PT95946A

PT95946A - Processo para a prparacao de composicoes farmaceuticas de libertacao controlada contendo glucocorticosteroides utilizadas no ttratamento de doencas intestinais inflamatorias

Info

Publication number: PT95946A
Application number: PT95946A
Authority: PT
Inventors: Jan Ulmius
Original assignee: Draco Ab
Priority date: 1989-11-22
Filing date: 1990-11-21
Publication date: 1991-09-13
Also published as: IL96415A0; NO304010B1; JP3145111B2; PL166506B1; FI104949B; WO1991007172A1; YU215090A; HRP920632B1; LV10183A; IE904170A1; IS1858B; FI19991893A; IL96415A; SA90110123B1; IS3644A7; RU2134104C1; PL287844A1; IE74854B1; JPH05501705A; AU7786491A

Description

AKTIEBOLAGET DRACO "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTI CAS DE LIBERTAÇÃO CORTROLADA CORTERDO GLUCOCOR TICOSTEROIDES UTILIZADAS RO TRATAMERTO DE DOERÇAS IRTESTIRAIS IRPLAMATÓRIAS"

Campo da Invenção A presente invenção refere-se a composições farmacêuticas orais para utilizar no tratamento de doenças inflamatórias do intestino e ao uso de certos gluco-corti-costeroides na preparação de composições farmacêuticas para o tratamento por via oral de certas doenças inflamatórias intestinais.

Antecedentes da Invenção

Doenças inflamatórias intestinais é o termo geralmente aplicado a dois tipos de doenças, designadamen-te, a colite ulcerosa e a doença de Grohn. A colite ulcerosa é uma doença inflamatória crónica de etiologia desconhecida que incide apenas no intestino grosso e, excepto em casos muito graves, está limitada à mucosa intestinal. 0 decurso da doença pode ser contínuo ou por recidivais, moderado ou grave. A cura é a co-lectomia total que pode ser necessária na doença grave aguda ou na doença crónica não remissiva. A maioria dos doen- - 2 tes são controlados de preferência medicamente do que por cirurgia. A doença de Orohn é também uma doença inflamatória crónica de etologia desconhecida mas, diferentemente da colite ulcerosa, pode atingir qualquer parte do intes tino. Embora as lesões possam começar superficialmente, o processo inflamatório alastra pela parede intestinal para os nódulos linfáticos. Gomo acontece com a colite ulcerosa, o desenvolvimento da doença pode ser contínuo ou por recidivas, moderado ou grave mas, ao contrário da colite ulcerosa não é curável por ressecção do segmento do intestino atingido. A maioria dos doentes com a doença de Grohn acabam por fazer a intervenção cirúrgica mas é comum recidivarem de seguida e é habitual o tratamento médico contínuo.

Para o tratamento dos ataques agudos de colite ulcerosa, os gluco-cortieosteróides tais como acetato de prednisona ou o acetato de prednisolona são quase sempre utilizados e administrados por via oral para o ataque ou recidiva agudos médios, ou administrados localmente através de enema.

Após a remissão ser alcançada, o tratamento de manutenção de eseolha para a colite ulcerosa é a sul-fassalazina. Este fármaco, contudo, apresenta, um número significativo de efeitos indesejáveis, devidos principalmente à absorção do grupo sulfapiridina no cólon. Recentemente, os compostos contendo apenas o ácido 5-aminosalieí-lico têm sido investigados; estes são tio eficazes como a sulfassalazina mas não provocam os efeitos indesejáveis da sulfapiridina embora tenha os seus práprios efeitos indese jáveis, designadamente a diarreia.

Os glueo-corticosteróides, no entanto, não são utilizados na remissão da colite ulcerosa; as doses que não provocam efeitos indesejáveis inaceitáveis são ine fieazes e os doentes que necessitam doses altas cronieamen te para controlarem a doença são, invariavelmente, na sua maioria tratados por coleetomia.

Gomo aconteee com a colite ulcerosa, os gluco-corticosteróides são o tratamento de escolha para a doença de Crohn activa grave, mas apenas alcançam idealmen te a remissão, após o que devem ser suspensos. Contudo, com demasiada frequência, a doença não apresenta remissão satisfatória e os gluco-corticosteróides podem ser necessários para manterem o controlo dos sintomas. A sulfassalazina é também útil mas para casos menos graves particularmente quando a doença atinge o cólon.

Contudo, com demasiada frequência, na doença de Crohn o tratamento médico inicial no desenvolvimento da doença é ineficaz e apenas resulta o tratamento sintomático, isto é, os analgésicos para as dores e os opiácios para a diarreia. A maioria dos doentes requer, eventualmente a cirurgia. - 4 -

Descrição da Invenção

Os estudos indicaram que as composições de acordo com a presente invenção podem ser utilizadas com vantagem no tratamento da colite ulcerosa incluindo a proc-tite idiopática e certos aspectos da doença de Grohn, com administração por via oral.

Ua colite ulcerosa, podem-se utilizar as presentes composições para o tratamento da doença contínua crónica como a activa e como tratamento profiláctico da recidiva, isto é, para o tratamento de manutenção quando a remissão se alcançou.

Na doença de Grohn, podem-se utilizar as presentes composições para o tratamento da colite de Grohn na fase activa e como terapêutica preventiva da recidiva, isto é, terapêutica de manutenção, logo que alcançada a remissão, e para o tratamento do intestino delgado como preventivo de recidiva, isto é, terapêutica de manutenção.

Deseohriu-se que as doenças descritas ante-riormente se podem tratar utilizando esteróides anti-infla-matóriosi (22RS)-16«<,170^ -butilidenodioxi-llj^ ,21-dihidroxipregna--l,4-dieno-3,20-diona /Ϊ7, o 22R-epímero de C , (22RS)-16 0(,17^-hutilidenodioxi-9o( -fluoro-11 jb,21-dihi-droxi-pregna-l,4-dieno-3,20-diona /XX/, o 22R-epímero de /ÍI7, (22RS)-l6 θ(,17&( -butilidenodioxi-6 , 9 o(-difluoro-11 , 21--dihidroxi-pregna-1,4-dieno-3,20-diona /ÍIl7, - 5 - - 5 -

