SI9012150A - Oralni pripravek za zdravljenje vnetnih črevesnih bolezni - Google Patents

Oralni pripravek za zdravljenje vnetnih črevesnih bolezni Download PDF

Info

Publication number
SI9012150A
SI9012150A SI9012150A SI9012150A SI9012150A SI 9012150 A SI9012150 A SI 9012150A SI 9012150 A SI9012150 A SI 9012150A SI 9012150 A SI9012150 A SI 9012150A SI 9012150 A SI9012150 A SI 9012150A
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
epimer
butylidenedioxy
glucocorticosteroid
dione
diene
Prior art date
Application number
SI9012150A
Other languages
English (en)
Inventor
Jan Ulmius
Original Assignee
Aktiebolaget Draco
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=20377544&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SI9012150(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Aktiebolaget Draco filed Critical Aktiebolaget Draco
Publication of SI9012150A publication Critical patent/SI9012150A/sl

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20Pills, tablets, discs, rods
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005Wall or coating material
    • A61K9/5021Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005Wall or coating material
    • A61K9/5021Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A61K9/5047Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Ultra Sonic Daignosis Equipment (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Abstract

Oralni farmacevtski pripravek za uporabo v zdravljenju vnetih črevesnih bolezni in uporaba določenih glukokortikosteroidov pri pripravi farmacevtskih pripravkov za zdravljenje ulkusnega kolitisa in določenih vidikov Chrohnove bolezni po oralni poti.ŕ

Description

AKTIEBOLAGET DRACO
Oralni pripravek za zdravljenje vnetnih črevesnih bolezni
Področje tehnike
Predloženi izum se nanaša na oralne farmacevtske pripravke za uporabo v zdravljenju vnetnih črevesnih bolezni in na uporabo določenih glukokortikosteroidov v pripravi farmacevtskih pripravkov za zdravljenje določenih vnetnih črevesnih bolezni po oralni poti.
Ozadje izuma
Vnetna črevesna bolezen je termin, ki se v glavnem uporablja za dve bolezni in sicer za ulkusni kolitis in Crohnovo bolezen.
Ulkusni kolitis je kronična vnetna bolezen neznane etiologije, ki napada samo tanko črevo in ki je, razen kadar je zelo izražena, omejena na sluznico tankega črevesa. Potek bolezni je lahko kontinuiren ali prekinjajoč, blag ali močan. Zdravi se s totalno kolektomijo, ki je lahko nujna za akutno težko obliko bolezni ali za kronično bolezen brez remisije. Največje Število pacientov z ulkusnim kolitisom zdravimo raje z zdravili, kot kirurško.
Chrohnova bolezen je prav tako kronična vnetna bolezen neznane etiologije, toda za razliko od ulkusnega kolitisa, lahko napade katerikoli del črevesa. Čeprav se lahko poškodbe začnejo na površini, se inflamatomi proces rasteza preko stene črevesa proti limfnim vozlom. Kot pri ulkusnem kolitisu, je potek te bolezni lahko kontinuiren ali prekinjajoč, blag ali močan, toda za razliko od ulkusnega kolitisa, je ne moremo zdraviti z resekcijo prizadetega segmenta črevesa. Naj večje število pacientov s Chrohnovo boleznijo pride po nekem določenem času na operacijo, toda naknadni povratek bolezni je običajen, zaradi česar je kontinuirni tretma z zdravili običajen način zdravljenja.
Za zdravljenje akutnih napadov ulkusnega kolitisa je skorajda neizbežna uporaba glukokortikosteroidov, kot sta prednizon ali prednizolon acetat, ki jih za povprečen akutni napad ali povratek bolezni dajemo preko ust ali lokalno, s pomočjo klistirja.
Potem, ko dosežemo remisijo, pri zdravljenju ulkusnega kolitisa za podaljšano zdravljenje izberemo zdravilo sulfasalazin. Vendar pa ima to zdravilo znatno število stranskih učinkov, ki so v glavnem posledica absorpcije sulfapiridinskega zdravila iz debelega črevesa. Nedavno so razvili spojine, ki vsebujejo samo 5-amino salicilno kislino; te spojine so ravno tako učinkovite kot sulfasalazin, nimajo pa sulfapiridinskih stranskih učinkov, zato pa imajo svoje stranske učinke, še zlasti diarejo.
