ITMI20101512A1 - Composizioni di beclometasone dipropionato in microsfere gastroresistenti a rilascio modificato e processo per il loro ottenimento - Google Patents

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ITMI20101512A1
ITMI20101512A1 IT001512A ITMI20101512A ITMI20101512A1 IT MI20101512 A1 ITMI20101512 A1 IT MI20101512A1 IT 001512 A IT001512 A IT 001512A IT MI20101512 A ITMI20101512 A IT MI20101512A IT MI20101512 A1 ITMI20101512 A1 IT MI20101512A1
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Description

"Composizioni di beclometasone dipropionato in microsfere gastroresistenti a rilascio modificato e processo per il loro ottenimento"
SFONDO DELL’INVENZIONE
Le malattie infiammatorie croniche intestinali sono un gruppo eterogeneo di patologie caratterizzate da fasi alterne di attività e remissione. Sono affezioni a carattere infiammatorio, ad esordio acuto o subdolo, che coinvolgono prevalentemente, ma non esclusivamente, l’intestino, con decorso cronico ed attività ed andamento fluttuanti nel tempo.
Queste malattie rappresentano una problematica di crescente importanza, anche perché la loro incidenza e prevalenza sono in aumento sia a causa dei fattori ambientali tipici delle società industrializzate, sia per la migliorata capacità diagnostica dei sanitari di riferimento.
In questo gruppo di malattie, le più significative sono la colite ulcerosa ed il morbo di Crohn, patologie gravi ed invalidanti, che influiscono negativamente sulla qualità di vita dei pazienti oltre che sul loro stato di salute.
La colite ulcerosa à ̈ una malattia infiammatoria del colon che comporta prevalentemente ulcerazioni e sanguinamento della mucosa intestinale, forte dolore addominale e diarrea. E’ una patologia solitamente a decorso cronico, con esacerbazioni acute della sintomatologia (dolore addominale, diarrea, rettoragia, urgenza fecale, anemia, perdita di peso, malessere generale). Talvolta si presenta con un decorso fulminante. L’incidenza della colite ulcerosa oscilla fra i 3 e 20 nuovi casi/100.000 abitanti l’anno. La fascia d’età più colpita à ̈ quella fra i 20 ed i 40 anni. Fra le complicanze della malattia sono da ricordare la stenosi o la perforazione intestinale, l’emorragia massiva, il megacolon tossico, il cancro. Le complicanze sono responsabili del decesso entro un anno dall’esordio della malattia nel 4-6% dei soggetti oltre i 60 anni.
Il morbo di Crohn à ̈ una patologia infiammatoria cronica che può localizzarsi a qualunque livello del canale oro-digerente. L’età di insorgenza à ̈ tipicamente fra i 15 ed i 40 anni, ma può insorgere anche nei bambini. L’incidenza in Italia à ̈ di 4-5 casi/100.000 abitanti l’anno (molto più elevata nel Nord Europa e USA), con una prevalenza di circa 52 casi/100.000 abitanti. Il tratto più frequentemente interessato à ̈ l’ileo terminale ed il primo tratto del colon. Il processo infiammatorio interessa tutta la parete intestinale, e può causare complicanze anche ad organi adiacenti. Possono associarsi manifestazioni a distanza di tipo autoimmunitario, ad esempio a carico della pelle, degli occhi e delle articolazioni. La complicanza locale più comune à ̈ rappresentata dall’occlusione intestinale; in diversi casi, à ̈ necessaria la resezione chirurgica di un tratto intestinale. Complessivamente, la malattia à ̈ gravata da una mortalità circa doppia di quella della popolazione di riferimento. I corticosteroidi o cortisonici rappresentano una classe di farmaci molto importante impiegata nella terapia delle malattie infiammatorie croniche intestinali. Essi sono analoghi di sostanze di tipo ormonale prodotte fisiologicamente dall’organismo nella ghiandola surrenale e sono caratterizzati da un’elevata attività anti-infiammatoria.
I glucocorticoidi, appartenenti alla classe dei corticosteroidi, sopprimono l’infiammazione attraverso la riduzione dell’essudato infiammatorio, la riduzione della produzione di mediatori infiammatori, la riduzione del reclutamento di cellule infiammatorie nel sito di infiammazione e la ridotta attivazione delle cellule infiammatorie.
Il riconoscimento della loro efficacia terapeutica nelle patologie intestinali infiammatorie risale a circa 50 anni orsono e, da allora, il loro utilizzo ha modificato grandemente la storia naturale delle malattie, che prima erano malattie di competenza prevalentemente chirurgica.
I corticosteroidi tradizionali si utilizzano esclusivamente nelle forme moderate-severe di malattia (ad esempio utilizzando alte dosi di prednisone per via parenterale).
E’ inoltre possibile l’utilizzo dei cortisonici per via topica, associati ai clisteri di mesalazina, che possono ad esempio essere particolarmente efficaci nelle forme distali di colite ulcerosa. Bisogna però ricordare che i cortisonici usati per via sistemica, oltre a questi benefici comportano, soprattutto se utilizzati per cicli ripetuti, una serie di eventi avversi importanti dovuti in gran parte alla loro azione sull’asse ipofisi-corticosurrenalico (per esempio, diabete, osteoporosi, ipertensione arteriosa, cataratta, irsutismo, disturbi psichici, eccetera). D’altra parte, i cortisonici per via rettale, pur presentando minori effetti collaterali, non permettono di raggiungere i tratti prossimali del colon.
