混悬液过筛，得到肠溶层包衣液，将包裹隔离层的药片放入流化沸腾包衣机中预热3min，设定包衣温度为35℃，包衣液供给速率为2mL/min，至包衣增重达到15％后取出，放入干燥箱中35℃干燥1h，得到包裹肠溶层的药片。
<实例3>
白头翁皂苷B4肠溶片的制备工艺，包括：
步骤一、将10g白头翁皂苷B4与0.05g碳酸氢钠、25.922g微晶纤维素、4.028g羧甲基淀粉钠干燥后过80目筛，混合均匀，用10％PVP乙醇溶液制成软材，过20目筛，制粒，干燥，35℃干燥1h，20目筛整粒，加入1 35℃干燥1g硬脂酸镁混合，用6mm冲压片，片重40mg，得片芯；
步骤二、将羟丙基甲基纤维素用质量分数为95％的乙醇溶液溶解制成质量分数为3％的羟丙基甲基纤维素包衣液，将滑石粉与PEG6000以乙醇溶液匀化，羟丙基甲基纤维素、滑石粉、PEG6000的重量比为1:1:0.1，加入羟丙基甲基纤维素包衣液中，混悬液过筛，得到隔离层包衣液，将片芯放入流化沸腾包衣机中预热3min，设定包衣温度为35℃，包衣液供给速率为2mL/min，至包衣增重达到10％后取出，放入干燥箱中35℃热处理1h，得到包裹隔离层的药片；
步骤三、将L30D-55用质量分数为95％的乙醇溶液溶解制成质量分数为8％的L30D-55包衣液，将滑石粉与PEG6000以乙醇溶液匀化，L30D-55、滑石粉、PEG6000的重量比为1:0.5:0.1，加入L30D-55包衣液中，混悬液过筛，得到肠溶层包衣液，将包裹隔离层的药片放入流化沸腾包衣机中预热3min，设定包衣温度为35℃，包衣液供给速率为2mL/min，至包衣增重达到15％后取出，放入干燥箱中35℃干燥1h，得到包裹肠溶层的药片。
<单因素考察试验>
1、片芯粘合剂选择
片芯制备过程中常用粘合剂有淀粉浆、低取代羟丙纤维素、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)等，本试验固定原料药用量、崩解剂种类及用量、润滑剂种类及用量，分别用淀粉浆、10％羟丙纤维素乙醇溶液、10％PVP乙醇溶液(质量/质量)为粘合剂制备片芯，结果如表1所示，粘合剂为10％PVP乙醇溶液时较其他两种粘合剂崩解时间适中，且硬度适中，因此本试验采用10％PVP乙醇溶液为粘合剂。
表1
2、片芯崩解剂选择
在片芯中需要加入崩解剂，主要有干淀粉、羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、低取代羟丙基纤维素，其用量为片重的10％，其它辅料相同的情况下，测定不同崩解剂对肠溶片的释放度影响，结果见图1，三种崩解剂对药物释放度影响差别不显著，考虑成本因素，本试验采用羧甲基淀粉钠为崩解剂。
在片芯中加入5％、10％、15％、30％的崩解剂羧甲基淀粉钠，其它辅料和制备条件相同，制备片剂，测定不同时间的释放度，结果见图2，崩解剂用量对释放度影响较大，通过增加崩解剂的用量可以提高药物释放度，崩解剂的时间不宜过长或过短，不符合肠溶剂的要求。5％崩解剂释放效果差，释放度达不到要求，30％的崩解剂药物释放过早，因此，10％和15％较为合适。
3、隔离层羟丙基甲基纤维素包衣液浓度的确定
HPMC用于隔离包衣，滑石粉作为抗粘剂，可以有效降低包衣过程中片剂的粘连，滑石粉过多会在管路中沉降，用量过少会降低抗粘连作用。分别用3％、6％、9％浓度的HPMC乙醇溶液(质量/质量)配制隔离包衣混悬液，结果提示，3％HPMC乙醇溶液较质量分数大的HPMC乙醇溶液效果更好，质量大的较粘稠，包衣过程出现粘连现象，因此，本试验选择3％HPMC乙醇溶液。
4、隔离层羟丙基甲基纤维素与滑石粉用量
用上述试验确定的3％HPMC乙醇溶液与滑石粉分别配制成1:1、1:2、2:1的隔离层包衣混悬液。结果发现1:1时，隔离包衣混悬液状态较好，包衣过程顺利，HPMC:滑石粉1:2时，滑石粉在管中沉降，而在HPMC:滑石粉2:1时，包衣过程出现粘连现象，因此本试验选择HPMC:滑石粉1:1。
5、隔离层包衣增重
