ES2353747T3 - Composición de liberación controlada. - Google Patents

Abstract

Una composicion farmaceutica oral que comprende dos o mas pluralidades de granulos, comprendiendo dichos granulos un compuesto activo, en la que los granulos de cada una de dichas pluralidades se revisten con un grosor diferente, como se determina por la ganancia de peso teorica sobre el revestimiento, de un material de revestimiento cuya disolucion depende del pH a los de la otra pluralidad, en la que dicho material de revestimiento se aplica sobre la superficie de los granulos, y de modo que el compuesto activo se libera en diferentes ubicaciones del tracto intestinal.

Description

La presente invención se refiere al uso de materiales de polimetacrilato, especialmente aquellos cuya

disolución

depende del pH, y otros materiales de

revestimiento

cuya disolución depende del pH, en el

control

de la liberación de un compuesto activo en el

tracto

intestinal. La presente invención también se

refiere al uso de metasulfobenzoato de prednisolona (11,17-dihidroxi-21-[(3-sulfobenzoil)oxi]pregna-1,4-dieno3-20-diona) y sales farmacológicamente aceptables, especialmente la sal de sodio, en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria del intestino y especialmente la enfermedad de Crohn.

En particular, proporciona una composición farmacéutica sólida que tiene dos o más pluralidades de partículas que contienen compuesto activo revestidas con el grosor deseado de material de polimetacrilato, u otro material de revestimiento cuya disolución depende del pH, para controlar el perfil de liberación del compuesto activo tal como metasulfobenzoato de prednisolona. También proporciona el uso del grosor de revestimiento del material de polimetacrilato, u otro material de revestimiento cuya disolución depende del pH, para controlar el perfil de liberación del compuesto activo por el tracto intestinal.

Salvo que sea evidente por el contexto que se trata del éster libre, la expresión metasulfobenzoato de prednisolona se usa en este documento para que incluya sales farmacéuticamente aceptables de metasulfobenzoato de prednisolona además del éster libre.

Es deseable que se pueda controlar la liberación de un compuesto activo en el tracto gastrointestinal. Algunas dolencias requieren tratamiento local en el intestino y si los fármacos para este fin se absorben sistémicamente, se pueden producir efectos laterales problemáticos. En otras situaciones, las condiciones

ácidas en el estómago pueden degradar algunos compuestos activos, especialmente péptidos y proteínas y podría ser ventajoso un vehículo para su liberación en las partes del intestino desde las que se pueden absorber sistémicamente

o proporcionar su efecto terapéutico. Asimismo, puede ser ventajoso que algunos compuestos activos, especialmente péptidos y proteínas, se administren a sitios específicos en el tracto intestinal para absorción sistémica, que pueden ser dos o más ubicaciones diferentes. Son ejemplos los compuestos cuya absorción sistémica depende de la ubicación de células M y parches de Peyer.

En otras situaciones, simplemente es deseable que se administre un compuesto activo al paciente continuamente a lo largo de un período de tiempo establecido a fin de mantener una concentración deseada del activo en plasma y una composición oral de liberación controlada proporciona un procedimiento cómodo y eficaz de conseguirlo.

Se conocen algunos procedimientos de controlar la liberación de un compuesto activo. Por ejemplo, es bien conocido proporcionar un revestimiento entérico sobre un comprimido o cápsula a fin de facilitar su paso más allá del estómago antes de que se degrade en el intestino delgado. Asimismo, se sabe administrar un compuesto activo a un paciente en una matriz de liberación lenta. Otro conocido procedimiento es hacer un derivado del compuesto activo, por ejemplo un derivado de ácido glucorónico, que no se troceará hasta que se ponga en contacto con una enzima intestinal apropiada, por ejemplo, glucoronidasa, liberando con ello el compuesto activo.

De particular relevancia en el abastecimiento de una formulación de compuestos activos de liberación controlada son los trastornos del tracto intestinal, particularmente aquellos que se beneficiarían de un efecto local y un ejemplo pertinente es la enfermedad inflamatoria del intestino (IBD).

La enfermedad inflamatoria del intestino cubre dolencias crónicas inflamatorias no específicas del tracto gastrointestinal, de las que las dos formas principales son la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa.

La enfermedad de Crohn puede afectar a cualquier parte del tracto gastrointestinal aunque frecuentemente afecta al intestino delgado, especialmente al íleon y también puede afectar al yeyuno y a cualquier parte del colon, incluyendo al recto y especialmente al ciego. Se caracteriza por áreas engrosadas de la pared gastrointestinal, con inflamación que se extiende por todas las capas, ulceración profunda y fisura de la mucosa. A menudo se intercalan áreas afectadas con áreas de tejido relativamente normal.

Se ha usado sulfasalazina para tratar casos de enfermedad de Crohn que afectaban al colon pues tiene ácido 5-aminosalicílico en forma entérica revestida o de liberación lenta. Se usan ampliamente esteroides para tratar casos severos de inflamación de colon, especialmente colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn. Habitualmente se administran oralmente o parenteralmente para proporcionar efecto sistémico, o rectalmente mediante enema para proporcionar efecto tópico. Se requieren dosis de esteroides relativamente altas para tratar casos severos de enfermedad inflamatoria del intestino. Sin embargo, la absorción sistémica produce efectos laterales graves y aunque la absorción sistémica es inferior con administración rectal, los enemas sólo tratan el colon inferior y el recto y su uso es inconveniente.

El esteroide que se usa más comúnmente en el tratamiento oral de la enfermedad inflamatoria del intestino es prednisolona (17,21-di-hidroxipregna-1,4dieno-3,11,20-triona) en la forma de alcohol libre o éster de la misma, habitualmente el acetato. Se requieren dosis diarias de 15 a 60 mg (calculadas como alcohol libre) para tratar casos severos de enfermedad inflamatoria del

intestino, pero la absorción de estas dosis es nociva. Por consiguiente, el tratamiento actual con prednisolona

está

limitado tanto en dosis como en duración de la

terapia.

Se

han propuesto varios procedimientos y

composiciones para dirigir o controlar la liberación de un compuesto activo en los intestinos, a menudo para tratar la enfermedad inflamatoria del intestino y la enfermedad de Crohn.

El documento US-A-4496553 se refiere a una composición farmacéutica oral que comprende ácido 5aminosilícico (5-ASA) para tratamiento de colitis ulcerosa

o enfermedad de Crohn. Describe un comprimido de liberación lenta que consiste en gránulos de 5-ASA revestidos con etilcelulosa y compactados con gránulos de celulosa microcristalina, talco y estearato de sodio. Las pruebas con pacientes de ileostomía mostraron que 50% del ingrediente activo de los comprimidos se libera en el intestino delgado. Afirma el documento (en columna 6, líneas 15-22) que se puede controlar la liberación variando uno o más entre el tamaño de partícula del ingrediente activo granulado, el grosor y permeabilidad del revestimiento, el propio ingrediente activo y las condiciones de pH dentro de la partícula revestida.

El documento EP-B-0097651 describe una composición para administrar selectivamente ácido 5aminosalicílico al intestino grueso, que comprende una forma farmacéutica oral que contiene el compuesto activo, con un revestimiento de una capa de 60 a 150 micrómetros de grosor de un polímero aniónico que es insoluble en el jugo gástrico y en el fluido intestinal por debajo de pH 7 pero soluble en el jugo colónico, de manera que la forma farmacéutica permanece intacta hasta el colon.

El documento EP-B-0572486 describe una forma farmacéutica que se puede administrar oralmente y que comprende una pluralidad de gránulos de un fármaco, tal como ácido 5-aminosalicílico, revestido con un material

que se disuelve en el intestino y contenido dentro de una cápsula que también está revestida con un material que se disuelve en el intestino. La composición es para administrar el fármaco selectivamente al intestino. Se afirma en el documento que los gránulos están contenidos preferiblemente dentro de una cápsula revestida entéricamente que libera los gránulos en el intestino delgado y que se revisten los gránulos con un revestimiento que permanece sustancialmente intacto hasta

que

alcanzan al menos el íleon y preferiblemente

proporcionan

tras ello una liberación sostenida del

fármaco por el colon.

