ES2350396T3 - Uso de ciclesonida para el tratamiento de enfermedades intestinales inflamatorias. - Google Patents
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Abstract
Uso de ciclesonida en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedad inflamatoria del intestino.
Description
Uso de ciclesonida para el tratamiento de
enfermedades intestinales inflamatorias.
La presente invención se refiere al nuevo uso de
ciclesonida en el tratamiento de enfermedades inflamatorias del
intestino, y a composiciones que contienen ciclesonida para el
tratamiento de ciertas enfermedades inflamatorias del
intestino.
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La enfermedad inflamatoria del intestino es el
término generalmente aplicado a dos enfermedades, a saber, la
colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn.
La colitis ulcerosa es una enfermedad
inflamatoria crónica de etiología desconocida que afecta sólo al
intestino grueso y, excepto cuando es muy grave, limitada a la
mucosa intestinal. El curso de la enfermedad puede ser continuo o
recidivante, leve o grave. Se ha dado a conocer que el riesgo de
carcinoma de colon es elevado tras una enfermedad de hace mucho
tiempo. La colitis ulcerosa es curable mediante colectomía total, la
cual puede ser necesaria para una enfermedad grave aguda o una
enfermedad crónica sin remisión. La mayoría de los pacientes con
colitis ulcerosa se tratan médicamente en vez de
quirúrgicamente.
La enfermedad de Crohn es también una enfermedad
inflamatoria crónica de etiología desconocida, pero, a diferencia
de la colitis ulcerosa, puede afectar a cualquier parte del
intestino. Aunque las lesiones pueden comenzar superficialmente, el
proceso inflamatorio se extiende a través de la pared intestinal
hasta los ganglios linfáticos. Al igual que con la colitis
ulcerosa, el curso de la enfermedad puede ser continuo o
recidivante, leve o grave, pero, a diferencia de la colitis
ulcerosa, no es curable mediante resección del segmento implicado
del intestino. La mayoría de los pacientes con la enfermedad de
Crohn acuden a cirugía en algún momento, pero es común una recaída
subsiguiente, y el tratamiento médico continuo es habitual.
Para el tratamiento de ataques agudos de colitis
ulcerosa, se usan casi invariablemente glucocorticosteroides tales
como prednisona o acetato de prednisolona, y se dan parenteralmente
o por boca para el ataque agudo medio o recaída, o localmente,
mediante enema.
El documento US 5643602 se refiere a
composiciones farmacéuticas orales que comprenden budesonida y
esteroides similares para uso en el tratamiento de enfermedades
inflamatorias del intestino. Existen comercialmente composiciones
farmacéuticas basadas en budesonida para el tratamiento de la
enfermedad inflamatoria del intestino (Entocort® y
Budenofalck®).
La ciclesonida es un nuevo corticosteroide
inhalado para el tratamiento del asma, que está en evaluación
clínica. Para la ciclesonida, se han observado en estudios clínicos
efectos secundarios sistémicos bajos. La ciclesonida tiene una
afinidad muy baja por el receptor de glucocorticosteroides, pero se
convierte fácilmente en el metabolito activo
desisobutiril-ciclesonida mediante esterasas en el
pulmón para proporcionar actividad local en el órgano diana. Esta
activación se produce mediante escisión de éster en la posición C21
de ciclesonida. La afinidad de la
desisobutiril-ciclesonida por el receptor de
glucocorticosteroides es aproximadamente 100 veces mayor que la de
la ciclesonida. La ciclesonida tiene una baja biodisponibilidad oral
en el sistema humano, menor de 1%.
En el documento US 5482934 se describe la
ciclesonida y otros diversos glucocorticoides nuevos, así como
formulaciones farmacéuticas para ciclesonida.
El documento WO 99/47144 se refiere al uso de
glucocorticoide que tiene un metabolismo presistémico en el hígado
de al menos 90% para la fabricación de un medicamento para tratar
glomerulonefritis mediante administración oral o rectal de una
cantidad farmacológicamente eficaz del mismo para la liberación en
el intestino.
