FI104949B - Menetelmä säädellysti budesonidia vapauttavan oraalisesti annettavan koostumuksen valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä säädellysti budesonidia vapauttavan oraalisesti annettavan koostumuksen valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI104949B FI104949B FI922325A FI922325A FI104949B FI 104949 B FI104949 B FI 104949B FI 922325 A FI922325 A FI 922325A FI 922325 A FI922325 A FI 922325A FI 104949 B FI104949 B FI 104949B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- budesonide
- epimer
- water
- hours
- polymer
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
- A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
- A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Ultra Sonic Daignosis Equipment (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Description
104949
Menetelmä säädellysti budesonidia vapauttavan oraalisesti annettavan koostumuksen valmistamiseksi - Förfarande för framställning av en oralt administrer-bar formulering för kontrollerad frisättning av budesonid 5 Tämän keksinnön kohteena on menetelmä säädellysti lääkeainetta vapauttavan oraalisesti annettavan pellettikoostumuksen valmistamiseksi, joka koostumus on tarkoitettu inflammatoristen suolistosairauksien hoitoon.
10 Nimitystä inflammatorinen (tulehduksellinen) suolistosairaus käytetään yleensä kahdesta taudista eli colitis ulcerosasta ja Crohnin taudista.
Colitis ulcerosa eli haavainen paksusuolentulehdus on syiltään tuntematon krooninen inflammatorinen tauti, joka kohdistuu vain paksusuoleen, ja paitsi erittäin vai-15 keana, rajoittuu suolen limakalvolle. Tauti voi olla jatkuva tai ajoittain uusiutuva, lievä tai vaikea. Se voidaan parantaa paksusuolen kokopoistolla, mikä saattaa olla tarpeen akuutissa eli äkillisessä vaikeassa taudissa tai kroonisessa taudissa, jossa oi- . reet ovat jatkuvat. Useimpia haavaisesta paksusuolen tulehduksesta kärsiviä potilaita * · · hoidetaan mieluummin lääkkein kuin leikkauksella.
!: / 20 * 1 ·
Myös Crohnin tauti on syiltään tuntematon tulehduksellinen ja pitkällinen sairaus,
1 « I
'1 mutta toisin kuin colitis ulcerosa se voi kohdistua kaikkialle suolistoon. Vaikka » · | ...
vauriot voivat ensin olla pinnallisia, tulehdus leviää suolien seinämän läpi nestettä • · · v ; poistaviin imusolmukkeisiin. Kuten colitis ulcerosa, tauti voi olla jatkuva tai ajoit- 25 täinen, lievä tai vaikea, mutta toisin kuin colitis ulcerosassa suoliston sairaan osan poistaminen ei paranna tautia. Useimmat Crohnin taudista kärsivät potilaat leikataan jossain vaiheessa, mutta taudin uusiutuminen on tavallista ja yleensä käytetään jat- . \ kuvaa lääkehoitoa.
• · · • · · M. | • · · • « 30 Akuuttien colitis ulcerosa -kohtausten hoidossa käytetään lähes yksinomaan gluko-kortikosteroideja kuten prednisonia tai prednisoloniasetaattia, ja ne annetaan suun kautta keskivaikeissa akuuteissa kohtauksissa, taudin uusiessa tai sitten paikallisesti • · peräruiskeena.
35 Kun on oireet on saatu lievenemään, colitis ulcerosan jatkuvaan hoitoon (ns. ylläpitohoitoon) käytetään hyvin usein sulfasalatsiinia. Tällä lääkkeellä on kuitenkin huomattavasti sivuvaikutuksia, jotka johtuvat pääasiallisesti sulfapyridiiniosan absorboitumisesta paksusuolesta. Äskettäin on kehitetty yhdisteitä, jotka sisältävät vain 5- 2 104949 aminosalisyylihappoa. Ne ovat yhtä tehokkaita kuin sulfasalatsiini, eikä niillä ole sulfapyridiinin haittapuolia, mutta niillä on omat sivuvaikutuksensa, joista merkittävin on ripuli.
5 Glukokortikosteroideja ei kuitenkaan käytetä colitis ulcerosan jatkuvaan hoitoon: annokset, jotka eivät aiheuta haitallisia sivuvaikutuksia, eivät ole tehoavia, ja kroonikot, jotka tarvitsevat suuren annoksen glukokortikosteroideja tautinsa kurissa pitämiseen, hoidetaan lähes poikkeuksetta kolektomian eli paksusuolen poistamisen avulla.
10
Kuten colitis ulcerosassa, glukokortikosteroidit ovat erinomainen hoitomuoto vaikeassa aktiivisen vaiheen Crohnin taudissa, mutta tavoitteena on vain oireiden lievittäminen, minkä jälkeen niiden käyttö tulisi lopettaa. Taudin oireet eivät useinkaan kuitenkaan lievity tyydyttävästi, ja glukokortikosteroideja saatetaan tarvita oireiden 15 kurissapitämiseen.
Sulfasalatsiinia voidaan käyttää myös vähemmän vaikeissa tapauksissa, erityisesti taudeissa, jotka ilmenevät paksusuolessa.
• · · • · • · 20 Crohnin taudissa primaarinen lääkehoito sairauden etenemisen estämisessä on kui-: tenkin hyvin usein tehoton, ja vain oireiden hoidolla on merkitystä eli: analgeetteja . . j kipuun ja opiaatteja ripuliin. Useimmat potilaat tarvitsevat lopulta leikkauksen.
• M • »
• I I
• · t I · I _
Tutkimuksiemme mukaan tämän keksinnön mukaisia koostumuksia voidaan edulli-25 sesti käyttää hoidettaessa colitis ulcerosaa, idiopaattinen proktiitti mukaan lukien, • · φ ’·* * sekä joitain Crohnin taudin puolia oraalisesti.
• · « • · ♦ • .·. Colitis ulcerosassa koostumuksia voidaan käyttää sekä aktiivisen vaiheen että jatku-
·♦♦ I
.···. van kroonisen taudin hoitoon samoin kuin taudin uusimista ennalta ehkäisevään • · 30 hoitoon (eli jatkuvaan hoitoon kun oireet ovat lievittyneet).
• * • ·· *♦: Crohnin taudissa koostumuksia voidaan käyttää Crohnin koliitin hoitoon sen aktiivi sessa vaiheessa ja taudin uusimista ennalta ehkäisevään hoitoon (eli jatkuvaan hoitoon kun oireet ovat lievittyneet) samoin kuin ohutsuolen taudin uusiutumisen en-35 naita ehkäisevään hoitoon (eli jatkuvaan hoitoon).
3 104949
On tullut esiin, että yllä kuvattujen sairauksien hoitoon voidaan käyttää anti-inflam-matorista steroidia (22RS)-16a, 17a-butylideenidioksi-l 1 P,21-dihydroksipregna- l,4-dieeni-3,20-dioni [I] tai sen epimeeriä 22R.
5 Yhdisteen [I] hyväksytty nimi on "budesonidi".
Budesonidi on kuvattuja se on patenttivaatimusten kohteena SE-patentissa 378109. Budesonidin tiedetään vaikuttavan anti-inflammatorisesti ja, verrattuna prednisoniin, prednisoloniin ja muihin glukokortikosteroideihin, sillä on parempi lokaalisen ja 10 systeemisen vaikutuksen suhde kun sitä annetaan ulkoisesti iholle tai inhaloidaan keuhkoihin.
Budesonidi on vahva steroidi, jota onnistunein tuloksin käytetään paikalliseen (aerosolina) astman ja riniitin hoitoon. Parhaillaan on tekeillä kontrolloituja kokeita perä-15 suolen tulehduksen ja distaalin colitis ulcerosan paikallishoidosta budesonidiperä-ruiskein (Danielsson Ä et ai: A Controlled randomized trial of budesonide versus prednisolone retention enemas in active distal ulcerative colitis, Scand. J. Gastroen-f,:*: terol. 22: 987-992, 1987 ja Danielsson Ä et al: Controlled trial of budesonide enema and placebo in proctitis and distal ulcerative colitis, Scand. J. Gastroenterol. 24, ·*··. 20 supplement 159:88). Myös budesonidin käyttöä oraalisesti ohutsuolen Crohnin tau- : din aktiivisen vaiheen hoidossa on kuvattu (Wolman SL: Use of oral budesonide in .·. j a patient with small bowel Crohn's disease and previous pseudotumor cerebri se- • I « condary to steroids, Scand. J. Gastroenterol. 24, Supplement 158:146-147).
· · 25 Budesonidille on näiden sairauksien hoidossa tyypillistä voimakas anti-inflammato- * · * * rinen vaikutus antokohdassa, mutta vähäinen epätoivottu systeeminen glukokortikoi- v : disivuvaikutus. Budesonidin vähäiset systeemiset sivuvaikutukset johtuvat suuresta • poistumisesta ensimmäisessä läpikulussa maksa-aineenvaihdunnassa (first pass me- • · · · .···. tabolism), joka muuttaa budesonidin olennaisesti vähemmän aktiivisiksi aineenvaih- *·’ 30 duntatuotteiksi.
• · - · · • 09 • *
Erityisesti budesonidin epimeeri 22R näyttää erittäin lupaavalta edellä määriteltyjen inflammatoristen suolistosairauksien hoitomuodolta suun kautta annettuna, sillä se on budesonidia vahvempi ja metaboloituu nopeammin maksassa eli sitä kulkeutuu 35 vähemmän suureen verenkiertoon ja niin ollen sillä on vähemmän ei-toivottuja systeemisiä vaikutuksia.
, 104949 4
Yhdisteen [I] epimeeri 22R on kuvattu ja se on patenttivaatimusten kohteena SE-patentissa 378110.
Olemme yllättäen havainneet, että budesonidi ja sen epimeeri 22R ovat sopivaa 5 oraalista tietä annettuina erittäin lupaavia edellä kuvattujen tulehduksellisten suolistosairauksien hoidossa.
Mainitut yhdisteet näyttävät olevan huomattavasti parempia kuin muut glukokorti-kosteroidit, jotka vaikuttavat systeemisesti, ja muut lääkkeet, joita tähän asti on 10 käytetty Crohnin taudin hoitoon, erityisesti mitä tulee glukokortikoidihoitoon liittyviin tavallisiin systeemisiin sivuvaikutuksiin. Lääkettä voidaan sen ensimmäisessä maksan läpikulussa toteutuvan huomattavan metaboloitumisen ansiosta turvallisesti käyttää sekä taudin jatkuvassa hoidossa että oireiden lievittämiseen akuutissa vaiheessa. Vaikka Crohnin tauti ei ole kovin yleinen, se on krooninen ja usein heiken-15 tävästi vaikuttava sairaus, jonka hoito saisi olla turvallisempaa ja tehokkaampaa.
Colitis ulcerosassa lääke voi vähentää leikkausta tarvitsevien potilaitten määrää, ja , : lisäksi, koska sillä ei ole systeemisiä vaikutuksia, sitä voidaan käyttää jatkuvaan : ’ \: hoitoon sen jälkeen kun oireet on saatu lievenemään.
i i‘‘: 20 * · /.: Keksinnön mukaisesti on aikaansaatu säädellysti lääkeainetta vapauttava oraalisesti .: annettava pellettikoostumus, joka on tarkoitettu inflammatoristen suolistosairauksien 4 *.
. ·:# hoitoon, jossa pelletissä on: ’ ... 25 i) ydin, joka muodostuu ei-yhdenmuotoisesta alkuosasta tai alkuosasta, johon | · · * ! ‘ * budesonidi tai sen epimeeri 22R on homogeenisesti jakautunut, ja * · · ii) jos kyseessä on ei-yhdenmuotoisesta alkuosasta muodostuva ydin, kerros : a) budesonidia tai sen epimeeriä 22Rja • · · · ;*·*. b) farmaseuttisesti hyväksyttävää kalvon muodostavaa veteen liukenematonta tai • · » 30 veteen liukenevaa polymeeriä tai • ·· * f I t · jos kyseessä on ydin, joka muodostuu alkuosasta, johon budesonidi tai sen epimeeri 22R on homogeenisesti jakautunut, mahdollisesti kerros farmaseuttisesti hyväksyttävää kalvon muodostavaa veteen liukenematonta polymeeriä tai veteen liukenemat-35 tornien polymeerien seosta tai veteen liukenevien ja veteen liukenemattomien polymeerien seosta ja -n 5 104949 iii) membraani, joka ympäröi sanottua ydintä ja kerrosta ja joka sisältää farmaseuttisesti hyväksyttävää kalvon muodostavaa anionista karboksyylipolymee-riä, joka liukenee huonosti matalassa pH-arvossa, mutta liukenee korkeammassa pH-arvossa, joko yksin tai yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävän kalvon 5 muodostavan veteen liukenemattoman polymeerin kanssa, jolloin kerroksen tai membraanin paksuus ja/tai anionisen karboksyylipolymeerin ja liukenemattoman polymeerin suhde on riittävä estämään budesonidin tai sen epi-meerin 22R vapautumista pelletistä mahanesteissä, mutta sallimaan budesonidin tai 10 sen epimeerin 22R vapautumisen pelletistä suolistonesteissä sellaisella nopeudella, että voidaan hoitaa suoliston taudin vaivaamaa osaa, eli nopeudella, joka vastaa va-pautumisaikaa in vivo, joka on 1-50 tuntia, edullisesti 5-10 tuntia, kun hoidettavana on ohutsuoli, ja 25-50 tuntia kun hoidettavana on paksusuoli.