Il Beclometasone dipropionato (BDP) à ̈ un cortisonico 500 volte più potente dell'idrocortisone, scarsamente idrosolubile, inattivato a livello epatico, dotato di elevata affinità recettoriale, con scarso assorbimento intestinale ed assenza di inibizione dell'asse ipofisi-cortico-surrenalico. E’ attualmente impiegato nel trattamento della colite ulcerosa sia per via orale, in forma di compresse a rilascio prolungato, sia come clisma liquido o schiuma rettale.
In generale, ad oggi, nel trattamento delle patologie del colon discendente o del retto, si ricorre preferibilmente all’applicazione locale del principio attivo, tramite clisteri o clismi, per evitare l’assorbimento del principio attivo durante il percorso gastrointestinale prima che questo raggiunga il colon o il retto. Di conseguenza, il rilascio di agenti farmacologicamente attivi a livello del colon o del retto si può ottenere solo attraverso somministrazione rettale tramite, per esempio, schiume, clismi liquidi, gel o supposte, associati ad una formulazione idonea assunta per via orale la quale, nella maggior parte dei casi, incontra una migliore compliance del paziente rispetto alla somministrazione rettale.
Le uniche composizioni farmaceutiche per uso orale contenenti BDP attualmente sul mercato (Clipper®) sono formulate in compresse a rilascio prolungato.
La domanda di brevetto US2006/0210631 descrive composizioni farmaceutiche a rilascio modificato per la somministrazione orale di un principio attivo al colon in cui detto principio attivo à ̈ parte di un nucleo. Il fatto che il principio attivo sia inserito all’interno di un nucleo, come nelle formulazioni note nell’arte, può portare ad un rilascio disomogeneo dello stesso e addirittura può non garantirne il completo rilascio.
E’ pertanto sentita la necessità di composizioni solide orali che assicurino standard più elevati in termini di rilascio, oltre che di distribuzione ed omogeneità di contenuto del principio attivo stesso rispetto alle composizioni note nell’arte.
DESCRIZIONE DELL’INVENZIONE
Si à ̈ ora sorprendentemente trovato che, proprio attraverso una sofisticata tecnica formulativa, à ̈ possibile ottenere composizioni farmaceutiche migliorate contenenti beclometasone dipropionato sotto forma di microsfere gastroresistenti a rilascio modificato per la somministrazione orale, in grado di veicolare e rilasciare a livello della mucosa dell’intestino, preferibilmente dell’ileo e/o del colon, una quantità adeguata e più modulata di principio attivo rispetto a quanto attualmente presente sul mercato.
La composizione farmaceutica secondo la presente invenzione assicura inoltre una maggior superficie di contatto del principio attivo con il tessuto bersaglio, ovvero la mucosa alterata nel tratto intestinale, permettendo così una migliore risposta all’azione farmacologica. L’effetto antiinfiammatorio topico del beclometasone dipropionato à ̈ infatti in questo modo amplificato dall’aumentata superficie di contatto del farmaco con la mucosa intestinale. La composizione farmaceutica secondo la presente invenzione differisce da quanto descritto nell’arte nota in quanto il principio attivo à ̈ nebulizzato su di un nucleo inerte di microsfere e non à ̈ inserito all’interno di detto nucleo. Pertanto, la composizione farmaceutica secondo la presente invenzione porta ad un rilascio omogeneo e completo del principio attivo a livello del tessuto bersaglio garantendo così una migliorata risposta farmacologica, oltre a presentare una migliore distribuzione ed omogeneità di contenuto del principio attivo.
La composizione farmaceutica secondo la presente invenzione garantisce inoltre un rilascio di principio attivo più sito-specifico rispetto a quanto attualmente presente sul mercato (per esempio, rispetto al Clipper®-compresse a rilascio prolungato), ovvero garantisce una percentuale di rilascio del principio attivo superiore a circa il 70%, preferibilmente pari a circa l’80%, nella mucosa intestinale, preferibilmente nell’ileo, più preferibilmente nell’ileo distale, e/o nel colon.
Tale profilo di rilascio avviene a pH 7,2 dopo circa un’ora dall’arrivo delle microsfere gastroresistenti a rilascio modificato al suddetto sito specifico di rilascio o interessato dalla patologia (vedi Figura 1).
La presente invenzione si riferisce quindi a composizioni farmaceutiche di beclometasone dipropionato (da qui in avanti indicato anche come “principio attivo†oppure “BDP†) in microsfere gastroresistenti a rilascio modificato ed al loro uso per via orale nel trattamento di patologie infiammatorie del tratto intestinale.
Dette composizioni in microsfere comprendono:
a) un nucleo comprendente microsfere di materiale inerte;
b) uno strato intermedio comprendente beclometasone dipropionato ed almeno un eccipiente fisiologicamente accettabile;
c) un rivestimento gastroresistente a rilascio modificato.
