ES2350396T3 - Uso de ciclesonida para el tratamiento de enfermedades intestinales inflamatorias. - Google Patents

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Abstract

Uso de ciclesonida en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedad inflamatoria del intestino.

Description

Uso de ciclesonida para el tratamiento de enfermedades intestinales inflamatorias.
Campo de aplicación de la invención
La presente invención se refiere al nuevo uso de ciclesonida en el tratamiento de enfermedades inflamatorias del intestino, y a composiciones que contienen ciclesonida para el tratamiento de ciertas enfermedades inflamatorias del intestino.
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Antecedentes técnicos conocidos
La enfermedad inflamatoria del intestino es el término generalmente aplicado a dos enfermedades, a saber, la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn.
La colitis ulcerosa es una enfermedad inflamatoria crónica de etiología desconocida que afecta sólo al intestino grueso y, excepto cuando es muy grave, limitada a la mucosa intestinal. El curso de la enfermedad puede ser continuo o recidivante, leve o grave. Se ha dado a conocer que el riesgo de carcinoma de colon es elevado tras una enfermedad de hace mucho tiempo. La colitis ulcerosa es curable mediante colectomía total, la cual puede ser necesaria para una enfermedad grave aguda o una enfermedad crónica sin remisión. La mayoría de los pacientes con colitis ulcerosa se tratan médicamente en vez de quirúrgicamente.
La enfermedad de Crohn es también una enfermedad inflamatoria crónica de etiología desconocida, pero, a diferencia de la colitis ulcerosa, puede afectar a cualquier parte del intestino. Aunque las lesiones pueden comenzar superficialmente, el proceso inflamatorio se extiende a través de la pared intestinal hasta los ganglios linfáticos. Al igual que con la colitis ulcerosa, el curso de la enfermedad puede ser continuo o recidivante, leve o grave, pero, a diferencia de la colitis ulcerosa, no es curable mediante resección del segmento implicado del intestino. La mayoría de los pacientes con la enfermedad de Crohn acuden a cirugía en algún momento, pero es común una recaída subsiguiente, y el tratamiento médico continuo es habitual.
Para el tratamiento de ataques agudos de colitis ulcerosa, se usan casi invariablemente glucocorticosteroides tales como prednisona o acetato de prednisolona, y se dan parenteralmente o por boca para el ataque agudo medio o recaída, o localmente, mediante enema.
El documento US 5643602 se refiere a composiciones farmacéuticas orales que comprenden budesonida y esteroides similares para uso en el tratamiento de enfermedades inflamatorias del intestino. Existen comercialmente composiciones farmacéuticas basadas en budesonida para el tratamiento de la enfermedad inflamatoria del intestino (Entocort® y Budenofalck®).
La ciclesonida es un nuevo corticosteroide inhalado para el tratamiento del asma, que está en evaluación clínica. Para la ciclesonida, se han observado en estudios clínicos efectos secundarios sistémicos bajos. La ciclesonida tiene una afinidad muy baja por el receptor de glucocorticosteroides, pero se convierte fácilmente en el metabolito activo desisobutiril-ciclesonida mediante esterasas en el pulmón para proporcionar actividad local en el órgano diana. Esta activación se produce mediante escisión de éster en la posición C21 de ciclesonida. La afinidad de la desisobutiril-ciclesonida por el receptor de glucocorticosteroides es aproximadamente 100 veces mayor que la de la ciclesonida. La ciclesonida tiene una baja biodisponibilidad oral en el sistema humano, menor de 1%.
En el documento US 5482934 se describe la ciclesonida y otros diversos glucocorticoides nuevos, así como formulaciones farmacéuticas para ciclesonida.
El documento WO 99/47144 se refiere al uso de glucocorticoide que tiene un metabolismo presistémico en el hígado de al menos 90% para la fabricación de un medicamento para tratar glomerulonefritis mediante administración oral o rectal de una cantidad farmacológicamente eficaz del mismo para la liberación en el intestino.
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Descripción de la invención
Sorprendentemente, se ha encontrado ahora que la ciclesonida es particularmente adecuada para el tratamiento de enfermedades inflamatorias del intestino. Inesperadamente con respecto a propiedades descritas anteriormente de ciclesonida, se ha encontrado que la ciclesonida, cuando se administra en particular por la vía oral, tiene un gran beneficio potencial en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria del intestino.