15 Tämä pellettikoostumus valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että valmistetaan ydin farmaseuttisesti hyväksyttävistä täyteaineista ja siihen homogeenisesti jakautuneesta budesonidista tai sen epimeeristä 22R, ja mahdollisesti peitetään tämä ydin : : veteen liukenemattomalla polymeerillä tai veteen liukenemattomien polymeerien se- oksella tai veteen liukenevien ja veteen liukenemattomien polymeerien seoksella, tai 20 että peitetään ei-yhdenmuotoinen alkuosaydin kerroksella, jossa on budesonidia tai sen epimeeriä 22R ja vesiliukoista tai veteen liukenematonta polymeeriä, ja peite- • · .·. ; tään sen jälkeen näin päällystetty ydin membraanilla, jossa on kalvon muodostava anioninen karboksyylipolymeeri joko yksi tai yhdessä veteen liukenemattoman po- * * · lymeerin kanssa siten, että koostumus sallii budesonidin tai sen epimeerin 22R va- ... 25 pautumisen tässä patenttivaatimuksessa esitetyllä tavalla.
• · · • · · • ♦ · • · ·
Eri annosmuotojen läpikulkuaika gastrointestinaalikanavan läpi tunnetaan melko : hyvin. Kun annosmuoto on poistunut mahasta, se kulkee ohutsuolen läpi 3-5 tuntia.
• · · » :*··; Paksusuolessa se viipyy huomattavasti kauemmin, 25-50 tuntia. Mieluiten annos- • · · ..· 30 muoto saisi olla sellainen, ettei se ala vapautua mahalaukussa. Jos halutaan hoitaa • · \ ” Crohnin tautia ohutsuolessa, vapautumisen tulee jatkua noin 5 tuntia sen jälkeen kun * · · annosmuoto on lähtenyt mahasta. Jos hoidetaan paksusuolta, vapautuminen saisi edullisesti alkaa umpisuolessa (cecum) ja jatkua jopa 50 tunnin ajan.
35 Tässä keksinnössä käytetään lääkkeenmuodostustekniikoita valmistettaessa pelletti-koostumuksia, joilla hoidetaan määritellyn kaltaisia inflammatorisia suolistosairauksia. Budesonidia tai sen epimeeriä 22R tulee päästä suoliston tulehtuneelle alueel 6 104949 le asti niin suurena pitoisuutena ja niin pitkän ajanjakson aikana, että se vaikuttaa paikallisesti: Crohnin taudissa koko suolisto tai vain ohutsuoli ja colitis ulcerosassa umpisuoli, paksusuoli ja peräsuoli.
5 Monen yksikön koostumus kapselissa on osoittautunut sopivaksi täyttämään mainitut vaatimukset. Colitis ulcerosassa koostumus täytyy muodostaa sellaiseksi, että budesonidi tai sen epimeeri 22R vapautuu edullisesti paksusuolen läpi kulkiessaan. Ileumissa ilmenevässä Crohnin taudissa koostumuksen täytyy olla sellainen, että budesonidi tai sen epimeeri 22R vapautuu edullisesti ohutsuolen läpikulussa. Tähän 10 päästään päällystämällä budesonidia tai sen epimeeriä 22R sisältävät yksiköt maha-haponkestävillä ja/tai hitaasti ainetta vapauttavilla päällysteillä. Tällaiset koostumukset ovat uusia.
Määritellyn kaltaisten suolistosairauksien hoidossa käytettävät annostukset voivat 15 olla 2-20 mg jaettuna 1-4 annokseen 24 tunnin jakson aikana.
Yksiköt voivat olla kooltaan 0,3-5 mm, edullisesti 0,5-2 mm. Yksiköt annetaan ko-:. I · vissa gelatiinikapseleissa, joitten koko riippuu annettavasta annoksesta.
• · I
: 20 Kaikissa yksiköissä on ydin, ensimmäinen kerros ytimen päällä ja toinen kerros en- ; ’ ,; simmäisen kerroksen päällä.
• · ·
• · I
Ydin muodostuu ei-yhdenmuotoisesta alkuosasta (non-pareil seed), johon budeso- • « · nidi tai sen epimeeri 22R lisätään, tai alkuosasta, johon budesonidi tai sen epimeeri ... 25 22R on homogeenisesti jakautunut. Täyteaineet, joita alkuosien valmistamiseen • 1 2 1 käytetään, käsittävät yhtä tai useampaa farmaseuttisesti hyväksyttävää ainetta, esi- • · · merkiksi sokeria, tärkkelystä, mikrokiteisestä selluloosaa, vahoja tai polymeerisiä si- : deaineita.
··# · · • · • · t ..· 30 Ei-yhdenmuotoisten alkuosien päällä oleva ensimmäinen kerros sisältää budesonidia \ tai sen epimeeriä 22R ja vesiliukoista tai veteen liukenematonta polymeeriä, joka 2 " sekä sitoo budesonidia tai sen epimeeriä 22R että toimii budesonidin tai sen epi- meerin 22R vapautumisnopeutta rajoittavana kerroksena. Tällaiset polymeerit voidaan valita ryhmästä selluloosajohdannaiset, akryylipolymeerit ja -kopolymeerit, 35 vinyylipolymeerit ja muut suurimolekyyliset polymeerijohdannaiset tai synteettiset polymeerit kuten metyyliselluloosa, hydroksipropyyliselluloosa, hydroksipropyyli-metyyliselluloosa, etyyliselluloosa, selluloosa-asetaatti, polyvinyylipyrrolidoni, po- 7 104949 lyvidoniasetaatti, polyvinyyliasetaatti, polymetakrylaatit ja eteenivinyyliasetaattiko-polymeerit tai niiden yhdistelmä. Suositeltavia kalvonmuodostuspolymeerejä ovat etyyliselluloosa tai akryyli- ja metakryylihappoestereiden kopolymeerit (Eudragit NE, Eudragit RL, Eudragit RS) vesidispersion muodossa.
5
Mahdollinen ensimmäinen nopeutta rajoittava kerros alkuosilla, joihin budesonidi tai sen epimeeri 22R on homogeenisesti jakautunut, sisältää edellä mainittua veteen liukenematonta polymeeriä, veteen liukenemattomien polymeerien seosta tai veteen liukenevien ja veteen liukenemattomien polymeerien seosta.
10
Toisen kerroksen polymeerit voidaan valita farmaseuttiseen käyttöön sopivista anionisista karboksyylipolymeereistä, jotka liukenevat heikosti matalassa pH-arvos-sa, mutta liukenevat korkeammassa pH-arvossa; liukenevuuden pH-raja on alueella pH 4-pH 7,5. Tähän ryhmään kuuluvat selluloosa-asetaattiftalaatti, selluloosa-ase-15 taattitrimellitaatti, hydroksipropyylimetyyliselluloosaftalaatti, polyvinyyliasetaatti-ftalaatti ja akiyylihappopolymeerit, esimerkiksi osittain esteröidyt metakryylihap-popolymeerit, kuten Eudragit L, Eudragit L100-55 ja Eudragit S. Näitä polymeerejä :.: ; voidaan käyttää yksin tai toisiinsa yhdistettynä taikka mainittuihin veteen liukene- mattomiin polymeereihin yhdistettynä. Edullisia polymeerejä ovat vesidispersion 20 muodossa olevat Eudragitit. Anionista karboksyylipolymeeriä on 25-100% koko polymeerimäärästä.
• « • · • · · • * · « # Päällysteissä voi mahdollisesti olla muitakin farmaseuttisesti hyväksyttäviä aineita,
» I I
jotka parantavat kalvon muodostavien polymeerien ominaisuuksia, esimerkiksi 25 pehmittimiä, tarttumista estäviä aineita, pinta-aktiivisia aineita sekä diffuusiota kiihdyttäviä tai diffuusiota hidastavia aineita.
• · ·
• « I
: Sopivia pehmittimiä ovat ftaalihappoesterit, triasetiini, dibutyylisebasaatti, mono- : * * *: glyseridit, sitruunahappoesterit ja polyetyleeniglykolit. Suositeltavimpia pehmittimiä • · · .. * 30 ovat asetyylitributyylisitraatti ja trietyylisitraatti.
- · *·· • · • ♦ f *· *· Sopivia tarttumista ehkäiseviä aineita ovat talkki ja metallistearaatit.
Yksiköille levitettävää ensimmäistä kerrosta on yleensä 0,5-30 paino-%, edullisesti 35 1-15 paino-%. Relevantissa tapauksessa tähän määrään kuuluu myös steroidin paino. Yksiköiden päällysteeksi tulevan toisen kerroksen määrä on tavallisesti 1- 8 104949 50 paino-%, edullisesti 2-25 % laskettuna päällystettyjen yksiköiden painosta. Jäämä on alkuosan painoa.
Keksinnön mukaisesti on edullista, että budesonidin tai sen epimeerin 22R vapau-5 tumisnopeus pelletistä suoliston nesteissä mitattuna in vitro pelletin liukenemisno-peutena simuloiduissa mahan ja suoliston nesteissä läpivirtauskennossa käyttäen 8 ml/min ja lämpötilaa 37 °C vastaa pääasiassa seuraavia arvoja yksiköille, jotka on tarkoitettu ohutsuolen hoitoon: 10 a) enintään 10 %, edullisesti enintään 5 %, koko budesonidista tai sen epimeeris-tä 22R vapautuu simuloidussa mahanesteessä sanotussa kokoonpanossa kahdessa tunnissa, b) 15-55 %, edullisesti 20-50 %, koko budesonidista tai sen epimeeristä 22R vapautuu simuloidussa suolistonesteessä sanotussa kokoonpanossa kahdessa 15 tunnissa, c) 35-80 %, edullisesti 40-70 %, koko budesonidista tai sen epimeeristä 22R vapautuu simuloidussa suolistonesteessä sanotussa kokoonpanossa neljässä tun- : nissa, d) vähintään 60 %, edullisesti 60-90 %, koko budesonidista tai sen epimeeristä 20 22R vapautuu simuloidussa suolistonesteessä sanotussa kokoonpanossa kah- • · : deksassa tunnissa, •il 7 • « : e) vähintään 80 % koko budesonidista tai sen epimeeristä 22R vapautuu simu- loidussa suolistonesteessä sanotussa kokoonpanossa kahdessatoista tunnissa.
• · ·
25 Keksinnön mukaisesti on myös edullista, että budesonidin tai sen epimeerin 22R
• · · vapautumisnopeus pelletistä suoliston nesteissä niitattuna in vitro pelletin liukene- • · · misnopeutena simuloiduissa mahan ja suoliston nesteissä läpivirtauskennossa käyt- : täen 8 ml/min ja lämpötilaa 37 °C vastaa pääasiassa seuraavia arvoja yksiköille, jot- ··· « :**·. ka on tarkoitettu paksusuolen hoitoon:
• M
30 « · ** a) enintään 10%, edullisesti enintään 5 %, koko budesonidista tai sen epimeeris- i » · ” tä 22R vapautuu simuloidussa mahanesteessä sanotussa kokoonpanossa kah dessa tunnissa, b) 5-30 %, edullisesti 10-30 %, koko budesonidista tai sen epimeeristä 22R va- ! 35 pautuu simuloidussa suolistonesteessä sanotussa kokoonpanossa neljässä tun- i ; mssa, j 9 104949 c) 20-65 %, edullisesti 35-55 % koko budesonidista tai sen epimeeristä 22R vapautuu simuloidussa suolistonesteessä sanotussa kokoonpanossa kahdessatoista tunnissa, d) 40-95 %, edullisesti 55-85 %, koko budesonidista tai sen epimeeristä 22R va-5 pautuu simuloidussa suolistonesteessä sanotussa kokoonpanossa kahdessa- kymmenessäneljässä tunnissa, e) vähintään 70 %, edullisesti vähintään 80 %, koko budesonidista tai sen epimeeristä 22R vapautuu simuloidussa suolistonesteessä sanotussa kokoonpanossa neljässäkymmenessä kahdeksassa tunnissa.
10
Koostumuksen eräässä toteutusmuodossa on kerros, joka sisältää budesonidia tai sen epimeeriä 22R sekä veteen liukenevaa tai veteen liukenematonta polymeeriä pellettiä ympäröivän membraanin alapuolella.
15 Koostumuksen eräässä toisessa toteutusmuodossa polymeerimateriaali, johon bude-sonidi tai sen epimeeri 22R sisällytetään, valitaan ryhmästä polyvinylipyrrolidoni ja hydroksipropyylimetyyliselluloosa tai vaihtehtoisesti ryhmästä etyyliselluloosa, :.: selluloosa-asetaatti sekä akryyli- ja metakryylihappojen estereiden kopolymeerit.
• · • * » • ·» : 20 Vielä eräässä koostumuksen toteutusmuodossa kerros, joka sisältää budesonidia tai sen epimeeriä 22R sekä veteen liukenevaa tai veteen liukenematonta polymeeriä, si- • · sältää lisäksi yhtä tai useampaa lisäainetta, jotka valitaan ryhmästä pehmittimet, • · , . : ·. tarttumista estävät aineet sekä pinta-aktiivi set aineet.