La presente invenzione si riferisce inoltre ad un processo per l’ottenimento di dette composizioni.
Secondo la presente invenzione, il termine “microsfere†si intende comprendere pellets, granuli, microgranuli con una dimensione preferibilmente inferiore a circa 1000 micron.
Secondo la presente invenzione, con il termine “inerte†si intende un substrato, o nucleo, farmacologicamente inattivo e che non modifica il rilascio del principio attivo dalla forma farmaceutica.
Secondo la presente invenzione, il termine “microsfere gastroresistenti a rilascio modificato†indica le microsfere gastroresistenti contenenti BDP dell’invenzione che passano inalterate il tratto gastrico rilasciando il principio attivo a livello intestinale, preferibilmente a livello dell’ileo, più preferibilmente dell’ileo distale, e/o del colon.
Secondo la presente invenzione, i termini “rivestimento gastroresistente a rilascio modificato†, “pellicola gastroresistente a rilascio modificato†, “film gastroresistente a rilascio modificato†indicano uno strato che, applicato sulle microsfere contenenti BDP dell’invenzione, permette che dette microsfere passino inalterate il tratto gastrico rilasciando il principio attivo a livello intestinale, preferibilmente a livello dell’ileo, più preferibilmente dell’ileo distale, e/o del colon.
Le composizioni secondo la presente invenzione comprendono quindi un nucleo di microsfere di un materiale inerte sul quale à ̈ applicato il beclometasone dipropionato ed almeno un eccipiente fisiologicamente accettabile, a sua volta rivestito da una pellicola gastroresistente a rilascio modificato, preferibilmente pH-dipendente e/o tempo-dipendente.
Le microsfere di materiale inerte secondo la presente invenzione sono caratterizzate dall’avere una granulometria media preferibilmente compresa tra 100 e 1000 micron, più preferibilmente tra 350 e 500 micron.
Dette microsfere sono costituite preferibilmente da substrati inerti, più preferibilmente diluenti. Detti diluenti secondo l’invenzione sono preferibilmente scelti tra cellulosa microcristallina, saccarosio, amido di mais, lattosio e/o una loro miscela.
Lo strato intermedio comprende beclometasone dipropionato ed almeno un eccipiente fisiologicamente accettabile, preferibilmente in grado di fornire le prestazioni di rilascio desiderate.
Esempi di eccipienti fisiologicamente accettabili sono preferibilmente scelti tra agenti sospendenti e/o glidanti, agenti filmanti, agenti plasticizzanti e/o una loro miscela.
Agenti sospendenti e/o glidanti secondo la presente invenzione sono preferibilmente scelti tra silice colloidale anidra, talco e/o una loro miscela. Agenti filmanti secondo la presente invenzione sono preferibilmente scelti tra alchilcellulosa, idrossialchilcellulosa, polivinilpirrolidone (PVP), alcool polivinilico (PVA) e/o una loro miscela. Detta alchilcellulosa à ̈ preferibilmente scelta tra metilcellulosa, etilcellulosa e/o una loro miscela. Detta idrossialchilcellulosa à ̈ preferibilmente scelta tra idrossipropilmetil cellulosa (HPMC), idrossipropilcellulosa (HPC) e/o una loro miscela.
Agenti plasticizzanti secondo la presente invenzione sono preferibilmente scelti tra polialchilenglicoli, glicoli e/o una loro miscela. Più preferibilmente, detti agenti plasticizzanti sono scelti tra polietilenglicole (PEG) 400, polietilenglicole (PEG) 6000, glicole propilenico, trietilcitrato, triacetina e/o una loro miscela.
Il rivestimento gastroresistente a rilascio modificato secondo la presente invenzione preferibilmente comprende polimeri e/o copolimeri dell’acido acrilico e/o dell’acido metacrilico, ftalati e/o una loro miscela.
Esempi di polimeri e/o copolimeri dell’acido acrilico e/o dell’acido metacrilico sono quelli comunemente disponibili sul mercato.
Preferibilmente, detti polimeri e/o copolimeri dell’acido acrilico e/o dell’acido metacrilico sono preferibilmente scelti tra il copolimero dell’acido metacrilico tipo B, il copolimero dell’acido metacrilico tipo C (Eudragit L100-55) e/o una loro miscela.
Esempi di ftalati secondo la presente invenzione sono preferibilmente ftalato di idrossipropilmetilcellulosa (HPMC), ftalato di cellulosa acetato e/o una loro miscela.
Il rivestimento gastroresistente a rilascio modificato secondo l’invenzione può ulteriormente comprendere uno o più ulteriori eccipienti fisiologicamente accettabili, preferibilmente agenti plasticizzanti, agenti sospendenti e/o glidanti, agenti alcalini e/o una loro miscela.
Agenti plasticizzanti secondo l’invenzione sono preferibilmente scelti tra polialchilenglicoli, glicoli e/o una loro miscela. Più preferibilmente, detti agenti plasticizzanti sono scelti tra polietilenglicole (PEG) 400, polietilenglicole (PEG) 6000, glicole propilenico, trietilcitrato, triacetina e/o una loro miscela.