o 22R-epímero de /ΐΐΐ/, (2 2RS)-21-ac etoxi-16 c< f17 ^-butilideno dioxi-11ψ-Mdroxi-pregna-1,4-dieno-3,20-diona /Ía7, o 22R-epímero de /147, (22RS)-21-ae etoxi-16 ,17 o(-butilidenodioxi-9c^-fluoro--11-hidroxi-pregna-1,4-dieno-3,20-diona /ÍIA7, o 22R-epímero de /ΪΙΑ7, 0 21-acetato de (22RS)-21-acetoxi-l6o^,17o<. -butilidenodioxi--6 9 C^-difluoro-ll^5 -hidroxi-fluoropregna-1,4-dieno-3,20- -diona /ΪΙΙΑ7, ( 22RS )-16 c/,17 ^-butilidenodioxi-ll^, 31-dih.idroxipr egn-4--eno-3,20-diona /IV7, o 22R-epímero de /IV7, (22RS)-16^,17^-pentilidenodioxi-11 jb ,21-dihidroxipregn-4-- eno-3,20-diona Cl J, 0 22R-epímero de Cl J, (22RS)-21-acetoxi-l6 c/, 17c< -butilidenodioxi-11 , 21-dihidro-xipregn-4-eno-3,20-diona /ÍVA7, 0 22R-epímero de /IVA7, (22RS)-21-acetoxi-16oí,17°^ -pentilidenodioxi-11^,21-dihi-droxipregn-4-eno-3,20-diona /VA7, o 22R-epímero de /V.A/, (20RS)-l6<^ ,170^-butilidenodioxi-11β-hi droxiandro sta-1,4--dieno-3-ona-17j3-carboxilato de metilo /717, 0 20R-epímero de /Vl7, (20RS)-16 «/,17</ -butilidenodioxi-9Í>-fluopo-ll J-hidroxi--androsta-l,4-dieno-3-ona-17,5>-capboxilato de metilo /1fll7, 0 20R-epímero de /VII7, (20RS)-l6C< ,17o^ -butilidenodioxi-6 oí, 9 oí-dif luoro-11 J^-hi-droxi-androsta-l,4-dieno-3-ona-175)-capbo35:ilato de metilo /71117, o 22R-epímero de /71117, (22RS)-l6cZ ,17c<.-butilidenodioxi-6c/,9c{-difluoro-ll^*5-hi-droxi-3,20-dioxipregna-l,4-dieno-21oato de metilo /1X7 e o 22R-epímero de /1X7. 0 composto /" IJ tem o nome aprovado de "budesonido". 0 composto /"17 e o seu 22R epímero são os compostos particularmente preferidos. 0 budesonido e os compostos /Jl7, ZÍIl/, /lA7, /ΪΙΑ7 e /ΪΙΙΑ7 estão descritos e reivindicados na memória descritiva da patente de invenção Sueca 378 109. 0 budesonido é conhecido por apresentar actividade anti--inflamatória e, comparativamente à prednisona, predniso-lona e outros gluco-corticosteróides como apresentando uma proporção vantajosa entre os efeitos locais e sistémicos quando administrado por via tópica na pele ou por via ina-latória nos pulmões. 0 budesonido é um esteróide potente, que é utilizado com sucesso no tratamento local, por aerossol, da asma e da renite. Estão também em curso ensaios controlados com e enema de budesonido para o tratamento local da proctite e da colite ulcerosa distai (Danielsson A et al:

A controlled randomized trial of budesonide versus predni-solone retention enemas in active distai ulcerative colitis, Scand. J. Gastroenterol. 22:987-922, 1987 e Danielssol A .*!5 - 7 - / et al: Controlled trial of budenoside enema and placebo in proctitis and distai ulcerative colitis. Scand. J. Gastroen-terol. 24. supplement 159:88). Istá descrito a administração oral de budesonido para o tratamento de doença de Orohn no intestino delgado na sua fase activa (Wolman SL: Use of oral budesonide in a patient with small bowel Orohnfs disease and previcus pseudotumor cerebri secondary to steroids.

Scand. J. Gastroenterol. 24. supplement 158:146-147). 0 perfil característico de budesonido quando aplicado para o tratamento destas doenças apresenta um efeito anti-inf 1 amat<5rio apreciável de aplicação mas um baixo grau de efeitos indesejáveis dos gluco-eortieosteróides sistémicos. 0 baixo grau de efeitos secundários gerais de budesonido resultam do metabolismo de primeira passagem no fígado, elevado, que transforma o budesonido em metabolitos substancialmente menos activos.

Especialmente o epímero 22R do budesonido parece ser verdadeiramente promissor para o tratamento das doenças inflamatórias intestinais, como descritas anterior-mente, quando administrado por via oral porque é mais potente que o budesonido é metabolizado com maior rapidez no fígado e portanto atinge menos a circulação sistémica causando, portanto, menos efeitos gerais indesejáveis.

Os epímeros 22R dos compostos /" IJ, /117» /ΪΙΙ7, /TA?, /1147 e /ÍIIA? estão descritos e reivindicados na memória descritiva da patente de invenção Sueca 378 110,

Os compostos /ΪΙ7, /~V_7, Z1V47, /747 e os seus 22R epímeros estão descritos e reivindicados na memória descritiva da patente de invenção Europeia 54010. e os seus

Os compostos /Vl7, /VII7, ΖΫΙΙΙ7, epímeros 20R estio descritos e reivindicados no pedido de patente de invenção Europeia 143 764. 0 composto /1X7 e o seu epímero 22R estão descritos e reivindicados no pedido de patente de invenção Europeia 232 690.

Surpreendentemente descobrimos que os gluco--corticosterdides identificados antes, quando administrados de forma conveniente por via oral apresentam um grande benefício potencial para o tratamento das doenças inflamatórias intestinais, definidas anteriormente.

Os compostos mencionados antes, portanto, representam potencialmente um avanço significativo sobre os outros gluco-corticosterdides que exercem os seus efeitos sistémicos e sobre outros fármacos utilizados anteriormente para o controlo da doença de Crolm, particularmente porque evitam os efeitos secundários sistémicos que normal-mente estão associados com a terapêutica gluco-corticoste-rdide. 0 elevado metabolismo no fígado de primeira passagem do fármaco, torna possível a sua aplicação segura na terapêutica de manutenção da doença, tanto para se obter a remissão, como para a fase aguda. Embora a doença de Crolm não seja tuna doença muito comum, é uma doença crdnica e frequentemente debilitante que pode beneficiar de um tratamento mais eficaz e mais indeuo. ¥a colite ulcerosa o fármaco pode auxiliar a redução de muitos doentes que deverão submeter-se a cirurgia e, adicionalmente, a sua ausência de efeitos sistémicos pode tornar possível a aplicação do fármaco na tera- 9 - pêutica de manutenção logo que a remissão é alcançada. A presente invenção, portanto, proporciona composições farmacêuticas contendo os gluco-cortieosterõi-des definidos anteriormente, destinadas ao tratamento por via oral das doenças intestinais definidas antes. A presente invenção também proporciona a aplicação de gluco-corticosterdides, como definidos anteriormente, na preparação de composições farmacêuticas para o tratamento por via oral das doenças intestinais definidas antes. A presente invenção proporciona ainda um método de tratamento das doenças intestinais definidas anteriormente, em que uma dose eficaz de gluco-corticosteróide como definido antes de administra por via oral a um ser humano ou a um animal com a doença intestinal referida. A fim de que a composição oral contenha os gluco-costicosterdides como definidos anteriormente, de modo a serem aplicáveis no tratamento de doenças intestinais, como definidas anteriormente, a composição deve ser ajustada ao fim a que se destina. A composição corrigida é ainda um aspecto da presente invenção e pode ser usada geralmente quando destinada ao tratamento da colite ulcero sa e da doença de Orohn. 0 tempo de trânsito gastro-intestinal para as diferentes formas posológicas é bem conhecido. Quando a forma posológica é esvaziada do estômago, o trânsito no intestino delgado demora entre 3 a 5 horas. 0 tempo de permanência no intestino grosso é consideravelmente maior, de 25 a 50 horas. Teoricamente, quanto mais tempo a dose perraa- necer no estômago não se dá qualquer libertação. Se a doença de Crohn no intestino delgado se destina a ser tratada, a libertação deve continuar durante 5 boras apôs a forma po-sológiea ter abandonado o estômago. Se o tratamento se destina ao intestino grosso, teoricamente, a libertação deve iniciar-se no cecum e continuar até 50 horas, A presente invenção utiliza técnicas de composição farmacêutica de modo a proporcionar composições de um gluco-corticosteróide para o tratamento de doenças inflamatórias do intestino, como definidas anteriormente. Os glu-co-cortieoster<5ides devem ter a oportunidade de alcançar a zona inflamada do intestino, com uma concentração e um tempo suficientes para exercerem a sua acção local, no caso da doença de Crohn em todo o intestino ou apenas no intestino delgado e como no caso da colite ulcerosa no cecum, cólon e recto.