Debido a su elevada actividad antiinflamatoria y a su baja actividad sistémica, la ciclesonida proporciona un beneficio significativo y ventaja en el tratamiento de enfermedad inflamatoria del intestino. Además, la ciclesonida muestra una elevada velocidad de aclaramiento sistémico, lo que evita que ejerza efectos sistémicos significativos. Esta relación terapéutica superior comparada con otros esteroides hace a la ciclesonida particularmente adecuada para el tratamiento - en particular para un tratamiento a largo plazo - de enfermedades inflamatorias del intestino. En particular, debido al bajo efecto sistémico, la ciclesonida se puede usar en terapia de mantenimiento o a largo plazo en el tratamiento de enfermedad inflamatoria del intestino proporcionando el beneficio de menos efectos secundarios al paciente que la necesite.
En un aspecto, la presente invención se refiere por lo tanto al uso de ciclesonida en la fabricación de un medicamento (composición farmacéutica) para el tratamiento de enfermedad inflamatoria del intestino. La ciclesonida es la DCI para un compuesto activo que tiene el nombre químico [11\beta,16\alpha-(R)]-16,17-[(ciclohexilmetilen)bis(oxi)]-11-hidroxi-21-(2-metil-1-oxopropoxi)pregna-1,4-dien-3,20-diona. En el documento US 5482934 se describe la ciclesonida y su preparación. Según la invención, el nombre "ciclesonida" significa no sólo el epímero R puro del compuesto [11\beta,16\alpha]-16,17-[(ciclohexilmetilen)bis(oxi)]-11-hidroxi-21-(2-metil-1-oxopropoxi)pregna-1,4-dien-3,20-diona, sino también mezclas de los epímeros R/S en cualquier relación de mezclamiento deseada (esto es, los compuestos [11\beta,16\alpha(R)]-16,17-[(ciclohexilmetilen)bis(oxi)]-11-hidroxi-21-(2-metil-1-oxopropoxi)pregna-1,4-dien-3,20-diona y [11\beta,16\alpha(S)]-16,17-[(ciclohexilmetilen)bis(oxi)]-11-hidroxi-21-(2-metil-1-oxopropoxi)pregna-1,4-dien-3,20-diona), prefiriéndose aquellos que consisten esencialmente en los epímeros R. Según la invención, "que consisten esencialmente en los epímeros R" significa que la proporción de epímeros S en la mezcla es menor o igual a 5%, preferiblemente menor o igual a 1%.
La enfermedad inflamatoria del intestino, en relación con la invención, se refiere a afecciones inflamatorias no específicas crónicas del tubo digestivo, de las cuales las dos formas principales son la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa. La enfermedad de Crohn se caracteriza por áreas gruesas de la pared gastrointestinal, extendiéndose la inflamación a través de todas las capas, ulceración profunda y fisura de la mucosa, y la presencia de granulomas; pueden aparecer áreas afectadas en cualquier parte del tubo digestivo, entremezcladas con áreas de tejido relativamente normal; el íleo terminal está frecuentemente implicado. Los síntomas dependen del sitio de la enfermedad, pero pueden incluir dolor abdominal, diarrea, fiebre, pérdida de peso, y hemorragia rectal. Las manifestaciones extraintestinales pueden incluir inflamación de las articulaciones, lesiones de la piel, úlceras en la boca, y trastornos hepáticos. En la colitis ulcerosa, la enfermedad está confinada en el colon y el recto, la inflamación es superficial pero continua a lo largo del área afectada, y los granulomas son raros. En la enfermedad leve, puede estar afectado el recto solo (proctitis); en la enfermedad grave, la ulceración es extensa y se puede haber perdido gran parte de la mucosa, con aumento del riesgo de dilatación tóxica del colon, una complicación potencialmente mortal. Los síntomas incluyen diarrea y hemorragia rectal. Las manifestaciones extraintestinales son similares a las de la enfermedad de Crohn. Paciente, en relación con la invención, se refiere preferiblemente a un ser humano que sufre una enfermedad inflamatoria del intestino como se define anteriormente.
En otro aspecto, la invención se refiere a un medicamento (denominado también aquí como composición farmacéutica) que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de ciclesonida y un vehículo y/o excipientes farmacéuticamente aceptables según la reivindicación 7. La composición farmacéutica es adecuada para la administración oral. Las composiciones farmacéuticas que se pueden mencionar son, por ejemplo, comprimidos, comprimidos revestidos, cápsulas, peletes, granulados, emulsiones, suspensiones o geles.
Los excipientes adecuados para la composición farmacéutica deseada según la invención son familiares para la persona experta en la técnica.
A fin de que la composición oral que contiene ciclesonida sea aplicable para el tratamiento de enfermedades intestinales, la composición se debe de ajustar a este fin particular.