Agenti sospendenti e/o glidanti secondo l’invenzione sono preferibilmente scelti tra silice colloidale anidra (Aerosil 200), talco e/o una loro miscela. Agenti alcalini secondo l’invenzione sono preferibilmente scelti tra sali inorganici di metalli alcalini o alcalino terrosi (la cui porzione anionica, che non deve influenzare negativamente le propietà adesive del rivestimento, può essere costituita preferibilmente da borati, silicati, carbonati) e/o ammoniaca.
Il beclometasone dipropionato à ̈ presente nelle composizioni dell’invenzione in una quantità che varia preferibilmente dallo 0,1 al 10% in peso, rispetto al peso totale della composizione, più preferibilmente dallo 0,5 al 5%.
Le microsfere di materiale inerte secondo la presente invenzione sono preferibilmente presenti nelle composizioni in una quantità che varia dal 50 al 70%, rispetto al peso totale della composizione, più preferibilmente circa il 66%.
Il rivestimento gastroresistente a rilascio modificato secondo la presente invenzione à ̈ preferibilmente presente nelle composizioni in una quantità che varia dal 20 al 40%, rispetto al peso totale della composizione, più preferibilmente dal 20 al 35%.
Le microsfere gastroresistenti a rilascio modificato secondo la presente invenzione, ovvero le microsfere di materiale inerte su cui à ̈ stato applicato il beclometasone dipropionato ed il rivestimento gastroresistente a rilascio modificato, sono caratterizzate da una granulometria media preferibilmente compresa tra 0,200 e 1,60 mm, più preferibilmente tra 0,500 e 0,710 mm. La composizione in microsfere secondo l’invenzione à ̈ poi ripartita in capsule, preferibilmente capsule rigide di gelatina, contenenti una quantità di principio attivo per capsula preferibilmente compresa tra 0,5 e 10 mg, più preferibilmente tra 1 e 5 mg.
Costituisce un ulteriore oggetto della presente invenzione un processo per la preparazione di dette composizioni in microsfere che comprende due fasi:
I) fase di caricamento del principio attivo (API);
II) fase di rivestimento con un film gastroresistente a rilascio modificato.
Dette fasi sopra riportate permettono di ottenere le composizioni in microsfere secondo la presente invenzione con la prestazione di rilascio desiderata.
La fase di caricamento I) può comprendere i seguenti passaggi:
Ia) pre-riscaldamento delle microsfere di materiale inerte in letto fluido; Ib) preparazione di una sospensione contenente il principio attivo ed almeno un eccipiente fisiologicamente accettabile;
Ic) nebulizzazione della suddetta sospensione sulle suddette microsfere in letto fluido (fase di spruzzo);
Id) essiccamento;
Ie) raffreddamento ad una temperatura preferibilmente compresa tra 25 e 30°C.
Preferibilmente, la sospensione di cui al suddetto passaggio Ib) contiene beclometasone dipropionato in associazione ad almeno un agente sospendente e/o glidante, almeno un agente filmante, almeno un agente plasticizzante ed almeno un solvente idrofilo, preferibilmente acqua.
Agenti sospendenti e/o glidanti secondo l’invenzione sono preferibilmente scelti tra silice colloidale anidra (Aerosil 200), talco e/o una loro miscela. Agenti filmanti secondo la presente invenzione sono preferibilmente scelti tra idrossiachililcellulosa, polivinilpirrolidone (PVP), alcool polivinilico (PVA) e/o una loro miscela. Detta alchilcellulosa à ̈ preferibilmente scelta tra metilcellulosa, etilcellulosa e/o una loro miscela. Detta idrossiachililcellulosa à ̈ preferibilmente scelta tra idrossipropilmetil cellulosa (HPMC), idrossipropilcellulosa (HPC) e/o una loro miscela.
Agenti plasticizzanti secondo la presente invenzione sono preferibilmente scelti tra polialchilenglicoli, glicoli e/o una loro miscela. Più preferibilmente, detti agenti plasticizzanti sono scelti tra polietilenglicole (PEG) 400, polietilenglicole (PEG) 6000, glicole propilenico, trietilcitrato, triacetina e/o una loro miscela.
Secondo una realizzazione preferita dell’invenzione sono impiegate microsfere di cellulosa microcristallina con una granulometria compresa tra 350 e 500 micron, Aerosil 200 (agente sospendente), idrossipropilmetil cellulosa HPMC (agente filmante) ed acqua depurata (solvente).
In una forma di realizzazione della presente invenzione, la sospensione à ̈ filtrata, preferibilmente con una rete da 100 a 300 micron, più preferibilmente con una rete da 150 a 180 micron, ancora più preferibilmente con una rete di circa 150 micron prima di essere nebulizzata nel letto fluido.