Uma composição unitária múltipla em cápsula verificou-se ser apropriada para preencher as exigências mencionadas anteriormente. Ha colite ulcerosa, a composição deve ser preparada de modo a que o gluco-corticosteróide se liberte de preferência durante a passagem no cólon. Quando a doença de Crohn é no íleo a composição deve ser de modo a libertar o gluco-corticosteróide de preferência durante a passagem no intestino delgado.

Isto pode realizar-se por revestimento entérico e/ou por libertação controlada, das unidades que contêm gluco-corticosteróides. Estas composições com gluco--corticosteróides são novas. A posologia destinada ao tratamento das doenças intestinais, como definidas antes, deve ser adequadamente entre 2 a 20 mg repartidos em 1 a 4 doses durante um período de 24 horas.

Descrição detalhada

As unidades devem ter um tamanho entre 0,3 mm e 5 mm, de preferência entre 0,5 mm e 2 mm. Devem ser administradas sob a forma de cápsulas de gelatina dura, cujo tamanho depende da dose administrada.

Cada dose é constituída por um núcleo, uma primeira camada no núcleo e uma segunda camada sobre a primeira camada. 0 núcleo é constituído por uma espécie de ”semente” a que se aplica o gluco-corticosterdide ou em que o gluco-corticosterdide é distribuído homogeneamente. Os excipientes utilizados para preparar a ”semente” são um ou mais materiais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, por exemplo açúcar, amido, celulose microcristalina, ceras e agentes de ligação poliméricos. A primeira camada nessa espécie de semente é constituída pelo gluco-corticosterdide e por um polímero solúvel ou insolúvel na água que aciwa como agente de ligação para o gluco-corticosterdide e como uma fase que controla a velocidade de libertação do gluco-corticosterdide. Esses polímeros podem ser escolhidos entre os derivados da celulose, os polímeros acrílicos e copolímeros, polímeros vinílicos e outros derivados poliméricos de elevado peso moleeular ou polímeros sintéticos como a metilcelulose, a - 12 -

hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose a etilce-lulose, o acetato de celulose, a polivinilpirrolidona, o acetato de polividona, o acetato de polivinilo, os polime-tacrilatos e acetato de etileno-vinilo copoliméricos ou uma sua associação. Os polímeros formadores de película preferidos são a etilcelulose ou copolímeros dos ésteres dos ácidos acrílico e meta-acrílico (Eudragit NE, Eudragit RL, Eudragit RS) sob a forma de dispersão aquosa.

Eventualmente, a primeira camada controladora da velocidade, a aplicar sobre a ”semente" com uma distribuição homogénea do gluco-corticosterdide consiste num polímero insolúvel na água ou uma mistura de polímeros insolúveis na água ou numa mistura de polímeros solúveis e insolúveis na água, referidos anteriormente. Os polímeros da segunda camada podem seleceionar-se no grupo que consiste em polímeros earboxílicos aniónicos apropriados para fins farmacêuticos e que são dificilmente solúveis a pH baixo mas solúveis a pH alto em que o pH que limita a solubilidade deve estar compreendido entre 4 e 7,5, constituindo o grupo referido o acetoftalato de celulose, o acetotrimeti-lato de celulose, o hidroxipropilmetilftalato de celulose, o acetoftalato de polivinilo, os polímeros do ácido acrílico, por exemplo os polímeros do ácido meta-acrílico parcialmente esterifiçados, tais como a Eudragit L, a Eudragit 1100-55 e a Eudragit S. Estes polímeros podem ser utilizados sozinhos ou em associação entre si ou com os polímeros insolúveis na água referidos anteriormente. Os polímeros preferidos são as Eudragites sob a forma de dispersão aquosa. 0 polímero carboxílico aniénico contém entre 25% a 100% - 13 -

do polímero total.

Os revestimentos podem, eventualmente, ser constituídos por outros materiais aceitáveis em farmácia que melhoram as propriedades dos polímeros formadores de película, tais como os agentes plastifioantes, antiaderentes, agentes tensioactivos e substâncias que aceleram ou que retardam a difusão.

Agentes plastifioantes apropriados são os ésteres do ácido ftálico, triacetina, sebacato de dibutilo, raonogliceridos, ésteres do ácido cítrico e polietilenogli-cáis. Os agentes plastifioantes preferidos são o acetilci-trato de tributilo e o citrato de trietilo.