Vendar pa se glukokortikosteroidi ne uporabljajo za vzdrževanje remisije pri ulkusnem kolitisu; doze, ki ne proizvedejo nesprejemljivih stranskih učinkov, niso učinkovite, in paciente, ki potrebujejo kronično visoke doze glukokortikosteroidov za kontrolo njihove bolezni, zdravimo skorajda neizbežno s kolektomijo. Kot pri ulkusnem kolitisu, tudi za zdravljenje zelo aktivne Chrohnove bolezni kot zdravila izberemo glukokortikosteroide, toda, idealno, samo za doseganje remisije, nakar je njihovo dajanje potrebno ustaviti. Pri bolezni pa vse prepogosto ne pride do zadovoljujoče remisije, zato so lahko glukokortikosteroidi nujni za vzdrževanje kontrole simptomov. Sulfasalazin je koristen tudi pri manj resnih primerih, še zlasti za bolezen, ki vključuje debelo črevo.
Zelo pogosto pa pri Chrohnovi bolezni primarno zdravljenje bolezenskega procesa z zdravili ni učinkovito, zaradi česar je smiselno le simptomatsko zdravljenje, npr. z analgetiki za bolečino in opiati za diarejo. Pri največjem številu pacientov je potrebna kirurška intervencija.
Opis izuma
Nasa preučevanja kažejo na to, da lahko pripravke v smislu predloženega izuma koristno uporabljamo za zdravljenje ulkusnega kolitisa, vključno z ideopatskim proktitisom in določenimi vidiki Chrohnove bolezni, in sicer po oralni poti.
Pri ulkusnem kolitisu lahko pripravke uporabimo za zdravljenje tako aktivne, kot kronične kontinuirne bolezni, prav tako pa tudi za zdravljenje preprečevanja povratka bolezni (t.j. za vzdrževanje terapije potem, ko enkrat dosežemo remisijo).
Pri Chrohnovi bolezni lahko pripravke uporabimo za zdravljenje Chrohnove bolezni v njeni aktivni fazi, pa tudi kot terapijo za preprečevanje povratka bolezni (t.j. kot terapijo za vzdrževanje po tem, ko enkrat dosežemo remisijo), kot tudi za zdravljenje tankega črevesa kot terapijo za preprečevanje povratka bolezni (t.j. terapija za vzdrževanje).
Ugotovili smo, da lahko zgoraj definirane bolezni zdravimo z uporabo naslednjih antiinflamatomih steroidov:
(22RS)-16α, 17a-butilidendioksi-l 1β.2 l-dihidroksipregna-l,4-dien-3.20-dion [I], 22R-epimer [I], (22RS)-16α, 17a-butilidendioksi-9a-fluoro-11 β,21-dihidroksi-pregna-1,4-dien3,20-dion [II],
22R-epimer [II], (22RS)-16α, 17a-butilidendioksi-6a,9a-difluoro-11 β,21-dihidroksi-pregna-1,4-dien3,20-dion [III],
22R-epimer [III], (22RS)-21 -acetoksi-16α, 17a-butilidendioksi-11 β-hidroksi-pregna-1,4-dien-3,20dion [ΙΑ],
22R-epimer [ΙΑ], (22RS)-21 -acetoksi- 16a, 17a-butilidendioksi-9a-fluoro-11 β-hidroksi-pregna-1,4-dien 3,20-dion [ΙΙΑ],
22R-epimer [ΙΙΑ],
-acetat (22RS)-21 -acetoksi-16α, 17a-butilidendioksi-6a,9a-difluoro-11 β-hidroksi fluoropregna-l,4-dien-3,20-diona [ΠΙΑ],
22R-epimer [ΠΙΑ], (22RS)-16a, 17a-butilidendioksi-l 1 β,2 l-dihidroksipregn-4-en-3,20-dion [IV], 22R-epimer [IV], (22RS)- 16a, 17a-pentilidendioksi-l 1 β,2l-dihidroksipregn-4-en-3,20-dion [V], 22R-epimer [V], (22RS)-21-acetoksi-16a, 17a-butilidendioksi-l 1 β,2 l-dihidroksipregn-4-en-3,20-dion [IVA],
22R-epimer [IVA], (22RS)-21-acetoksi-16a, 17a-pentilidendioksi-11 β ,2 l-dihidroksipregn-4-en-3,20dion [VA],
22R-epimer [VA], metil (20RS)- 16a, 17a-butilidendioksi-11 β-hidroksi-androsta-l,4-dien-3-on-17βkarboksilat [VI],
20R-epimer [VI], metil (20RS)-16a, 17a-butilidendioksi-9a-fluoro-11 β-hidroksiandrosta-1,4-dien-3-on ^-karboksilat [VII],
20R-epimer [VII], metil (20RS)-16α, 17a-butilidendioksi-6a,9a-difluoro-11 β-hidroksi-androsta-1,4dien-3-on-Πβ^Πκ^ίΙαί [VIII],
22R-epimer [VIII], metil (22RS)-16α, 17a-butilidendioksi-6a,9a-difluoro-11 β-hidroksi-3,20dioksipregna-l,4-dien-21-oat [IX] in 22R-epimer [IX].
Spojina [I] ima sprejeto ime budezonid.