Una volta ottenute le microsfere con il beclometasone dipropionato applicato sulla loro superificie, il processo della presente invenzione prevede la fase di rivestimento delle microsfere con un film gastroresistente a rilascio modificato II) che comprende a sua volta i seguenti passaggi: IIa) riscaldamento in letto fluido delle microsfere ottenute nella fase di caricamento (I);
IIb) preparazione di una sospensione e/o soluzione contenente almeno un agente per il rivestimento gastroresistente a rilascio modificato ed uno o più eccipienti fisiologicamente accettabili;
IIc) nebulizzazione della suddetta sospensione e/o soluzione sulle suddette microsfere in letto fluido (fase di spruzzo);
IId) essiccamento;
IIe) raffreddamento ad una temperatura preferibilmente compresa tra 25 e 30°C.
In una forma di realizzazione preferita della presente invenzione la fase di rivestimento gastroresistente a rilascio modificato (filmatura) delle microsfere ottenute durante la fase di caricamento avviene in un unico passaggio, così da garantire la formazione di un film gastroresistente a rilascio modificato omogeneo.
In un’ulteriore forma di realizzazione della presente invenzione la fase di rivestimento gastroresistente a rilascio modificato (filmatura) delle microsfere ottenute durante la fase di caricamento avviene in due passaggi. Si à ̈ osservato che la filmatura in due passaggi non influisce sul profilo di dissoluzione del beclometasone dipropionato.
Preferibilmente, la sospensione e/o soluzione di cui al suddetto passaggio IIb) contiene almeno un agente per il rivestimento gastroresistente a rilascio modificato ed almeno un agente plasticizzante, almeno un agente sospendente e/o glidante, almeno un agente alcalino ed almeno un solvente idrofilo, preferibilmente acqua.
Il rivestimento gastroresistente a rilascio modificato secondo la presente invenzione preferibilmente comprende polimeri e/o copolimeri dell’acido acrilico e/o dell’acido metacrilico, ftalati e/o una loro miscela.
Esempi di polimeri e/o copolimeri dell’acido acrilico e/o dell’acido metacrilico sono quelli comunemente disponibili sul mercato. Più preferibilmente, detto rivestimento gastroresistente a rilascio modificato comprende il copolimero dell’acido metacrilico tipo B, il copolimero dell’acido metacrilico tipo C (Eudragit L100-55) e/o una loro miscela.
Esempi di ftalati secondo la presente invenzione sono preferibilmente ftalato di idrossipropilmetilcellulosa (HPMC), ftalato di cellulosa acetato e/o una loro miscela.
Agenti plasticizzanti secondo l’invenzione sono preferibilmente scelti tra polialchilenglicoli, glicoli e/o una loro miscela. Più preferibilmente, detti agenti plasticizzanti sono scelti tra polietilenglicole (PEG) 400, polietilenglicole (PEG) 6000, glicole propilenico, trietilcitrato, triacetina e/o una loro miscela.
Agenti sospendenti e/o glidanti secondo l’invenzione sono preferibilmente scelti tra silice colloidale anidra (Aerosil 200), talco e/o una loro miscela. Agenti alcalini secondo l’invenzione sono preferibilmente scelti tra sali inorganici di metalli alcalini o alcalino terrosi (la cui porzione anionica, che non deve influenzare negativamente le propietà adesive del rivestimento, può essere costituita preferibilmente da borati, silicati, carbonati) e/o ammoniaca.
Secondo una realizzazione preferita dell’invenzione sono impiegati copolimeri dell’acido metacrilico (EUDRAGIT S100) (rivestimento gastroresistente a rilascio modificato), trietil citrato (plasticizzante), silice colloidale anidra (Aerosil 200) (agente sospendente), una soluzione al 30% di ammoniaca (agente alcalino) ed acqua depurata.
In una forma di realizzazione preferita della presente invenzione, la sospensione per il film di rivestimento gastroresistente a rilascio modificato à ̈ filtrata con una rete da 100 a 300 micron, più preferibilmente con una rete da 150 a 180 micron, ancora più preferibilmente con una rete da circa 180 micron prima di essere nebulizzata nel letto fluido.
Il processo per la preparazione della composizione farmaceutica secondo la presente invenzione à ̈ preferibilmente effettuato utilizzando una sola apparecchiatura, più preferibilmente un letto fluido, ancora più preferibilmente un letto fluido INNOJET classe VENTILUS.
Ulteriore oggetto della presente invenzione à ̈ costituito dalle composizioni farmaceutiche ottenibili secondo il processo sopra descritto.
Ulteriore oggetto della presente invenzione sono le composizioni secondo la presente invenzione per uso nel trattamento di patologie infiammatorie del tratto intestinale.
Le suddette patologie sono preferibilmente scelte tra colite ulcerosa e morbo di Crohn.
Le composizioni secondo la presente invenzione possono essere somministrate all’uomo, inteso sia come soggetto adulto che come “popolazione pediatrica†, dove con il termine “popolazione pediatrica†si identifica quella parte di popolazione dalla nascita ai diciotto anni.
Inoltre, dette composizioni possono essere somministrate ad un paziente simultaneamente, separatamente o sequenzialmente alla terapia convenzionale.
Gli esempi che seguono illustrano l’invenzione in maggior dettaglio senza in alcun modo limitarla. I valori quantitativi espressi negli esempi che seguono sono espressi in percentuale, rispetto al peso totale della composizione.