由于原料药在酸性条件下不稳定，而肠溶剂为酸性，因此需要隔离层将两者隔开。固定处方中其它辅料及条件，分别以3％、5％、8％、10％的增重进行隔离层包衣，制备肠溶片，测定体外释放度，考察隔离层包衣增重对药物释放的影响，结果见图3，隔离层包衣增重对释放度影响不明显，考虑成本及隔离层对药物的保护作用，选择隔离层的包衣增重为10％。
6、肠溶层衣膜选择
由于肠溶包衣材料需要兼具适宜的弹性和塑性，并且抗酸能力较好。因此本试验选择甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯(1:1)共聚物L30D-55。该分散体分子之间的作用力强使衣膜的刚性增强，但延展性较差，因此需加入增塑剂提高其延展性。由于随着包衣液中溶剂的蒸发使包衣液变粘，因此需要向其中加入抗粘剂滑石粉，滑石粉推荐用量为聚合物的50％，因此本试验使用滑石粉用量为聚合物50％。
7、肠溶层增塑剂用量及种类
增塑剂根据肠溶包衣聚合物使用说明提示，主要包含聚乙二醇6000(PEG6000)、邻苯二甲酸二乙酯(DEP)、柠檬酸三乙酯(TEC)，用量推荐为聚合物的10％～20％，考虑成本因素，试验选择10％用量的增塑剂。固定处方其它辅料，改变增塑剂为PEG6000、DEP和TEC。结果图4显示，增塑剂对药物的释放度影响不明显，考虑成本因素，试验采用PEG6000为增塑剂，且用该增塑剂的包衣外观光洁。
8、肠溶层包衣增重对耐酸性及释放度影响
固定处方中其它辅料，分别用5％、10％、15％、30％的增重进行肠溶层包衣，制备肠溶片，测定体外释放度，考察肠溶层包衣增重对药物耐酸性及在缓冲液中释放度的影响，结果见图5，肠溶液增重5％，包衣片在0.1moL/L酸中稳定时间为5min，不能起到肠溶作用；肠溶液增重为10％，在酸中稳定时间仅为90min，2h时药物释放度达22％，同样不符合规定；肠溶液增重为15％时，2h药物在酸中释放度仅0.3％，在模拟肠液中释放度达99％；肠溶液增重为30％时，2h药物在酸中无释放，在模拟肠液中释放度为84.1％。会因此肠溶层包衣太薄，不耐酸，在酸中释放过早；太厚，药物不能完全释放。因此本试验选择15％肠溶液增重。
<肠溶片释放度测定试验>
酸中释放度测定方法：按照2015年版《中国药典》四部通则0931溶出度与释放度测定方法进行测定。采用浆法，按照人体正常生理特点，取0.1moL/L盐酸750mL作为溶出介质，模拟胃液，温度保持在(37±0.5)℃，转速为100r/min，分别于0.5、1、1.5、2h取样5mL，经0.45μm微孔膜过滤，自取样至滤过应在30s内完成，取滤液20μL进样(色谱条件，色谱柱：IntersustainC18，4.6mm×250mm,5μm；流动相：乙腈-磷酸盐缓冲液(PH7.4)-水(V-V-V)＝35-50-15；检测波长：302nm；柱温：30℃；流速：1.0mL/min)，测定其峰面积，求得累积释放度，平行测定实例1-3制备的白头翁皂苷B4肠溶片。
缓冲液中释放度测定方法：上述酸液中加入温度为37±0.5℃的0.2moL/L磷酸钠溶液250mL，转速为100r/min，继续运转，分别于5、10、15、30、45、60min取样5mL，0.45μm微孔膜过滤，自取样至滤过应在30s内完成，取续液20μL进样(色谱条件，色谱柱：IntersustainC18，4.6mm×250mm,5μm；流动相：乙腈-磷酸盐缓冲液(PH7.4)-水(V-V-V)＝35-50-15；检测波长：302nm；柱温：30℃；流速：1.0mL/min)，测定其峰面积，代入标准曲线中计算累积释放度，平行测定实例1-3制备的白头翁皂苷B4肠溶片。结果如图6，由于制剂相对稳定，因此释放度差异不大，各组别分不开，并非是标记或参量选择不当导致，不同批次的白头翁皂苷B4肠溶片耐酸性较好，且试验中无裂缝或崩解现象，在磷酸盐缓冲液中释放曲线相似，且都在45min左右释放完全，符合药典规定。
<肠溶片制备方法差异性测定试验>
1、白头翁皂苷B4肠溶片与常规白头翁皂苷B4肠溶片差异
本申请：实例3制备得到的白头翁皂苷B4肠溶片；