Spojina [I] in njen 22R.-epimer sta zlasti želeni spojini.
Budezonid in spojine [II], [III], [ΙΑ], [ΙΙΑ] in [ΙΙΙΑ] so opisane in zaščitene v švedski patentni prijavi 378 109. Znano je, da ima budezonid antiinflamatorno aktivnost in, v primerjavi s prednizonom, prednizolonom in drugimi glukokortikosteroidi, ima ugodno razmerje med lokalnim in sistemskim učinkom, kadar ga dajemo lokalno na kožo ali v pljuča s pomočjo inhalacije.
Budezonid je močan steroid, katerega uspešno uporabljamo, kadar lokalno zdravimo (s pomočjo aerosola) astmo in rinitis. Prav tako potekajo kontrolni testi z enemi budezonida za lokalno zdravljenje proktitisa in distalnega ulkusnega kolitisa (Danielsson A et al: A controlled randomized trial of budesonide versus prednisolone retention enemas in active distal ulcerative colitis, Scand. J. Gastroenterol. 22: 987992, 1987 in Danielsson A et al: Controlled trial of budesonide enema and placebo in proctitis and distal ulcerative and distal ulcerativecolitis, Scand, J. Gastroenterol. 24. supplement 159:88). Prav tako je opisana oralna uporaba budezonida v zdravljenju Chrohnove bolezni tankega črevesa v njeni aktivni fazi (Wolman SL; Use of oral budesonide in apatient with small bowel Chrohn’s disease andprevious pseudotumor cerebri secondary to steroids. Scand. J. Gastroenterol. 24, Supplement 158:146-147).
Značilen profil budezonida, kadar ga uporabljamo za zdravljenje teh bolezni, je visok antimflamatomi učinek na mestu uporabe ali nizka stopnja neželenih sistemskih glukokortikoidnih stranskih učinkov. Nizka stopnja sistemskih stranskih učinkov budezonida je rezultat visokega prvega prehoda v metabolizmu jeter, pri čemer se budezonid prenaša v metabolite, ki so v bistvu manj aktivni.
Izgleda, da zlasti 22R-epimer budezonida mnogo obeta v zdravljenju inflamatomih črevesnih bolezni, kot so tiste, tukaj definirane predhodno, kadar ga dajemo oralno, in sicer zaradi tega, ker je v primerjavi z budezonidom močnejši, se hitreje metabolira v jetrih in je zato manj dostopen v sistemskem krvnem obtoku, s tem pa povzroča manj neželenih sistemskih učinkov.
22R-epimeri spojin [I], [II], [III], [ΙΑ], [ΙΙΑ] in [ΙΙΙΑ] so opisani in zaščiteni v švedski patentni prijavi 378 110.
Spojine [IV], [V], [IVA], [VA] in njihovi 22R-epimeri so opisane in zaščitene v evropski patentni prijavi 54010.
Spojine [VI], [VII], [VIII] in njihovi 20R-epimeri so opisane in zaščitene v evropski patentni prijavi 143764.
Spojina [IX] in njeni 22R-epimeri so opisani in zaščiteni v evropski patentni prijavi 232690.
Nepričakovano smo ugotovili, da imajo zgoraj identificirani glukokortikosteroidi, kadar jih dajemo po primerni oralni poti, močan blagodejen potencial v zdravljenju inflamatomih črevesnih bolezni, kot so tu definirane predhodno.
Tako zgoraj omenjene spojine potencialno predstavljajo zelo pomemben napredek v primerjavi z drugimi glukokortikosteroidi, ki izražajo svoje učinke na sistemski način, in v primerjavi z drugimi zdravili, ki so se prej uporabljala za zdravljenje Chrohnove bolezni, še zlasti pri izogibanju sistemskim stranskim učinkom, ki običajno spremljajo terapijo z glukokortikosteroidi. Visok prvi prehod zdravila v metabolizmu jeter omogoča njegovo varno uporabo v podaljšani terapiji bolezni, kot tudi pri doseganju remisije v akutni fazi. Čeprav Chrohnova bolezen ni zelo običajno stanje, je kronična in pogosto invalidna motnja, pri kateri je lahko koristno varnejše in bolj učinkovito zdravljenje.
Pri ulkusnem kolitisu lahko zdravilo pomaga pri zmanjševanju števila pacientov, katere je potrebno podvreči kirurški intervenciji, poleg tega pa odsotnost sistemskih učinkov omogoča, da lahko zdravilo uporabimo za terapijo vzdrževanja potem, ko enkrat dosežemo remisijo.
Izum prav tako zagotavlja farmacevtske pripravke, ki obsegajo glukokortikosteroide, kot so tu definirani predhodno, za uporabo v zdravljenju predhodno definiranih črevesnih bolezni po oralni poti.