ESEMPI
Esempio 1:
Su microsfere di cellulosa microcristallina, Ã ̈ nebulizzata una sospensione contenente BDP, Aerosil 200 (agente sospendente), idrossipropilmetil cellulosa HPMC (agente filmante) ed acqua depurata (solvente).
Le quantità in peso dei componenti di detta formulazione sono riassunte nella Tabella 1 sotto riportata:
Tabella 1:
Componente % sul secco Quantità teorica 100 Kg (Kg)
BDP 1,52 1,52
HPMC 2,64 2,64
Aerosil 200 0,66 0,66
Acqua depurata* -- 43,35
Peso totale della sospensione -- 48,17
Cellulosa microcristallina microsfere 95,18 95,18
* Componente eliminato durante la lavorazione
La fase di caricamento I) comprende i seguenti passaggi:
Ia) pre-riscaldamento delle microsfere di cellulosa microcristallina in letto fluido;
Ib) preparazione di una sospensione contenente il principio attivo ed almeno un eccipiente fisiologicamente accettabile;
Ic) nebulizzazione della suddetta sospensione sulle suddette microsfere in letto fluido (fase di spruzzo);
Id) essiccamento;
Ie) raffreddamento ad una temperatura preferibilmente compresa tra 25 e 30°C.
La sospensione contenente di cui al passaggio Ib) à ̈ preparata secondo la seguente modalità:
1) disperdere sotto agitazione HPMC nell’intera quota di acqua depurata fino a completa dissoluzione;
2) addizionare alla fase 1) sotto agitazione: Aerosil 200 e BDP;
3) lasciare sotto agitazione per 20-40 minuti;
4) omogeneizzare la fase 3) fino ad ottenere una sospensione omogenea. Il caricamento del principio attivo sulle microsfere di cellulosa microcristallina à ̈ effettuato secondo l’invenzione utilizzando il letto fluido INNOJET VENTILUS 1.
I parametri operativi per una realizzazione della presente invenzione su scala di laboratorio sono riassunti nella Tabella 2 sotto riportata.
Tabella 2
Fase Unità Pre- Spruzzo Esiccamento riscaldamento
Temperatura prodotto °C 32-36 34 40 Temperatura aria IN °C 38-40 34-36 40 Quantità aria IN m<3>/h 40-44 44-46 46-50 Temperatura ARIA OUT °C 32-36 32-36 36-40 Pressione di nebulizzazione bar 1,5-1,7
Velocità pompa peristaltica % 10-20
Portata g/min 0,7-2,5
Durata 45-60 min 4-6 ore 15 min La sospensione di rivestimento à ̈ filtrata con una rete da circa 150 micron prima di essere nebulizzata nel letto fluido.
Esempio 2:
Per la preparazione del rivestimento gastroresistente a rilascio modificato sono impiegati copolimeri dell’acido metacrilico tipo B (EUDRAGIT S100) (rivestimento gastroresistente a rilascio modificato), trietil citrato (plasticizzante), silice colloidale anidra (Aerosil 200) (agente sospendente), una soluzione al 30% di ammoniaca (agente alcalino) ed acqua depurata. Le quantità in peso dei componenti di detta formulazione sono riassunte nella Tabella 3 sotto riportata:
Tabella 3:
Componente % sul secco Quantità teorica 100 Kg (Kg)
EUDRAGIT S100 22,03 22,03
Trietil citrato 11,02 11,02
Aerosil 200 0,66 0,66
Soluzione al 30% di ammoniaca 0,19 0,847
Acqua depurata* -- 135,25
Peso totale della sospensione -- 169,81
BPD microsfere rivestite 1.52% 66,10 66,10 *Componente eliminato durante la lavorazione
In questo caso la percentuale di BDP nella composizione in microsfere gastroresistenti a rilascio modificato à ̈ pari a 1%.
La fase di rivestimento gastroresistente a rilascio modificato II) comprende i seguenti passaggi:
IIa) riscaldamento in letto fluido delle microsfere ottenute nella fase di caricamento (I);
IIb) preparazione di una sospensione contenente almeno un agente per il rivestimento gastroresistente a rilascio modificato ed uno o più eccipienti fisiologicamente accettabili;
IIc) nebulizzazione della suddetta sospensione sulle suddette microsfere in letto fluido (fase di spruzzo);
IId) essiccamento;
IIe) raffreddamento ad una temperatura preferibilmente compresa tra 25 e 30°C.
La sospensione contenente il rivestimento gastroresistente a rilascio modificato à ̈ preparata secondo la seguente modalità:
1) solubilizzare sotto agitazione la soluzione ammoniacale al 30% in circa l’11% del totale di acqua depurata fino a completa dissoluzione;
2) versare nel dissolutore finale circa il 68% di acqua depurata e disperdere sotto agitazione EUDRAGIT S100 per circa 15 minuti.
3) unire sempre sotto agitazione la fase 1) alla fase 2) facendola percolare lontano dall’asta evitando la formazione di grumi e lasciare sotto agitazione per almeno 60 minuti;
4) addizionare il trietilcitrato e lasciare sotto agitazione per un’ora;
5) disperdere in un contenitore a parte Aerosil 200 in circa il 20% di acqua depurata ed omogeneizzare;
6) unire sotto agitazione la fase 5) alla fase 4).