El tiempo de tránsito a través del canal gastrointestinal para diferentes formas de dosificación es bastante bien conocido. Cuando la forma de dosificación ha salido del estómago, el tránsito a través del intestino delgado tarda 3 a 5 horas. El tiempo de permanencia en el intestino grueso es considerablemente mayor, 25 a 50 horas. De forma ideal, en tanto que la forma de dosificación permanezca en el estómago, no se debería de producir ninguna liberación. Si se va a tratar la enfermedad de Crohn en el intestino delgado, la liberación debería de comenzar antes de que la forma de dosificación haya abandonado el estómago, y, si es necesario, debería de continuar durante alrededor de 3 a 5 horas después de que la forma de dosificación haya abandonado el estómago. Si se va a tratar el intestino grueso, la liberación debería de comenzar idealmente en el intestino delgado distal o en el ciego, seguido, si es necesario, por la liberación lenta de ciclesonida. La ciclesonida debe de tener la oportunidad de alcanzar la parte inflamada del intestino en concentración suficiente y durante un tiempo prolongado suficiente para ejercer su acción local; en el caso de la enfermedad de Crohn, todo el intestino o sólo el intestino delgado, y, en el caso de colitis ulcerosa, el ciego (intestino ciego), colon y el recto.
En la colitis ulcerosa, la composición se debería de formular de manera que la ciclesonida se libere preferentemente durante el paso del colon. En la enfermedad de Crohn, en el íleo, la composición se debería de formular de manera que la ciclesonida se libere preferentemente durante el paso del intestino delgado.
Tales formulaciones diseñadas para el tratamiento de enfermedades inflamatorias que permiten la liberación dirigida en el intestino delgado y en el colon se pueden preparar mediante revestimiento entérico o de liberación lenta de las unidades que contienen ciclesonida. Preferiblemente, la ciclesonida está contenida en una formulación central que libera inmediatamente la sustancia farmacéutica. Tales formulaciones centrales pueden ser granulados, peletes o comprimidos. Al revestir estas formulaciones centrales con al menos un revestimiento entérico o al menos un revestimiento de liberación lenta, se puede obtener el perfil de liberación deseada. Los excipientes farmacéuticamente aceptables para el revestimiento entérico que son insolubles a pH gástrico pero solubles a pH intestinal incluyen acetato-ftalato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato-ftalato de polivinilo, y polímeros de ácido acrílico, por ejemplo polímeros de ácido metacrílico parcialmente esterificados tales como as Eudragit L, Eudragit L1 00-55 y Eudragit S. También se pueden usar los polímeros acrílicos como dispersiones acuosas comercialmente disponibles, por ejemplo Eudragit FS3OD, Eudragit L30 D55. Estos polímeros se pueden usar solos o en combinación entre sí. A fin de obtener un revestimiento de película aceptable, se pueden añadir otros excipientes, tales como plastificantes, antiadhesivos y agentes antiespumantes.
El perfil de liberación de la formulación revestida se puede alterar variando el grosor del revestimiento así como la composición del revestimiento. Si se desea la liberación lenta de ciclesonida en las regiones diana del tubo digestivo, se pueden aplicar mezclas de revestimientos entéricos con revestimientos de liberación lenta. Esto se puede hacer mediante sólo una única capa de revestimiento, o en dos o más capas separadas. Los polímeros de este revestimiento se pueden seleccionar de derivados de celulosa y copolímeros de ésteres de ácido metacrílico, tales como etilcelulosa y Eudragit NE, Eudragit RL y Eudragit RS. Estos polímeros también están comercialmente disponibles en forma de dispersiones acuosas. A fin de obtener un revestimiento de película aceptable, se pueden añadir otros excipientes, tales como plastificantes, antiadhesivos y agentes antiespumantes. El perfil de liberación de la formulación revestida se puede alterar variando el grosor del revestimiento así como la composición del revestimiento.
La formulación central se puede preparar empleando excipientes conocidos por los expertos en la técnica. Cargas tales como lactosa, manitol, fosfato de calcio, celulosa microcristalina, sacarosa, almidón, ceras y lípidos. Aglutinantes tales como hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, povidona, almidón y sus derivados, así como agentes humectantes, tensioactivos y disgregantes. En el caso de peletes, como material de siembra se pueden usar esferas de azúcar.
La fabricación de estas formulaciones se realiza mediante procedimientos empleados habitualmente para fabricar formas de dosificación orales sólidas, tales como granulación mediante mezclamiento con alto cizallamiento, compactación por rodillos para lecho fluidizado, preparación de peletes mediante esferonización por extrusión o estratificación sobre peletes de siembra, y compresión de polvos en comprimidos. El revestimiento se puede realizar en un proceso de lecho fluidizado, o en un proceso convencional de revestimiento en bandeja o en tambor, pulverizando un fluido acuoso u orgánico.