Izum prav tako zagotavlja uporabo predhodno definiranih glukokortikosteroidov v pripravi farmacevtskih pripravkov za zdravljenje predhodno definiranih črevesnih bolezni po oralni poti.
Izum nadalje zagotavlja postopek za zdravljenje predhodno definiranih črevesnih bolezni, pri katerem učinkovito dozo predhodno definiranega glukokortikosteroida dajemo po oralni poti človeškemu ali živalskemu pacientu, ki ima omenjeno črevesno bolezen.
Da bi bil oralni pripravek, ki vsebuje tu predhodno definirane glukokortikosteroide, uporaben za zdravljenje tukaj definiranih črevesnih bolezni, moramo pripravek prilagoditi za ta določen namen. Prilagojen pripravek je nadaljnji vidik predloženega izuma in le-tega lahko splošno uporabljamo za zdravljenje ulkusnega kolitisa in Chrohnove bolezni.
Čas prehoda skozi gastrointestinalni kanal za različne dozirne oblike je dokaj dobro znan. Ko se dozirna oblika sprazni iz želodca, je čas prehoda skozi tanko črevo 3 do 5 ur. Čas zadrževanja v debelem črevesu je znatno daljši, 25 do 50 ur. Idealno je, da ne pride do sproščanja zdravila vse dokler je dozirna oblika v želodcu. Če bomo zdravili Chrohnovo bolezen v tankem črevesu, je potrebno sproščanje zdravila naravnati na okoli 5 ur po tem, ko dozirna oblika zapusti želodec. Če je potrebno zdraviti debelo črevo, naj bi se čas sproščanja idealno začel pri cekumu in se nadaljeval do 50 ur.
Predloženi izum uporablja farmacevtske formulacij ske tehnike za zagotavljanje pripravkov glukokortikosteroidov za zdravljenje predhodno definiranih vnetnih bolezni črevesa. Glukokortikosteroid mora imeti možnost, da doseže vneti del črevesa v zadovoljujoči koncentraciji in v zadovoljujočem časovnem obdobju, da izrazi svoje lokalno delovanje, v primeru Chrohnove bolezni, v celem črevesu ali samo v tankem črevesu, in v primeru ulkusnega kolitisa, v cekumu, debelem črevesu in rektumu.
Ugotovili smo, da je za izpolnitev zgoraj omenjenih zahtev primeren pripravek z več enotami v obliki kapsule. Pri ulkusnem kolitisu je pripravek potrebno formulirati tako, da se glukokortikosteroid sprošča prednostno med prehodom skozi debelo črevo. Pri Chrohnovi bolezni v ileumu moramo pripravek formulirati tako, da se glukokortikosteroid sprošča prednostno med prehodom skozi tanko črevo. To lahko dosežemo tako, da enote, ki vsebujejo glukokortikosteroid, prevlečemo z enteralno prevleko in/ali prevleko za počasno sproščanje. Takšne formulacije glukokortikosteroidov so nove.
Dozirni interval za zdravljenje predhodno opisanih črevesnih bolezni je primemo 2-20 mg, ki so razdeljeni v 1 do 4 doze v obdobju 24 ur.
Podroben opis
Enote bodo imele velikost med 0,3 in 5 mm, prednostno velikost med 0,5 in 2 mm. Enote bomo dajali v trdih želatinskih kapsulah, katerih velikost je odvisna od doze, ki jo dajemo.
Vsaka enota obsega notranji del, prvo plast na notranjem delu in drugo plast na prvi plasti.
Notranji del vsebuje nesorazmerno jedro, na katerega nanesemo glukokortikosteroid, ali jedro, ki vsebuje homogeno porazdeljen glukokortikosteroid. Sestavine, ki jih uporabljamo za pripravo jedra, obsegajo en ali več farmacevtsko sprejemljivih materialov, npr., sladkor, škrob, mikrokristalinično celulozo, voske in polimerna vezivna sredstva.
Prva plast na nesorazmernem jedru obsega glukokortikosteroid in v vodi topen ali netopen polimer, ki deluje kot vezivno sredstvo za glukokortikosteroid, kot tudi kot plast za omejevanje hitrosti sproščanja glukokortikosteroida. Taksne polimere lahko izberemo izmed celuloznih derivatov, akrilnih polimerov in kopolimerov, vinilpolimerov in drugih polimernih derivatov z visoko molekulsko maso ali izmed sintetičnih polimerov, kot so metilceluloza, hidroksipropilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza, etilceluloza, acetat celuloze, polivinil pirolidon, polividonacetat, polivinilacetat, polimetakrilat in etilen-vinilacetatni kopolimer ali njihove kombinacije. Prednostni polimeri, ki tvorijo film, so etil celuloza ali kopolimeri estrov akrilne in metakrilne kisline (Eudragit NE, Eudragit RL, Eudragit RS) v obliki vodne disperzije.