Agentes anti-aderentes apropriados são, por exemplo, o talco e os estearatos de metal. A quantidade do primeiro revestimento aplicado sobre as unidades está normalmente entre 0,5% e 30% em peso, de preferência entre 1% e 15% em peso. Esta quantidade inclui igualmente o peso do esteráide. A quantidade do segundo revestimento aplicado sobre as unidades situa--se normalmente entre 1% e 50%, de preferência entre 2% e 25% em peso, calculada sobre o peso das unidades revestidas. 0 restante constitui o peso do (grânulo) «semente". A preparação de uma composição de 1 g de libertação controlada de acordo com a presente invenção é ca-raeterizada por se encerrar um (grânulo) "semente" numa camada de um gluco-corticosteráide como definido anteriormen-te e um polímero solúvel ou insolúvel na água ou um grânulo com o gluco-corticosteróide, como definido anteriormente, distribuído de forma homogénea que é eventualmente encerra- ί/ - 14 - do numa camada de um polímero insolúvel na água ou numa mistura de polímeros insolúveis ou ainda numa mistura de polímeros solúveis e insolúveis na água que por sua vez são revestidos com uma membrana de um polímero carboxílico anióni-co formador de películas ou com uma mistura de um polímero carboxílico aniónico formador de película com um polímero insolúvel na água que permite a libertação do gluco-corti-costeráide como a seguir se indica. A composição do grânulo de libertação controlada, de acordo com a presente invenção, é, portanto, carac-terizada pelo facto do grânulo ser constituído por: i) o núcleo, que consiste numa espécie de "semente" ou numa espécie de "semente" em que um gluco-cortieoste-ráide, como definido posteriormente, está distribuído homogeneamente e ii) no caso de o núcleo ser uma espécie de "semente", tuna camada de: a) um gluco-corticosteráide escolhido no grupo constituído por (22RS)-l6 ΰ(,Υ\<Κ -butilide-nodioxi-11 (3,21-dihidroxipregna-l,4-dieno--3,20-diona CL.J, o 22R-epímero de ΓΊ-J, (22RS)-l6 oi,n c/ -butilidenodioxi-SJof-fluo- ro-11 $,21-dihidroxi-pregna-l,4-dieno-3,20- -diona /Τζ/ o 22R-epímero de /LLj, tóRS)-^0^ ,17o( -butilidenodioxi-64 ,9Oi - -difluoro-11p,21 -dihidroxi-pregna-1,4- -dieno-3,20-diona ZJIl7, o 22R-epímero de ££11/, (22RS )-21-acetoxi-l6 ¢( ,17o< -butilidenodioxi--11^-hidroxipregna-1,4-dieno-3,20-diona tx$, o 22R-epímero de ZX&7, (22RS)-21-acetoxi-l6 <X ,17^-butilidenodioxi--9 -fluoro-11ψ-bidroxi-pregna-l,4-dieno--3,20-diona /114/, o 22R-epímero de βΐ.Α/, o 21-acetato de (22RS)-21-acetoxi-l6^< ,170(--butilidenodioxi-6 ck, 9 o( -difluoro-11 jb -hi-droxi-fluoropregna-l,4-dieno-3,20-diona /ΪΙΙΑ7, o 22R-epímero de /iTIk/, (22RS)-16 <?(,17^ -butilidenodioxi-11 P>, 21--dihidroxipregn-4-eno-3,20-diona /17/, o 22R-epímero de /VQ, (22RS)-l6c^ ,Y]o( -pentilidenodioxi-llP ,21--diMdroxipregn-4-eno-3,20-diona ffij, o 22R-epímero de Cv_7, (22RS)-21-acetoxi-l6í*' ,17<K -butilidenodioxi--11p,21-dihidroxipregn-4-eno-3,20-diona (FQ, o 22R-epímero de (22RS)-21-acetoxi-160( 9llo( -pentilidenodioxi--11P ,21-dibidroxipregn-4-eno-3,20-diona /VA/, o 22R-epímero de /^47, -16-

(20RS)-l6c< f17<À -butilidenodioxi-ll^» -hidro-xi-androsta-1,4-dieno-3-ona-17 p-carboxila-to de metilo /^ϊ7» o 20R-epímero de /TlJ, (20RS)-16<^ ,17^ -butilidenodioxi-9<X -fluoro--11p -hidroxi-androsta-l,4-dieno-3-ona-17 β--carboxilato de metilo /Vil/, o 20R-epímero de ^ll/» (20RS)-16o^,17 c>(-butilidenodioxi-6<rt ,9<X --difluoro-11 β -hidroxi-androsta-l,4-dieno--3-ona-17 β-carboxilato de metilo ^VIIl7, o 22R-epímero de /jTZlJ, (22RS)-l6^ ,17^ -butilidenodioxi-6«^ ,-9 d--difluoro-11 β -hidroxi-3,20-dioxipregna--l,4-dieno-21-oato de metilo /Ϊχ7 e o 22R-epímero de ££x7 e b) um polímero solúvel ou insolúvel na água formador de película aceitável em farmácia ou no caso de um núcleo constituído por uma "semente” em que um gluco-corticoster<5ide, como definido anterior-mente, ê homogeneamente distribuído, eventualmente, uma camada de um polímero insolúvel na água formador de película, aceitável do ponto de vista farmacêutico ou uma mistura de polímeros insolúveis na água ou uma mistura de polímeros solúveis e insolúveis na água e iii) uma membrana rodeando o núcleo e a camada, citados antes, e contendo um polímero carboxílico anidnieo capaz - 17 - / ( de formar uma película, aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, dificilmente solúvel a um pH baixo mas solúvel a um pH alto, eventualmente em associação com um polímero aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, insolúvel em água e capaz de formar uma película, apresentando a membrana citada antes a espessura e/ou uma relação entre o polímero earboxílico aniúnico e o polímero insolúvel, citados antes, de tal modo que impossibilite a libertação do gluco-corticosteróide do grânulo citado, no suco gástrico mas que permita a libertação deste no suco intestinal com uma velocidade que permita o tratamento da parte do tracto intestinal atingida pela doença, isto I, com uma velocidade que corresponda a um tempo de libertação entre 1 a 50 horas, de preferência entre 50 e 10 horas quando se pretenda tratar o intestino delgado e entre 25 a 50 horas quando se pretende tratar o intestino grosso, sendo a velocidade referida avaliada in vitro de acordo com a velocidade de dissolução da unidade referida em suco gástrico e suco intestinal artificiais, quando medida numa célula de fluxo contínuo com um débito de 2 ml/minuto a uma temperatura de 37°C, corresponde substancialmente, para as unidades destinadas ao tratamento do intestino delgado, ao seguintes a) inferior a 10$, de preferência inferior a 5%, do glueo-eorticosteróide, libertados apés 2 horas de contacto com o suco gástrico artificial; b) compreendida entre 15$ e 55$, de preferência entre 20$ e 50$, do gluco-corticosteréide total, liberta do apés 2 horas de contacto com o suco intestinal artificial; - 18 .% c) compreendida entre 35% e 80%, de preferência entre 40% e 60%, do gluco-eorticosteróide total, liberta dos ap<5s 2 horas de contacto com o suco intestinal artificial; d) superior a 60%, de preferência compreendida entre 60% e 90%, do gluco-eorticosteróide total, libertados ap<5s 8 horas de contacto com o suco intestinal artificial; e) superior a 80% do gluco-eorticosteróide total, libertados ap<5s 12 horas de contacto com o suco intestinal artificial; e quando os grânulos se destinam ao tratamento do intestino grossos a) inferior a 10%, de preferência inferior a 5%, do gluco-eorticoster<5ide total libertados ap<5s 2 horas de contacto com o suco gástrico artificial; b) compreendida entre 5% e 30%, de preferência entre 10% e 30%, do gluco-eorticosteróide total, libertados após 4 horas de contacto com o suco intestinal artificial; c) compreendida entre 20% e 65%, de preferência entre 35% e 55%, do gluco-corticosteróide total, libertados após 12 horas de contacto com o suco intestinal artificial; d) entre 40$ a 95$, de preferência compreendida entre 55$ e 85$, do gluco-corticosterdide total, liberta dos ap<5s 24 horas de contacto com o suco intestinal artificial; e) superior a 70%, de preferência superior a 80%, do gluco-corticosteróide total, libertados após 48 horas de contacto com o suco intestinal artificial.