En los documentos US 5643602 y DE 4332394, por ejemplo, se describen formas de dosificación adecuadas para la liberación dirigida.
El intervalo de dosificación para el tratamiento de las enfermedades intestinales como se definen aquí anteriormente está adecuadamente dentro del intervalo de dosificación y régimen generales para glucocorticosteroides en el tratamiento de la enfermedad intestinal. Los intervalos de dosificación adecuados para budesonida se describen, por ejemplo, en el documento US 5643602. Sin embargo, el experto en la técnica apreciará que una dosificación adecuada dependerá de factores tales como el tipo de enfermedad intestinal, del paciente afectado por la enfermedad, del tipo de glucocorticosteroide y de la vía de administración. Por ejemplo, la ciclesonida se puede administrar oralmente en un intervalo de dosificación diaria de 1 a 50 mg, preferiblemente de 2 a 25 mg, y particularmente de forma preferible de 10 a 20 mg. La dosificación diaria se puede administrar en una única unidad de dosificación, o la dosificación diaria se puede administrar en forma de varias unidades de dosificación (por ejemplo, dos o tres veces al día). Por ejemplo, una unidad de dosificación oral puede contener 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 mg de ciclesonida, y se puede administrar una vez, dos veces o tres veces al día.
La producción de las formas de administración orales de ciclesonida para la liberación dirigida en el tratamiento de enfermedad inflamatoria del intestino se describe a continuación a título de ejemplo. Los siguientes ejemplos ilustran la invención con mayor detalle, sin restringirla.
Ejemplos
Ejemplo 1
Etapa 1
Fabricación de peletes que contienen el fármaco
Esferas de azúcar
10 kg
Povidona 25
0,1 kg
Polisorbato 80
0,01 kg
Ciclesonida micronizada
0,1 kg
La povidona 25 y el polisorbato 80 se disolverán en agua (5 kg). Después se suspenderá la ciclesonida. Esta suspensión se pulverizará sobre las esferas de azúcar empleando un equipo de lecho fluidizado.
Etapa 2
Revestimiento entérico
Peletes que contienen el fármaco procedentes de la etapa 1
5,50 kg
Eudragit L
1,21 kg
Ftalato de dibutilo
0,12 kg
Talco
1,00 kg
Eudragit L y el ftalato de dibutilo se disolverán en isopropanol/agua 95:5 15 kg. En esta disolución se suspenderá el talco. La suspensión de revestimiento se pulverizará sobre los peletes que contienen el fármaco en un equipo de lecho fluidizado o en una bandeja/tambor de revestimiento.
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Ejemplo 2
Etapa 1
Fabricación de peletes que contienen el fármaco
Realizada como se describe en el ejemplo 1, etapa 1.
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Etapa 2
Revestimiento de liberación lenta
Peletes que contienen el fármaco procedentes de la etapa 1
5,50 kg
Eudragit RL
0,06 kg
Ftalato de dibutilo
0,07 kg
Talco
0,10 kg
Eudragit RL se disolverá en isopropanol/agua 9:1 3,66 kg. Se añadirán ftalato de dibutilo y talco. La suspensión de revestimiento se pulverizará sobre los peletes que contienen el fármaco en un equipo de lecho fluidizado o en una bandeja/tambor de revestimiento.
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Etapa 3
Revestimiento entérico
Peletes que contienen el fármaco procedentes de la etapa 2
5,73 kg
Eudragit L
1,21 kg
Ftalato de dibutilo
0,12 kg
Talco
1,00 kg
Eudragit L y el ftalato de dibutilo se disolverán en isopropanol/agua 95:5 15 kg. En esta disolución se suspenderá el talco. La suspensión de revestimiento se pulverizará sobre los peletes que contienen el fármaco en un equipo de lecho fluidizado o en una bandeja/tambor de revestimiento.
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Ejemplo 3
Etapa 1
Fabricación de peletes que contienen el fármaco
Realizada como se describe en el ejemplo 1, etapa 1.
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Etapa 2
Revestimiento entérico y de liberación lenta
Peletes que contienen el fármaco procedentes de la etapa 1
5,50 kg
Polisorbato 80
0,01 kg
Eudragit NE30D
1,00 kg
Eudragit S100
0,30 kg
Talco
0,30 kg
El polisorbato 80 se disolverá en la dispersión de Eudragit NE30D. Se suspenderán en ella Eudragit S100 y el talco. La suspensión de revestimiento se pulverizará sobre los peletes que contienen el fármaco en un equipo de lecho fluidizado o en una bandeja/tambor de revestimiento.