Po izbiri prva plast za omejevanje hitrosti na jedru, ki ima homogeno porazdeljen glukokortikosteroid, obsega v vodi netopen polimer ali zmes v vodi netopnih polimerov ali zmes v vodi topnih in v vodi netopnih polimerov, ki so omenjeni zgoraj.
Polimere v drugi plasti lahko izberemo iz skupine anionskih karboksilnih polimerov, ki so primerni za farmacevtske namene in ki se težko raztapljajo pri nizkem pH, toda ki so topni pri višjem pH, pri čemer je meja pH za topnost v intervalu od pH 4 do pH 7,5 in pri čemer omenjena skupina obsega acetat ftalat celuloze, acetat trimelitat celuloze, ftalat hidroksipropilmetilceluloze, polivinilacetat ftalat in polimere akrilne kisline, npr. delno zaestrene polimere metakrilne kisline, kot so Eudragit L, Eudragit L100-55 in Eudragit S. Te polimere lahko uporabljamo samostojno ali v njihovi medsebojni kombinaciji ali v kombinaciji z v vodi netopnimi polimeri, ki so omenjeni predhodno. Prednostni polimeri so Eudragiti v obliki vodne disperzije. Anionski karboksilni polimer obsega 25 do 100 % skupne vsebnosti polimerov.
Prevleke lahko po izbiri vsebujejo tudi druge farmacevtsko sprejemljive materiale, ki izboljšujejo lastnosti polimerov, ki tvorijo film, kot so mehčala, antiadhezivi, površinsko aktivna sredstva in snovi, ki pospešujejo ali ki upočasnujejo difuzijo.
Primerna mehčala obsegajo estre ftalne kisline, triacetin, dibutilsebacat, monogliceride, estre citronske kisline in polietilenglikole. Prednostni mehčali sta acetil tributilcitrat in trietilcitrat.
Primerni antiadhezivi obsegajo smukec in kovinske stearate.
Količina prve prevleke, ki jo nanesemo na enote, je običajno v območju med 0,5 mas.% in 30 mas.%, prednostno med 1 % in 15 %. V ustreznem primeru ta količina vključuje tudi maso steroida. Količina druge prevleke, ki jo nanesemo na enote, je običajno v območju med 1 mas.% in 50 mas.%, prednostno med 2 % in 25 %, računano glede na maso prevlečenih enot. Ostanek tvori masa jedra.
Priprava formulacije pilule z nadzorovanim sproščanjem v smislu predloženega izuma je značilna po tem, da nesorazmerno jedro vklopimo v plast glukokortikosteroida, kot je tu definiran predhodno, in polimera, ki je topen ali netopen v vodi, ali pa jedro s homogeno porazdeljenim glukokortikosteroidom, kot je definiran predhodno, po izbiri vklopimo v plast v vodi netopnega polimera ali v plast zmesi v vodi netopnih polimerov ali v plast zmesi v vodi topnih ali netopnih polimerov, katero ponovno vklopimo v membrano iz anionskega karboksilnega polimera, ki tvori film, ali iz zmesi anionskega karboksilnega polimera, ki tvori film in v vodi netopnega polimera, ki omogoča sproščanje glukokortikosteroida, kot je definiran tu predhodno, na spodaj prikazan način.
Formulacija pilule z nadzorovanim sproščanjem v smislu predloženega izuma je tako značilna po tem, da pilula vsebuje:
i) notranji del, ki vsebuje nesorazmerno jedro ali jedro, v katerem je homogeno porazdeljen glukokortikosteroid in ii) v primeru notranjega dela, ki vsebuje nesorazmerno jedro, plast
a) glukokortikosteroida, kije izbran iz skupine, v kateri so:
ιι (22RS)-16a, 17a-butilidendioksi-l 13,21-dihidroksi-pregna-l,4-dien-3,20-dion [I], 22R-epimer [I], (22RS)-16a, 17a-butilidendioksi-9a-fluoro-11 β,21-dihhidroksi-pregna- l,4-dien-3,20dion [II],
22R-epimer [II], (22RS)- 16a, 17a-butilidendioksi-6a,9a-difluoro-11 β, 21-dihidroksi-pregna-1,4-dien3,20-dion [III],
22R-epimer [III], (22RS)-21 -acetoksi-16α, 17 a-butilidendioksi-11 β-hidroksi-pregna-1,4-dien-3,20-dion [ΙΑ],
22R-epimer [ΙΑ], (22RS)-21-acetoksi-16α, 17a-butilidendioksi-9a-fluoro-11 β-hidroksi-pregna-1,4-dien3,20-dion [ΙΙΑ],
22R-epimer [ΙΙΑ],
21-acetat (22RS)-21-acetoksi-16a, 17a-butilidendioksi-6a,9a-difluoro-l Ιβ-hidroksifluoro-pregna-1,4-dien-3,20-diona [ΙΙΙΑ],