Sob um aspecto a composição apresenta uma camada constituída por bedesonido ou pelo seu epímero 22R e um polímero solúvel ou insolúvel na água entre a membrana que rodeia o grânulo.

Hum outro aspecto, a composição de material polimérico em que se embebeu o bedesonido ou o seu epímero 22R é escolhida entre a polivinilpirrolidona e a hidroxi-propilmetilcelulose ou, alternativamente, entre a etilcelu-lose, o acetato de celulose e os copolímeros de ésteres dos ácidos acrílico e metacrílico.

Ainda sob um outro aspecto, a composição contém uma camada constituída por bedesonido ou pelo seu epímero 22R e um polímero solúvel ou insolúvel na água que inclui um ou mais componentes escolhidos entre agentes plastifican-tes, anti-aderentes ou agentes tensioactivos.

Exemplos práticos

As composições farmacêuticas seguintes podem--se utilizar para o tratamento das doenças intestinais de acordo com a presente invenção. - 20 -

Exemplo 1 mg/oápsula 1,0 321 6,6 0,5 0,1 17,5 1,8 8,8 0,01

Budesonido mieronizado Açúcar em esferas Aquacoat ECD 30 Acetil citrato de tributilo Polissorbato 80 Eudragit LlOO-55 Citrato de trietilo Talco

Anti-espuma MMS

Suspenderam-se 32,2 g de budesonido na dispersão de cerca de 700 g de aquacoat EGD 30 com auxílio de 420 mg de polissorbato 80 com 15,8 g de acetil citrato de tributilo. Dispersou-se a mistura sobre as esferas de açúcar, 10200 g, por meio de uma estufa de leito fluido. 0 revestimento entérico eonsistiu numa dispersão de 558 g de eudragit LlOO-55, 55,8 g de citrato de trietilo, 279 g de talco, 440 mg de anti-espuma IMS e 2,79 g de polissorbato 80 e em seguida dispersaram-se sobre as esferas. Secaram-se os grânulos na estufa de leito fluido e distribuiram-se por cápsulas de gelatina dura.

Em seguida submeteram-se os grânulos prontos ao teste de dissolução seguinte:

Equipamento: Células de fluxo contínuo (Sotax Dissotest CEô, equipadas com células de 12 mm) com um débito de 8 mm por minuto à temperatura de 37°C. - 21 - ✓

Meio: Suco gástrico artificial (SG3?) pH 1,2 e suco intestinal artificial (SIP) pH 7,5 de acordo com a farmacopeia americana sem enzimas· Método: Para o teste dissolução em suco gástrico artificial, e em suco intestinal artificial, trocaram-se, respectivamen-te, 2,8 g de grânulos e 1,4 g de grânulos nas células e iniciou-se o teste. Recolheram-se fracções em períodos estabelecidos e analisou-se o teor de budesonilo por um método de cromatografia líquida. Calculou-se a percentagem dissolvida em cada período. Os resultados apresentam-se no Quadro 1.

Quadro 1

Dissolução de budesonido do Exemplo 1

Meio Percentagem de dissolução após 1 hora 2 horas 4 horas 8 horas 12 horas SGP 1 2 3 — — SIP 34 53 75 92 97

Exemplo 2 mg/eápsula Budesonido micronizado 2,0 Açúcar em esferas 292 Aquacoat ECD 30 4,8 Aeetil citrato de tributilo 0,4 Polissorbato 80 0,01 Eudragit KE30D 17,5 Eudragit S100 17,5 Talco 17,5

Suspenderam-se 13,5 g de budesonido numa dispersão de 28 g de aquacoat EGD 30 oom auxílio de 0,02 g de polissorbato 80 conjuntamente com 0,73 g de aeetil citrato de tributilo. Dispersou-se a mistura sobre 510 g de esferas de açúcar numa estufa de leito fluido. 0 revestimento entérico limitador da velocidade era constituído por 30,0 g de eudragit S100, e 30 g de talco suspensos em 100 g de uma dispersão de eudragit NE30D com auxílio de 0,3 g de polissorbato 80, que em seguida se dispersaram sobre as esferas. Secaram-se os grânulos, tamizaram-se e distribuiram-se por cápsulas de gelatina dura.

Terminados os grânulos, submeteram-se esses ao teste de dissolução seguinte:

Equipamento: Oélulas de fluxo contínuo (Sotax Dissotest CE6, equipadas com células de 12 mm) com um débito de 8 mm por minuto à temperatura de 37°0.

V - 23 -

Meio; Suco gástrico artificial (SGF) pH 1,2 e suco intestinal artificial (SI3?) pH 7,5 de acordo com a farmacopeia americana sem enzimas. Método: Para o teste dissolução em suco gástrico artificial, e em suco intestinal artificial, eolocaram-se inicialmente, 2,8 g de grânulos nas células e iniciou-se o teste. Recolheram-se fracções em períodos estabelecidos e analisaram-se para determinação do conteúdo em budesonido de acordo com o método de cromatografia líquida. Galculou-se a percentagem de dissolução para cada período. Os resultados apresentam-se no Quadro 2.

Quadro 2

Dissolução de budesonido do Exemplo 2

Meio Percentagem de dissolução após (horas) 1 2 4 8 12 18 24 36 48 SGF 0 0 1 — — - — — — SIF 5 8 13 20 27 35 43 56 67

Exemplo 3 mg/oápsula

Budesonido micronizado 2,0

Esferas de açúcar 305

Aquacoat EGD 30 5,0

Acetil citrato de tributilo 0,4

Polissorbato 80 0,14

mg/cápsula 12,6 12,6 12,6

Eudragite HE30D Eudragite S100

Talco

Suspenderam-se 6,69 g de budesonido numa dispersão de 56,0 de aquacoat ECD 30 com auxílio de 0,04 g de polissorbato 80 conjuntamente com 1,26 g de acetil citrato de tributilo. Dispersou-se a mistura sobre 1020 g de esferas de açúcar numa estufa de leito fluido. 0 revestimento entérico limitador da velocidade era constituído por 42,0 g de eudragite S100, e 42,0 g de talco suspensos numa dispersão de 140 g de eudragite 1E30D com auxílio de 0,42 g de polissorbato 80, e em seguida dispersou-se sobre as esferas. Secaram-se os grânulos, tamisaram-se e distribuiram-se por cápsulas de gelatina dura.

Terminados os grânulos, submeteram-se estes ao teste de dissolução seguinte:

Equipamento: Células de fluxo contínuo (Sotax Dissotest CE6, equipadas com células de 12 mm) com um débito de 8 mm por minuto à temperatura de 37°C

Meio; Suco gástrico artificial (SGE) pH 1,2 e suco intestinal artificial (SIF) pH 7,5 de acordo com a farmacopeia americana sem enzimas. Método: Para o teste dissolução em suco gástrico artificiai, e em suco intestinal artificial, trocaram-se, respec-tivamente, 2,8 g de grânulo e 2,1 g de grânulos nas células e iniciou-se o teste. Recolheram-se fracções em períodos - 25 - estabelecidos e analisou-se o teor de budesonido por um método de cromatografia líquida. Calculou-se a percentagem dissolvida em cada período. Os resultados apresentam-se no Quadro 3.