El

documento EP-A-0772443 describe una

composición farmacéutica entérica sólida no desintegrable que comprende metasulfobenzoato de prednisolona que tiene disolución relativamente rápida a pH 6,5 desde una matriz de excipiente, y formas farmacéuticas que contienen gránulos de la composición. La disolución rápida se hace aumentar por la presencia de un superdesintegrante que modifica el comportamiento reológico en una cantidad de al menos 5% en peso, pero insuficiente para provocar la desintegración de la composición. Se afirma en el documento que la composición puede comprender una pluralidad de gránulos de este tipo, que se pueden revestir con un revestimiento entérico tal como acetato ftalato de celulosa o, preferiblemente, polímeros de ácido metacrílico parcialmente esterificados con metilo que tienen una relación de grupos ácido libre a grupos éster de aproximadamente 1:2, contenidos en una cápsula que está revestida entéricamente con un material de revestimiento adecuado. El material de revestimiento sobre los gránulos es preferiblemente uno que sea insoluble en los jugos gástricos y en el fluido intestinal por debajo de pH 7, pero sea soluble en el fluido intestinal inferior. El material de revestimiento entérico de la cápsula se elige para que proteja la cápsula durante el paso por el

estómago. La composición está diseñada para uso en el tratamiento de la enfermedad de Crohn.

El documento EP-B-0502032 describe una formulación para liberación específica en el sitio de un compuesto activo en el colon para el tratamiento de enfermedades del colon tales como colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn. El activo puede ser, por ejemplo, prednisolona o ácido 5-aminosalicílico entre otros. La formulación comprende un compuesto activo y amilosa amorfa con un revestimiento exterior de celulosa o un material de polímero acrílico. El compuesto activo se reviste preferiblemente con amilosa vítrea, que tiende a no degradarse hasta que alcanza el colon, donde es atacada por las enzimas que trocean amilasa proporcionadas por la flora microbiana normalmente presente en el colon. La composición se reviste adicionalmente con un material de celulosa o polímero acrílico, que potencia la propiedad de liberación retardada de la composición revestida de amilosa. La velocidad de liberación del compuesto activo desde la composición una vez que alcanza el colon se puede controlar variando el grosor del revestimiento interior de amilosa que se proporciona. El documento afirma que también es posible variar la liberación en el colon revistiendo diferentes partículas del compuesto activo con amilosa de diferentes grosores. Las características de liberación se pueden variar adicionalmente mediante el secado, lo que afecta al tamaño y permeabilidad del poro o mediante adición de una sustancia grasa o cérea para retrasar la penetración de agua. Se prefiere que el material de revestimiento exterior de celulosa o polímero acrílico presente degradación independiente del pH.

El documento WO-A-9921536 se refiere a una composición de liberación controlada adecuada para suministro de un ingrediente activo al colon. Describe una composición que comprende esferas de ácido 5aminosalicílico que también contienen celulosa microcristalina y que tienen diámetros en el intervalo

1,00 a 1,40 mm, esferas que están revestidas con un disolvente mixto (agua y un disolvente orgánico soluble en agua), composición de amilosa/etilcelulosa, aunque esta última puede ser un polímero acrílico. Se examinaron los perfiles de liberación para un intervalo de relaciones amilosa/etilcelulosa y grosores de revestimiento. Se encontró que los revestimientos con una alta proporción de etilcelulosa daban como resultado muy poca liberación de fármaco debido a la ausencia de canales continuos de amilosa a través de la superficie de revestimiento hasta el núcleo del gránulo, mientras que un revestimiento con alta proporción de amilosa daba como resultado películas cuya estructura estaba comprometida. Por consiguiente, cuando estaban presentes en los revestimientos concentraciones más altas de amilosa, se aplicaba un revestimiento más grueso y los resultados mostraron que en tales circunstancias la liberación de compuesto activo no debería tener lugar antes del colon.

El documento EP-A-0264989 describe formulaciones farmacéuticas de liberación sostenida de derivados de ácido cásico. En particular, describe formulaciones diseñadas para proporcionar niveles hemáticos del fármaco durante un máximo de 24 horas a partir de la administración. Como se puede ver por el Ejemplo 2 de esta referencia, se describe el concepto general de revestir partículas con diferentes grosores de un material (acetoftalato de celulosa, en el Ejemplo) a fin de liberar el compuesto medicinal a diferentes velocidades de modo que proporcione liberación sostenida a lo largo de un período de tiempo.

El documento US-A-5529790 describe formulaciones farmacéuticas que proporcionan liberación retrasada y sostenida de un fármaco desde la formulación por medio de un revestimiento de barrera de difusión hidratable. El retraso es una consecuencia de la velocidad de hidratación y del grosor del revestimiento y la liberación sostenida son resultado de la permeabilidad y el grosor del

revestimiento. La barrera de difusión preferiblemente consiste en un material que forma película que es insoluble en las condiciones intestinales y al menos un aditivo más que controla la velocidad de hidratación y la permeabilidad de la barrera de difusión. Los polímeros formadores de barrera preferidos son dispersiones acuosas de resinas acrílicas completamente esterificadas (por ejemplo, Eudragit NE30D), resinas acrílicas enteramente esterificadas que contienen cadenas laterales de amina cuaternaria (por ejemplo Eudragit RS30D) o dispersiones acuosas de etilcelulosa. Un aditivo preferido para controlar la velocidad de hidratación y la permeabilidad es estearato de magnesio. El fármaco (por ejemplo hidrocloruro de diltiazem) se puede formular como micropartículas esféricas que tienen un diámetro en el

intervalo 500-1500 µm y se formula preferiblemente en dos lotes de partículas, un lote de retraso largo que tiene velocidad de hidratación baja y permeabilidad baja y un lote de retraso corto que tiene velocidad de hidratación relativamente alta y permeabilidad alta, de modo que se puede efectuar liberación sostenida del fármaco a lo largo

de

un extenso período de tiempo. Se llevaron a cabo

estudios

de disolución sobre partíc ulas que tenían

diferentes grosores de revestimiento.

El documento US-A-4728512 describe una formulación farmacéutica que comprende tres grupos de gránulos que liberan fármaco que se presentan, por ejemplo, en una cápsula, de la que cada grupo de gránulos libera el fármaco en un momento diferente en el sistema digestivo del paciente. En particular, describe una formulación en la que un grupo de gránulos está sin revestir y libera el fármaco inmediatamente tras la liberación de los gránulos de la cápsula, un segundo grupo de gránulos que tienen un revestimiento que depende del pH (por ejemplo 20-30% en peso de Eudragit S) y un tercer grupo de gránulos que tienen un revestimiento independiente del pH, tal como un sistema de revestimiento

dual en el que un subrevestimiento que depende del tiempo (por ejemplo hidroxipropil metilcelulosa) se reviste adicionalmente con un revestimiento de barrera de difusión hidratable (por ejemplo Eudragit E30D y estearato metálico). La formulación consiste por tanto en tres sistemas de liberación de fármaco que proporcionan máximos de liberación de fármaco durante los períodos 0-2 horas desde la administración, 2-6 horas desde la administración y 4-10 horas desde la administración respectivamente. La formulación proporciona tres dosis de fármaco a lo largo de un período, por ejemplo, de 12 horas, liberando el fármaco en tres ocasiones en una cantidad conforme a la cantidad relativa de cada grupo de partículas. Los grupos de partículas se revisten con diferentes grosores de materiales de revestimiento y por lo tanto el documento describe el concepto general de usar diferentes grupos de partículas con diferentes propiedades de liberación de compuesto activo en diferentes ubicaciones en el tracto intestinal (en virtud del diferente retraso en liberar el fármaco desde los grupos de gránulos segundo y tercero).

Los dos documentos US-A-5260069 y US-A-5834024 describen composiciones farmacéuticas que comprenden al menos dos pluralidades de partículas. Las pluralidades se pueden revestir con diferentes grosores de un material de revestimiento que comprende una mezcla de polímeros. La mezcla comprende, como componente mayoritario, al menos un polímero insoluble en agua y, como componente minoritario, un polímero cuya solubilidad depende del pH. US-A-5260069 ejemplifica composiciones en las que los componentes activos son nifedipina y zidovudina y US-A-5834024 ejemplifica el uso de diltiazem como componente activo.