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Ejemplo 4
Comprimido y líquido para la preparación de una suspensión para aplicación rectal.
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Comprimido
Lactosa monohidratada
107,4 mg
Crospovidona
8,4 mg
Ciclesonida micronizada
3,0 mg
Estearato de magnesio
1,2 mg
Todos los ingredientes se amasarán y subsiguientemente se comprimirán en comprimidos.
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Líquido
Cloruro de sodio
1,035 g
Metilparabeno
0,092 g
Propilparabeno
0,023 g
Agua pura
115 g
Todos los ingredientes se disolverán en agua. La disolución se introducirá en botellas. Antes de la aplicación, se añadirá al líquido un comprimido. La suspensión final para la aplicación rectal se obtendrá después de la desintegración del comprimido.
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Investigaciones Farmacológicas
Como modelo de animal de enfermedad inflamatoria del intestino, se ha usado la colitis inducida por TNBS en la rata.
Ratas que ayunaron durante 48 h (peso de 220-250 g) recibieron rectalmente 0,9 ml de una disolución que consiste en 30% de etanol, 30 mg/kg de TNBS (ácido trinitrobenzosulfónico) en una distancia oral de 8-9 cm desde el ano. El compuesto se administró en los días -1 a +2. Los animales se sacrificaron en el día 2.
Para la administración intrarrectal, los compuestos se disolvieron en 1% de etanol, 10% de propilenglicol y 20% de ciclodextrina. El intervalo de concentraciones usado fue idéntico para todos los compuestos. Programa de administración intrarrectal: dos veces al día. Compuestos usados: ciclesonida y, para comparación, budesonida y dexametasona.
Como parámetros para la estimación de los efectos farmacológicos de los compuestos, se usó la anchura máxima del colon. Con respecto a la estimación de efectos secundarios potenciales, se registraron los pesos del timo y de las glándulas suprarrenales.
La eficacia de un tratamiento se calculó sobre la referencia de controles que recibieron nada de TNBS o TNBS rectalmente, estableciendo el intervalo de inhibición de 100 a 0%, respectivamente, en el cribado farmacéutico.
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Resultados
Los resultados indican las dosis más bajas de compuestos que impactan sobre los parámetros indicados en un grado relevante:
1
Ninguna de las dosis de cualquiera de los tres compuestos ensayados produjo en este modelo una eficacia del 100%. Los efectos máximamente observados en la anchura del colon están entre 30 y 60%.
Los resultados demuestran la eficacia de ciclesonida, que atenúa la anchura del colon incrementado por TNBS, comenzando con 2,3 \mumoles/animal. A la dosis más alta evaluada de 6,9 \mumoles/animal, no se pudo detectar ninguna disminución adicional del peso del timo reducido por TNBS. En su lugar, se atenuó el peso de las glándulas suprarrenales incrementadas por TNBS, partiendo de 2,3 \mumoles/animal de ciclesonida.
Por el contrario, la budesonida parece reducir adicionalmente el peso del timo, comenzando con 2,3 \mumoles/animal, y no invierte el efecto inhibidor del tratamiento con TNBS sobre el peso de las glándulas suprarrenales en el intervalo de dosis farmacodinámico evaluado.

Claims (9)

1. Uso de ciclesonida en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedad inflamatoria del intestino.
2. Uso según la reivindicación 1, en el que la enfermedad inflamatoria del intestino se selecciona de la enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa.
3. Uso según la reivindicación 1, en el que el medicamento comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de ciclesonida, y un vehículo y/o excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados para la administración oral.
4. Uso según la reivindicación 1, en el que la composición farmacéutica permite la liberación dirigida de ciclesonida en el intestino delgado y/o colon.
5. Uso según la reivindicación 1, en el que la composición farmacéutica es adecuada para la administración rectal.
6. Uso según la reivindicación 1, caracterizado porque la ciclesonida está presente en el medicamento hasta más de 95% en forma de su epímero R.
7. Composición farmacéutica que comprende una formulación central que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de ciclesonida y un vehículo y/o excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados para administración oral y una combinación de un revestimiento entérico y un revestimiento de liberación lenta que proporciona un perfil de liberación que permite la liberación dirigida de ciclesonida en el intestino delgado y/o colon.
8. Composición farmacéutica según la reivindicación 7, en la que la formulación central es un granulado, un pelete o un comprimido.
9. Composición farmacéutica según la reivindicación 8, en la que la formulación central es una formulación de liberación inmediata.
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