Quadro 3

Dissolução de budesonido do Exemplo 3

Meio Percentagem de dissolução ap<5s (horas) 1 2 4 8 12 18 24 48 SGF 0 1 1 — - - — — SIF 6 10 17 27 35 46 55 80

Exemplo 4 mg/cápsula 0,5 286 24,2 1,8 12,6 12,6 12,6

Budesonido micronizado Açúcar em esferas

Aquacoat ECD 30

Acetil citrato de tributilo

Eudragite ME30D

Eudragite S100

Talco

Suspenderam-se 0,90 g de budesonido numa dispersão de 144 g de aquacoat ECD 30 conjuntamente com 1,82 g de acetil citrato de tributilo. Dispersou-se a mistura sobre 510 g de esferas de açúcar por meio de uma estufa de leito fluido. 0 revestimento entérico limitador da - 26 - velocidade era constituído por 22,5 g de eudragite S100, e 22,5 g de talco suspensos em 75 g duma dispersão de eudragite NE30D que em seguida se dispersou sobre as esferas· Secaram-se grânulos, tamisaram-se e distribuiram-se por cápsulas de gelatina dura.

Terminados os grânulos, submeteram-se estes ao teste de dissolução seguinte:

Equipamento: Células de fluxo contínuo (Sotax Dissotest CE6, equipados com células de 12 mm) com um débito de á\ 8 mm por minuto à temperatura de 37 C.

Meio: Suco gástrico artificial (SGF) pH 1,2 e suco intestinal artificial (SIF) pH 7»5 de acordo com a farmacopeia americana sem enzimas. Método: Para o teste dissolução em suco gástrico artificial, e em suco intestinal artificial, trocaram-se, respectivamen-te, 2,8 g de grânulos e 2,1 g de grânulos nas células e iniciou-se o teste. Recolheram-se fracçoes em períodos estabelecidos e analisou-se o teor de budesonido por um método de cromatografia líquida. Galeulou-se a percentagem dissolvida em cada período. Os resultados apresentam-se no Quadro 4. - 27 -

Quadro 4

Dissolução de budesonido do Exemplo 4

Meio Percentagem de dissolução após (horas) 1 2 4 8 12 18 SGP 1 1 3 - - SIP 7 15 29 50 67 84

Valores da absorção do budesonido a partir da composição descrita no Exemplo 1

Administrou-se a dois voluntários sãos a composição descrita no Exemplo 1, correspondente a 9 mg de bu-desonido. Retiraram-se amostras de sangue em períodos diversos até 48 horas após a administração do fármaco. Analisaram-se as amostras de plasma para determinação do teor em "budesonido de acordo com o método de HPLG-RIA específico. Avaliou-se o processo de absorção pelo valor numérico determinado pelo método de desconvolução do ponto sobre o valor da concentração plasmática. Os valores de absorção foram escalonados para o mesmo valor final mediante a divisão dos valores pelo valor da absorção no último ponto, quando se considerou a absorção completa. Os valores apresentam-se no Quadro 1. A biodisponibilidade absoluta foi de 10,8% e 9,6% para cada um dos indíviduos, respeetivamente. Para comparação, a biodisponibilidade absoluta de uma cápsula de de budesonido de libertação rápida é de 10 a 15% e o tempo de absorção médio é inferior a 2 horas. Entre 30% e 55% da - 28

Λ dose foram absorvidos num intervalo de tempo entre 2 e 12 horas nos dois indivíduos respectivamente. A absorção neste intervalo de tempo ocorre, provavelmente durante a passagem da composição no íleo, cego e cólon proximal.

Quadro IA

Absorção de budesonido do Exemplo 1

Doente Percentagem de absorção após (horas) 31«. 1 2 4 8 12 24 36 3 - 7 14 23 37 83 100 5 13 39 61 85 94 99 100

Resultados da absorção do budesonido da composição preparada no Exemplo 2

Administrou-se a composição preparada no Exemplo 2, correspondendo a 20 mg de budesonido a dois voluntários sãos· Recolheram-se amostras de sangue em períodos diversos até 72 horas após a administração do fármaco. Analisaram-se as amostras de plasma para determinação do teor em budesonido de acordo com o método de HPLC-RIA específico. Avaliou-se o processo de absorção de acordo com o valor numérico do método de desconvolução do ponto sobre o valor ca concentração plasmática.

Os valores de absorção foram escalonados para o mesmo valor final mediante a divisão dos valores pelo valor da absorção no último ponto, quando se considerou a absorção completa. Os valores apresentam-se no Quadro 2. - 29 -

•r r 1 * \ A biodisponibilidade absoluta foi de 3,1% e 2,3% para cada um dos indivíduos, respectivamente. Para comparação, a bio-disponibilidade absoluta de uma cápsula de budesonido de libertação rápida é de 10 a 15% e o tempo de absorção médio é de 2 horas. Gerea de 68% a 67% da dose foi absorvida num intervalo entre 6 e 36 horas para cada um dos indivíduos, respectivamente. A absorção neste intervalo de tempo ocorre, provavelmente, durante a passagem da composição pelo cego e cálon-recto.

Quadro 2A

Absorção de budesonido do Exemplo 2

Doente Percentagem de absorção após (horas) lfa. 2 4 6 8 12 24 36 48 60 72 4 5 15 24 29 48 80 92 96 98 100 5 5 19 33 43 57 87 100

Resultados da absorção do budesonido da composição preparada no Exemplo 3 A composição do Exemplo 3, correspondendo a 20 mg de budesonido foi administrada a dois voluntários sãos. Recolheram-se amostras de sangue em períodos diversos até 72 horas ap<5s a administração do fármaco. Analisa-ram-se as amostras de plasma para determinação do ter em budesonido de acordo com o método de HPLG-RIA específico. Avaliou-se o processo de absorção de acordo com o valor nu- - 30 - mérico do método de desconvolução do ponto sobre a concentração plasmática.

Os valores de absorção foram escalonados para o mesmo valor final mediante a divisão dos valores pelo valor da absorção no último ponto, quando se considerou a absorção completa. Os valores apresentam-se no Quadro 3. A biodisponibilidade absoluta foi de 6,3% e 4,9% para cada um dos indivíduos, respectivamente. Para comparação, a bio-disponibilidade absoluta de uma cápsula de budesonido de libertação rápida é de 10 a 15% e o tempo de absorção médio é inferior a 2 horas. A dose absorvida foi cerca de 67% e 6l% num intervalo entre 6 e 36 horas para cada um dos indivíduos, respectivamente. A absorção neste intervalo de tempo ocorre:, provavelmente, durante a passagem da composição no cego e no célon-recto.