El documento US-B-6267990 describe una composición farmacéutica que comprende tres pluralidades de partículas, una de las cuales está sin revestir y las otras dos se revisten con diferentes grosores de un material de revestimiento cuya liberación depende del pH. Las partículas revestidas tienen un subrevestimiento de

película (por ejemplo OPADRY® II) que proporciona una superficie lisa y regular sobre la que se aplica el material de revestimiento cuya liberación depende del pH. US-B-6267990 ejemplifica el uso del inhibidor de la ECA, captopril, como componente activo.

El documento US-A-5834021 ejemplifica una composición farmacéutica que comprende una pluralidad de gránulos que comprenden metasulfobenzoato de prednisolona. Los gránulos se revisten con un primer material de revestimiento cuya liberación depende del pH y a continuación se llenan en una cápsula que se reviste a su vez a continuación con un segundo material de revestimiento cuya liberación depende del pH.

No hay hasta ahora procedimiento ni composición efectiva para controlar la liberación de compuestos activos en el intestino, que resuelva o responda a la variación en el pH y en la velocidad de tránsito que se produce en el tracto intestinal.

Serían deseables un procedimiento y una composición mejorados para controlar la liberación de un compuesto activo tal como metasulfobenzoato de prednisolona al tracto intestinal.

Los inventores han encontrado ahora que, empleando un material de polimetacrilato cuya disolución depende del pH a grosores diferentes sobre partículas de metasulfobenzoato de prednisolona, se obtiene sorprendentemente como resultado la liberación de metasulfobenzoato de prednisolona a diferentes velocidades al mismo pH y de manera controlable sobre un intervalo de valores de pH. El grosor del revestimiento de polimetacrilato que se emplea se puede elegir, dependiendo del pH y de la velocidad y ubicación de la liberación deseadas, para proporcionar un perfil de liberación controlada de metasulfobenzoato de prednisolona. Materiales de revestimiento cuya disolución depende del pH tales como polimetacrilatos se emplean habitualmente para proporcionar liberación de un compuesto activo en una

ubicación única en el tracto intestinal. Según lo mejor del conocimiento y convicción de los autores, el uso de diferente grosor de revestimiento de materiales de revestimiento cuya disolución depende del pH no se ha usado para proporcionar liberación continua o sostenida.

La invención concierne a una composición farmacéutica oral que comprende dos o más pluralidades de gránulos, comprendiendo dichos gránulos metasulfobenzoato de prednisolona, en la que los gránulos de cada una de dichas pluralidades se revisten con un material de polimetacrilato de grosor diferente al de la otra

pluralidad,

con lo que el metasulfobenzoato de

prednisolona

se libera en diferentes ubicaciones en el

tracto intestinal.

Los

inventores también han encontrado que la

aplicación de esta tecnología se puede extender sorprendentemente a composiciones que comprenden otros compuestos activos.

Por consiguiente, en el primer aspecto de la presente invención se proporciona una composición farmacéutica oral que comprende dos o más pluralidades de gránulos, comprendiendo dichos gránulos un compuesto activo, en la que los gránulos de cada una de dichas pluralidades se revisten con diferente grosor, según se determina por la ganancia de peso teórica en el revestimiento, de un material de revestimiento cuya disolución depende del pH al de la otra pluralidad, en la que dicho material de revestimiento se aplica sobre la superficie de los gránulos y con lo que el compuesto activo se libera en diferentes ubicaciones en el tracto intestinal.

Sin desear quedar comprometidos con ninguna teoría en particular, los inventores creen que la liberación escalonada del compuesto activo desde las composiciones podría deberse a la permeabilidad alterada del revestimiento en lugar de a la rotura del diferente grosor del revestimiento. Las observaciones indican que el

compuesto activo podría parecer que permea fuera de la composición antes de que se produzca la desintegración de la composición.

Las siguientes características se pueden aplicar tanto a la realización de metasulfobenzoato de prednisolona del primer aspecto de la presente invención como a la realización más general.

El material de revestimiento puede ser cualquier material de revestimiento cuya disolución depende del pH que se use o sea útil en el revestimiento de formas farmacéuticas orales para suministro de un compuesto activo al intestino y es preferiblemente un derivado de celulosa cuya disolución dependiente del pH, tal como

acetato

ftalato de celulosa y acetato ftalato de

hidroxipropil

metilcelulosa, o un material de

polimetacrilato cuya disolución depende del pH.

El derivado de celulosa se selecciona preferiblemente entre acetato ftalato de celulosa, hidroxipropil metilcelulosa, ftalato de hidroxipropil metilcelulosa, acetato ftalato de hidroxipropil metilcelulosa y otros derivados éster y/o éter sencillos o múltiples de celulosa cuya disolución depende del pH.

Por material de revestimiento cuya disolución depende del pH, se quiere dar a entender que se incluyen aquellos materiales que, según el estado actual de la técnica, son insolubles en el medio gástrico hasta que se alcanza un cierto pH y aquellos que dan liberación que depende del pH de un fármaco cuando se usan como material de revestimiento en formas farmacéuticas orales.

Los polimetacrilatos que encuentran particular utilidad en la presente invención son polímeros aniónicos de metacrilatos de dimetilaminoetilo, ácido metacrílico y ésteres de ácido metacrílico en relaciones que varían.

Los polimetacrilatos pueden ser copolímeros de ácidos acrílicos (tales como ácido metacrílico) y ésteres de ácido acrílico (tales como metacrilato de metilo o etacrilato de etilo). Preferiblemente, los

polimetacrilatos que se usan en conformidad con la presente invención son copolímeros de ácido metacrílico, que se basan en ácido metacrílico y diversos ésteres de ácido acrílico (tales como acrilato de etilo o metacrilato de metilo) o mezclas de los mismos. Más preferiblemente, se usan uno o más copolímeros de ácido metacrílico y metacrilato de metilo, preferiblemente que tengan una relación de grupos carboxilo libre a grupos éster, por

ejemplo, aproximadamente

de 1:2 (que se vende bajo la

marca

registrada EUDRAGIT S por Röhm Pharma GmbH de

Darmstadt,

Alemania) y que tiene un peso molecular de

135.000 o aproximadamente de 1:1 (disponible de Röhm Pharma bajo la marca registrada EUDRAGIT L) o una mezcla de los mismos.

Preferiblemente, la presente invención utiliza aquellos polimetacrilatos cuya disolución depende del pH. Por polimetacrilatos cuya disolución depende del pH, se quiere dar a entender que se incluyen aquellos polimetacrilatos que, según el estado actual de la técnica, son insolubles en el medio gástrico hasta que se alcanza un cierto pH y aquellos que dan liberación de un fármaco que depende del pH cuando se usan como material de revestimiento, por ejemplo véase The Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3rd Edn. Editado por Arthur H. Kibbe (American Pharmaceutical Society and Pharmaceutical Press, 2000). Preferiblemente, el material de polimetacrilato comprende un polimetacrilato que es insoluble en el medio gástrico hasta que se alcanza un cierto pH y/o que da liberación que depende del pH de un fármaco cuando se usa como material de revestimiento, según The Handbook of Pharmaceutical Excipients cuya monografía sobre el mismo en las páginas 401-406 se incorpora a la presente memoria por referencia.

Polimetacrilatos de este tipo incluyen copolímeros de ácido metacrílico y metacrilato de metilo que tienen una relación de grupos carboxilo libre a grupos éster de aproximadamente 1:2 (disponible como EUDRAGIT S

de Röhm Pharma GmbH) o aproximadamente 1:1 (disponible como EUDRAGIT L de Röhm Pharma GmbH) y un copolímero de ácido metacrílico y acrilato de etilo que tiene una relación de grupos carboxilo libre a grupos éster de aproximadamente 1:1 (disponible bajo la marca registrada EUDRAGIT L 30 D-55 o EUDRAGIT L 100-55 de Röhm Pharma GmbH). Más preferiblemente, el polimetacrilato es aquel que es soluble a un pH mayor de 5,5 y todavía más preferiblemente mayor de 6.