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Sorprendentemente, se ha encontrado ahora que la
ciclesonida es particularmente adecuada para el tratamiento de
enfermedades inflamatorias del intestino. Inesperadamente con
respecto a propiedades descritas anteriormente de ciclesonida, se
ha encontrado que la ciclesonida, cuando se administra en particular
por la vía oral, tiene un gran beneficio potencial en el
tratamiento de la enfermedad inflamatoria del intestino.
Debido a su elevada actividad antiinflamatoria y
a su baja actividad sistémica, la ciclesonida proporciona un
beneficio significativo y ventaja en el tratamiento de enfermedad
inflamatoria del intestino. Además, la ciclesonida muestra una
elevada velocidad de aclaramiento sistémico, lo que evita que ejerza
efectos sistémicos significativos. Esta relación terapéutica
superior comparada con otros esteroides hace a la ciclesonida
particularmente adecuada para el tratamiento - en particular para
un tratamiento a largo plazo - de enfermedades inflamatorias del
intestino. En particular, debido al bajo efecto sistémico, la
ciclesonida se puede usar en terapia de mantenimiento o a largo
plazo en el tratamiento de enfermedad inflamatoria del intestino
proporcionando el beneficio de menos efectos secundarios al
paciente que la necesite.
En un aspecto, la presente invención se refiere
por lo tanto al uso de ciclesonida en la fabricación de un
medicamento (composición farmacéutica) para el tratamiento de
enfermedad inflamatoria del intestino. La ciclesonida es la DCI
para un compuesto activo que tiene el nombre químico
[11\beta,16\alpha-(R)]-16,17-[(ciclohexilmetilen)bis(oxi)]-11-hidroxi-21-(2-metil-1-oxopropoxi)pregna-1,4-dien-3,20-diona.
En el documento US 5482934 se describe la ciclesonida y su
preparación. Según la invención, el nombre "ciclesonida"
significa no sólo el epímero R puro del compuesto
[11\beta,16\alpha]-16,17-[(ciclohexilmetilen)bis(oxi)]-11-hidroxi-21-(2-metil-1-oxopropoxi)pregna-1,4-dien-3,20-diona,
sino también mezclas de los epímeros R/S en cualquier relación de
mezclamiento deseada (esto es, los compuestos
[11\beta,16\alpha(R)]-16,17-[(ciclohexilmetilen)bis(oxi)]-11-hidroxi-21-(2-metil-1-oxopropoxi)pregna-1,4-dien-3,20-diona
y
[11\beta,16\alpha(S)]-16,17-[(ciclohexilmetilen)bis(oxi)]-11-hidroxi-21-(2-metil-1-oxopropoxi)pregna-1,4-dien-3,20-diona),
prefiriéndose aquellos que consisten esencialmente en los epímeros
R. Según la invención, "que consisten esencialmente en los
epímeros R" significa que la proporción de epímeros S en la
mezcla es menor o igual a 5%, preferiblemente menor o igual a
1%.
La enfermedad inflamatoria del intestino, en
relación con la invención, se refiere a afecciones inflamatorias no
específicas crónicas del tubo digestivo, de las cuales las dos
formas principales son la enfermedad de Crohn y la colitis
ulcerosa. La enfermedad de Crohn se caracteriza por áreas gruesas de
la pared gastrointestinal, extendiéndose la inflamación a través de
todas las capas, ulceración profunda y fisura de la mucosa, y la
presencia de granulomas; pueden aparecer áreas afectadas en
cualquier parte del tubo digestivo, entremezcladas con áreas de
tejido relativamente normal; el íleo terminal está frecuentemente
implicado. Los síntomas dependen del sitio de la enfermedad, pero
pueden incluir dolor abdominal, diarrea, fiebre, pérdida de peso, y
hemorragia rectal. Las manifestaciones extraintestinales pueden
incluir inflamación de las articulaciones, lesiones de la piel,
úlceras en la boca, y trastornos hepáticos. En la colitis ulcerosa,
la enfermedad está confinada en el colon y el recto, la inflamación
es superficial pero continua a lo largo del área afectada, y los
granulomas son raros. En la enfermedad leve, puede estar afectado
el recto solo (proctitis); en la enfermedad grave, la ulceración es
extensa y se puede haber perdido gran parte de la mucosa, con
aumento del riesgo de dilatación tóxica del colon, una complicación
potencialmente mortal. Los síntomas incluyen diarrea y hemorragia
rectal. Las manifestaciones extraintestinales son similares a las
de la enfermedad de Crohn. Paciente, en relación con la invención,
se refiere preferiblemente a un ser humano que sufre una enfermedad
inflamatoria del intestino como se define anteriormente.