对比例：常规工艺制备得到的白头翁皂苷B4肠溶片，制备工艺流程为白头翁皂苷B410g，0.2％微晶纤维素作为粘合剂，0.2％滑石粉作为润滑剂，采用甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物为结肠包衣材料，用量为6.6％邻苯二甲酸二乙酯(DEP)为增塑剂，片芯增重为10％，包衣增重为10％。
2、本申请与对比例制备的白头翁皂苷B4肠溶片释放度
按照肠溶片释放度测定试验检测本试验白头翁皂苷B4肠溶片释放度与常规白头翁皂苷B4肠溶片进行比较，结果如图7所示，本试验白头翁皂苷B4肠溶片耐酸性较好，在酸性条件下2h释放度为0.3％(图7A)，且试验中无裂缝或崩解现象，在磷酸盐缓冲液中，在45min左右释放完全(图7B)，符合药典规定；而常规白头翁皂苷B4肠溶片在酸性环境中稳定时间为60min，在2h释放度约为15％(图7A)，在磷酸盐缓冲液中2h释放度约为80％(图7B)。因此，本试验中白头翁皂苷B4肠溶片较常规肠溶片释放度更好。
3、本申请与对比例制备的白头翁皂苷B4肠溶片对溃疡性结肠炎的作用
采用雄性BALB/c小鼠，适应性喂养7d后，随机分为5组，分别为正常对照组、模型组、白头翁皂苷B4肠溶片组、常规白头翁皂苷B4肠溶片组和美沙拉嗪阳性对照组，每组10只。正常对照组自由饮水，其它四组均采用自由饮水方式引用3％(W/V)葡聚糖硫酸钠(DSS)溶液7d。在建立溃疡性结肠炎模型后1d，给药，白头翁皂苷B4肠溶片10mg/kg和常规白头翁皂苷B4肠溶片10mg/kg混悬液灌胃给药，美沙拉嗪阳性对照药组给予300mg/kg美沙拉嗪肠溶片混悬液灌胃，正常对照组与模型组均给予等体积蒸馏水。每日给药前称取小鼠体重并记录；观察小鼠的精神、运动、饮食、粪便性状等生理活动变化情况。给药7d后，摘眼球取血、颈椎处死动物。分离肛门至回盲部的结肠部分，测量长度；用PBS将粪便冲洗干净后，吸干称重并记录。ELISA方法检测结肠组织上清中MPO、TNF-α、IL-6水平。结果提示，白头翁皂苷B4肠溶片对DSS诱导的小鼠溃疡性结肠炎效果较常规白头翁皂苷B4肠溶片效果更好，对DSS诱导小鼠溃疡性结肠炎的DAI指数、体重下降、结肠长度缩短、结肠重量降低改善作用均优于常规白头翁皂苷B4肠溶片(图8A、8B、8C、8D)，**p＜0.05，***p＜0.01，与模型组比较，并且对MPO、TNF-α、IL-6(图9A、9B、9C)水平抑制作用显著高于常规白头翁皂苷B4肠溶片，**p＜0.05，***p＜0.01，与模型组比较。以上结果提示本试验白头翁皂苷B4肠溶片较常规白头翁皂苷B4肠溶片治疗DSS诱导小鼠溃疡性结肠炎效果更显著。
本试验根据白头翁皂苷B4原料药的稳定性考察结果对片芯处方进行了研究，通过在现有的处方上进一步改变辅料成分及用量，筛选出白头翁皂苷B4片芯处方。通过单因素试验考察了崩解剂种类、崩解剂用量、隔离层包衣增重、肠溶层包衣增重及增塑剂对白头翁皂苷B4肠溶片体外释放度的影响。结果发现崩解剂用量和肠溶层包衣增重对肠溶片释放度影响较大，最终确定得出白头翁皂苷B4肠溶片的最优工业条件：CMS-Na为崩解剂、PEG6000为增塑剂，崩解剂用量为11.2％，隔离层包衣增重为10％，肠溶层包衣增重为21.7％。释放度测试结果提示，不同批次的白头翁皂苷B4肠溶片耐酸性较好，且试验中无裂缝或崩解现象，在磷酸盐缓冲液中释放曲线相似，且都在45min左右释放完全，符合药典规定。且与常规白头翁皂苷B4肠溶片比较，释放度更好，且对DSS诱导的溃疡性结肠炎治疗效果更显著。
结论：
本试验对白头翁皂苷B4前期稳定性试验为基础，对肠溶片芯处方进行初步考擦，通过单因素试验考擦各种因素对肠溶片体外释放度的影响，对白头翁皂苷B4肠溶片工艺条件进行优化，最终确定最佳制备工艺条件，使药物在胃中不崩解，在肠中崩解，降低了药物对为的刺激，便于在肠道保持较久的时间，延长药物作用，增加药物稳定性和局部治疗作用，并且与常规白头翁皂苷B4肠溶片比较，释放度更好，且对DSS诱导的溃疡性结肠炎治疗效果更显著，为后续白头翁皂苷B4肠溶片防治结直肠炎症、痔疮及痛风等疾病提供更好的剂型，以便更好地服务于临床。
这里说明的设备数量和处理规模是用来简化本发明的说明的。对本发明的应用、修改和变化对本领域的技术人员来说是显而易见的。