Preferiblemente, el material de revestimiento que reviste los gránulos de cada pluralidad de gránulos es el mismo que el que reviste a la otra pluralidad de gránulos.

En una realización de la invención, los gránulos de cada una de las pluralidades se pueden revestir con un grosor diferente del material de revestimiento elegido a incrementos para que proporcione un perfil de liberación homogéneo del compuesto activo al menos a lo largo de una porción seleccionada del tracto intestinal o a lo largo del tracto intestinal entero. La porción seleccionada puede estar alrededor, aunque preferiblemente antes y después, de la válvula íleo-cecal.

Preferiblemente, el grosor del material de revestimiento y las diferencias incrementales se eligen para que proporcionen liberación multi-sitio del compuesto activo de tal modo que la liberación sea homogénea por el intestino. Puede ser deseable, por ejemplo cuando se administra un compuesto activo para tratamiento de la enfermedad de Crohn, proporcionar liberación homogénea del compuesto activo a lo largo del íleon y del colon y más particularmente del colon ascendente.

En esta realización, la invención puede proporcionar liberación homogénea del compuesto activo que tiene la ventaja sobre las preparaciones de liberación sostenida convencionales de que las diferencias incrementales en grosor del material de revestimiento, especialmente un material de polimetacrilato, se pueden

elegir para que resuelvan las variaciones en pH y la velocidad de progresión o el tránsito de una cápsula o comprimido que varían por el intestino.

En preparaciones de liberación sostenida convencionales, la variación de la velocidad de progresión por el tracto intestinal puede dar como resultado el suministro de compuesto activo a ciertas partes del intestino a una concentración más baja que a otras partes. De modo similar, la variación de pH en diferentes partes del intestino tiende a dar como resultado diferentes velocidades de liberación desde preparaciones de liberación sostenida convencionales. Esto puede dar como resultado una pérdida de efecto.

En pacientes con enfermedad inflamatoria del intestino, especialmente con inflamación activa, la velocidad de tránsito por el intestino y el pH dentro del intestino a menudo son anormales. Las formulaciones de liberación sostenida convencionales que proporcionan liberación del agente activo de manera que depende del tiempo o del pH puede que no proporcionen una liberación predecible o eficaz del agente activo en las áreas diana del intestino. Las formulaciones de este tipo pueden dar como resultado la infradosificación en ciertos sitios o la sobredosificación, "descarga prematura de la dosis", en otros sitios.

En la presente realización, se puede dar respuesta a las variaciones de este tipo, por ejemplo, revistiendo gránulos de cada pluralidad de gránulos con un grosor elegido de material de revestimiento que proporcione liberación multi-sitio a lo largo del intestino, en que puedan variar las diferencias incrementales en grosor de revestimiento entre cada pluralidad. Por ejemplo, a fin de obtener liberación homogénea a partes del intestino por las que hay una velocidad de paso mayor y a partes con una velocidad de paso inferior, las diferencias incrementales en grosor de revestimiento para las pluralidades de gránulos que se

suministran a la parte del intestino con mayor velocidad de paso serán más pequeñas que las de aquellas con velocidad de paso inferior, y/o el número de gránulos en la pluralidad de gránulos que se suministran a la parte con mayor velocidad de paso será mayor. De modo similar, para proporcionar liberación homogénea a partes del intestino con pH más alto o con pH más bajo, se debería proporcionar un revestimiento más grueso en los gránulos que se diseñan para que liberen el compuesto activo en la parte del intestino con el pH más alto, aunque esto dependerá de su ubicación dentro del intestino. De esta manera, se puede controlar la velocidad de liberación del compuesto activo con relación a las variaciones de pH o de tránsito por el intestino, sin que sean solamente dependientes de que se alcance un pH específico o que haya transcurrido un tiempo específico antes de la liberación del compuesto activo.

Como alternativa, se puede elegir el grosor de revestimiento en cada una de las pluralidades para que la liberación de compuesto activo se efectúe en ubicaciones especificadas del intestino. Por ejemplo, cada una de las pluralidades de gránulos se puede revestir con un grosor diferente de material de revestimiento, de modo que el compuesto activo se libere, por ejemplo, en ubicaciones alrededor, aunque preferiblemente antes y después, de la

válvula íleo-cecal.

Preferiblemente,

hay dos pluralidades de

gránulos:

una pluralidad en la que los gránulos se

revisten

con un grosor de material de revestimiento de

modo que se libere el compuesto activo en el íleon distal antes de la válvula íleo-cecal y la otra pluralidad en la que los gránulos se revisten con un grosor diferente del material de revestimiento de modo que se libere el compuesto activo en el ciego proximal, después de la válvula íleo-cecal. Preferiblemente, el material de revestimiento es un material de polimetacrilato cuya disolución depende del pH, más preferiblemente un

copolímero de ácido metacrílico, y todavía más preferiblemente un copolímero de ácido metacrílico y metacrilato de metilo, preferiblemente que tenga una relación de grupos carboxilo libre a grupos éster de aproximadamente 1:2.

El revestimiento sobre los gránulos puede ser del grosor correspondiente a la ganancia de peso teórica sobre el revestimiento del 15% para una de las pluralidades y 20% de ganancia de peso para la otra y preferiblemente el número de gránulos en cada pluralidad están presentes como una relación de gránulos revestidos con ganancia de peso de 15% a gránulos revestidos con ganancia de peso de 20% de 1:3.

Para controlar adicionalmente el perfil de liberación del compuesto activo por el intestino, los gránulos de una pluralidad de gránulos se pueden revestir con un material de revestimiento diferente al de la otra pluralidad de gránulos. Los gránulos de una pluralidad también pueden ser de tamaño diferente al de la otra pluralidad.

La presente invención se puede utilizar, por ejemplo, para administrar compuestos activos que tienen efecto terapéutico localmente en el intestino, para administrar compuestos activos de peso molecular alto para acción local o sistémica y para la administración de cualquier compuesto activo para el que la liberación controlada por el tracto intestinal sea beneficiosa, por ejemplo, compuestos activos cuya absorción sistémica depende de la ubicación y la velocidad de liberación en el intestino.

Es de particular utilidad para el abastecimiento de compuestos activos para acción local en uno o más sitios en el tracto intestinal. Por ejemplo, en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria del intestino y, en particular, de la enfermedad de Crohn, en que las áreas afectadas pueden estar en varias ubicaciones en el tracto intestinal y el suministro controlado de un compuesto

activo a aquellas áreas, sin administración a áreas no afectadas, minimiza la absorción sistémica del compuesto activo y por consiguiente el efecto lateral que puede resultar de la captación sistémica.

En la administración de compuestos de peso molecular alto, por ejemplo proteínas y péptidos, la presente invención se puede utilizar para proteger el compuesto activo de la degradación en las condiciones ácidas del estómago y puede proporcionar, por ejemplo, suministro del compuesto a áreas del intestino desde las que pueden ser absorbido o en las que se ubican células M apropiadas o parches de Peyer.

La invención es particularmente aplicable al suministro de compuestos de peso molecular alto en los que la integridad de la estructura terciaria es crítica para la eficacia y la seguridad del compuesto. Una ventaja particular de la presente invención es que la composición farmacéutica oral se puede preparar en condiciones suaves con relación a la mayoría de los procesos farmacéuticos, proporcionando al tiempo el perfil de liberación deseado del compuesto en el tracto intestinal.

Un ejemplo de compuesto de peso molecular alto, que se beneficiaría de la formulación en una composición de la presente invención es la eritropoyetina, una hormona de proteína glicosilada y factor de crecimiento hematopoyético, que se considera útil en la gestión de la anemia en fallo renal crónico entre otras dolencias y que se ha investigado en el tratamiento de anemia de la enfermedad inflamatoria del intestino, así como otras anemias normocíticas-normocrómicas. La eritropoyetina se administra convencionalmente por vía subcutánea o intravenosa, aunque se ha descrito una forma de comprimido de eritropoyetina (RU-A-2152206).