En otro aspecto, la invención se refiere a un
medicamento (denominado también aquí como composición farmacéutica)
que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de ciclesonida y
un vehículo y/o excipientes farmacéuticamente aceptables según la
reivindicación 7. La composición farmacéutica es adecuada para la
administración oral. Las composiciones farmacéuticas que se pueden
mencionar son, por ejemplo, comprimidos, comprimidos revestidos,
cápsulas, peletes, granulados, emulsiones, suspensiones o geles.
Los excipientes adecuados para la composición
farmacéutica deseada según la invención son familiares para la
persona experta en la técnica.
A fin de que la composición oral que contiene
ciclesonida sea aplicable para el tratamiento de enfermedades
intestinales, la composición se debe de ajustar a este fin
particular.
El tiempo de tránsito a través del canal
gastrointestinal para diferentes formas de dosificación es bastante
bien conocido. Cuando la forma de dosificación ha salido del
estómago, el tránsito a través del intestino delgado tarda 3 a 5
horas. El tiempo de permanencia en el intestino grueso es
considerablemente mayor, 25 a 50 horas. De forma ideal, en tanto
que la forma de dosificación permanezca en el estómago, no se
debería de producir ninguna liberación. Si se va a tratar la
enfermedad de Crohn en el intestino delgado, la liberación debería
de comenzar antes de que la forma de dosificación haya abandonado el
estómago, y, si es necesario, debería de continuar durante
alrededor de 3 a 5 horas después de que la forma de dosificación
haya abandonado el estómago. Si se va a tratar el intestino grueso,
la liberación debería de comenzar idealmente en el intestino
delgado distal o en el ciego, seguido, si es necesario, por la
liberación lenta de ciclesonida. La ciclesonida debe de tener la
oportunidad de alcanzar la parte inflamada del intestino en
concentración suficiente y durante un tiempo prolongado suficiente
para ejercer su acción local; en el caso de la enfermedad de Crohn,
todo el intestino o sólo el intestino delgado, y, en el caso de
colitis ulcerosa, el ciego (intestino ciego), colon y el recto.
En la colitis ulcerosa, la composición se
debería de formular de manera que la ciclesonida se libere
preferentemente durante el paso del colon. En la enfermedad de
Crohn, en el íleo, la composición se debería de formular de manera
que la ciclesonida se libere preferentemente durante el paso del
intestino delgado.
Tales formulaciones diseñadas para el
tratamiento de enfermedades inflamatorias que permiten la liberación
dirigida en el intestino delgado y en el colon se pueden preparar
mediante revestimiento entérico o de liberación lenta de las
unidades que contienen ciclesonida. Preferiblemente, la ciclesonida
está contenida en una formulación central que libera inmediatamente
la sustancia farmacéutica. Tales formulaciones centrales pueden ser
granulados, peletes o comprimidos. Al revestir estas formulaciones
centrales con al menos un revestimiento entérico o al menos un
revestimiento de liberación lenta, se puede obtener el perfil de
liberación deseada. Los excipientes farmacéuticamente aceptables
para el revestimiento entérico que son insolubles a pH gástrico pero
solubles a pH intestinal incluyen acetato-ftalato
de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa,
acetato-ftalato de polivinilo, y polímeros de ácido
acrílico, por ejemplo polímeros de ácido metacrílico parcialmente
esterificados tales como as Eudragit L, Eudragit L1
00-55 y Eudragit S. También se pueden usar los
polímeros acrílicos como dispersiones acuosas comercialmente
disponibles, por ejemplo Eudragit FS3OD, Eudragit L30 D55. Estos
polímeros se pueden usar solos o en combinación entre sí. A fin de
obtener un revestimiento de película aceptable, se pueden añadir
otros excipientes, tales como plastificantes, antiadhesivos y
agentes antiespumantes.