Quadro 3A

Absorção de budesonido do Exemplo 3 ·

Doente Percentagem de absorção apás (horas) ΪΓ2 · 2 4 6 8 12 24 36 48 60 72 1 6 16 27 35 53 83 94 98 99 100 3 1 2 6 16 28 57 78 91 97 100 - 31

Resultados da absorção do budesonido da composição preparada no Exemplo 4 A composição do Exemplo 4, correspondendo a 20 mg de budesonido foi administrada a dois voluntários sãos. Recolheram-se amostras de sangue em períodos diversos até 72 horas após a administração do fármaco. Analisaram-se as amostras de plasma para a determinação do teor em budesonido de acordo com 0 método de HP1C-RIA específico. Avaliou-se 0 processo de absorção de acordo com 0 valor numérico do método de desconvolução do ponto sobre a concentração plasmática.

Os valores de absorção foram escalonados para 0 mesmo valor final mediante a divisão dos valores pelo valor da absorção no último ponto, quando se considerou a absorção completa. Os valores apresentam-se no Quadro 4. A biodisponibilidade absoluta foi de 16,2% e 3>4% para cada um dos indivíduos, respectivamente. Para comparação, a biodisponibilidade absoluta de uma cápsula de budesonido de libertação rápida é de 10 a 15% e o tempo de absorção médio é inferior a 2 horas. A dose absorvida foi cerca de 71% e 44% num intervalo entre 6 e 36 horas para cada um dos indivíduos, respectivamente. A absorção neste intervalo de tempo ocorre, provavelmente, durante a passagem da composição no cego e no cólon-recto.

Quadro 4A

Absorção de bude sonido do Exemplo 4

Doente Percentagem de absorção ap<5s (horas) Nfl. 2 4 6 8 12 24 36 48 60 72 1 3 16 24 36 56 86 94 98 99 100 2 8 33 51 62 72 89 95 97 99 100

Claims

-33-

REIVINDICAÇÕES 1.- Processo para a preparação de composições farmacêuticas de libertação controlada, para administração por via oral, utilizadas no tratamento de doenças inflamatórias do tracto intestinal, sob. a forma de grânulos constituídos por: (i) um núcleo formado por um grânulo inicial (semen te) ou por uma pequena drageia no qual se distribui homogeneamente um glucocorticosteróide escolhido entre o grupo descrito em (ii), e (ii) uma camada (a) de um glucorticosterõide escolhido entre (22RS)-16c£ ,170(.-butilidenodioxi-11^ ,21--di-hidroxipreg.na-1,4-dieno-3,20-diona [I] , o epímero 22R de [I], (22RS) -16*^ ,17C(. -butilidenodioxi-90£.-fluo- -34- ro-11 j?> ,21-di-hidrox±-pregna-l,4-dieno-3,20--diona [II], o epímero 22R de [II], (22RS)-16^ ,170(. -butilidenodioxi-6 , 9a( -di-fluoro-11p ,21-di-hidroxi-pregna-l,4-dieno--3,20-diona [III], o epímero 22R de [III], (22RS) -21-acetoxi-160í ,170(. -butilideno-dio-xi-ll;ã -hidroxipregna-1,4-dieno-3,20--diona [IA], o epímero 22R de [IA], (22RS) -21-acetoxi-160d , 17&<! -butilideno-dio-xi-91^. -fluoro-11^ -hidroxi-pregna-1,4-dieno--3,20-diona [IIA], o epímero 22R de [IIA], 21-acetato de (22RS)-21-acetoxi-16 Ot ,17--butilidenodioxi-6, 9θ(. -difluoro-11 -hi-droxi-fluoropregna-1,4-dieno-3,20--diona [IIIA], o epímero 22R de [IIIA], (22RS) -16 c*:, 1701 -butilidenodioxi-11 ^ , 21--di-hidroxipregn-4-eno-3,20-diona [IV], o epímero 22R de [IV], (22RS)-160£ ,17Q( -pentilidenodioxi-11 ,21--di-hidroxipregn-4-eno-3,20-diona [V], -35- o epímero 22R de [V] , (22RS)-21-acetoxi-16^,17¾ -butilidenodio-xi-11p ,21-di-hidroxipregn-4-eno-3,20--diona [IVA], o epímero 22R.de [IVA], (22RS) -21-acetoxi-160i.-17C£ -pentilidenodio-xi-11p,21-di-hidroxipregn-4-eno-3,20--diona [VA], o epímero 22R de [VA], (20RS)-16 ^-,17¾-butilidenodioxi-ll$ -hidro xi-androsta-1, 4-dieno-3-ona-17 jj -carboxila-to de metilo [VI], o epímero 20R de [VI], (20RS)-16Ckí ,17¾ -butildenodioxi-9Qd-fluoro--11 jâ -hidroxi-androsta-1,4-dieno-3-ona--17 p -carboxilato de metilo [VII], o epímero 20R de [VII], (20RS) -16cv! ,17d£ -butilidenodioxi-6^ , 9¾ --difluoro-11^-hidroxi-androsta-1,4-dieno--3-ona-17p-carboxilato de metilo- [VIII] , o epímero 22R de [VIII], (22RS)-16 0t ,17¾.-butilidenodioxi-6bt ,9¾ --difluoro-11p-hidroxi-3,20-dioxi-pregna--l,4-dieno-21-oato de metilo [IX] e o epímero 22R de [IX], e (b) de um polímero aceitável em farmácia, solúvel em água e capaz de formar uma película, no caso de se utilizar um grânulo inicial esférico como núcleo; ou uma.camada eventual de um polímero aceitável em farmácia insolúvel na água e. capaz de.formar uma película ou de uma mistura de polímeros insolúveis na água ou ainda de uma mistura de polímeros solúveis e insolúveis na água, quando se utiliza como núcleo um grânulo inicial (semente) no qual se distribui· homogeneamente um glucocorti-costeróide escolhido entre o grupo descrito em (ii); e (iii) uma membrana rodeando o núcleo e a camada citados antes e contendo um polímero carboxílico aniúiiico. capaz de formar uma película aceitável, sob o ponto de vista farmacêutico, dificilmente solúvel a um pH.baixo mas solúvel a um pH elevado, eventualmente em associação com um polímero aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, insolúvel em água e capaz de formar uma película, apresentando a camada citada em (ii) ou a membrana citada em (iii) uma espessura tal e/ou existindo entre o polímero carboxílico aniõnico e o polímero insolúvel citados antes uma proporção tal que impossibilita(m) a libertação do glucocorticos- -37- -37-