25 Seuraavia lääkekoostumuksia voidaan käyttää keksinnön mukaisesti hoitamaan suo-listosairauksia.
• · · • · · * • · • · » *09 ••0 0 • •9 9 9 • 9 • 9 9 9 9 9 • 9 · 9 9 9 9 9 ••9 • 99 • 9 ,0 104949
Esimerkki 1 mg/kapseli
Mikronisoitu budesonidi 1,0 5 Sokeripalloset 321
Aquacoat ECD 30 6,6
Asetyylitributyylisitraatti 0,5
Polysorbate 80 0,1
EudragitL100-55 17,5 10 Trietyylisitraatti 1,8
Talkki 8,8
AntifoamMMS 0,01
Budesonidi (32,2 g) suspendoitiin Aquacoat ECD 30 -dispersioon (0,70 kg), apuna 15 Polysorbate 80 (0,42 g), yhdessä asetyylitributyylisitraatin (15,8 g) kanssa. Seos sumutettiin sokeripallosiin (10,2 kg) leijukerroslaitteessa. Seuraavaksi sumutettiin pallosten päälle suolistoliukoinen (mahahapporesistentti) kerros, joka sisälsi Eud- i ragit L100-55-dispersiota (Eudragit L100-55 (0,558 kg), trietyylisitraatti (55,8 g), talkki (0,279 kg), Antifoam MMS (0,44 g) ja Polysorbate 80 (2,79 g)). Pelletit kui- 20 vattiin leijukerroslaitteessa, seulottiin ja pantiin koviin gelatiinikapseleihin.
;'·, ί Valmiille pelleteille suoritettiin sitten seuraavanlainen liuotuskoe: · • · • · $
* I I
Laite: Läpivirtauskennot (Sotax Dissotest CE6, 12 mm kennoja) virtausno peus 8 ml/min, lämpötila 37 °C.
25 Väliaine: Simuloitu mahaneste (SGF, Simulated gastric fluid), pH 1,2 ja simu- • · · *;[/ loitu suolistoneste (SIF, Simulated intestinal fluid), pH 7,5, USP:n • · · mukainen, ilman entsyymejä.
: Menetelmä: Liuotuskokeessa simuloidussa mahanesteessä pantiin 2,8 g pellettejä, simuloidussa suolistonesteessä 1,4 g pellettejä kennoihin ja koe aloi- • ♦ · 30 tettiin. Tietyinä aikona koottiin fraktiot ja analysoitiin niistä budeso- \* nidi nestekromatografian avulla. Laskettiin jokaisen ajankohdan liuke- • · · *· nemisprosentti. Tulokset näkyvät taulukossa 1.
Taulukko 1
Esimerkin 1 budesonidin liukenevuus 11 104949 Väliaine Liukenemisprosentti kun on kulunut 1 tunti 2 tuntia 4 tuntia 8 tuntia 12 tuntia SGF 1 2 3 SIF 34 53 75 92 97 5 Esimerkki 2 mg/kapseli
Mikronisoitu budesonidi 2,0
Sokeripalloset 292
Aquacoat ECD 4,8 10 Asetyylitributyylisitraatti 0,4
Polysorbate 80 0,01
EudragitSIOO 17,5
Eudragit NE3 0D 17,5 : Talkki 17,5 :\i 15
Budesonidi (3,5 g) suspendoitiin Aquacoat ECD 30 -dispersioon (28,0 g), apuna Polysorbate 80 (0,02 g), yhdessä asetyylitributyylisitraatin (0,63 g) kanssa. Seos • · sumutettiin sokeripallosiin (510 g) leijukerroslaitteessa. Seuraavaksi sumutettiin • * pallosten päälle liukenemisnopeutta rajoittava ja suolistoliukoinen kerros, joka si-20 sälsi Eudragit S100:aa (30,0 g) ja talkkia (30,0 g) suspendoituna Eudragit NE30D-dispersioon (100 g), apuna Polysorbate 80 (0,3 g). Pelletit kuivattiin, seulottiin ja ; *, ’ pantiin koviin gelatiinikapseleihin.
• · ♦ • · · : Valmiille pelleteille suoritettiin sitten seuraavanlainen liuotuskoe: 25 ··«
Laite: Läpivirtauskennot (Sotax Dissotest CE6, 12 mm kennoja) virtausno- ** peus 8 ml/min, lämpötila 37 °C.
• *<· • ” Väliaine: Simuloitu mahaneste (SGF, Simulated gastric fluid), pH 1,2 ja simu loitu suolistoneste (SIF, Simulated intestinal fluid), pH 7,5, USP:n 30 mukainen, ilman entsyymejä.
Menetelmä: Liuotuskokeessa simuloidussa mahanesteessä ja simuloidussa suolistonesteessä pantiin 2,8 g pellettejä kennoihin ja koe aloitettiin. Tiettyinä aikoina koottiin fraktiot ja analysoitiin niistä budesonidi nestekro- 12 104949 matografian avulla. Laskettiin jokaisen ajankohdan liukenemispro-sentti. Tulokset näkyvät taulukossa 2.
Taulukko 2 5 Esimerkin 2 budesonidin liukenevuus Väliaine Liukenemisprosentti kun on kulunut (tunteina) 1 2 4 8 12 18 24 36 48 SGF 001 ......
S IF 5 8 13 20 27 35 43 56 67
Esimerkki 3 mg/kapseli 10 Mikronisoitu budesonidi 2,0
Sokeripalloset 305
Aquacoat ECD 30 5,0
Asetyylitributyylisitraatti 0,4 :.· · Polysorbate 80 0,14 :\i 15 EudragitNE30D 12,6 :' ': Eudragit S100 12,6 .* : Talkki 12,6 • · · * • · « · • · « * « .*:·! Budesonidi (6,69 g) suspendoitiin Aquacoat ECD 30 -dispersioon (56,0 g), apuna • « « 20 Polysorbate 80 (0,04 g) yhdessä asetyylitributyylisitraatin (1,26 g) kanssa. Seos su- ... mutettiin sokeripallosiin (1020 g) leijukerroslaitteessa. Seuraavaksi sumutettiin pal- • · · losten päälle liukenemisnopeutta rajoittava ja suolistoliukoinen kerros, joka sisälsi
v · Eudragit S100:aa (42,0 g) ja talkkia (42,0 g) suspendoituna Eudragit NE30D
: -dispersioon (140 g), apuna Polysorbate 80 (0,42 g). Pelletit kuivattiin, seulottiin ja .···. 25 pantiin koviin gelatiinikapseleihin.
·♦· ·· • · \ ” Valmiille pelleteille suoritettiin sitten seuraavanlainen liuotuskoe: • t · • · · • ·
Laite: Läpivirtauskennot (Sotax Dissotest CE6, 12 mm kennoja) virtausno- 30 peus 8 ml/min, lämpötila 37 °C.
Väliaine: Simuloitu mahaneste (SGF, Simulated gastric fluid), pH 1,2 ja simu loitu suolistoneste (SIF, Simulated intestinal fluid), pH 7,5, USP:n mukainen, ilman entsyymejä.
13 104949
Menetelmä: Liuotuskokeessa simuloidussa mahanesteessä pantiin 2,8 g ja simuloidussa suolistonesteessä pantiin 2,1 g pellettejä kennoihin ja koe aloitettiin. Tiettyinä aikoina koottiin fraktiot ja analysoitiin niistä bu-desonidi nestekromatografian avulla. Laskettiin jokaisen ajankohdan 5 liukenemisprosentti. Tulokset näkyvät taulukossa 3.
Taulukko 3
Esimerkin 3 budesonidin liukenevuus Väliaine Liukenemisprosentti kun on kulunut (tunteina) 1 2 4 8 12 18 24 48 SGF 011 .....
SIF 6 10 17 27 35 46 55 80 10
Esimerkki 4 mg/kapseli i.i : Mikronisoitubudesonidi 0,5 ·/· 15 Sokeripalloset 286
Aquacoat ECD 30 24,2
Asetyylitributyylisitraatti 1,8
EudragitNE30D 12,6
EudragitSIOO 12,6 20 Talkki 12,6 « · · i i «
Budesonidi (0,90 g) suspendoitiin Aquacoat ECD 30 -dispersioon (144 g), samoin • · i kuin asetyylitributyylisitraatti (1,82 g). Seos sumutettiin sokeripallosiin (510 g) lei-j#:'j jukerroslaitteessa. Seuraavaksi sumutettiin pallosten päälle liukenemisnopeutta ra- 25 joittava ja suolistoliukoinen kerros, joka sisälsi Eudragit S100:aa (22,5 g) ja talkkia ./ (22,5 g) suspendoituna Eudragit NE30D -dispersioon (75,0 g). Pelletit kuivattiin, *. " seulottiin ja pantiin koviin gelatiinikapseleihin.
• · · * · · • · ,4 104949
Valmiille pelleteille suoritettiin sitten seuraavanlainen liuotuskoe:
Laite: Läpivirtauskennot (Sotax Dissotest CE6, 12 mm kennoja) virtausno peus 8 ml/min, lämpötila 37 °C.
5 Väliaine: Simuloitu mahaneste (SGF, Simulated gastric fluid), pH 1,2 ja simu loitu suolistoneste (SIF, Simulated intestinal fluid), pH 7,5, USP:n mukainen, ilman entsyymejä.
Menetelmä: Liuotuskokeessa simuloidussa mahanesteessä pantiin 2,8 g ja simuloidussa suolistonesteessä 2,1 g pellettejä kennoihin ja koe aloitettiin. 10 Tiettyinä aikona koottiin fraktiot ja analysoitiin niistä budesonidi nes- tekromatografian avulla. Laskettiin jokaisen ajankohdan liukenemis-prosentti. Tulokset näkyvät taulukossa 4.
Taulukko 4 15 Esimerkin 4 budesonidin liukenevuus Väliaine Liukenemisprosentti kun on kulunut (tunteina) 1 2 4 8 12 18 SGF 1 1 3 - - - * * SIF 7 15 29 50 67 84
• I
• » • * · » · .·. : Esimerkissä 1 valmistetun budesonidikoostumuksen imeytymistiedot • « • · · * « « - ’ 20 Kaksi tervettä vapaaehtoista otti esimerkin 1 mukaista koostumusta määrän, joka si sälsi 9 mg budesonidia. Heiltä otettiin verikokeet tiettyinä ajankohtina, joista vii- • · * j *;]/ meinen oli 48 tuntia lääkkeen annosta. Plasmanäytteistä analysoitiin budesonidi ’·[ ’ spesifistä HPLC-RIA-menetelmää käyttäen. Imeytymisen vaiheita arvioitiin numee- : risella pistedekonvoluutiomenetelmällä plasmapitoisuuden tiedoista. Absorptioarvot 25 suhteutettiin samaan lopulliseen tasoon jakamalla arvot absorptioarvoilla viimeisenä • · · ..· ajankohtana, jona imeytymisen katsottiin olevan täydellistä. Arvot on esitetty taulu- : " kossa IA. Absoluuttinen bisosaatavuus oli toisella tutkittavista 10,8 %, toisella • * 77 • mm *· ” 9,6 %. Vertailuna, nopeasti budesonidia vapauttavan kapselin absoluuttinen biosaa tavuus on 10-15 %, ja keskimääräinen absorboitumisaika alle 2 tuntia. Absorboitu-30 neesta annoksesta noin 30 % ja vastaavasti 55 % imeytyi aikavälillä 2-12 tuntia molemmissa koehenkilöissä. Tällä aikavälillä imeytyminen tapahtuu todennäköisesti koostumuksen kulkiessa ileumissa, umpisuolessa ja proksimaalisessa peräsuolessa.
li
Taulukko IA
Esimerkin 1 budesonidin imeytyminen: ,5 104949
Koehenkilö Absorptioprosentti kun on kulunut (tunteina) 1 2 4 8 12 24 36 3 7 14 23 37 83 100 5 13 39 61 85 94 99 100 5 Esimerkissä 2 valmistetun budesonidikoostumuksen imeytymistiedot:
Kaksi tervettä vapaaehtoista otti esimerkin 2 mukaista koostumusta määrän, joka sisälsi 20 mg budesonidia. Heiltä otettiin verikokeet tiettyinä ajankohtina, joista viimeinen oli 72 tuntia lääkkeen annosta. Plasmanäytteistä analysoitiin budesonidi 10 spesifistä HPLC-RIA-menetelmää käyttäen. Absorption vaiheita arvioitiin numeerisella pistedekonvoluutiomenetelmällä plasmapitoisuuden tiedoista. Absorptioarvot suhteutettiin samaan lopulliseen tasoon jakamalla arvot absorptioarvoilla viimeisenä ajankohtana, jona imeytymisen katsottiin olevan täydellistä. Arvot näkyvät taulukos- * i ta 2A. Absoluuttinen biosaatavuus oli toisella tutkittavista 3,1 %, toisella 2,3 %.
15 Vertailuna, nopeasti budesonidia vapauttavan kapselin absoluuttinen biosaatavuus j‘’\* on 10-15 %, ja keskimääräinen absorboitumisaika alle 2 tuntia. Absorboituneesta :*·. · annoksesta noin 68 % ja vastaavasti 67 % imeytyi aikavälillä 6-36 tuntia molemmis- sa koehenkilöissä. Tällä aikavälillä imeytyminen todennäköisesti tapahtuu koostu-
• I
, : ·. muksen kulkiessa umpi- ja paksu- ja peräsuolessa.