22R-epimer [ΙΙΙΑ], (22RS)-16α, 17a-butilidendioksi-11 β,2l-dihidroksipregn-4-en-3,20-dion [IV], 22R-epimer [IV], (22RS)-16a, 17a-pentilidendioksi-l 1 β,2 l-dihidroksipregn-4-en-3,20-dion [V], 22R-epimer [V], (22RS)-21-acetoksi-16a,17a-butilidendioksi-l^,21-dihidroksipregn-4-en-3,20dion [IVA],
22R-epimer [IVA], (22RS)-21-acetoksi- 16a, 17a-pentilidendioksi-11 β,2 l-dihidroksipregn-4-en-3,20dion [VA],
22R-epimer [VA], metil (20RS)-16a, 17a-butilidendioksi-l Ιβ-hidroksi-androsta-1,4-όΐεη-3-οη-17βkarboksilat [VI],
20R-epimer [VI], metil (20RS)-16a, 17a-butilidendioksi-9a-fluoro-l ip-hidroksi-androsta-l,4-dien-3on-173-karboksilat [VII],
20R-epimer [VII], metil (20RS)-16a, 17a-butilidendioksi-6a,9a-difluoro-l Ιβ-hidroksi-androsta-1,4dien-3-on-17p-karboksilat [VIII],
22R-epimer [VIII], metil (22RS)-16a. 17a-butilidendioksi-6a,9a-difluoro-l Ιβ-hidroksi3,20-dioksipregna-l,4-dien-21-oat [IX] in
22R-epimer [IX] in
b) farmacevtsko sprejemljiv polimer, ki je netopen ali topen v vodi in ki tvori film, ali v primeru notranjega dela, ki vsebuje jedro, v katerem je homogeno porazdeljen glukokortikosteroid, kot je definiran zgoraj, fakultativno plast farmacevtsko sprejemljivega polimera, ki je netopen v vodi in ki tvori film, ali zmesi v vodi netopnih polimerov ali zmesi v vodi topnih in netopnih polimerov, in iii) membrano, ki vsebuje omenjeni notranji del in plast, ki vsebuje farmacevtsko sprejemljiv anionski karboksilni polimer, ki tvori film in ki je težko topen pri nizkem pH, toda ki je topen pri višjem pH, bodisi sam ali v kombinaciji s farmacevtsko sprejemljivim polimerom, kije v vodi netopen in ki tvori film, pri čemer je debelina omenjene plasti ali njene membrane in/ali razmerje omenjenega anionskega karboksilnega polimera proti omenjenemu netopnemu polimeru tako učinkovito, da preprečuje sproščanje omenjenega glukokortikostereoida iz omenjene pilule v želodčne tekočine, ali da omogoča sproščanje omenjenega glukokortikosteroida iz omenjene pilule v črevesne tekočine s hitrostjo, ki omogoča zdravljenje dela črevesnega trakta, kjer je locirana bolezen t.j. s hitrostjo, ki ustreza Času sproščanja od 1 do 50 ur, prednostno 5 do 10 ur, kadar zdravimo tanko črevo, in 25 do 50 ur, kadar zdravimo debelo črevo, pri Čemer omenjeno hitrost merimo in vitro kot hitrost raztapljanja omenjene enote v simuliranih želodčnih in črevesnih tekočinah, kadar le-to merimo pri pretoku skozi celico 8 ml/min in pri 37 °C, kar v bistvu ustreza naslednjim vrednostim za enote, namenjene za zdravljenje tankega črevesa:
a) ne več kot 10 %, prednostno ne več kot 5 % skupnega glukokortikosteroida se sprosti po 2 urah v simulirani želodčni tekočini v omenjenem sklopu.
b) od 15 do 55 %, prednostno od 20 do 50 % skupnega glukokortikosteroida se sprosti po 2 urah v simulirani črevesni tekočini v omenjenem sklopu,
c) od 35 do 80 %, prednostno od 40 do 70 % skupnega glukokortikostereoida se sprosti po 4 urah v simulirani črevesni tekočini v omenjenem sklopu,
d) ne manj kot 60 %, prednostno 60 do 90 % skupnega glukokortikosteroida se sprosti po 8 urah v simulirani črevesni tekočini v omenjenem sklopu,
e) ne manj kot 80 % skupnega glukokortikoidnega steroida se sprosti po 12 urah v simulirani črevesni tekočini v omenjenem sklopu, in za enote, ki so namenjene za zdravljenje debelega črevesa:
a) ne več kot 10 %, prednostno ne več kot 5 % skupnega glukokortikosteroida se sprosti po 2 urah v simulirani želodčni tekočini v omenjenem sklopu,
b) od 5 do 30 %, prednostno 10 do 30 % skupnega glukokortikosteroida se sprosti po 4 urah v simulirani črevesni tekočini v omenjenem sklopu,
c) od 20 do 65 %, prednostno od 35 do 50 % skupnega glukokortikosteroida se sprosti po 12 urah v simulirani črevesni tekočini v omenjenem sklopu,
d) od 40 do 95 %, prednostno od 55 do 85 % skupnega glukokortikosteroida se sprosti po 24 urah v simulirani črevesni tekočini v omenjenem sklopu,
e) ne manj kot 70 %, prednostno ne manj kot 80 % skupnega glukokortikosteroida se sprosti po 48 urah v simulirani črevesni tekočini v omenjenem sklopu.