Otras clases de compuestos de peso molecular alto que se pueden beneficiar de la presente invención incluyen interferones, antagonistas de TNF y agonistas y antagonistas específicos de proteínas y polipéptidos del

sistema

inmunitario, hormonas tales como hormona

de

crecimiento humano, citocinas y antagonistas

de

citocinas.

Otros

compuestos y clases de compuestos cuya

administración

se puede beneficiar de la presente

invención incluyen analgésicos y antipiréticos; agentes antibacterianos y antiprotozoáricos, tales como metronidazol y otros antibióticos de nitroimidazol y antibióticos activos frente a bacterias anaerobias; claritromicina y otros antibióticos de macrolida; gentamicina, ciprofloxacina, rifabutina, y otros antibióticos de este tipo activos frente a organismos infecciosos que se asocian comúnmente con trastornos del intestino o que los producen; agentes antiinflamatorios tales como, salicilatos, por ejemplo ácido 5aminosalicílico, ácido 4-aminosalicílico y derivados tales como balsalazida, esteroides, especialmente metasulfobenzoato de prednisolona; probióticos y prebióticos de los que se ha puesto de manifiesto que influyen en los síntomas de la enfermedad inflamatoria del intestino y del síndrome de intestino irritable y recuperación de diarrea asociada a antibióticos; y sustancias terapéuticas activas farmacológicamente que se sabe que influyen en los síntomas del síndrome de intestino irritable, por ejemplo las que afectan al sistema serotoninérgico y las activas en el sitio de

receptores de opiatos. También se pueden administrar �amilasa y paracetamol usando la composición de la presente invención.

Otros compuestos que se pueden beneficiar de la presente invención incluyen ciertos compuestos que tienen efectos tóxicos que limitan su utilidad clínica, especialmente porque provocan toxicidad local en áreas específicas del tracto gastrointestinal. Entre los compuestos de este tipo se incluyen por ejemplo antibióticos, bisfosfonatos y fármacos antiinflamatorios. Un ejemplo particular es metformina, que no se tolera por

muchos pacientes debido a efectos adversos sobre el tracto intestinal. La presente invención se puede utilizar para minimizar la concentración del compuesto en los sitios específicos de toxicidad, permitiendo de ese modo que se administre una dosis terapéutica eficaz con reducción de incidentes adversos.

Los compuestos preferidos para uso en la presente invención son metasulfobenzoato de prednisolona, ácido 5-aminosalicílico, metronidazol, claritromicina, metformina y eritropoyetina.

En una realización preferida de la presente invención, la composición comprende además una cápsula, preferiblemente una cápsula revestida entéricamente, dentro de la que están contenidas las pluralidades de gránulos. La cápsula será habitualmente una cápsula de gelatina blanda, o preferiblemente dura, aunque se pueden usar otras cápsulas que se disuelvan en el intestino delgado. El revestimiento entérico protegerá a la cápsula durante su paso por el estómago. Se puede usar cualquier material de revestimiento entérico adecuado que sea soluble en el intestino delgado. Por ejemplo, se puede usar acetato ftalato de celulosa, ftalato de hidroxipropil metilcelulosa o inicialmente etilcelulosa seguida de poli(acetato ftalato de vinilo), pero se prefiere usar un polímero aniónico que tenga un perfil de disolución apropiado. Los polímeros actualmente preferidos son carboxílicos aniónicos, esto es polímeros en los que los grupos aniónicos son al menos predominantemente grupos carboxílicos libres y/o carboxílicos esterificados. Se prefiere particularmente que los polímeros sean polímeros acrílicos y los polímeros actualmente preferidos son copolímeros de ácido metacrílico y metacrilato de metilo en los que la relación de grupos ácido libre a grupos éster es aproximadamente 1:1 (es decir Eudragit L).

Como alternativa, los gránulos se pueden compactar en un comprimido, que se puede revestir entéricamente.

El revestimiento de la cápsula (u otra forma farmacéutica) puede contener, y habitualmente contendrá, plastificante y posiblemente otros aditivos de revestimiento tales como agentes colorantes, productores de brillo, talco y/o estearato de magnesio muy conocidos en la técnica del revestimiento. En particular, los revestimientos de polímero acrílico carboxílico aniónico habitualmente contienen 10 a 25% en peso de plastificante, especialmente ftalato de dietilo.

En un segundo aspecto de la invención se proporciona el uso del grosor de revestimiento de un material de revestimiento cuya disolución depende del pH sobre gránulos que comprenden un compuesto activo, en el que el material de revestimiento se aplica sobre la superficie de los gránulos, para controlar el perfil de liberación del compuesto activo en el tracto intestinal. Por material de revestimiento cuya disolución depende del pH, se quiere dar a entender materiales de revestimiento cuya disolución es dependiente del pH. Por ejemplo, un material de polimetacrilato que es insoluble a pH 2, pero sustancialmente soluble a pH mayor de 5,5 es un material de polimetacrilato cuya disolución depende del pH.

En un tercer aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de un material de revestimiento cuya disolución depende del pH en la preparación de un medicamento según se ha descrito anteriormente para el tratamiento de trastornos del tracto intestinal. Típicamente, el medicamento será para uso en el tratamiento de la enfermedad de Crohn.

En un cuarto aspecto de la presente invención, se proporciona un procedimiento para tratar un trastorno del tracto intestinal de un paciente, comprendiendo dicho procedimiento administrar a un paciente una cantidad eficaz de un compuesto activo para tratar ese trastorno al menos en dos pluralidades de gránulos revestidas cada una de ellas con un grosor diferente de un material de revestimiento cuya disolución depende del pH para liberar

el compuesto activo en ubicaciones del tracto intestinal en las que se presentan síntomas del trastorno y/o en las que se ubican los receptores sustrato para el compuesto activo.

El trastorno puede ser cualquier trastorno del tracto intestinal y el compuesto activo puede ser cualquier compuesto eficaz para ese trastorno, pero preferiblemente el trastorno es cualquier trastorno anteriormente mencionado y también preferiblemente el compuesto activo es cualquiera de los compuestos activos

anteriormente

mencionados para tratar el trastorno

respectivo.

Lo más preferiblemente, el trastorno es

enfermedad

inflamatoria del intestino, especialmente

enfermedad de Crohn

o anemia asociada con enfermedad de

intestino irritable y todavía más preferiblemente el compuesto activo es metasulfobenzoato de prednisolona, ácido 5-aminosalicílico, metronidazol, claritromicina, metformina o eritropoyetina.

Los antibióticos eficaces en el tratamiento de enfermedad inflamatoria del intestino o trastornos infecciosos del intestino son frecuentemente tóxicos cuando se absorben y la presente invención se puede aplicar a administrarlos a sus sitios de acción en el intestino, consiguiendo suficientes concentraciones locales al tiempo que se minimiza la captación sistémica. De particular aplicación a la presente invención son los antibióticos tóxicos tales como gentamicina, particularmente en pacientes predispuestos a los efectos tóxicos de fármacos de este tipo tales como los relacionados con la disfunción renal. Los pacientes con trastornos crónicos del intestino, por ejemplo enfermedad de Crohn y pouchitis, que requieren administración continua de ciertos antibióticos, por ejemplo, metronidazol, durante largos períodos, tienen posibilidad de beneficiarse particularmente de la presente invención.

Otros activos posibles incluyen agentes citotóxicos tales como ciclofosfamida, cisplatino, y otros

fármacos de platino y vincristina y otros alcaloides vinca; inmunomoduladores tales como metotrexato, azatioprina y ciclosporina; y agentes antiparasitarios tales como albendazol.

Las partículas que se usan en la presente invención son gránulos.

Los gránulos según la presente invención pueden ser gránulos que tienen un diámetro en el intervalo de 500 a 2500 µm, preferiblemente 800 a 1700 µm, más

preferiblemente 800 a 1500 µm y todavía más preferiblemente 1000-1500 µm. Sin embargo, se debería apreciar que los gránulos pueden tener un diámetro en cualquier punto dentro de los intervalos que se acaban de mencionar, o en el lado de fuera, y que una forma farmacéutica sencilla según la presente invención puede tener partículas de uno o más diámetros o intervalos de diámetros.

Se debería apreciar que el grosor de revestimiento real para una ganancia de peso particular de revestimiento depende del tamaño y peso de los gránulos.