20
... Taulukko 2A
• · ♦
Esimerkin 2 budesonidin imeytyminen • · t • · · « ; Koe- Absorptioprosentti kun on kulunut (tunteina) henkilö 2 4 6 8 12 24 36 48 60 72 ·.*” 4 5 15 24 29 48 80 92 96 98 100 :·**·: 5 5 19 33 43 57 87 100 25 Esimerkissä 3 valmistetun budesonidikoostumuksen imeytymistiedot
Kaksi tervettä vapaaehtoista otti esimerkin 3 mukaista koostumusta määrän, joka sisälsi 20 mg budesonidia. Heiltä otettiin verikokeet tiettyinä ajankohtina, joista vii- 16 104949 meinen oli 72 tuntia lääkkeen annosta. Plasmanäytteistä analysoitiin budesonidi spesifistä HPLC-RIA-menetelmää käyttäen. Absorption vaiheita arvioitiin numeerisella pistedekonvoluutiomenetelmällä plasmapitoisuuden tiedoista. Absorptioarvot suhteutettiin samaan lopulliseen tasoon jakamalla arvot absorptioarvoilla viimeisenä 5 ajankohtana, jona imeytymisen katsottiin olevan täydellistä. Arvot näkyvät taulukosta 3A. Absoluuttinen biosaatavuus oli toisella tutkittavista 6,3 %, toisella 4,9 %. Vertailuna, nopeasti budesonidia vapauttavan kapselin absoluuttinen biosaatavuus on 10-15 %, ja keskimääräinen absorboitumisaika alle 2 tuntia. Absorboituneesta annoksesta noin 67 % ja vastaavasti 71 % imeytyi aikavälillä 6-36 tuntia molemmis-10 sa koehenkilöissä. Tällä aikavälillä imeytyminen todennäköisesti tapahtuu koostumuksen kulkiessa umpi-, paksu- ja peräsuolessa.
Taulukko 3A
Esimerkin 3 budesonidikoostumuksen imeytyminen: 15
Koe- Absorptioprosentti kun on kulunut (tunteina) henkilö : 2 4 6 8 12 24 36 48 60 72 1 6 16 27 35 53 83 94 98 99 100 • · i 3 1 2 6 16 28 57 78 91 97 100 • « t ♦ « · · • : Esimerkissä 4 valmistetun budesonidikoostumuksen imeytymistiedot • «
.= I I I
I · · f · »
Kaksi tervettä vapaaehtoista otti esimerkin 4 mukaista koostumusta määrän, joka si-20 sälsi 20 mg budesonidia. Heiltä otettiin verikokeet tiettyinä ajankohtina, joista vii-meinen oli 72 tuntia lääkkeen annosta. Plasmanäytteistä analysoitiin budesonidi • i i spesifistä HPLC-RIA-menetelmää käyttäen. Absorption vaiheita arvioitiin numeeri- ij’: sella pistedekonvoluutiomenetelmällä plasmapitoisuuden tiedoista. Absorptioarvot :***: suhteutettiin samaan lopulliseen tasoon jakamalla arvot absorptioarvoilla viimeisenä ··· 25 ajankohtana, jona imeytymisen katsottiin olevan täydellistä. Arvot näkyvät taulukos- \ ** ta 4A. Absoluuttinen biosaatavuus oli toisella tutkittavista 16,2 %, toisella 3,4 %.
I · · * ’· ** Vertailuna, nopeasti budesonidia vapauttavan kapselin absoluuttinen biosaatavuus on 10-15 %, ja keskimääräinen absorboitumisaika alle 2 tuntia. Absorboituneesta annoksesta noin 71 % ja vastaavasti 44 % imeytyi aikavälillä 6-36 tuntia molemmis- ; 30 sa koehenkilöissä. Tällä aikavälillä imeytyminen todennäköisesti tapahtuu koostumuksen kulkiessa umpi-, paksu- ja peräsuolessa.
„ 104949
Taulukko 4A
Esimerkin 4 budesonidin imeytyminen
Koe- Absorptioprosentti kun on kulunut (tunteina) henkilö 2 4 6 8 12 24 36 48 60 72 1 3 16 24 36 56 86 94 98 99 100 2 8 33 51 62 72 89 95 97 99 100 5 Föreliggande uppfinning hänför sig tili ett förfarande för framställning av en kont-rollerbart frisättande pelletformulering för oral administration avsedd för behandling av inflammatoriska tarmsjukdomar.
10
Inflammatorisk tarmsjukdom är det vanligen använda begreppet för tvä sjukdomar nämligen ulcerös colit och Crohns sjukdom.
• · ·
I I I
Ulcerös colit är en kronisk inflammatorisk sjukdom med okänd etiologi vilken 15 endast päverkar tjocktarmen och utom när den är mycket allvarlig är begränsad tili : tarmens slemhinna. Sjukdomens förlopp kan vara kontinuerligt eller recidiverande, : milt eller allvarligt. Den kan botas genom total kolektomi vilket kan krävas för akut • * · allvarlig sjukdom eller kronisk icke atergäende sjukdom. De fiesta patienter med • · * ’ ulcerös colit behandlas hellre medicinskt än kirurgiskt.
20 »·· *·] * Även Crohns sjukdom är en kronisk inflammatorisk sjukdom med okänd etiologi ; men olikt ulcerös colit kan den drabba vilken del av tarmsystemet som heist. Även • .*· om skador kan börja ytligt fortsätter den inflammatoriska processen genom tarm- * · · · .···. väggen tili de dränerande lymfnodema. Liksom vid ulcerös colit kan sjukdomens ..· 25 förlopp vara kontinuerligt eller recidiverande, milt eller allvarligt men är, olikt • · : ulcerös colit inte möjlig att bota genom resektion av det angripna tarmsegmentet. De fiesta patienter med Crohns sjukdom behandlas med kirurgi vid nägot tillfälle men päföljande äterfall är vanligt och kontinuerlig medicinsk behandling är vanlig.
30 För behandling av akuta attacker av ulcerös colit används nästan uteslutande glukokortikosteroider säsom prednison eller prednisolonacetat och ges via mun för den genomsnittligt akuta attacken eller äterfallet eller lokalt genom lavemang.
18 104949 När lindring uppnätts väljs i första hand underhällande sulfasalazinbehandling vid behandling av ulcerös colit. Detta läkemedel har emellertid ett betydande antal biverkningar huvudsakligen beroende pä absorption av sulfapyridindelen frän tjocktarmen. Nyligen har föreningar som innehäller endast 5-aminosalicylsyra 5 utvecklats. Dessa är lika effektiva som sulfasalazin och har inte sulfapyridinets biverkningar men har egna biverkningar nämligen diarre.
Glukokortikosteroider används emellertid inte för underhällande av lindring vid ulcerös colit, doser som inte ästadkommer oacceptabla biverkningar är ineffektiva 10 och patienter som behöver kroniskt höga doser glukokortikosteroider för kontroll av sin sjukdom behandlas nästan uteslutande med kolektomi.
Liksom vid ulcerös colit är glukokortikosteroider förstahandsbehandling för allvarlig aktiv Crohns sjukdom men idealt endast för att ästadkomma lindring varefter dessa 15 bör avslutas. Emellertid lindras sjukdomen alltför ofta inte tillfredsställande, och glukokortikosteroider kan vara nödvändiga för att underhälla kontroll av symptomen.
• * · « · · : Sulfasalazin är ocksä användbart i mindre allvarliga fall, särskilt för sjukdom där 20 tjocktarmen är involverad.
• · « * ·
I ( I
: Vid Crohns sjukdom är emellertid mycket ofta primär medicinsk behandling av a « i /../ sjukdomsprocessen ineffektiv och endast symptomatisk behandling är av värde dvs analgetika för smärta och opiater for diarre. De fiesta patienter kräver sä smäningom 25 kirurgi.
• · · « · · • · · v : Vara studier visar att beredningama enligt föreliggande uppfinning med fördel kan • :*: användas i behandling av ulcerös colit inkluderande idiopatisk proktit och vissa »M · .···. aspekter av Crohns sjukdom via den orala vägen.
• m m 30 • · • · : ” Vid ulcerös colit kan beredningama användas för behandling av bäde aktiv och kronisk kontinuerlig sjukdom och som förebyggande behandling av aterfall (dvs underhällande terapi när lindring uppnätts).
35 Vid Crohns sjukdom kan beredningama användas för behandling av Crohns colit i dess aktiva fas och som förebyggande terapi för äterfall (dvs underhällande terapi 19 104949 när Iindring uppnätts) och för behandling av tunntarmen som förebyggande behandling av äterfall (dvs underhällande terapi).
Man har funnit att de ovan definierade sjukdomama kan behandlas med användning 5 av den antiinflammatoriska stereoiden (22RS)-16α, 17a-butylidendioxi- 11β,21-dihydroxipregna-l,4-dien-3,20-dion [I] eller 22R-epimeren därav.
Förening [I] har det godkända namnet "budesonid".
10 Budesonid är beskriven och föremäl för patentkrav i SE-patentet 378 109. Budesonid är känt för att ha en antiinflammatorisk aktivitet och jämfört med prednison, prednisolon och andra glukokortikosteroider ett fördelaktigt förhällande mellan lokal och systemisk effekt vid topikal administration till hud eller till lungoma genom inhalation.
15
Budesonid är en stark steroid som används med framgäng när astma och rinit behandlas lokalt (via aerosol). Även kontrollerade försök med budesonid-lavemang , j j för att lokalt behandla proktit och distal ulcerös colit pägär (Danielsson Ä et ai: A
controlled randomized trial of budesonide versus prednisolone retention enemas in 20 active distal ulcerative colitis, Scand. J. Gastroenterol. 22:987-992, 1987 och Danielsson Ä et al: Controlled trial of budesonide enema and placebo in proctitis .·. : and distal ulcerative colitis, Scand. J. Gastroenterol. 24. supplement 159:88).
. : · I Användningen av oral budesonid vid behandling av Crohn's sjukdom i tunntarmen i
III
dess aktiva fas har beskrivits (Wolman SL: Use of oral budesonide in a patient with ... 25 small bowel Crohn's disease and previous pseudotumor cerebri secondary to • · · steroids. Scand. J. Gastroenterol. 24, Supplement 158:146-147).
• · · « · · i Den karakteristiska profilen för budesonid da den används för behandling av dessa sjukdomar är en hög antiinflammatorisk effekt vid applikationsstället men en lag • · « .. · 30 grad av icke önskade systemiska biverkningar av glukokortikoid. Den läga graden av " systemiska bieffekter av budesonid är ett resultat av en hög förstapassagemeta- • · · ’· *·* bolism i levem vilken överför budesonid till väsentligt mindre aktiva metaboliter.
I synnerhet 22R-epimeren av budesonid tycks vara mycket lovande vid behandling 35 av inflammatoriska tarmsjukdomar som tidigare häri definierade när den administre-ras oralt da den, jämfört med budesonid är starkare, metaboliseras snabbare av le- 20 104949 vem och sälunda är mindre tillgänglig i den systemiska cirkulationen och därvid förorsakar färre icke önskade systemiska effekter.
22R-epimeren av föreningen [I] är beskriven och föremäl för patentkrav i SE-5 patentet 378 110.
Vi har överraskande funnit att budesoniden och 22R-epimeren därav administrerade genom den passande orala vägen är av stor potentiell nytta vid behandling av inflammatoriska tarmsjukdomar som tidigare hän definierade.
10
Ovan nämnda föreningar representerar sälunda potentiellt ett mycket betydelsefullt framsteg framför andra glukokortikosteroider vilka utövar sinä effekter systemiskt och andra tidigare använda läkemedel för behandling av Crohns sjukdom särskilt genom att undvika de systemiska biverkningar som normalt associeras med 15 glukokortikosteroidterapi. Läkemedlets höga förstapassagemetabolism i levem gör dess säkra användning möjlig vid underhallande terapi av sjukdomen liksom uppnäende av lindring i den akuta fasen. Fastän Crohns sjukdom inte är ett särskilt :.· - vanligt tillständ är det en kronisk och ofta försvagande stöming som kan gagnas av : \: en säkrare och effektivare behandling.
20
Vid ulcerös colit kan läkemedlet bidra tili att minska antalet patienter som mäste : undergä kirurgi och dess avsaknad av systemiska effekter gör det dessutom möjligt att använda läkemedlet för underhallande terapi när lindring en gäng uppnätts.
25 Uppfinningen tillhandahaller en kontrollerbart ffisättande pelletformulering för oral i « · administration avsedd för behandling av inflammatoriska tarmsjukdomar, vilken • · · V * pellet innefattar • · · • · · · | i) en käma bestäende av en icke likformig ymp eller en ymp i vilken budesonid I · · · 30 eller 22R-epimeren därav är homogent fördelad, och * * ** ii) i fall av en käma bestäende av en icke likformig ymp, ett skikt av « ♦ · *· ” a) budesonid eller 22R-epimeren därav och b) en farmaceutiskt acceptabel filmbildande vattenolöslig eller vattenlöslig polymer 35 eller i fall av en käma bestäende av en ymp i vilken budesonid eller 22R-epimeren därav är homogent fördelad, ett eventuellt skikt av en farmaceutiskt acceptabel 2I 104949 filmbildande vattenolöslig polymer eller en blandning av vattenolösliga polymerer eller en blandning av vattenlösliga och vattenolösliga polymerer och iii) ett membran omgivande sagda käma och skikt och innehallande en 5 farmaceutiskt acceptabel filmbildande anjonisk karboxylpolymer varande svärlöslig vid lagt pH men varande löslig vid ett högre pH antingen ensamt eller i kombination med en farmaceutiskt acceptabel filmbildande vattenolöslig polymer, 10 varvid tjockleken av skiktet eller membranet och/eller förhällandet mellan den anjoniska karboxylpolymeren och den olösliga polymeren är effektiv i att förhindra frisättning av budesoniden eller 22R-epimeren därav frän pelleten i magsaftsvätskor men tilläta frisättning av budesoniden eller 22R-epimeren frän pelleten i tarmvätskor i en hastighet tillätande behandling av den del av tarmsystemet där sjukdomen 15 äterfmns, dvs i en hastighet motsvarande en frisättningstid in vivo av 1 till 50 timmar, företrädesvis 5 till 10 timmar vid behandling av tunntarmen och 25 till 50 timmar vid behandling av tjocktarmen.