V eni izvedbi pripravka obstaja pod membrano, ki obkroža pilulo, plast, ki obsega budezonid ali njegov 22R epimer in polimer, ki je v vodi topen ali netopen. V drugi izvedbi pripravka polimerni material, v katerega je vtisnjen budezonid ali njegov 22R epimer, izberemo izmed polivinilpirolidona in hidroksipropilmetilceluloze ali alternativno, izmed etilceluloze, acetata celuloze in kopolimerov estrov akrilne in metakrilne kisline.
V nadaljnji izvedbi pripravka plast, ki vsebuje budezonid ali njegov 22R epimer in polimer, ki je topen v vodi ali ki je netopen v vodi, vključuje eno ali več dopolnilnih komponent, ki so zbrane izmed mehčal, antiadhezivov in površinsko aktivnih sredstev.
Delovni primeri
Naslednje farmacevtske pripravke lahko uporabljamo v zdravljenju črevesnih bolezni v smislu izuma.
PRIMER 1 mg/kapsulo mikroniziran budezonid sladkorne kroglice Aquacoat ECD30 acetiltributilcitrat Polisorbat 80 Eudragit L100-55 trietilcitrat smukec
Antifoam MMS
1,0
321
6,6
0,5
0,1
17,5
1,8
8,8
0,01
Budezonid (32,2 g) suspendiramo v disperziji Aquacoat-a ECD 30 (0,70 kg) s pomočjo Polisorbata 80 (0,42 g) skupaj z acetiltributilcitratom (15,8 g). Zmes napršimo na sladkorne kroglice (10,2 kg) v aparaturi z zvrtinčeno plastjo. Enetralno prevleko, ki vsebuje disperzijo Eudragita L100-55 (0,558 kg), trietilcitrat (55,8 g), smukec (0,279 kg), Antifoam MMS (0,44 g) in Polisorbat 80 (2,79 g), nato napršimo na kroglice. Pilule posušimo v aparaturi z zvrtinčeno plastjo, presejemo in napolnimo v trde želatinske kapsule.
Gotove pilule nato podvržemo testu raztapljanja na naslednji način:
Aparatura: Pretok skozi celice (Sotax Dissotest CE6, opremljen s celicami velikosti 12 mm) pri hitrosti pretoka 8 ml/min in pri 37 °C.
Podlaga: Simulirana želodčna tekočina (SGF = simulated gastric fluid) pH 1,2 in simulirana črevesna tekočina (SIF = simulated intestinal fluid), pH 7,5 po USP (farmakopeja ZDA) brez encimov.
Postopek: Za testiranje raztapljanja v simulirani želodčni tekočini namestimo v celice
2,8 g pilul in za testiranje v simulirani črevesni tekočini 1,4 g pilul ter začnemo s testiranjem. Med določenimi časovnimi obdobji zbiramo frakcije in jih analiziramo na budezonid s pomočjo postopka tekočinske kromatografije. Izračunamo odstotek raztapljanja za vsako časovno točko. Rezultati so prikazani v tabeli 1.
Tabela 1
Raztapljanje budezonida iz primera 1
Podlaga Odstotek raztapljanja po
1 uri 2 urah 4 urah 8 urah 12 urah
SGF 1 2 3 - -
SIF 34 53 75 92 97
PRIMER 2 mg/kapsulo
Mikroniziran budezonid sladkorne kroglice Aquacoat ECD 30 acetiltributilcitrat Polisorbat 80 Eudragit NE30D Eudragit S100 smukec
2,0
292
4,8
0,4
0,01
17,5
17,5
17,5
Budezonid (3,5 g) suspendiramo v disperziji Aquacoat-a ECD 30 (28,0 g) s pomočjo Polisorbata 80 (0,02 g) skupaj z acetiltributil citratom (0,63 g). Zmes napršimo na sladkorne kroglice (510 g) v aparaturi zvrtinčeno plastjo. To hitrost-omejevalno in enteralno prevleko, ki vsebuje Eudragit S100 (30,0 g) in smukec (30,0 g), suspendiran v disperziji Eudragita NE30D (100 g) s pomočjo Polisorbata 80 (0,3 g), napršimo na kroglice. Pilule posušimo, presejemo in napolnimo v trde želatinske kapsule.