El perfil de liberación de la formulación
revestida se puede alterar variando el grosor del revestimiento así
como la composición del revestimiento. Si se desea la liberación
lenta de ciclesonida en las regiones diana del tubo digestivo, se
pueden aplicar mezclas de revestimientos entéricos con
revestimientos de liberación lenta. Esto se puede hacer mediante
sólo una única capa de revestimiento, o en dos o más capas
separadas. Los polímeros de este revestimiento se pueden
seleccionar de derivados de celulosa y copolímeros de ésteres de
ácido metacrílico, tales como etilcelulosa y Eudragit NE, Eudragit
RL y Eudragit RS. Estos polímeros también están comercialmente
disponibles en forma de dispersiones acuosas. A fin de obtener un
revestimiento de película aceptable, se pueden añadir otros
excipientes, tales como plastificantes, antiadhesivos y agentes
antiespumantes. El perfil de liberación de la formulación revestida
se puede alterar variando el grosor del revestimiento así como la
composición del revestimiento.
La formulación central se puede preparar
empleando excipientes conocidos por los expertos en la técnica.
Cargas tales como lactosa, manitol, fosfato de calcio, celulosa
microcristalina, sacarosa, almidón, ceras y lípidos. Aglutinantes
tales como hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa,
povidona, almidón y sus derivados, así como agentes humectantes,
tensioactivos y disgregantes. En el caso de peletes, como material
de siembra se pueden usar esferas de azúcar.
La fabricación de estas formulaciones se realiza
mediante procedimientos empleados habitualmente para fabricar
formas de dosificación orales sólidas, tales como granulación
mediante mezclamiento con alto cizallamiento, compactación por
rodillos para lecho fluidizado, preparación de peletes mediante
esferonización por extrusión o estratificación sobre peletes de
siembra, y compresión de polvos en comprimidos. El revestimiento se
puede realizar en un proceso de lecho fluidizado, o en un proceso
convencional de revestimiento en bandeja o en tambor, pulverizando
un fluido acuoso u orgánico.
En los documentos US 5643602 y DE 4332394, por
ejemplo, se describen formas de dosificación adecuadas para la
liberación dirigida.
El intervalo de dosificación para el tratamiento
de las enfermedades intestinales como se definen aquí anteriormente
está adecuadamente dentro del intervalo de dosificación y régimen
generales para glucocorticosteroides en el tratamiento de la
enfermedad intestinal. Los intervalos de dosificación adecuados para
budesonida se describen, por ejemplo, en el documento US 5643602.
Sin embargo, el experto en la técnica apreciará que una dosificación
adecuada dependerá de factores tales como el tipo de enfermedad
intestinal, del paciente afectado por la enfermedad, del tipo de
glucocorticosteroide y de la vía de administración. Por ejemplo, la
ciclesonida se puede administrar oralmente en un intervalo de
dosificación diaria de 1 a 50 mg, preferiblemente de 2 a 25 mg, y
particularmente de forma preferible de 10 a 20 mg. La dosificación
diaria se puede administrar en una única unidad de dosificación, o
la dosificación diaria se puede administrar en forma de varias
unidades de dosificación (por ejemplo, dos o tres veces al día).
Por ejemplo, una unidad de dosificación oral puede contener 3, 4, 5,
6, 7, 8, 9 ó 10 mg de ciclesonida, y se puede administrar una vez,
dos veces o tres veces al día.