« * I
· · « ,. j Denna pelletformulering framställs enligt uppfinningen pä sä sätt att man tillverkar 20 en käma av farmaceutiskt acceptabla tillsatsämnen med budesoniden eller 22R- .; epimeren därav homogent fördelad däri och möjligen omsluter denna käma med en I vattenolöslig polymer eller en blandning av vattenolösliga polymerer eller en .·;·. blandning av vattenlösliga och vattenolösliga polymerer eller att man omsluter en käma av en icke likformig ymp med ett skikt av budesonid eller 22R-epimeren därav ... 25 och en vattenlöslig eller vattenolöslig polymer och därefter omsluter den sälunda • · · dragerade käman med ett membran av en filmbildande anjonisk karboxylpolymer « · · ’ antingen allena eller i kombination med en vattenolöslig polymer sä att : formuleringen tilläter frisättning av budesoniden eller 22R-epimeren därav pä ett sätt som beskrivits i detta patentkrav.
.7 30 • · " Genomloppstiden genom den gastrointestinala kanalen för olika doseringsformer är • i · ganska väl kända. När doseringsformen har tömts frän magsäcken tar genomloppet genom tunntarmen 3 tili 5 timmar. Uppehällstiden i tjocktarmen är avsevärt längre, 25 tili 50 timmar. Idealt bör ingen frisättning ske sä länge doseringsformen firms 35 kvar i magsäcken. Om Crohns sjukdom i tunntarmen skall behandlas bör frisättningen fortsätta under omkring 5 timmar efter det att doseringsformen har 22 104949 lämnat magsäcken. Om tjocktarmen skall behandlas bör frisättningen i ideala fall börja vid caecum och fortsätta i upp tili 50 timmar.
Föreliggande uppfinning använder faimaceutisk formuleringsteknik för att 5 tillhandahälla pelletformuleringar för att behandla tarmamas inflammatoriska sjukdomar som tidigare häri definierade. Budesoniden eller 22R-epimeren därav mäste ha en möjlighet att nä den inflammerade delen av tarmama i tillräcklig koncentration och under tillräckligt läng tid för att utöva sin lokala verkan, i fallet Crohns sjukdom hela tarmsystemet eller endast tunntarmen och i fallet ulcerös colit 10 caecum, tjocktarm och rectum.
En multipel enhetsberedning i en kapsel har befunnits lämplig att uppfylla ovan nämnda krav. Vid ulcerös colit bör beredningen formuleras sä att budesoniden eller 22R-epimeren därav företrädesvis frisätts under passage av tjocktarmen. I Crohns 15 sjukdom i ileum bör beredningen formuleras sä att budesoniden eller 22R-epimeren därav frisätts företrädesvis under passage av tunntarmen. Detta kan ästadkommas genom magsaftsresistent och/eller längsam frisättningsdragering av de enheter som - innehaller budesonid eller 22R-epimerendärav. Sädanaformuleringar ärnya.
20 Doseringama som används för behandling av tarmsjukdomar som tidigare häri definierade är lämpligen 2-20 mg fördelat pä 1 till 4 doser under en 24-timmars-;\j period.
• · · • f · I I ·
Enhetema har en storlek mellan 0,3 och 5 mm, företrädesvis mellan 0,5 och 2 mm. ... 25 Enhetema administreras i härda gelatinkapslar vars storlek beror pä den • · t *·* * administrerade dosen.
• · · • · · * · · : Varje enhet innefattar en käma, ett första skikt pä käman och ett andra skikt pä det första skiktet.
30 • · ” Käman bestär av en icke likformig ymp tili vilken budesoniden eller 22R-epimeren • · · *· " därav appliceras eller en ymp i vilken budesoniden eller 22R-epimeren därav är homogent fördelad. De excipienter som används för att framställa ympama innefattar ett eller flera farmaceutiskt acceptabla material t ex socker, stärkelse, 35 mikrokristallin cellulosa, vaxer och polymera bindemedel.
23 104949
Det första skiktet pä de icke likformiga ympama innefattar budesoniden eller 22R-epimeren därav och en vattenlöslig eller vattenolöslig polymer som fungerar bade som bindemedel för budesoniden eller 22R-epimeren därav och som hastig-hetsbegränsande skikt för frisättning av budesoniden eller 22R-epimeren därav. 5 Sädana polymerer kan väljas bland ceflulosaderivat, akrylpolymerer och kopoly-merer, vinylpolymerer och andra högmolekylära polymerderivat eller syntetiska polymerer säsom metylcellulosa, hydroxipropylcellulosa, hydroxipropylmetylcellu-losa, etylcellulosa, cellulosa-acetat, polyvinylpyrrolidon, polyvidonacetat, poly-vinylacetat, polymetakrylater och etylen-vinylacetatkopolymerer eller en 10 kombination därav. Föredragna filmbildande polymerer är etylcellulosa eller kopolymerer av akryl- och metakryl-syraestrar (Eudragit NE, Eudragit RL, Eudragit RS) i form av vattendispersion.
Det eventuella första hastighetsbegränsande skiktet pä ympama med homogent 15 fördelad budesonid eller 22R-epimeren därav innefattar en vattenolöslig polymer eller en blandning av vattenolösliga polymerer eller en blandning av vattenlösliga och vattenolösliga polymerer nämnda ovan.
• t ·
I I I
• * I i
Polymerema i det andra skiktet kan väljas frän gmppen anjoniska karboxyl-20 polymerer lämpliga för farmaceutiska ändamäl och varande svärlösliga vid ett lägt .'.,; pH men lösliga vid ett högre pH, pH-gränsen för löslighet varande i intervallet pH 4 : tili pH 7,5. Denna grupp omfattande cellulosaacetatftalat, cellulosaacetattrimellitat, hydroxipropylmetylcellulosafitalat, polyvinylacetatftalat och akrylsyrapolymerer t ex • · delvis esterifierade metakrylsyrapolymerer säsom Eudragit L, Eudragit L100-55 och ... 25 Eudragit S. Dessa polymerer kan användas ensamma eller i kombination med • · · varandra eller i kombination med vatten-olösliga polymerer nämnda tidigare.
• · · v * Föredragna polymerer är Eudragitema i form av vattendispersion. Den anjoniska • :'· karboxylpolymeren omfattar 25 tili 100 % av det totala polymerinnehället.
• · · ·
Ml « · • · m m · ,,· 30 Drageringama kan möjligen innefatta andra farmaceutiskt acceptabla material som • « \ förbättrar de filmbildande polymeremas egenskaper säsom mjukgörare, antiadhesiva • · · *· *·* ämnen, ytaktiva ämnen, och diffusionsaccelererande eller diffusions-retarderande substanser.
35 Lämpliga mjukgörare omfattar ftalsyraestrar, triacetin, dibutylsebacat, monoglyceri-der, citronsyraestrar och polyetylenglykoler. Föredragna mjukgörare är acetyltri-butylcitrat och trietylcitrat.
24 104949 Lämpliga antiadhesiva ämnen innefattar talk och metallstearater.
Mängden av den först anbringade drageringen pä enhetema är normalt i omrädet 5 mellan 0,5 % och 30 % räknat per vikt, företrädesvis mellan 1 % och 15 %. Denna mängd innefattar i det relevanta fallet även vikten av steroiden. Mängden av den andra pä enhetema anbringade drageringen är normalt i omradet mellan 1 % och 50 % räknat per vikt, företrädesvis mellan 2 % och 25 %, räknat pä vikten av de dragerade enhetema. Äterstoden utgör vikten av ympen.
10
Enligt uppfinningen är det föredraget att frisättningshastigheten av budesoniden eller 22R-epimeren därav frän pelleten i tarmvätskor mätt in vitro som en upplösningshastighet av pelleten i simulerade magsaft- och tarmvätskor i ett flöde genom cell vid 8 ml/min och 37 °C väsentligen motsvarar följande värden för 15 enheter avsedda för behandling av tunntarmen: a) ej mer än 10 %, företrädesvis ej mer än 5 %, av den totala budesoniden eller •,: : 22R-epimeren därav frisätts efter tvä timmar i simulerad magsaftvätska i sagda :/.i uppsättning, 20 b) frän 15 tili 55 %, företrädesvis frän 20 tili 50 %, av den totala budesoniden • · eller 22R-epimeren därav frisätts efter tvä timmar i simulerad tarmvätska i . \ : sagda uppsättning, c) frän 35 tili 80 %, företrädesvis frän 40 tili 70 %, av den totala budesoniden eller 22R-epimeren därav frisätts efter fyra timmar i simulerad tarmvätska i 25 sagda uppsättning, d) ej mindre än 60 %, företrädesvis 60 tili 90 % av den totala budesoniden eller • · · '•j 22R-epimeren därav frisätts efter ätta timmar i simulerad tarmvätska i sagda : uppsättning, ;***; e) ej mindre än 80 % av den totala budesoniden eller 22R-epimeren därav frisätts • · · 30 efter tolv timmar i simulerad tarmvätska i sagda uppsättning.
• • · · « · * i · *· Enligt uppfinningen är det även föredraget att frisättningshastigheten av budesoniden eller 22R-epimeren därav frän pelleten i tarmvätskor mätt in vitro som en upplösningshastighet av pelleten i simulerade magsaft- och tarmvätskor i ett flöde 35 genom cell vid 8 ml/min och 37 °C väsentligen motsvarar följande värden för enheter avsedda för behandling av tjocktarmen: 25 104949 a) ej mer än 10 %, företrädesvis ej mer än 5 % av den totala budesoniden eller 22R-epimeren därav frisätts efter tvä tiimnar i simulerad magsaftsvätska i sagda uppsättning, b) frän 5 till 30 %, företrädesvis frän 10 till 30 % av den totala budesoniden eller 5 22R-epimeren därav frisätts efter fyra timmar i simulerad tarmvätska i sagda uppsättning, c) frän 20 till 65 %, företrädesvis frän 35 till 55 % av den totala budesoniden eller 22R-epimeren därav frisätts efter tolv timmar i simulerad tarmvätska i sagda uppsättning, 10 d) frän 40 till 95 %, företrädesvis frän 55 till 85 % av den totala budesoniden eller 22R-epimeren därav frisätts efter tjugo timmar i simulerad tarmvätska i sagda uppsättning, e) ej mindre än 70 %, företrädesvis ej mindre än 80 % av den totala budesoniden eller 22R-epimeren därav frisätts efter fyrtioätta timmar i simulerad tarmvätska 15 i sagda uppsättning.
I en utforingsform av beredningen firms ett skikt, som innefattar budesonid eller :.: i 22R-epimeren därav och en vattenlöslig eller vattenolöslig polymer under det membran som omger pelleten.
20 • « :*·.· I en annan utforingsform av beredningen väljs det polymera materialet i vilket : budesonid eller dess 22R-epimer är inbäddat bland polyvinylpyrrolidon och hydroxipropylmetylcellulosa eller altemativt bland etylcellulosa, cellulosaacetat och kopolymerer av akryl- och metakrylsyraestrar.
25
I I I
I ännu en annan utforingsform av beredningen innefattar skiktet som omfattar
» · I
’·) * budesonid eller dess 22R-epimer och en vattenlöslig eller vattenolöslig polymer en : eller flera ytterligare komponenter valda bland mjukgörare, antiadhesiva ämnen och : * * *; ytaktiva ämnen.
./* 30 • · " Följande farmaceutiska beredningar kan användas vid behandling av tarmsjukdomar • · ’· " enligt uppfinningen.
26 104949
Exempel 1 mg/kapsel
Mikroniserad budesonid 1,0 5 Sockersfarer 321
Aquacoat ECD 30 6,6
Acetyltributylcitrat 0,5
Polysorbate 80 0,1
Eudragit L100-55 17,5 10 Trietylcitrat 1,8
Talk 8,8
Antifoam MMS 0,01
Budesonid (32,2 g) suspenderades i dispersionen av Aquacoat ECD 30 (0,70 kg) 15 med hjälp av Polysorbate 80 (0,42 g) tillsammans med acetyltributylcitrat (15,8 g). Blandningen sprayades pä sockersfärer (10,2 kg) i en fluidiserad bäddapparat. Den magsaftresistenta drageringen bestaende av Eudragit L100-55-dispersionen (Eudra-:.: : git L100-55 (0,558 kg), trietylcitrat (55,8 g), talk (0,279 kg), Antifoam MMS (0,44 g) och Polysorbate 80 (2,79 g)) sprayades sedan pä sfärema. Pelletema torkades i : 20 den fluidiserade bäddapparaturen, siktades och fylldes pä harda gelatinkapslar.
V · : ’ ·, · De färdigställda pelletema underkastades därefter ett upplösningstest säsom följer: • # a · » • * · • « ·
Apparat: Genomflödesceller (Sotax Dissotest CE6, 12 mm celler) vid en t...f 25 flödeshastighet om 8 ml/min och vid 37 °C.