Preferiblemente, el grosor de revestimiento según la presente invención está en el intervalo 5% a 30%, más preferiblemente 10% a 25% y lo más preferiblemente aproximadamente 15% y aproximadamente 20%.

Las formas farmacéuticas en conformidad con la presente invención pueden contener gránulos que contienen diferentes compuestos activos. Por ejemplo, una pluralidad de gránulos puede contener un primer compuesto activo y otra pluralidad de gránulos puede contener un segundo compuesto activo diferente. Se pueden revestir los gránulos para que proporcionen diferentes perfiles de disolución para cada uno de los compuestos activos en la forma farmacéutica. El revestimiento para cada una de las pluralidades de gránulos típicamente será típicamente de materiales de polimetacrilato de composición y grosor que proporcionen el perfil de liberación deseado para cada uno de los compuestos activos. Como alternativa, una

pluralidad de gránulos se puede revestir con un

material

de revestimiento diferente al de la otra

pluralidad,

a fin de aprovechar la característica de

liberación

diferente del material de revestimiento

distinto del polimetacrilato.

Las pluralidades de gránulos en cualquier forma farmacéutica de este tipo se administrarán típicamente en una cápsula revestida entéricamente.

La invención se ilustrará ahora mediante los siguientes Ejemplos no limitativos con referencia a las Figuras que se acompañan.

La Figura 1 es un gráfico del porcentaje de liberación (% de liberación) de metasulfobenzoato de prednisolona desde gránulos revestidos con un copolímero de ácido metacrílico de ácido metacrílico y metacrilato de metilo que tiene una relación de grupos carboxilo libre a grupos éster de 1:2 para ganancia de peso teórica de 5%, 15% y 25%, frente al tiempo;

La Figura 2 es un gráfico del porcentaje de liberación (% de liberación) de metasulfobenzoato de prednisolona desde gránulos revestidos con un copolímero de ácido metacrílico de ácido metacrílico y metacrilato de metilo que tiene una relación de grupos carboxilo libre a grupos éster de 1:2 para una ganancia de peso teórica de 15%, frente al tiempo a pH de 6,0, 6,2, 6,6 y 7,2;

La Figura 3 es un gráfico del porcentaje de liberación (% de liberación) de metasulfobenzoato de prednisolona desde gránulos revestidos con un copolímero de ácido metacrílico de ácido metacrílico y metacrilato de metilo que tiene una relación de grupos carboxilo libre a grupos éster de 1:2 para una ganancia de peso teórica de 15% y un tamaño de

partícula hasta 1500 µm

y hasta 2000 µm, y gránulos

revestidos

con un revestimiento mixto de

polimetacrilato

de 5% de un copolímero de ácido

metacrílico y acrilato de etilo con una relación de grupos carboxilo libre a grupos éster de 1:1 y 95% de un copolímero de ácido metacrílico y metacrilato de metilo que tiene una relación de grupos carboxilo libre a grupos éster de 1:2 para una ganancia de peso de 15%, frente al tiempo;

La Figura 4 es un gráfico del porcentaje de liberación (% de liberación) de paracetamol desde gránulos revestidos con un copolímero de ácido metacrílico de ácido metacrílico y metacrilato de metilo que tiene una relación de grupos carboxilo libre a grupos éster de 1:2 para una ganancia de peso teórica de 20%, frente al tiempo a pH de 6,2, 6,6 y 7,2;

La Figura 5 es un gráfico del porcentaje de liberación (% de liberación) de metronidazol desde gránulos revestidos con un copolímero de ácido metacrílico de ácido metacrílico y metacrilato de metilo que tiene una relación de grupos carboxilo libre a grupos éster de 1:2 para una ganancia de peso teórica de 20%, frente al tiempo a pH de 6,0, 6,6 y 7,2;

La Figura 6 es un gráfico del porcentaje de liberación (% de liberación) de metronidazol desde gránulos revestidos con un copolímero de ácido metacrílico de ácido metacrílico y metacrilato de metilo que tiene una relación de grupos carboxilo libre a grupos éster de 1:2 para ganancia de peso teórica de 15%, 20% y 25% frente al tiempo a pH de 6,6; y

La Figura 7 es un gráfico que representa cómo la actividad de amilasa, liberada desde gránulos de

�-amilasa revestidos con un copolímero de ácido metacrílico de ácido metacrílico y metacrilato de metilo que tiene una relación de grupos carboxilo libre a grupos éster de 1:2 para ganancia de peso teórica de 15%, 20% y 25%, varía frente al tiempo a pH de 6,0.

Ejemplo 1

Se prepararon gránulos de metasulfobenzoato de prednisolona preparando una mezcla en seco de 5% en peso de metasulfobenzoato de prednisolona de sodio, 40% en peso de celulosa microcristalina (Avicel® PH 101), 35% en peso de lactosa monohidrato (D80 malla 200) y 30% en peso de carmelosa de sodio reticulada (Ac-Di-Sol®). Se añadió agua purificada (185% en peso) y la mezcla resultante se mezcló durante 10 minutos para formar una pasta extruible que se extruyó a continuación desde un cilindro de 25 mm de

diámetro

a través de un tubo de 1 mm de diámetro y de

aproximadamente

5 mm de longitud a una velocidad de

aproximadamente

100 mm/min, usando una extrusora Nitro

Fielder Type E410, y se esferonizó en un Nica System Spheroniser S700 sobre una placa de 20 cm que giraba aproximadamente a 33 rpm. Los gránulos se secaron a continuación en una granuladora de lecho fluidizado y se tamizaron para garantizar que el tamaño de partícula

estuviera en el intervalo 800 a 1500 µm.

A continuación los gránulos se revistieron por atomización con un copolímero de ácido metacrílico de ácido metacrílico y metacrilato de metilo que tenía una relación de grupos carboxilo libre a grupos éster de 1:2 para proporcionar tres lotes que tenían ganancia de peso teórica sobre el revestimiento (ganancia de peso) de 5%, 15% y 25%.

Se

investigó la velocidad de liberación de

metasulfobenzoato

de prednisolona desde gránulos que

tenían

diferentes grosores de revestimiento y en un

intervalo de valores de pH.

Ejemplo 2

Se estudió el efecto sobre la velocidad de liberación de metasulfobenzoato de prednisolona desde gránulos que tenían revestimiento de 5%, 15% y 25% de ganancia de peso, preparados como se describe en el Ejemplo 1, en un aparato de disolución agitando los gránulos en un medio de fosfato tribásico de sodio a pH 6 y retirando muestras a intervalos de 15 minutos para medir, por HPLC, la cantidad de metasulfobenzoato de prednisolona en disolución. Los resultados se muestran en la Figura 1.

Como se puede ver en la Figura 1, aumentando el grosor del revestimiento se disminuye significativamente la velocidad de liberación del fármaco. Los gránulos revestidos con una ganancia de peso de 5% proporcionan liberación completa de fármaco (100%) en 15 minutos. Sin embargo, los gránulos revestidos con una ganancia de peso de 15% proporcionaron liberación de fármaco de 50% después de aproximadamente 45 minutos y liberación de fármaco de 100% después de aproximadamente 100 minutos y los gránulos con una ganancia de peso de 25% proporcionaron liberación de fármaco de 50% después de 120 minutos y liberación de fármaco de 100% después de aproximadamente 300 minutos.

Es particularmente sorprendente que partículas revestidas con el mismo material de revestimiento cuya disolución depende del pH, pero a diferentes grosores, proporcionen liberación de fármaco a velocidades tan significativamente diferentes al mismo pH.

Ejemplo 3

Se investigó el efecto del pH sobre la velocidad de liberación de fármaco desde gránulos revestidos que tenían un revestimiento con una ganancia de peso de 15%, preparados según el Ejemplo 1. Se sometieron los gránulos a estudios de liberación de fármaco como se describen en el Ejemplo 2 usando solamente pH de 6,0, 6,2, 6,6 y 7,2. La Figura 2 ilustra la naturaleza dependiente del pH de la liberación de fármaco desde gránulos revestidos que tienen revestimiento con una ganancia de peso de 15%. Como se puede ver en la Figura 2, a pH 6, se produce liberación completa de fármaco aproximadamente a los 120 minutos, con liberación de fármaco de 50% aproximadamente a los 45 minutos. A pH más alto, la velocidad de liberación de fármaco aumenta hasta que a pH 7,2, se produce liberación completa de fármaco después de aproximadamente 30 minutos.