尽管本发明的实施方案已公开如上，但其并不仅仅限于说明书和实施方式中所列运用，它完全可以被适用于各种适合本发明的领域，对于熟悉本领域的人员而言，可容易地实现另外的修改，因此在不背离权利要求及等同范围所限定的一般概念下，本发明并不限于特定的细节和这里示出与描述的图例。
Claims (10)
1.白头翁皂苷B4肠溶片的制备工艺，其特征在于，包括：
步骤一、将白头翁皂苷B4与碳酸氢钠、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠混合均匀，用PVP乙醇溶液制成软材，过筛，制粒，干燥，整粒，加入硬脂酸镁混合，冲压得片芯；
步骤二、将羟丙基甲基纤维素用乙醇溶液溶解，制成羟丙基甲基纤维素包衣液，将滑石粉与PEG6000以乙醇溶液匀化，加入羟丙基甲基纤维素包衣液中，混悬液过筛，得到隔离层包衣液，将片芯预热，流化沸腾包衣，至包衣增重达到要求，干燥，得到包裹隔离层的药片；
步骤三、将L30D-55用乙醇溶液溶解，制成L30D-55包衣液，将滑石粉与PEG6000以乙醇溶液匀化，加入L30D-55包衣液中，混悬液过筛，得到肠溶层包衣液，将包裹隔离层的药片预热，流化沸腾包衣，至包衣增重达到要求，干燥，得到包裹肠溶层的药片。
2.如权利要求1所述的白头翁皂苷B4肠溶片的制备工艺，其特征在于，步骤一中，白头翁皂苷B4、碳酸氢钠、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠的重量比为10:0.03-0.06:24.5-27:3.8-6.5。
3.如权利要求1所述的白头翁皂苷B4肠溶片的制备工艺，其特征在于，步骤二中，羟丙基甲基纤维素、滑石粉、PEG6000的重量比为1:0.8-1.2:0.08-0.12。
4.如权利要求1所述的白头翁皂苷B4肠溶片的制备工艺，其特征在于，步骤三中，L30D-55、滑石粉、PEG6000的重量比为1:0.4-0.6:0.08-0.12。
5.如权利要求2所述的白头翁皂苷B4肠溶片的制备工艺，其特征在于，步骤一中，PVP乙醇溶液的质量分数为10％。
6.如权利要求3所述的白头翁皂苷B4肠溶片的制备工艺，其特征在于，步骤二中，将羟丙基甲基纤维素用质量分数为95％的乙醇溶液溶解制成质量分数为3％的羟丙基甲基纤维素包衣液。
7.如权利要求4所述的白头翁皂苷B4肠溶片的制备工艺，其特征在于，步骤三中，将L30D-55用质量分数为95％的乙醇溶液溶解制成质量分数为8％的L30D-55包衣液。
8.如权利要求3所述的白头翁皂苷B4肠溶片的制备工艺，其特征在于，步骤二中，将片芯放入流化沸腾包衣机中预热3min，设定包衣温度为35℃，包衣液供给速率为2mL/min，至包衣增重达到10％后取出，放入干燥箱中35℃热处理1h，得到包裹隔离层的药片。
9.如权利要求4所述的白头翁皂苷B4肠溶片的制备工艺，其特征在于，步骤三中，将包裹隔离层的药片放入流化沸腾包衣机中预热3min，设定包衣温度为35℃，包衣液供给速率为2mL/min，至包衣增重达到15％后取出，放入干燥箱中35℃干燥1h，得到包裹肠溶层的药片。
10.如权利要求1-9任一项所述的制备工艺得到的白头翁皂苷B4肠溶片。
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113499326A (zh) * | 2021-08-02 | 2021-10-15 | 广西馨海药业科技有限公司 | 白头翁皂苷b4雾化吸入制剂及应用 |
| CN114652732A (zh) * | 2022-02-22 | 2022-06-24 | 中国中医科学院中药研究所 | 白头翁皂苷b4在制备治疗阳痿药物中的应用 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102133220A (zh) * | 2010-04-30 | 2011-07-27 | 江西中医学院 | 白头翁皂苷类物质的制备方法及其制剂的制备方法与其在制备治疗癌症药物中的应用 |
| CN108143710A (zh) * | 2018-01-08 | 2018-06-12 | 刘琦 | 一种白头翁皂苷b4的直肠粘膜给药制剂及其制备方法 |