La fase II di rivestimento gastroresistente a rilascio modificato à ̈ effettuata secondo l’invenzione utilizzando il letto fluido INNOJET VENTILUS 1. I parametri operativi per una realizzazione della presente invenzione su scala di laboratorio sono riassunti nella Tabella 4 sotto riportata.
Tabella 4
Fase Unità Riscaldamento Spruzzo Esiccamento Temperatura prodotto °C 29 34 40 Temperatura aria IN °C 38 36-38 40 Quantità aria IN m<3>/h 40 40-44 44 Temp ARIA OUT °C 27-29 29-34 36-40 Pressione di nebulizzazione bar 2
Velocità pompa peristaltica % 10-32
Portata g/min 0,7-2,0
Durata 15-30 min 10-12 ore 60 min
La sospensione di rivestimento à ̈ filtrata con una rete da circa 180 micron prima di essere nebulizzata nel letto fluido.
Esempio 3:
Secondo la metodica descritta negli Esempi 1 e 2 Ã ̈ stata preparata una composizione farmaceutica avente la composizione quali-quantitativa qui sotto riportata.
Componente % in peso Funzione
BDP 0,50 API
Cellulosa microcristallina 63,56 Substrato inerte
Silice colloidale anidra 1,10 Agente sospendente Idrossipropilmetil cellulosa 1,74 Agente filmante Copolimeri dell’acido metacrilico 22,08 Agente gastroresistente Trietil Citrato 11,02 Plasticizzante
Totale 100,00
Esempio 4:
Secondo la metodica descritta negli Esempi 1 e 2 Ã ̈ stata preparata una composizione farmaceutica avente la composizione quali-quantitativa qui sotto riportata.
Componente % in peso Funzione
BDP 0,50 API
Cellulosa microcristallina 63,36 Substrato inerte
Silice colloidale anidra 1,10 Agente sospendente Idrossipropilmetil cellulosa 1,74 Agente filmante
Peg 400 0,20 Elasticizzante/enhancer Copolimeri dell’acido metacrilico 22,08 Agente gastroresistente Trietil Citrato 11,02 Plasticizzante
Totale 100,00
Esempio 5:
Profili di dissoluzione delle microsfere gastroresistenti a rilascio modificato contenenti il principio attivo di 3 lotti (Lotto 1, Lotto 2, Lotto 3).
Lotto 1
pH Tempo (min) % di rilascio
1 120 0,0
6,5 60 0,15
7,2 60 81,7
Lotto 2
pH Tempo (min) % di rilascio
1 120 0,0
6,5 60 0,0
7,2 60 79,12
Lotto 3
pH Tempo (min) % di rilascio
1 120 0,0
6,5 60 0,0
7,2 60 75,93
Nella Figura 1 Ã ̈ riportato il profilo di dissoluzione completo del Lotto 2, a pH 7,2.

Claims (28)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Composizione farmaceutica in microsfere gastroresistenti a rilascio modificato comprendente: a) un nucleo comprendente microsfere di materiale inerte; b) uno strato intermedio comprendente beclometasone dipropionato ed almeno un eccipiente fisiologicamente accettabile; c) un rivestimento gastroresistente a rilascio modificato.
  2. 2. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 1, caratterizzata dal fatto che dette microsfere di materiale inerte hanno una granulometria media compresa tra 100 e 1000 micron, preferibilmente tra 350 e 500 micron.
  3. 3. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 2, caratterizzata dal fatto che detto materiale inerte à ̈ un diluente.
  4. 4. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 3, caratterizzata dal fatto che detto diluente à ̈ scelto tra cellulosa microcristallina, saccarosio, amido di mais, lattosio e/o una loro miscela.
  5. 5. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 1, caratterizzata dal fatto che detto almeno un eccipiente fisiologicamente accettabile à ̈ scelto tra agenti sospendenti e/o glidanti, agenti filmanti, agenti plasticizzanti e/o una loro miscela.
  6. 6. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 5, caratterizzata dal fatto che detti agenti sospendenti e/o glidanti sono scelti tra silice colloidale anidra, talco e/o una loro miscela.
  7. 7. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 5, caratterizzata dal fatto che detti agenti filmanti sono scelti tra alchilcellulosa idrossialchilcellulosa, polivinilpirrolidone (PVP), alcool polivinilico (PVA) e/o una loro miscela.
  8. 8. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 7, caratterizzata dal fatto che detta alchilcellulosa à ̈ scelta tra metilcellulosa, etilcellulosa e/o una loro miscela.
  9. 9. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 7, caratterizzata dal fatto che detta idrossiachililcellulosa à ̈ scelta tra idrossipropilmetil cellulosa (HPMC), idrossipropilcellulosa (HPC) e/o una loro miscela.
  10. 10. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 5, caratterizzata dal fatto che detti agenti plasticizzanti sono scelti tra polialchilenglicoli, glicoli e/o una loro miscela, preferibilmente, detti agenti plasticizzanti sono scelti tra polietilenglicole (PEG) 400, polietilenglicole (PEG) 6000, glicole propilenico, trietilcitrato, triacetina e/o una loro miscela.