Ejemplo 4

A fin de investigar el efecto de la composición precisa del revestimiento sobre la liberación de fármaco, se prepararon dos lotes de gránulos de metasulfobenzoato de prednisolona que tenían una ganancia de peso de 15% de uno y otro de los dos materiales de revestimiento seleccionados de polimetacrilato por el procedimiento del Ejemplo 1. Los gránulos del primer lote se revistieron con un revestimiento mixto de polimetacrilato de 5% de un copolímero de ácido metacrílico y acrilato de etilo con una relación de grupos carboxilo libre a grupos éster de

1:1 y 95% de un copolímero de ácido metacrílico y metacrilato de metilo que tenía una relación de grupos carboxilo libre a grupos éster de 1:2 para una ganancia de peso de 15%. Los gránulos del segundo lote se revistieron con un copolímero de ácido metacrílico y metacrilato de metilo que tenía una relación de grupos carboxilo libre a grupos éster de 1:2 para una ganancia de peso de 15%.

Se investigó el efecto de la composición del revestimiento sobre la liberación de fármaco sometiendo los dos lotes de gránulos a un estudio de liberación de fármaco del tipo que se describe en el Ejemplo 2. Los resultados se ilustran en la Figura 3.

Como se puede ver en la Figura 3, el lote 1 del que se revisten los gránulos con una mezcla de polimetacrilatos - uno que se disuelve a pH 6,0 y otro que se disuelve a pH 5,5 -liberó fármaco a una velocidad mayor que el lote 2 del que se habían revestido los gránulos con un polimetacrilato que se disuelve a pH 6,0 a 7,0.

Ejemplo 5

A fin de investigar el efecto del tamaño de gránulo sobre la liberación de fármaco, se prepararon gránulos de metasulfobenzoato de prednisolona en dos lotes usando el procedimiento del Ejemplo 1: teniendo el primer

lote un diámetro hasta 2000 µm y el segundo hasta 1500 µm y teniendo ambos un revestimiento de un copolímero de ácido metacrílico y metacrilato de metilo que tenía una relación de grupos carboxilo libre a grupos éster de 1:2 para una ganancia de peso de 15%. Los gránulos se sometieron a un estudio de liberación de fármaco como en el Ejemplo 4. Los resultados de este estudio también se muestran en la Figura 3.

Como muestra la Figura 3, el aumento del tamaño de gránulo dio como resultado la disminución en la velocidad de liberación de fármaco. Es probable que esto sea debido a que un gránulo más grande que tiene un particular porcentaje de ganancia de peso de revestimiento tiene un revestimiento más grueso que un gránulo más pequeño con el mismo porcentaje de ganancia de peso del revestimiento, porque la relación de área superficial a peso es más baja para el gránulo más grande.

Ejemplo 6

Se prepararon gránulos que contenían paracetamol en lugar de metasulfobenzoato de prednisolona con el procedimiento correspondiente al del Ejemplo 1 y se revistieron con un copolímero de ácido metacrílico y metacrilato de metilo que tenía una relación de grupos carboxilo libre a grupos éster de 1:2 para una ganancia de peso de 20% y se sometieron a un estudio de liberación de fármaco similar al del Ejemplo 3, solamente a pH de 6,2, 6,6 y 7,2. Los resultados se ilustran en la Figura 4.

Como se puede ver en la Figura 4, la velocidad de liberación de fármaco parece que depende del pH porque a pH 6,2 se libera 50% del fármaco a los 120 minutos y se produce liberación completa de fármaco aproximadamente a los 300 minutos mientras que a pH 7,2 hay liberación completa de fármaco en 15 minutos.

Por consiguiente, la capacidad de controlar el retraso y la velocidad de liberación de fármaco no se limita a metasulfobenzoato de prednisolona, sino que claramente se puede aplicar más ampliamente.

Ejemplo 7

Se prepararon gránulos de metronidazol usando el proceso que se describe en el Ejemplo 1 con la excepción de que se usó 20% en peso de metronidazol en lugar de 5% en peso de metasulfobenzoato de prednisolona. Las proporciones de los restantes componentes se ajustaron a 40% de celulosa microcristalina (Avicel® PH 101), 20% en peso de lactosa monohidrato y 20% de carmelosa de sodio reticulada (Ac-Di-Sol®)

A continuación los gránulos de metronidazol se revistieron por atomización con un copolímero de ácido metacrílico de ácido metacrílico y metacrilato de metilo que tenía una relación de grupos carboxilo libre a grupos éster de 1:2 para proporcionar gránulos revestidos que

tenían una ganancia de peso teórica sobre el revestimiento (ganancia de peso) de 20%.

Se estudió el efecto del pH sobre la velocidad de liberación de metronidazol desde los gránulos de metronidazol en un aparato de disolución agitando los gránulos en un medio de fosfato tribásico de sodio a pH 6,0, pH 6,6 y a continuación a pH 7,2 y retirando muestras a intervalos de 15 minutos para medir, por HPLC, la cantidad de metronidazol en disolución. Los resultados se muestran en la Figura 5.

Como se puede ver en la Figura 5, a pH 6,0 se produce liberación completa de fármaco aproximadamente a los 240 minutos, con liberación de fármaco de 50% aproximadamente a los 145 minutos. A pH más alto, la velocidad de liberación de fármaco aumenta hasta que, a pH 7,2, se produce liberación completa de fármaco después de aproximadamente 180 minutos.

Ejemplo 8

Se prepararon gránulos de metronidazol como se describe en el Ejemplo 7. A continuación los gránulos se revistieron por atomización con un copolímero de ácido metacrílico de ácido metacrílico y metacrilato de metilo que tenía una relación de grupos carboxilo libre a grupos éster de 1:2 para proporcionar tres lotes que tenían ganancia de peso teórica sobre el revestimiento (ganancia de peso) de 15%, 20% y 25%.

Se estudió el efecto del grosor de revestimiento sobre la velocidad de liberación de metronidazol desde los gránulos de metronidazol en un aparato de disolución agitando cada lote de gránulos en un medio de fosfato tribásico de sodio a pH 6,6 y retirando muestras a intervalos de 15 minutos para medir, por HPLC, la cantidad de metronidazol en disolución. Los resultados se muestran en la Figura 6.

Como se puede ver en la Figura 6, el aumento del grosor del revestimiento disminuye significativamente la velocidad de liberación de fármaco. Los gránulos revestidos con una ganancia de peso de 15% proporcionan liberación completa de fármaco (100%) aproximadamente a los 120 minutos. Sin embargo, los gránulos revestidos con una ganancia de peso de 20% proporcionaron liberación de fármaco de 50% después de aproximadamente 120 minutos y liberación de fármaco de 100% después de aproximadamente 240 minutos, y los gránulos revestidos con una ganancia de peso de 25% proporcionaron liberación de fármaco de 50% después de aproximadamente 200 minutos y liberación de fármaco de 100% después de aproximadamente 300 minutos.

Ejemplo 9

Se prepararon gránulos de �-amilasa usando el proceso como se describe en el Ejemplo 1 con la excepción de que se disolvió �-amilasa en el fluido de granulación (agua). Las proporciones de los otros componentes eran 40% en peso de celulosa microcristalina (Avicel® PH 101), 20% en peso de lactosa monohidrato y 40% en peso de carmelosa de sodio reticulada (Ac-Di-Sol®).

A continuación los gránulos se revistieron por atomización con un copolímero de ácido metacrílico de ácido metacrílico y metacrilato de metilo que tenía una relación de grupos carboxilo libre a grupos éster de 1:2 para proporcionar tres lotes que tenían ganancia de peso teórica sobre el revestimiento (ganancia de peso) de 15%, 20% y 25%.