terõide citado antes pelos grânulos que constituem a composição farmacêutica para os fluidos gástricos mas permitem a libertação do glucocorticosteróide citado antes pelos mesmos grânulos nos fluidos.intestinais a uma velocidade que permite o tratamento da porção.do segmento intestinal afectado pela doença, isto é, a uma velocidade que corresponde ao tempo de libertação, in vivo, de 1 a.50 horas, de preferência 5 a 10 horas, no caso do tratamento incidir sobre o intestino delgado e de 25 a 50 horas quando o tratamento incide sobre o intestino grosso, caracterizado pelo facto de se preparar um nú cleo, a partir de um grânulo inicial de excipientes aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, distribuindo homogeneamente sobre esse grânulo, um glucocorticosteróide escolhido entre o grupo definido em (ii) e de se revestir eventualmente o núcleo resultante com um polímero insolúvel em água, ou uma mistura de polímeros insolúveis em água, ou uma.mistura de polímeros insolúveis e de polímeros solúveis em água ou de se revestir uma pequena drageia com uma camada constituída por um glucocor ticosteroide escolhido entre .o grupo definido em (ii) e um polímero eventualmente solúvel em água e de se acondicionar depois os núcleos revestidos resultantes em uma membrana constituída por um polímero carboxílico aniõnico capaz de formar uma película ou uma mistura de um polímero carboxílico aniõnico capaz de formar uma película e um polímero insolúvel em água. -38-
2.- Processo de. acordo com a reivindicação 1, caracte rizado pelo facto de se prepararem grânulos cuja velocidade de dissolução, determinada in vitro, em sucos gástrico e intestinal simulados, utilizando uma célula de fluxo continuo ã velocidade de 8 ml/min. e à temperatura de 37°C â/estã 1) guando os grânulos se destinam ao tratamento do in testino delgado: a) · inferior a 10%, de preferência inferior a 5%, do glucocorticosterõide total, libertados após 2 horas de. contacto com suco gástrico simulado, b) compreendida. entre 15 e 55%, de preferência en tre. 20 e 5Q.%,. do glucocorticosteroide total, li bertados após 2 horas de contacto com suco intestinal simulado, c) compreendida entre 35 e 80%, de preferência en-/ tre 40 e 70%, do glucocorticosteroide total, li bertados após 2 horas de contacto com suco intestinal simulado, d) inferior a 60%, de preferência compreendida entre 60 e 90%,. do glucocorticosteroide total, li bertados após 8 horas de contacto com suco intestinal simulado, e) inferior a 80% do glucocorticosteroide total, libertados após 12 horas de contacto com suco intestinal simulado, e 2) quando se destinam ao tratamento do intestino gro^ so: a) inferior a 10%, de preferência inferior a 5%, do glucocorticosteroide total, libertados após 2 horas de.contacto com suco gástrico simulado, b) entre 5 e 30%, de preferência entre 10 e 30%, do glucocorticosteroide total,.libertados após 4 horas de .contacto com suco intestinal simulado , c) entre 20 e 65%, de preferência entre 35 e 55% do glucocorticosteroide total, libertados após 12 horas, de contacto com suco intestinal simula do, d) entre 40 e 95%, de preferência entre 55 e 85%, do. glucocorticosteroide total libertados após 24 horas de contacto com suco intestinal simula do, e) inferior a 70%, de preferência inferior a 80%, do glucocorticosteroide total, libertados após 48 horas de contacto com suco intestinal simulado .
3.- Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo facto de se formar uma membrana composta por um polímero carboxllico aniõnico e eventualmente um polímero in -40-

/ solúvel em água.
4. - Processo de .acordo com a reivindicação 3, caracte rizado pelo facto de o polímero carboxllico aniónico constituir 25 a 100% do conteúdo polimérico total.
5. - Processo de acordo com as reivindicações 3 ou 4, caracterizado pelo facto ..de se escolher o polímero carboxllico aniónico entre acetoftalato de celulose, acetotrimelitato de celulose, acetoftalato de polivinilo, ftalato de hidroxipropil-metilcelulose e polímeros do .ácido metacrílico parcialmente eí» terifiçados.
6. - Processo de acordo com as reivindicações 3 e 4, caracterizado pelo facto de.se escolher o polímero insolúvel em água entre etilcelulose, acetato de celulose, acetato de po livinilo, copolímeros de etileno-acetato de vinilo e copolíme-ros de ésteres do ácido acrílico e metacrílico.
7. - Processo de acordo com as reivindicações 3 a 6, caracterizado pelo facto de a membrana incluir um ou mais componentes adicionais escolhidos entre agentes plastificantes, agentes antiadesivos e agentes tensioactivos.
8.- Processo de acordo com as reivindicações 3 a 7 -41-

caracterizado pelo facto de a membrana representar entre 1 e 50%, de preferência entre 2 e 25%, do peso total dos grânulos revestidos.
9. - Processo de acordo com a reivindicação 1, carac-terizado pelo facto de se utilizar como glucocorticosteroide o budesonido ou o seu epímero 22R.
10. - Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo facto de se aplicar sob a membrana uma cama da constituída por budesonido ou pelo seu epímero 22R e por um polímero eventualmente solúvel na água.
11. - Processo de acordo com. as reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo facto de se aplicar, eventualmente,, sob a membrana, uma camada constituída por um polímero .insolúvel na água ou uma mistura de polímeros insolúveis na, água.ou uma mis tura de polímeros insolúveis e solúveis na água.
12. - Processo de acordo com a reivindicação 10, carac terizado pelo facto de se utilizar como material polimérico no qual se distribui uniformemente o composto budesonido ou o epímero 22R, um polímero escolhido entre o acetato de polivido na, a metilcelulose, a hidroxipropil-celulose ,· a polivinilpir-rolidona ou a hidroxipropilmetilcelulose ou alternativamente a -42- etilcelulose, o acetato de celulose, o acetato de polivinilo, um copolímero de etileno-acetato de vinilo ou copolímeros de ésteres dos ácidos acrílico ou metacrílico.
13.- Processo-de acordo com a reivindicação 11, carac terizado pelo facto de se utilizar como material polimérico o acetato de polividona, a metilcelulose, a hidroxipropilcelulo-se, a polivinilpirrolidona ou a hidroxipropilmetilcelulose ou alternativamente a etilcelulose, o acetato de celulose, o acetato de.polivinilo, um copolímero de etileno-acetato de vini-lo ou copolímeros de ésteres dos ácidos acrílico e metacrílico.
14.- Processo de acordo com as reivindicações 10 a 13, caracterizado pelo facto de se preparar uma camada que inclui um ou mais componentes adicionais escolhidos entre agentes plastificantes, agentes antiadesivos e agentes tensioacti- vos.
15.- Processo de acordo com as reivindicações 10 a 14, caracterizado pelo facto de a camada representar entre 0,5 e 30%, de preferência entre 1 e 15%, do peso total dos grânulos revestidos.
16.- Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, -43- / caracterizado pelo facto de se prepararem núcleos constituídos por budesonido ou pelo seu epímero 22R distribuído homogeneamente em excipientes aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico ou num grânulo esférico com diâmetro compreendido de preferência entre 0,2 e 1,0 mm.
17.- Processo de.acordo com uma qualquer das reivindi cações 1 a 16, caracterizado pelo facto de se acondicionarem os grânulos resultantes em.cápsulas. Lisboa, 21 de Novembro de 1990 O Agente Ghcial da Propriedade Industrial