  11. 11. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 1, caratterizzata dal fatto che detto rivestimento gastroresistente a rilascio modificato comprende polimeri e/o copolimeri dell’acido acrilico e/o dell’acido metacrilico, ftalati e/o una loro miscela.
  12. 12. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 11, caratterizzata dal fatto che detti polimeri e/o copolimeri dell’acido acrilico e/o dell’acido metacrilico sono scelti tra il copolimero dell’acido metacrilico tipo B, il copolimero dell’acido metacrilico tipo C e/o una loro miscela.
  13. 13. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 11, caratterizzata dal fatto che detto ftalato à ̈ lo ftalato di idrossipropilmetilcellulosa (HPMC), ftalato di cellulosa acetato e/o una loro miscela.
  14. 14. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 1, caratterizzata dal fatto che detto rivestimento gastroresistente a rilascio modificato ulteriormente comprende agenti plasticizzanti, agenti sospendenti e/o glidanti, agenti alcalini e/o una loro miscela.
  15. 15. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 14, caratterizzata dal fatto che detti agenti plasticizzanti sono scelti tra polialchilenglicoli, glicoli e/o una loro miscela, preferibilmente detti agenti plasticizzanti sono scelti tra polietilenglicole (PEG) 400, polietilenglicole (PEG) 6000, glicole propilenico, trietilcitrato, triacetina e/o una loro miscela.
  16. 16. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 14, caratterizzata dal fatto che detti agenti sospendenti e/o glidanti sono scelti tra silice colloidale anidra, talco e/o una loro miscela.
  17. 17. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 14, caratterizzata dal fatto che detti agenti alcalini sono preferibilmente scelti tra sali inorganici di metalli alcalini o alcalino terrosi e/o ammoniaca.
  18. 18. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 1, caratterizzata dal fatto che il beclometasone dipropionato à ̈ presente in una quantità che varia dallo 0,1 al 10% in peso, rispetto al peso totale della composizione, preferibilmente dallo 0,5 al 5%.
  19. 19. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 1, caratterizzata dal fatto che dette microsfere di materiale inerte sono presenti in una quantità che varia dal 50 al 70%, rispetto al peso totale della composizione, preferibilmente circa il 66%.
  20. 20. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 1, caratterizzata dal fatto che detto rivestimento gastroresistente a rilascio modificato à ̈ presente in una quantità che varia dal 20 al 40%, rispetto al peso totale della composizione, preferibilmente dal 20 al 35%.
  21. 21. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 1, caratterizzata dal fatto che le microsfere gastroresistenti a rilascio modificato hanno una granulometria media compresa tra 0,200 e 1,60 mm, preferibilmente tra 0,500 e 0,710 mm.
  22. 22. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 1, caratterizzata dal fatto di essere ripartita in capsule contenenti una quantità di principio attivo per capsula compresa tra 0,5 e 10 mg, preferibilmente tra 1 e 5 mg.
  23. 23. Processo per la preparazione della composizione farmaceutica secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1 a 22, che comprende due fasi: I) fase di caricamento del principio attivo (API); II) fase di rivestimento gastroresistente a rilascio modificato.
  24. 24. Processo secondo la rivendicazione 23, caratterizzato dal fatto che la fase di caricamento I) comprende i seguenti passaggi: Ia) pre-riscaldamento delle microsfere di materiale inerte in letto fluido; Ib) preparazione di una sospensione contenente il principio attivo ed almeno un eccipiente fisiologicamente accettabile; Ic) nebulizzazione della suddetta sospensione sulle suddette microsfere in letto fluido (fase di spruzzo); Id) essiccamento; Ie) raffreddamento ad una temperatura preferibilmente compresa tra 25 e 30°C.
  25. 25. Processo secondo la rivendicazione 23, caratterizzato dal fatto che la fase di rivestimento gastroresistente a rilascio modificato II) comprende i seguenti passaggi: IIa) riscaldamento in letto fluido delle microsfere ottenute nella fase di caricamento (I); IIb) preparazione di una sospensione e/o soluzione contenente almeno un agente per il rivestimento gastroresistente a rilascio modificato ed uno o più eccipienti fisiologicamente accettabili; IIc) nebulizzazione della suddetta sospensione e/o soluzione sulle suddette microsfere in letto fluido (fase di spruzzo); IId) essiccamento; IIe) raffreddamento ad una temperatura preferibilmente compresa tra 25 e 30°C.
  26. 26. Processo per la preparazione della composizione farmaceutica secondo le rivendicazioni da 23 a 25, caratterizzato dal fatto di essere effettuato utilizzando una sola apparecchiatura, preferibilmente un letto fluido.
  27. 27. Composizione farmaceutica secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 22 ottenibile secondo il processo delle rivendicazioni da 23 a 26.
  28. 28. Composizione farmaceutica secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1 a 22 e 27, per l’uso nel trattamento di patologie infiammatorie del tratto intestinale, preferibilmente colite ulcerosa e morbo di Crohn.
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