| CN108938654A (zh) * | 2017-07-07 | 2018-12-07 | 刘琦 | 一种白头翁皂苷b4的注射用制剂 |
| CN109674870A (zh) * | 2019-01-08 | 2019-04-26 | 成都威迪特生物科技有限公司 | 一种抗菌促生长中药组合物及其制备方法和检测方法 |
| US20200330374A1 (en) * | 2018-01-08 | 2020-10-22 | Qi Liu | Rectal mucosal administration preparation of pulsatilla chinensis saponin b4 and preparation method therefor |
-
2020
- 2020-10-27 CN CN202011166660.9A patent/CN112315934B/zh active Active
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102133220A (zh) * | 2010-04-30 | 2011-07-27 | 江西中医学院 | 白头翁皂苷类物质的制备方法及其制剂的制备方法与其在制备治疗癌症药物中的应用 |
| CN108938654A (zh) * | 2017-07-07 | 2018-12-07 | 刘琦 | 一种白头翁皂苷b4的注射用制剂 |
| CN108143710A (zh) * | 2018-01-08 | 2018-06-12 | 刘琦 | 一种白头翁皂苷b4的直肠粘膜给药制剂及其制备方法 |
| US20200330374A1 (en) * | 2018-01-08 | 2020-10-22 | Qi Liu | Rectal mucosal administration preparation of pulsatilla chinensis saponin b4 and preparation method therefor |
| CN109674870A (zh) * | 2019-01-08 | 2019-04-26 | 成都威迪特生物科技有限公司 | 一种抗菌促生长中药组合物及其制备方法和检测方法 |
Non-Patent Citations (5)
| Title |
|---|
| HUIMIAO MA ET AL.: "Anemoside B4 prevents acute ulcerative colitis through inhibiting of TLR4/NF-κB/MAPK signaling pathway", 《INTERNATIONAL IMMUNOPHARMACOLOGY》 * |
| 冯果等: "pH依赖型白头翁汤结肠靶向片的制备及体外释放度评价", 《中国民族民间医药》 * |
| 冯果等: "复方白头翁汤结肠缓释片的研制及体外释放评价", 《贵阳中医学院学报》 * |
| 张琛伟 等: "白头翁皂苷B4栓剂治疗大鼠痔疮的药效学研究", 《药物评价研究》 * |
| 田力等: "白头翁总皂苷结肠定位固体分散体制备", 《中成药》 * |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113499326A (zh) * | 2021-08-02 | 2021-10-15 | 广西馨海药业科技有限公司 | 白头翁皂苷b4雾化吸入制剂及应用 |
| CN113499326B (zh) * | 2021-08-02 | 2022-07-01 | 广西馨海药业科技有限公司 | 白头翁皂苷b4雾化吸入制剂及应用 |
| CN114652732A (zh) * | 2022-02-22 | 2022-06-24 | 中国中医科学院中药研究所 | 白头翁皂苷b4在制备治疗阳痿药物中的应用 |
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