La producción de las formas de administración
orales de ciclesonida para la liberación dirigida en el tratamiento
de enfermedad inflamatoria del intestino se describe a continuación
a título de ejemplo. Los siguientes ejemplos ilustran la invención
con mayor detalle, sin restringirla.
Ejemplo
1
Etapa
1
- Esferas de azúcar
- 10 kg
- Povidona 25
- 0,1 kg
- Polisorbato 80
- 0,01 kg
- Ciclesonida micronizada
- 0,1 kg
La povidona 25 y el polisorbato 80 se disolverán
en agua (5 kg). Después se suspenderá la ciclesonida. Esta
suspensión se pulverizará sobre las esferas de azúcar empleando un
equipo de lecho fluidizado.
Etapa
2
- Peletes que contienen el fármaco procedentes de la etapa 1
- 5,50 kg
- Eudragit L
- 1,21 kg
- Ftalato de dibutilo
- 0,12 kg
- Talco
- 1,00 kg
Eudragit L y el ftalato de dibutilo se
disolverán en isopropanol/agua 95:5 15 kg. En esta disolución se
suspenderá el talco. La suspensión de revestimiento se pulverizará
sobre los peletes que contienen el fármaco en un equipo de lecho
fluidizado o en una bandeja/tambor de revestimiento.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Etapa
1
Realizada como se describe en el ejemplo 1,
etapa 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
- Peletes que contienen el fármaco procedentes de la etapa 1
- 5,50 kg
- Eudragit RL
- 0,06 kg
- Ftalato de dibutilo
- 0,07 kg
- Talco
- 0,10 kg
Eudragit RL se disolverá en isopropanol/agua 9:1
3,66 kg. Se añadirán ftalato de dibutilo y talco. La suspensión de
revestimiento se pulverizará sobre los peletes que contienen el
fármaco en un equipo de lecho fluidizado o en una bandeja/tambor de
revestimiento.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
- Peletes que contienen el fármaco procedentes de la etapa 2
- 5,73 kg
- Eudragit L
- 1,21 kg
- Ftalato de dibutilo
- 0,12 kg
- Talco
- 1,00 kg
Eudragit L y el ftalato de dibutilo se
disolverán en isopropanol/agua 95:5 15 kg. En esta disolución se
suspenderá el talco. La suspensión de revestimiento se pulverizará
sobre los peletes que contienen el fármaco en un equipo de lecho
fluidizado o en una bandeja/tambor de revestimiento.
\newpage
Ejemplo
3
Etapa
1
Realizada como se describe en el ejemplo 1,
etapa 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
- Peletes que contienen el fármaco procedentes de la etapa 1
- 5,50 kg
- Polisorbato 80
- 0,01 kg
- Eudragit NE30D
- 1,00 kg
- Eudragit S100
- 0,30 kg
- Talco
- 0,30 kg
El polisorbato 80 se disolverá en la dispersión
de Eudragit NE30D. Se suspenderán en ella Eudragit S100 y el talco.
La suspensión de revestimiento se pulverizará sobre los peletes que
contienen el fármaco en un equipo de lecho fluidizado o en una
bandeja/tambor de revestimiento.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
Comprimido y líquido para la preparación de una
suspensión para aplicación rectal.
\vskip1.000000\baselineskip
- Lactosa monohidratada
- 107,4 mg
- Crospovidona
- 8,4 mg
- Ciclesonida micronizada
- 3,0 mg
- Estearato de magnesio
- 1,2 mg
Todos los ingredientes se amasarán y
subsiguientemente se comprimirán en comprimidos.
\vskip1.000000\baselineskip
- Cloruro de sodio
- 1,035 g
- Metilparabeno
- 0,092 g
- Propilparabeno
- 0,023 g
- Agua pura
- 115 g
Todos los ingredientes se disolverán en agua. La
disolución se introducirá en botellas. Antes de la aplicación, se
añadirá al líquido un comprimido. La suspensión final para la
aplicación rectal se obtendrá después de la desintegración del
comprimido.