Se estudió el efecto del grosor de revestimiento sobre la velocidad de liberación de �-amilasa desde los gránulos de �-amilasa a pH 6,0 por colorimetría usando el análisis enzimático de Sigma para �-amilasa (EC 3.2.1.1)

(Sigma Aldrich Company Ltd., The Old Brickyard, New Road,

Gillingham, Dorset, SP8 4XT, Reino Unido) y los resultados se muestran en la Figura 7.

Como se puede ver en la Figura 7, igual que con los gránulos de metasulfobenzoato de prednisolona y los gránulos de metronidazol, el aumento del grosor del revestimiento disminuye significativamente la velocidad de

liberación de fármaco. La cantidad de liberación de �amilasa es directamente proporcional a la actividad observada. Los gránulos revestidos con una ganancia de peso de 15% proporcionaron actividad de amilasa máxima aproximadamente a los 240 minutos. Sin embargo, los gránulos revestidos con una ganancia de peso de 20% proporcionaron actividad del 50% de la total después de aproximadamente 180 minutos y actividad de 100% de la total después de aproximadamente 300 minutos. Los gránulos revestidos con una ganancia de peso de 25% proporcionaron actividad de 25% de la total después de aproximadamente 180 minutos pero, después de 300 minutos, se observó menos de 50% de la actividad total.

Los resultados de los Ejemplos 6 a 9 demuestran que la invención es aplicable a compuestos activos distintos de metasulfobenzoato de prednisolona. El alcance

de

la aplicación de la invención es por lo tanto

sorpren

dentemente amplio.

Se

apreciará que la invención no está

restringida a los detalles anteriormente descritos con referencia a las realizaciones preferidas, sino que se pueden hacer numerosas modificaciones y variaciones sin apartarse del alcance de la invención como se define por las siguientes reivindicaciones.

Claims (28)

1.

2.

3.

4.

5.

6.

34

Una composición farmacéutica oral que comprende dos o más pluralidades de gránulos, comprendiendo dichos gránulos un compuesto activo, en la que los gránulos de cada una de dichas pluralidades se revisten con un grosor diferente, como se determina por la ganancia de peso teórica sobre el revestimiento, de un material de revestimiento cuya disolución depende del pH a los de la otra pluralidad, en la que dicho material de revestimiento se aplica sobre la superficie de los gránulos, y de modo que el compuesto activo se libera en diferentes ubicaciones del tracto intestinal.

Una composición según se describe en la reivindicación 1, en la que los gránulos de cada pluralidad se revisten con el mismo material que los de la otra pluralidad.

Una composición según se describe en la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la que el material de revestimiento cuya disolución depende del pH es un material de polimetacrilato.

Una composición según se describe en la reivindicación 3, en la que el material de polimetacrilato comprende un copolímero de ácido metacrílico.

Una composición según se describe en la reivindicación 3 o la reivindicación 4, en la que el material de polimetacrilato comprende un copolímero de ácido metacrílico y metacrilato de metilo.

Una composición según se describe en cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5, en la que el material de

polimetacrilato se selecciona entre un copolímero de ácido metacrílico y metacrilato de metilo que tiene una relación de grupos carboxilo libre a grupos éster de aproximadamente 1:2, un copolímero de ácido metacrílico y metacrilato de metilo que tiene una relación de grupos carboxilo libre a grupos éster de aproximadamente 1:1 o una mezcla de los mismos.

7.

Una composición según se describe en cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6, en la que los gránulos se revisten con un copolímero de ácido metacrílico de ácido metacrílico y metacrilato de metilo que tiene una relación de grupos carboxilo libre a grupos éster de aproximadamente 1:2.

8.

Una composición según se describe en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que los gránulos tienen un diámetro en el intervalo de 800 a

1500 µm.

9.

Una composición según se describe en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que los gránulos se revisten con un material de revestimiento para una ganancia de peso teórica sobre el revestimiento en el intervalo de 5% a 30%.

10.

Una composición según se describe en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que los gránulos se revisten con el material de revestimiento para una ganancia de peso teórica sobre el revestimiento en el intervalo de 10% a 25%.

11.

Una composición según se describe en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el compuesto activo se libera en ubicaciones antes y después de la válvula íleo-cecal.

12.

Una composición según se describe en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el grosor de material de revestimiento que reviste los gránulos de cada pluralidad de gránulos es de incrementos elegidos para proporcionar un perfil de liberación homogéneo del compuesto activo a lo largo de al menos una porción seleccionada del tracto intestinal.

13.

Una composición según se describe en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende además una cápsula revestida entéricamente dentro de la que están contenidas las pluralidades de gránulos.

14.

Una composición según se describe en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que hay dos pluralidades de gránulos.

15.

Una composición según se describe en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que una primera pluralidad de gránulos se reviste para proporcionar una ganancia de peso teórica de 15% y una segunda pluralidad de partículas se reviste para proporcionar una ganancia de peso teórica de 20%.

16.

Una composición según se describe en la reivindicación 14 y la reivindicación 15, en la que la primera y segunda pluralidades de gránulos están presentes en una relación de aproximadamente 1:3.

17.

Una composición según se describe en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el compuesto activo se selecciona entre el grupo que consiste en péptidos, polipéptidos, proteínas, interferones, antagonistas de TNF, hormonas, citocinas, antagonistas de citocinas, analgésicos, antipiréticos, agentes antibacterianos, agentes

antiprotozoáricos, agentes antiinflamatorios, esteroides, probióticos, prebióticos, antibióticos, bisfosfonatos, agentes citotóxicos, inmunomoduladores y agentes antiparasitarios.

18.

Una composición según se describe en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el compuesto activo se selecciona entre el grupo que consiste en eritropoyetina, hormona de crecimiento humano, metronidazol, claritomicina, gentamicina, ciprofloxacina, rifabutina, ácido 5-aminosalicílico,

ácido 4-aminosalicílico, balsalazida, �-amilasa, paracetamol, metformina, metasulfobenzoato de prednisolona, ciclofosfamida, cisplatino, vincristina, metotrexato, azatioprina, ciclosporina y albendazol.

19.

Una composición según se describe en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el compuesto activo se selecciona entre el grupo que consiste en metasulfobenzoato de prednisolona,

paracetamol, metronidazol y �-amilasa.

20.

Uso del grosor de revestimiento de material de revestimiento cuya disolución depende del pH sobre gránulos que comprenden un compuesto activo, en el que el material de revestimiento se aplica sobre la superficie de los gránulos, para controlar el perfil de liberación del compuesto activo en el tracto intestinal.

21.

Un uso según se describe en la reivindicación 20, en el que el material de revestimiento es un material de polimetacrilato.

22.

Un uso según se describe en la reivindicación 21, en el que material de polimetacrilato comprende un copolímero de ácido metacrílico.

23.

Un uso según se describe en la reivindicación 21 o la reivindicación 22, en el que material de polimetacrilato comprende un copolímero de ácido metacrílico y metacrilato de metilo.

24.

Un uso según se describe en cualquiera de las reivindicaciones 20 a 23, en el que el material de polimetacrilato se selecciona entre un copolímero de ácido metacrílico y metacrilato de metilo que tiene una relación de grupos carboxilo libre a grupos éster de aproximadamente 1:2, un copolímero de ácido metacrílico y metacrilato de metilo que tiene una relación de grupos carboxilo libre a grupos éster de aproximadamente 1:1 o una mezcla de los mismos.

25.

El uso según se describe en cualquiera de las reivindicaciones 20 a 24, en el que el compuesto activo se selecciona entre el grupo que consiste en los compuestos definidos en cualquiera de las reivindicaciones 17 a 19.

26.

Una composición oral según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 para uso en la terapia o la diagnosis que se practica sobre el cuerpo humano o animal.

27.

Uso de un material de revestimiento cuya disolución depende del pH en la preparación de un medicamento según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 para el tratamiento de trastornos del tracto intestinal.

28.

Un uso según se describe en la reivindicación 27, en el que el material de revestimiento es un material de polimetacrilato.

5 29. Un uso según se describe en la reivindicación 27 o la reivindicación 28, en el que el material de revestimiento es un material de polimetacrilato cuya disolución depende del pH.

10 30. Un uso según se describe en la reivindicación 27 o la 29 para el tratamiento de la enfermedad de Crohn.