Medium: Simulerad magsafitvätska (SGF, Simulated gastrie fluid), pH 1,2 och v. * simulerad tarmvätska (SIF, Simulated intesfinal fluid), pH 7,5 enligt j,;*: USP utan enzymer.
Metod: För upplösningstestet i simulerad magsaftvätska placerades 2,8 g ./ 30 pellets och for testet i simulerad tarmvätska placerades 1,4 g pellets i • «a ^ *. . cellema och testet pabörjades. Fraktioner samlades upp för specifise- rade tidsperioder och analyserades pä budesonid genom en vätske-kromatografisk metod. Procenttalet upplösning vid varje tidpunkt beräknades. Resultaten visas i tabell 1.
35 27 104949
Tabell 1
Upplösning av budesonid i Exempel 1
Medium Procent upplösning efter 5 1 h 2 h 4 h 8 h 12 h SGF 12 3 SIF 34 53 75 92 97
Exempel 2 10 mg/kapsel
Mikroniserad budesonid 2,0
Sockersfärer 292
Aquacoat ECD 30 4,8 15 Acetyltributylcitrat 0,4
Polysorbate 80 0,01
EudragitNE30D 17,5 : EudragitSIOO 17,5 ·*'· j Taik 17,5 20 •
Budesonid (3,5 g) suspenderades i Aquacoat ECD 30-dispersionen (28,0 g) med : hjälp av Polysorbat 80 (0,02 g) tillsammans med acetyltributylcitrat (0,63 g).
Blandningen sprayades pä sockersfärer (510 g) i en fluidiserad bäddapparat. Den hastighetsbegränsande och magsaftsresistenta drageringen bestäende av Eudragit (i;ii 25 S100 (30,0 g) och taik (30,0 g) suspenderad i Eudragit NE30D-dispersionen (100 g) med hjälp av Polysorbate 80 (0,3 g) sprayades sedan pä sfärema. Pelletema • · « ' torkades, siktades och fylldes pä härda gelatinkapslar.
m » • · · t · · *·· · ·**': De färdigställda pelletema underkastades därefter ett upplösningstest som följer: 30 • 9 ” Apparat: Genomflödesceller (Sotax Dissotest CE6, 12 mm celler) vid en ’ flödeshastighet av 8 ml/min och vid 37 °C.
Medium: Simulerad magsaftsvätska (SGF, Simulated gastrie fluid), pH 1,2 och simulerad tarmvätska (SIF, Simulated intesfmal fluid), pH 7,5 enligt 35 USP utan enzymer.
Metod: För upplösningstestet i simulerad magsaftsvätska och simulerad tarmvätska placerades 2,8 g pellets i cellema och testet päbörjades.
28 104949
Fraktioner uppsamlades vid specifiserade tidsperioder och analysera-des pä budesonid genom en vätskekromatografimetod. Upplösnings-procenten vid varje tidpunkt beräknades. Resultaten visas i tabell 2.
5 Tabell 2
Upplösning av budesonid i exempel 2
Medium Procent upplösning efter (timmar) 1 2 4 8 12 18 24 36 48 SGF 0 0 1......
SIF 5 8 13 20 27 35 43 56 67
Exempel 3 10 mg/kapsel
Mikroniserad budesonid 2,0
Sockersfärer 305
Aquacoat ECD 30 5,0 • · t : Acetyltributylcitrat 0,4 15 Polysorbate 80 0,14 : EudragitNE30D 12,6 :/.: Eudragit S100 12,6
Talk 12,6 • · • · · • · · • · · 20 Budesonid (6,69 g) suspenderades i Aquacoat ECD 30-dispersionen (56,0 g) med hjälp av Polysorbate 80 (0,04 g) tillsammans med acetyltributylcitrat (1,26 g).
« « « #Γ..# Blandningen sprayades pä sockersfärer (1020 g) i en fluidiserad bäddapparat. Den \ hastighetsbegränsande och magsaftsresistenta drageringen bestäende av Eudragit : S100 (42,0 g) och taik (42,0 g) suspenderade i Eudragit NE30D-dispersionen 25 (140 g) med hjälp av Polysorbate 80 (0,42 g) sprayades sedan pä sfärema.
·/, Pelletema torkades, siktades och fylldes pä härda gelapslar. De färdigställda • · · \m . pelletema underkastades därefter ett upplösningstest som foljer: • · • ·
Apparat: Genomflödesceller (Sotax Dissotest CE6, 12 mm celler) vid en 30 flödeshastighet av 8 ml/min och vid 37 °C.
Medium: Simulerad magsaftsvätska (SGF, Simulated gastrie fluid), pH 1,2 och simulerad tarmvätska (SIF, Simulated intesfmal fluid), pH7,5 enligt USP utan enzymer.
29 104949
Metod: För upplösningstesten i simulerad magsaftsvätska placerades 2,8 g pellets och för testet i simulerad tarmvätska placerades 2,1 g pellets i cellema och testet päbörjades.
5 Fraktioner samlades upp vid specificerade tidsperioder och analyserades pä budesonid med en vätskekromatografisk metod. Procenttalet upplösning vid varje tidpunkt beräknades. Resultaten visas i tabell 3.
Tabell 3 10 Upplösning av budesonid i Exempel 3
Medium Procent upplösning efter (timmar) 1 2 4 8 12 18 24 48 SGF 011 .....
SIF 6 10 17 27 35 46 55 80
Exempel 4 «ti i • « :.’*i 15 mg/kapsel • i · • · · : ‘'. j Mikroniserad budesonid 0,5
Sockersfärer 286
Aquacoat ECD 30 24,2 20 Acetyltributylcitrat 1,8
Eudragit NE30D 12,6 t Eudragit S100 12,6 \ * Taik 12,6 • · • · « • · · • · · i 25 Budesonid (0,90 g) suspenderades i Aquacoat ECD 30-dispersionen (144 g) tillsammans med acetyltributylcitrat (1,82 g). Blandningen sprayades pä sockersfä- • · \p . rer (510 g) i en fluidiserad bäddapparat. Den hastighetsbegränsande och magsafts- ’· * resistenta drageringen bestäende av Eudragit S100 (22,5 g) och taik (22,5 g) suspen- derad i Eudragit NE30D-dispersionen (75,0 g) sprayades sedan pä sfärema. Pelle-30 tema torkades, siktades och fylldes pä härda gelatinkapslar.
30 104949
De färdigställda pelletema underkastades sedan ett upplösningstest som följer:
Apparat: Genomflödesceller (Sotax Dissotest CE6, 12 mm celler) vid en genomflödeshastighet av 8 ml/min och vid 37 °C.
5 Medium: Simulerad magsaftsvätska (SGF, Simulated gastrie fluid), pH 1,2 och simulerad tarmvätska (SIF, Simulated intesfinal fluid), pH 7,5 enligt USP utan enzymer.
Metod: För upplösningstestet i simulerad magsaftsvätska placerades 2,8 g pellets och för testet i simulerad tarmvätska placerades 2,1 g pellets i 10 cellema och testet päbörjades. Fraktioner uppsamlades vid specifiserade tidsperioder och analyserades pä budesonid genom en vätskekromatografisk metod. Procent-andelen upplösning vid varje tidpunkt beräknades. Resultaten visas i tabell 4.
15 Tabell 4
Upplösning av budesonid i exempel 4 « ·” j Medium Procent upplösning efter (timmar) :.'-i 1 2 4 8 12 18 j’V SGF 113...
SIF 7 15 29 50 67 84 • · ·
Absorptionsdata for budesonidformuleringen framställd i Exempel 1 = ' 20 .·:·. Var och en av tvä friska frivilliga tog formuleringen i Exempel 1 motsvarande 9 mg • · · budesonid. Blodprover togs vid olika tidpunkter fram tili 48 h efter administration • · · *. av läkemedlet. Plasmaprover analyserades pä budesonid genom en specifik HPLC- · : RIA metod. Absorptionsprocessen uppskattades genom den numeriska punkt för 25 punkt dekonvolutionsmetoden pä plasmakoncentrations-data. Absorptionsvärdena :·! skalades tili samma slutliga nivä genom division av värdena med absorptionsvärdet • · · . vid den sista tidpunkten, dä absorption betraktades säsom fullständig. Värdena • · · ’ * presenteras i tabell IA.
30 Den absoluta biotillgängligheten var 10,8 % respektive 9,6 % för de tvä försöksper-sonema. Som jämförelse är den absoluta biotillgängligheten hos en snabbt frisättan-de budesonidkapsel 10 tili 15 % och den genomsnittliga absorptionstiden är mindre än 2 timmar. Av den absorberade dosen absorberades omkring 30 % respektive 31 104949 55 % i tidsintervallet 2-12 timmar i de tvä försökspersonema. Absorption i detta tidsintervall uppträder sannolikt under passagen av formuleringen genom ileum, caecum och proximala colon.
5 Tabell 1A
Absorption av budesonid i Exempel 1 Försöks- Procent absorption efter (timmar) person nr 1 2 4 8 12 24 36 3 - 7 14 23 37 83 100 5 13 39 61 85 94 99 100
Absorptionsdata för budesonidformuleringen framställd i Exempel 2 10
Var och en av tvä friska frivilliga tog formuleringen i Exempel 2 motsvarande . 20 mg budesonid. Blodprover togs vid olika tidpunkter fram till 72 timmar efter • · · ; administreringen av läkemedlet. Plasmaprover analyserades pä budesonid genom en specifik HPLC-RIA metod. Absorptionsprocessen uppskattades genom den numeris-: .; 15 ka punkt för punkt dekonvolutionsmetoden pä plasmakoncentrations-data.
I · ·
I · » a I
Absorptionsvärdena skalades till samma slutliga nivä genom division av värdena med absorptionsvärdet vid den sista tidpunkten, da absorption betraktades som fullständig. Värdena visas i tabell 2A. Den absoluta biotillgängligheten var 3,1% 20 respektive 2,3 % för de tvä försökspersonema. Som jämförelse är den absoluta biotillgängligheten för en snabbt frisättande budesonidkapsel 10 tili 15 % och « · a medelabsorptionstiden är mindre än 2 timmar. Av den absorberande dosen : absorberades omkring 68 % respektive 67 % i tidsintervallet 6-36 timmar i de tvä
• M
försökspersonema. Absorption i detta tidsintervall inträffar sannolikt under 0 :*.j4 25 formuleringens passage genom caecum och colon-rectum.
• e »09 » 0 9 0 9 104949 32
Tabell 2A
Absorption av budesonid i Exempel 2 Försöksper- Procent absorption efter (timmar) son nr 2 4 6 8 12 24 36 48 60 72 4 5 15 24 29 48 80 92 96 98 100 5 5 19 33 43 57 87 100 5 Absorptionsdata for budesonidformuleringen framställd i Exempel 3
Var och en av de tva friska frivilliga tog formuleringen i Exempel 3 motsvarande 20 mg budesonid. Blodprover togs vid olika tidpunkter fram till 72 timmar efter administrering av läkemedlet. Plasmaprover analyserades pä budesonid genom en 10 specifik HPLC-RIA metod. Absorptionsprocessen uppskattades genom den nume-riska punkt för punkt dekonvolutionsmetoden pä plasmakoncentrations-data. Absorptionsvärdena skalades till samma slutliga nivä genom division av värdena ΐ :.: : med absorptionsvärdet vid den sista tidpunkten da absorption betraktades som Y*:' komplett. Värdena visas i tabell 3A. Den absoluta biotillgängligheten var 6,3 % • 15 respektive 4,9 % för de tvä individema. Som jämförelse är den absoluta biotillgäng- ligheten hos en snabbt frisättande budesonidkapsel 10 till 15 % och medel- absorptionstiden är mindre än 2 timmar. Av den absorberade dosen absorberades omkring 67 % respektive 71 % i tidsintervallet 6-36 timmar i de tvä försöksperso- nema. Absorption i detta tidsintervall inträffar sannolikt under formuleringens π f.; > 20 passage genom caecum och colon-rectum.
1 ·.· ' • · ·
:’i : Tabell 3A
:.· * Absorption av budesonid i Exempel 3 • * · • · • · · · Y Försöksperson Procent absorption efter (timmar) • * a *. . nr *· **: 2 4 6 8 12 24 36 48 60 72 1 6 16 27 35 53 83 94 98 99 100 ' 3 1 2 6 16 28 57 78 91 97 100 25 33 104949
Absorptionsdata för budesonidformuleringen framställd i Exempel 4
Vardera av tvä friska frivilliga tog formuleringen i Exempel 4 motsvarande 20 mg budesonid. Blodprover togs vid olika tidpunkter fram till 72 timmar efter 5 administrering av läkemedlet. Plasmaprover analyserades pä budesonid genom en specifik HPLC-RIA metod. Absorptionsprocessen uppskattades genom den numeriska punkt för punkt dekonvolutionsmetoden pä plasmakoncentrations-data.
Absorptionsvärdena skalades till samma slutliga nivä genom division av värdena 10 med absorptionsvärdet vid den sista tidpunkten da absorption betraktades som fullständig. Värdena visas i tabell 4A. Den absoluta biotillgängligheten var 16,2 % respektive 3,4 % för de tvä försökspersonema. Som jämförelse är den absoluta biotillgängligheten för en snabbt frigörande budesonidkapsel 10 tili 15 % och medelabsorptionstiden är mindre än 2 timmar. Av den absorberade dosen 15 absorberades omkring 71 % respektive 44 % i tidsintervallet 6-36 timmar i de tvä försökspersonema. Absorption i detta tidsintervall inträffar sannolikt under formuleringens passage genom caecum och colon-rectum.