\vskip1.000000\baselineskip
Como modelo de animal de enfermedad inflamatoria
del intestino, se ha usado la colitis inducida por TNBS en la
rata.
Ratas que ayunaron durante 48 h (peso de
220-250 g) recibieron rectalmente 0,9 ml de una
disolución que consiste en 30% de etanol, 30 mg/kg de TNBS (ácido
trinitrobenzosulfónico) en una distancia oral de 8-9
cm desde el ano. El compuesto se administró en los días -1 a +2.
Los animales se sacrificaron en el día 2.
Para la administración intrarrectal, los
compuestos se disolvieron en 1% de etanol, 10% de propilenglicol y
20% de ciclodextrina. El intervalo de concentraciones usado fue
idéntico para todos los compuestos. Programa de administración
intrarrectal: dos veces al día. Compuestos usados: ciclesonida y,
para comparación, budesonida y dexametasona.
Como parámetros para la estimación de los
efectos farmacológicos de los compuestos, se usó la anchura máxima
del colon. Con respecto a la estimación de efectos secundarios
potenciales, se registraron los pesos del timo y de las glándulas
suprarrenales.
La eficacia de un tratamiento se calculó sobre
la referencia de controles que recibieron nada de TNBS o TNBS
rectalmente, estableciendo el intervalo de inhibición de 100 a 0%,
respectivamente, en el cribado farmacéutico.
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados indican las dosis más bajas de
compuestos que impactan sobre los parámetros indicados en un grado
relevante:
Ninguna de las dosis de cualquiera de los tres
compuestos ensayados produjo en este modelo una eficacia del 100%.
Los efectos máximamente observados en la anchura del colon están
entre 30 y 60%.
Los resultados demuestran la eficacia de
ciclesonida, que atenúa la anchura del colon incrementado por TNBS,
comenzando con 2,3 \mumoles/animal. A la dosis más alta evaluada
de 6,9 \mumoles/animal, no se pudo detectar ninguna disminución
adicional del peso del timo reducido por TNBS. En su lugar, se
atenuó el peso de las glándulas suprarrenales incrementadas por
TNBS, partiendo de 2,3 \mumoles/animal de ciclesonida.
Por el contrario, la budesonida parece reducir
adicionalmente el peso del timo, comenzando con 2,3
\mumoles/animal, y no invierte el efecto inhibidor del
tratamiento con TNBS sobre el peso de las glándulas suprarrenales en
el intervalo de dosis farmacodinámico evaluado.
Claims (9)
1. Uso de ciclesonida en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de enfermedad inflamatoria del
intestino.
2. Uso según la reivindicación 1, en el que la
enfermedad inflamatoria del intestino se selecciona de la
enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa.
3. Uso según la reivindicación 1, en el que el
medicamento comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de
ciclesonida, y un vehículo y/o excipientes farmacéuticamente
aceptables adecuados para la administración oral.
4. Uso según la reivindicación 1, en el que la
composición farmacéutica permite la liberación dirigida de
ciclesonida en el intestino delgado y/o colon.
5. Uso según la reivindicación 1, en el que la
composición farmacéutica es adecuada para la administración
rectal.
6. Uso según la reivindicación 1,
caracterizado porque la ciclesonida está presente en el
medicamento hasta más de 95% en forma de su epímero R.
7. Composición farmacéutica que comprende una
formulación central que contiene una cantidad terapéuticamente
eficaz de ciclesonida y un vehículo y/o excipientes
farmacéuticamente aceptables adecuados para administración oral y
una combinación de un revestimiento entérico y un revestimiento de
liberación lenta que proporciona un perfil de liberación que
permite la liberación dirigida de ciclesonida en el intestino
delgado y/o colon.
8. Composición farmacéutica según la
reivindicación 7, en la que la formulación central es un granulado,
un pelete o un comprimido.
9. Composición farmacéutica según la
reivindicación 8, en la que la formulación central es una
formulación de liberación inmediata.
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