< 4 ·
• I · I
*: Tabell 4A
: '. 20 Absorption av budesonid i Exempel 4 Försöks- Procent absorption efter (timmar) person nr 2 4 6 8 12 24 36 48 60 72 V..' 1 3 16 24 36 56 86 94 98 99 100 < i i \ 1 2 8 33 51 62 72 89 95 97 99 100 • · · 9 · · • · · · • · · • · • ·
IM
• · » « • 1 « · * I I « · ·
I
Claims (16)
1. Menetelmä säädellysti lääkeainetta vapauttavan oraalisesti annettavan pelletti-koostumuksen valmistamiseksi, joka koostumus on tarkoitettu inflammatoristen 5 suolistosairauksien hoitoon, jossa pelletissä on: i) ydin, joka muodostuu ei-yhdenmuotoisesta alkuosasta tai alkuosasta, johon budesonidi tai sen epimeeri 22R on homogeenisesti jakautunut, ja ii) jos kyseessä on ei-yhdenmuotoisesta alkuosasta muodostuva ydin, kerros 10 a) budesonidia tai sen epimeeriä 22R ja b) farmaseuttisesti hyväksyttävää kalvon muodostavaa veteen liukenematonta tai veteen liukenevaa polymeeriä tai jos kyseessä on ydin, joka muodostuu alkuosasta, johon budesonidi tai sen epimeeri 15 22R on homogeenisesti jakautunut, mahdollisesti kerros farmaseuttisesti hyväksyttävää kalvon muodostavaa veteen liukenematonta polymeeriä tai veteen liukenemattomien polymeerien seosta tai veteen liukenevien ja veteen liukenemattomien poly-: meerien seosta ja • *.: 20 iii) membraani, joka ympäröi sanottua ydintä ja kerrosta ja joka sisältää farma- :\j seuttisesti hyväksyttävää kalvon muodostavaa anionista karboksyyli- :*·,· polymeeriä, joka liukenee huonosti matalassa pH-arvossa, mutta liukenee kor- keammassa pH-arvossa, joko yksin tai yhdessä farmaseuttisesti hyväksyttävän kalvon muodostavan veteen liukenemattoman polymeerin kanssa, 25 • · · • · · I.. jolloin kerroksen tai membraanin paksuus ja/tai anionisen karboksyylipolymeerin ja \ ’ liukenemattoman polymeerin suhde on riittävä estämään budesonidin tai sen epi- • « ·.· · meerin 22R vapautumista pelletistä mahanesteissä, mutta sallimaan budesonidin tai sen epimeerin 22R vapautumisen pelletistä suolistonesteissä sellaisella nopeudella, ./ 30 että voidaan hoitaa suoliston taudin vaivaamaa osaa, eli nopeudella, joka vastaa va- • · · \ . pautumisaikaa in vivo, joka on 1-50 tuntia, edullisesti 5-10 tuntia, kun hoidettavana * on ohutsuoli, ja 25-50 tuntia kun hoidettavana on paksusuoli, tunnettu siitä, että valmistetaan ydin farmaseuttisesti hyväksyttävistä täyteaineista ja siihen homogeenisesti jakautuneesta budesonidista tai sen epimeeristä 22R, ja mahdollisesti peite-35 tään tämä ydin veteen liukenemattomalla polymeerillä tai veteen liukenemattomien polymeerien seoksella tai veteen liukenevien ja veteen liukenemattomien polymeeri-I en seoksella, tai että peitetään ei-yhdenmuotoinen alkuosaydin kerroksella, jossa on i 35 104949 budesonidia tai sen epimeeriä 22R ja vesiliukoista tai veteen liukenematonta polymeeriä, ja peitetään sen jälkeen näin päällystetty ydin membraanilla, jossa on kalvon muodostava anioninen karboksyylipolymeeri joko yksi tai yhdessä veteen liukenemattoman polymeerin kanssa siten, että koostumus sallii budesonidin tai sen epi-5 meerin 22R vapautumisen tässä patenttivaatimuksessa esitetyllä tavalla.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että budesonidin tai sen epimeerin 22R vapautumisnopeus pelletistä suoliston nesteissä mitattuna in vitro pelletin liukenemisnopeutena simuloiduissa mahan ja suoliston nesteissä läpi-10 virtauskennossa käyttäen 8 ml/min ja lämpötilaa 37 °C vastaa pääasiassa seuraavia arvoja yksiköille, jotka on tarkoitettu ohutsuolen hoitoon: a) enintään 10 %, edullisesti enintään 5 %, koko budesonidista tai sen epimeeris-tä 22R vapautuu simuloidussa mahanesteessä sanotussa kokoonpanossa kah- 15 dessa tunnissa, b) 15-55 %, edullisesti 20-50 %, koko budesonidista tai sen epimeeristä 22R vapautuu simuloidussa suolistonesteessä sanotussa kokoonpanossa kahdessa ; tunnissa, c) 35-80 %, edullisesti 40-70 %, koko budesonidista tai sen epimeeristä 22R va- : '.: 20 pautuu simuloidussa suolistonesteessä sanotussa kokoonpanossa neljässä tun- nissa, •y.j d) vähintään 60 %, edullisesti 60-90 %, koko budesonidista tai sen epimeeristä 22R vapautuu simuloidussa suolistonesteessä sanotussa kokoonpanossa kahdeksassa tunnissa, 25 e) vähintään 80 % koko budesonidista tai sen epimeeristä 22R vapautuu simu-loidussa suolistonesteessä sanotussa kokoonpanossa kahdessatoista tunnissa. * · « • ·
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että budesonidin »·» tai sen epimeerin 22R vapautumisnopeus pelletistä suoliston nesteissä mitattuna in 30 vitro pelletin liukenemisnopeutena simuloiduissa mahan ja suoliston nesteissä läpi- I·. : virtauskennossa käyttäen 8 ml/min ja lämpötilaa 37 °C vastaa pääasiassa seuraavia • · · arvoja yksiköille, jotka on tarkoitettu paksusuolen hoitoon: a) enintään 10 %, edullisesti enintään 5 %, koko budesonidista tai sen epimeeris-35 tä 22R vapautuu simuloidussa mahanesteessä sanotussa kokoonpanossa kahdessa tunnissa, 36 104949 b) 5-30 %, edullisesti 10-30 %, koko budesonidista tai sen epimeeristä 22R vapautuu simuloidussa suolistonesteessä sanotussa kokoonpanossa neljässä tunnissa, c) 20-65 %, edullisesti 35-55 % koko budesonidista tai sen epimeeristä 22R va-5 pautuu simuloidussa suolistonesteessä sanotussa kokoonpanossa kahdessatoista tunnissa, d) 40-95 %, edullisesti 55-85 %, koko budesonidista tai sen epimeeristä 22R vapautuu simuloidussa suolistonesteessä sanotussa kokoonpanossa kahdessa-kymmenessäneljässä tunnissa, 10 e) vähintään 70 %, edullisesti vähintään 80 %, koko budesonidista tai sen epimeeristä 22R vapautuu simuloidussa suolistonesteessä sanotussa kokoonpanossa neljässäkymmenessä kahdeksassa tunnissa.
4. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että 15 membraani muodostuu anionisesta karboksyylipolymeeristä ja mahdollisesti veteen liukenemattomasta polymeeristä.
5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että anionista kar- :: boksyylipolymeeriä on 25-100 % koko polymeerimäärästä. jV 20
6. Patenttivaatimuksen 4 tai 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että anioni-nen karboksyylipolymeeri valitaan ryhmästä selluloosa-asetaattiftalaatti, selluloosa-asetaattitrimellitaatti, polyvinyyliasetaattiftalaatti, hydroksipropyylimetyyliselluloo-saftalaatti ja osittain esteröidyt metakryylihappopolymeerit. 25 • · · « t
7. Patenttivaatimuksen 4 tai 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että veteen • * · *\ ' liukenematon polymeeri valitaan ryhmästä etyyliselluloosa, selluloosa-asetaatti, j.jj polyvinyyliasetaatti eteenivinyyliasetaattikopolymeeri ja akryyli- ja metakryylihap- poesterikopolymeerit. 30 t · *.
. 8. Jonkin patenttivaatimuksen 4-7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että *· " membraanissa on yhtä tai useampaa lisäaineosaa, joka valitaan ryhmästä pehmitti- met, tarttumista estävät aineet ja pinta-aktiiviset aineet.
9. Jonkin patenttivaatimuksen 4-8 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että membraania on 1-50 %, edullisesti 2-25 %, päällystettyjen pellettien koko painosta. 37 104949
10. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että membraanin alla on kerros, joka sisältää veteen liukenematonta polymeeriä tai veteen liukenemattomien polymeerien seosta tai veteen liukenevien ja veteen liukenemattomien polymeerien seosta. 5
11. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että membraanin alla on kerros, joka sisältää budesonidin tai sen epimeerin 22R ja veteen liukenevan tai veteen liukenemattoman polymeerin seosta.
12. Patenttivaatimuksen 11 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että budesonidi tai sen epimeeri 22R sisällytetään polymeeriainekseen, joka valitaan ryhmästä po-lyvidoniasetaatti, metyyliselluloosa, hydroksipropyyliselluloosa, polyvinyylipyrro-lidoni, hydroksipropyylimetyyliselluloosa, etyyliselluloosa, selluloosa-asetaatti, polyvinyyliasetaatti, eteenivinyyliasetaattikopolymeeri ja akryyli- ja metakryylihap-15 poestereiden kopolymeerit.
13. Jonkin patenttivaatimuksen 10-12 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että ; kerrokseen tulee yhtä tai useampaa lisäaineosaa ryhmästä pehmittimet, tarttumista '; " ehkäisevät aineet ja pinta-aktiiviset aineet. 20
14. Jonkin patenttivaatimuksen 10-13 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kerros muodostaa 0,5-30 %, edullisesti 1-15 % päällystettyjen pellettien koko pai-nosta.
15. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että ydin käsittää budesonidia tai sen epimeeriä 22R homogeenisesti jakautuneena farmaseuttisesti hyväksyttäviin täyteaineisiin tai läpimitaltaan edullisesti 0,2-1,0 mm:n ei-yh-: denmuotoisen alkuosan. p t · « P • p • · 0 m :\t> 30
16. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että : koostumus käsittää budesonidia. P « 0 • · 38 104949
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE8903914A SE8903914D0 (sv) | 1989-11-22 | 1989-11-22 | Oral composition for the treatment of inflammatory bowel diseases |
SE8903914 | 1989-11-22 | ||
SE9000738 | 1990-11-15 | ||
PCT/SE1990/000738 WO1991007172A1 (en) | 1989-11-22 | 1990-11-15 | Oral composition for the treatment of inflammatory bowel diseases |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI922325A0 FI922325A0 (fi) | 1992-05-21 |
FI922325A FI922325A (fi) | 1992-05-21 |
FI104949B true FI104949B (fi) | 2000-05-15 |
Family
ID=20377544
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI922325A FI104949B (fi) | 1989-11-22 | 1992-05-21 | Menetelmä säädellysti budesonidia vapauttavan oraalisesti annettavan koostumuksen valmistamiseksi |
FI991893A FI19991893A (fi) | 1989-11-22 | 1999-09-06 | Säädellysti budesonidia vapauttava oraalisesti annettava koostumus ja budesonidin käyttö |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI991893A FI19991893A (fi) | 1989-11-22 | 1999-09-06 | Säädellysti budesonidia vapauttava oraalisesti annettava koostumus ja budesonidin käyttö |
Country Status (36)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6423340B1 (fi) |
EP (1) | EP0502092B1 (fi) |
JP (1) | JP3145111B2 (fi) |
KR (1) | KR0179042B1 (fi) |
AT (1) | ATE125445T1 (fi) |
AU (1) | AU643021B2 (fi) |
CA (1) | CA2071518C (fi) |
DE (1) | DE69021214T2 (fi) |
DK (1) | DK0502092T3 (fi) |
EG (1) | EG19642A (fi) |
ES (1) | ES2074698T3 (fi) |
FI (2) | FI104949B (fi) |
GR (1) | GR3017691T3 (fi) |
HK (1) | HK51897A (fi) |
HR (1) | HRP920632B1 (fi) |
HU (2) | HU216836B (fi) |
IE (1) | IE74854B1 (fi) |
IL (1) | IL96415A (fi) |
IS (1) | IS1858B (fi) |
LT (1) | LT3696B (fi) |
LV (1) | LV10183B (fi) |
MY (1) | MY104535A (fi) |
NO (1) | NO304010B1 (fi) |
NZ (1) | NZ235807A (fi) |
PL (1) | PL166506B1 (fi) |
PT (1) | PT95946A (fi) |
RU (1) | RU2134104C1 (fi) |
SA (1) | SA90110123B1 (fi) |
SE (1) | SE8903914D0 (fi) |
SG (1) | SG54210A1 (fi) |
SI (1) | SI9012150A (fi) |
TW (1) | TW250435B (fi) |
UA (1) | UA37196C2 (fi) |
WO (1) | WO1991007172A1 (fi) |
YU (1) | YU48583B (fi) |
ZA (1) | ZA908777B (fi) |
Families Citing this family (34)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5316772A (en) * | 1990-12-19 | 1994-05-31 | Solvay & Cie, S.A. (Societe Anonyme) | Bilayered oral pharmaceutical composition with pH dependent release |
HU221584B (hu) * | 1993-01-08 | 2002-11-28 | Aktiebolaget Astra | Új vastagbél- (colon) vagy csípőbél- (ileum) specifikus, cukortartalmú szteroidszármazékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és előállításuk |
US5914132A (en) * | 1993-02-26 | 1999-06-22 | The Procter & Gamble Company | Pharmaceutical dosage form with multiple enteric polymer coatings for colonic delivery |
DE4332394A1 (de) * | 1993-09-23 | 1995-03-30 | Falk Pharma Gmbh | Budesonid-Pellets mit kontrolliertem Freigabeprofil und Verfahren zu ihrer Herstellung |
US5686106A (en) * | 1995-05-17 | 1997-11-11 | The Procter & Gamble Company | Pharmaceutical dosage form for colonic delivery |
CA2271560C (en) * | 1996-11-15 | 2003-09-23 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Pharmaceutical dosage form for colonic delivery |
SE9604751D0 (sv) | 1996-12-20 | 1996-12-20 | Astra Ab | New therapy |
DE19732903A1 (de) | 1997-07-30 | 1999-02-04 | Falk Pharma Gmbh | Pellet-Formulierung zur Behandlung des Intestinaltraktes |
US6239120B1 (en) | 1998-03-17 | 2001-05-29 | Pharmalink Ab | Method and means for treating glomerulonephritis |
GB9824604D0 (en) | 1998-11-11 | 1999-01-06 | Hewlett Healthcare Limited | Treatment of allergic conditions |
SE9902673D0 (sv) * | 1999-07-12 | 1999-07-12 | Astra Ab | New composition |
DE60237363D1 (de) * | 2001-03-15 | 2010-09-30 | Soligenix Inc | Verfahren zur behandlung von entzündlichen erkrankungen des verdauungstrakts mit topisch wirksamen kortikosteroiden |
DE10250543A1 (de) * | 2002-10-29 | 2004-05-19 | Röhm GmbH & Co. KG | Mehrschichtige Arzneiform |
DE60323138D1 (de) | 2002-12-12 | 2008-10-02 | Nycomed Gmbh | Kombinationsarzneimittel aus r,r-formoterol und ciclesonide |
WO2004087109A1 (ja) * | 2003-03-27 | 2004-10-14 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | 大腸送達性経口医薬製剤、大腸癌治療用経口医薬製剤および大腸炎治療用経口医薬製剤 |
ES2350396T3 (es) * | 2003-09-15 | 2011-01-21 | Nycomed Gmbh | Uso de ciclesonida para el tratamiento de enfermedades intestinales inflamatorias. |
EP1670482B2 (en) | 2003-09-16 | 2022-06-29 | Covis Pharma B.V. | Use of ciclesonide for the treatment of respiratory diseases |
JP5563735B2 (ja) | 2004-06-16 | 2014-07-30 | タケダ ファーマシューティカルズ ユー.エス.エー. インコーポレイティド | Ppi多回剤形 |
WO2007056539A2 (en) * | 2005-11-08 | 2007-05-18 | Medarex, Inc. | Prophylaxis and treatment of enterocolitis associated with anti-ctla-4 antibody therapy |
WO2008117814A1 (ja) * | 2007-03-26 | 2008-10-02 | Teikoku Seiyaku Co., Ltd. | 大腸送達用経口製剤 |
GB0808537D0 (en) * | 2008-05-12 | 2008-06-18 | Archimedes Dev Ltd | Compositions |
MX2011003595A (es) * | 2008-10-03 | 2011-07-28 | Falk Pharma Gmbh | Composiciones y metodos para el tratamiento de enfermedades intestinales con mesalamina granulada. |
US8945616B2 (en) * | 2009-02-17 | 2015-02-03 | Mylan Pharmaceuticals Inc. | Controlled release budesonide minitablets |
US8945615B2 (en) | 2009-02-17 | 2015-02-03 | Mylan Pharmaceuticals Inc. | Controlled release budesonide minitablets |
MX2013009033A (es) * | 2011-02-04 | 2013-09-06 | Optimer Pharmaceuticals Inc | Tratamiento de infecciones bacterianas. |
MD480Z (en) * | 2011-07-07 | 2012-09-30 | Elvira Andon | Method for treating acute ulcerative nonspecific colitis |
PT2659881T (pt) | 2012-04-30 | 2018-01-29 | Tillotts Pharma Ag | Formulação de fármaco de libertação retardada |
KR102237356B1 (ko) | 2013-10-29 | 2021-04-08 | 틸로츠 파마 아게 | 지연 방출 약물 제형 |
RU2018111690A (ru) * | 2015-09-11 | 2019-10-11 | Сан Фармасьютикл Индастриз Лтд. | Пероральная лекарственная форма будесонида |
CN105663091A (zh) * | 2016-01-28 | 2016-06-15 | 上海信谊百路达药业有限公司 | 一种布地奈德肠溶缓释胶囊及其制备方法 |
CN108601744B (zh) * | 2016-02-09 | 2022-01-04 | 阿尔比里奥公司 | 口服考来烯胺制剂及其用途 |
EP3413878B1 (en) * | 2016-02-09 | 2021-04-14 | Albireo AB | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
EP3613414A1 (de) | 2018-08-24 | 2020-02-26 | Dr. Falk Pharma Gmbh | Pellets mit mehrschichtiger struktur zur verzögerten freisetzung des wirkstoffs im distalen kolon |
US11896719B2 (en) | 2022-01-24 | 2024-02-13 | Calliditas Therapeutics Ab | Pharmaceutical compositions |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3996356A (en) | 1969-07-02 | 1976-12-07 | Hoffmann-La Roche Inc. | Composition containing 5-sulfanilamido-3,4-dimethylisoxazole and a trimethoxybenzyl pyrimidine |
SE378109B (fi) | 1972-05-19 | 1975-08-18 | Bofors Ab | |
SE7813246L (sv) | 1978-12-22 | 1980-06-23 | Haessle Ab | Fast farmaceutisk beredning innehallande kroppar med flera ytskikt |
FR2471186A1 (fr) | 1979-12-10 | 1981-06-19 | Roussel Uclaf | Nouveaux comprimes a delitescence colique, ainsi que leur procede de preparation |
SE8003805L (sv) | 1980-05-21 | 1981-11-22 | Haessle Ab | En farmaceutisk beredning med forbettrade utlosningsegenskap |
SE8008524L (sv) | 1980-12-04 | 1982-06-05 | Draco Ab | 4-pregnen-derivat, ett forfarande for deras framstellning, beredning och metod for behandling av inflammatoriska tillstand |
ZA825384B (en) | 1981-07-31 | 1983-05-25 | Tillott J B Ltd | Orally administrable pharmaceutical compositions |
SE8306370D0 (sv) | 1983-11-18 | 1983-11-18 | Draco Ab | Novel androstane-17beta-carboxylic acid esters, a process and intermediates for their preparation, compositions and method for the treatment of inflammatory conditions |
US4708867A (en) | 1983-12-19 | 1987-11-24 | Key Pharmaceuticals, Inc. | Minipellets |
US4606940A (en) | 1984-12-21 | 1986-08-19 | The Ohio State University Research Foundation | Small particle formation and encapsulation |
DE3536267A1 (de) | 1985-10-11 | 1987-04-16 | Bayer Ag | Azofarbstoffe sowie fluessigkristallines material enthaltend azofarbstoffe |
SE8506015D0 (sv) | 1985-12-19 | 1985-12-19 | Draco Ab | Novel 16,17-acetalsubstituted pregnane 21-oic acid derivatives |
GB8630913D0 (en) * | 1986-12-24 | 1987-02-04 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical compositions |
US4966770A (en) | 1989-07-26 | 1990-10-30 | Himedics, Inc. | Prednisone microencapsulated granules |
DE10307386A1 (de) | 2003-02-21 | 2004-09-09 | Dieter Wildfang Gmbh | Verfahren zum außenseitigen Beschichten eines sanitären Auslaufteiles sowie sanitäres Auslaufteil |
-
1989
- 1989-11-22 SE SE8903914A patent/SE8903914D0/xx unknown
-
1990
- 1990-10-24 NZ NZ235807A patent/NZ235807A/xx unknown
- 1990-11-01 ZA ZA908777A patent/ZA908777B/xx unknown
- 1990-11-07 TW TW079109396A patent/TW250435B/zh active
- 1990-11-07 SA SA90110123A patent/SA90110123B1/ar unknown
- 1990-11-13 YU YU215090A patent/YU48583B/sh unknown
- 1990-11-13 SI SI9012150A patent/SI9012150A/sl unknown
- 1990-11-15 HU HU9201700A patent/HU216836B/hu unknown
- 1990-11-15 JP JP50070991A patent/JP3145111B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-15 HU HU9201700A patent/HUT60630A/hu unknown
- 1990-11-15 US US09/159,301 patent/US6423340B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-15 ES ES91900414T patent/ES2074698T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-15 WO PCT/SE1990/000738 patent/WO1991007172A1/en not_active Application Discontinuation
- 1990-11-15 AU AU77864/91A patent/AU643021B2/en not_active Expired
- 1990-11-15 EP EP91900414A patent/EP0502092B1/en not_active Revoked
- 1990-11-15 CA CA002071518A patent/CA2071518C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-15 RU SU5052239A patent/RU2134104C1/ru active
- 1990-11-15 UA UA94051483A patent/UA37196C2/uk unknown
- 1990-11-15 AT AT91900414T patent/ATE125445T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-11-15 DK DK91900414.3T patent/DK0502092T3/da active
- 1990-11-15 KR KR1019920701202A patent/KR0179042B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-11-15 DE DE69021214T patent/DE69021214T2/de not_active Revoked
- 1990-11-15 SG SG1996004385A patent/SG54210A1/en unknown
- 1990-11-20 EG EG69190A patent/EG19642A/xx active
- 1990-11-20 PL PL90287844A patent/PL166506B1/pl unknown
- 1990-11-20 IE IE417090A patent/IE74854B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-11-20 IL IL9641590A patent/IL96415A/en active IP Right Review Request
- 1990-11-21 PT PT95946A patent/PT95946A/pt not_active Application Discontinuation
- 1990-11-21 MY MYPI90002053A patent/MY104535A/en unknown
- 1990-11-21 IS IS3644A patent/IS1858B/is unknown
-
1992
- 1992-05-21 FI FI922325A patent/FI104949B/fi active
- 1992-05-21 NO NO922004A patent/NO304010B1/no not_active IP Right Cessation
- 1992-09-30 HR HRP-2150/90A patent/HRP920632B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-08-10 LV LVP-93-1026A patent/LV10183B/en unknown
- 1993-12-31 LT LTIP1751A patent/LT3696B/lt not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-10-11 GR GR950402797T patent/GR3017691T3/el unknown
-
1997
- 1997-04-24 HK HK51897A patent/HK51897A/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-09-06 FI FI991893A patent/FI19991893A/fi unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI104949B (fi) | Menetelmä säädellysti budesonidia vapauttavan oraalisesti annettavan koostumuksen valmistamiseksi | |
US5643602A (en) | Oral composition for the treatment of inflammatory bowel disease | |
US5316772A (en) | Bilayered oral pharmaceutical composition with pH dependent release | |
JP3902228B2 (ja) | 結腸デリバリー用の医薬投与形態 | |
JP2001502333A (ja) | 結腸デリバリーのための多腸溶性ポリマーコーティングを有する医薬投薬形態 | |
US20060057200A1 (en) | Tablets with site- and time-controlled gastrointestinal release of active ingredient | |
JPH11505254A (ja) | 結腸デリバリー用の、多腸溶ポリマー被覆物を有する医薬投与形態 | |
JPH04224517A (ja) | 標的制御釈放薬剤 | |
JPH11502843A (ja) | ジルチアゼム除放性製剤 | |
JP2002080398A (ja) | pHに依存する多相的な放出を伴う経口用の固体の薬学的組成物 | |
WO1995006464A1 (de) | Pharmazeutische präparate zur gezielten behandlung von morbus crohn und colitis ulcerosa | |
KR20090122489A (ko) | 결장-특이적 전달을 위한 경구적 약제학적 제제 | |
WO2015018344A1 (zh) | 穿心莲内酯在制备炎症性肠病的药物中的应用、穿心莲内酯肠溶靶向微丸及其制备方法 | |
BR112020008128A2 (pt) | comprimidos de liberação retardada de deferiprona e métodos para utilização dos mesmos | |
CN107205937A (zh) | 包含富马酸二甲酯的药物珠粒制剂 | |
AU2005281797A1 (en) | Tablets with site and time-controlled gastrointestinal release of active ingredient | |
PL192950B1 (pl) | Wielocząstkowa postać farmaceutyczna o opóźnionym i stopniowym uwalnianiu, oraz sposób jej wytwarzania | |
CN112315934B (zh) | 白头翁皂苷b4肠溶片的制备工艺 | |
WO2000048577A1 (de) | Arzneimittel zur behandlung bzw. prävention von darmkrebs | |
CN107224431A (zh) | 非布司他改进的释放剂型及其制备方法 | |
CN112494461A (zh) | 一种美沙拉嗪肠溶缓释药物组合物及制备方法 | |
JP5371189B2 (ja) | 炎症性腸疾患の治療のためのシクレソニドの使用 | |
EP1100481B1 (en) | Pharmaceutical formulations comprising beclomethasone dipropionate for the treatment of inflammatory bowel disease | |
CN108778256A (zh) | 包含富马酸二甲酯的药物珠粒制剂 | |
EA042135B1 (ru) | Таблетка деферипрона с отсроченным высвобождением и способ ее изготовления |