Gotove pilule nato podvržemo testu raztapljanja na naslednji način:
Aparatura: Pretok skozi celice (Sotax Dissotest CE6, opremljen s celicami velikosti 12 mm) pri hitrosti pretoka 8 ml/min in pri 37 °C.
Podlaga: Simulirana želodčna tekočina (SGF), pH 1,2 in simulirana črevesna tekočina (SIF), pH 7,5 po USP brez encimov.
Postopek: Za testiranje raztapljanja v simulirani želodčni tekočini in simulirani črevesni tekočini namestimo v celice 2,8 g pilul in začnemo s testom. Med označenimi časovnimi obdobji zbiramo frakcije in jih analiziramo na budezonid s pomočjo postopka tekočinske kromatografije. Izračunamo odstotek raztapljanja v vsaki časovni točki. Rezultati so prikazani v tabeli 2.
Tabela 2
Raztapljanje budezonida iz primera 2
Podlaga Odstotek raztapljanja po (urah)
1 2 4 8 12 18 24 36 48
SGF 0 0 1 - - - - - -
SIF 5 8 13 20 27 35 43 56 67
PRIMER 3 mg/kapsulo
Mikroniziran budezonid 2,0 sladkorne kroglice 305
Aquacoat ECD 30 5,0 acetiltributilcitrat 0,4
Polisorbat 80 0,14
Eudragit NE30D 12,6
Eudragit S100 12,6 smukec 12,6
Budezonid (6,69 g) suspendiramo v disperzii Aquacoat-a ECD 30 (56,0 g) s pomočjo Polisorbata 80 (0,04 g) skupaj z acetiltributilcitratom (1,26 g). Zmes napršimo na sladkorne kroglice (1020 g) v aparaturi z zvrtinčeno plastjo. Nato hitrost-omejevalno in enteralno prevleko, ki vsebuje Eudragit S100 (42,0 g) in smukec (42,0 g), suspendiran v disperziji Eudragit-a NE30D (140 g) s pomočjo Polisorbata 80 (0,42 g), napršimo na kroglice. Pilule posušimo, presejemo in napolnimo v trde želatinske kapsule.
Gotove pilule nato podvržemo testu raztapljanja na naslednji način.
Aparatura: Pretok skozi celice (Sotax Dissotest CE6, opremljen s celicami velikosti 12 mm) pri hitrosti pretoka 8 ml/min in pri 37 °C.
Podlaga: Simulirana želodčna tekočina (SGF), pH 1,2 in simulirana črevesna tekočina (SIF), pH 7,5 po USP brez encimov.
Postopek: Za testiranje raztapljanja v simulirani želodčni tekočini namestimo v celice
2,8 g pilul, in za testiranje v simulirani črevesni tekočini, 2,1 g pilul ter začnemo s testom. Med določenimi časnovnimi obdobji zbiramo frakcije in jih analiziramo na budezonid s pomočjo postopka tekočinske kromatografije. Izračunamo odstotek raztapljanja v vsaki časovni točki. Rezultati so prikazani v tabeli 3.
Tabela 3
Raztapljanje budezonida iz primera 3
Podlaga Odstotek raztapljanja po (urah)
1 2 4 8 12 18 24 48
SGF SIF 0 6 1 10 1 17 27 35 46 55 80
PRIMER 4 mg/kapsulo
Mikroniziran budezonid 0,5 sladkorne kroglice 286
Aquacoat ECD 30 24,2 acetiltributilcitrat 1,8
Eudragit NE30D 12,6
EudragitSIOO 12,6 smukec 12,6
Budezonid (0,90 g) suspendiramo v disperziji Aquacoat-a ECD 30 (144 g) skupaj z acetiltributilcitratom (1,82 g). Zmes napršimo na sladkorne kroglice (510 g) v aparaturi z zvrtinčeno plastjo. Hitrost-omejevalno in enteralno prevleko, ki vsebuje Eudragit S100 (22,5 g) in smukec (22,5 g), suspendiran v disperziji Eudragita NE30D (75,0 g), nato napršimo na kroglice. Pilule posušimo, presejemo in napolnimo v trde želatinske kapsule.
Gotove pilule nato podvržemo testu raztapljanja na naslednji način:
Aparatura: Pretok skozi celice (Sotax Dissotest CE6, opremljen s celicami velikosti 12 mm) pri hitrosti pretoka 8 ml/min in pri 37 °C.
Podlaga: simulirana želodčna tekočina (SGF), pH 1,2 in simulirana črevesna tekočina (SIF), pH 7,5 po USP brez enicmov.
Postopek: Za testiranje raztapljanja v simulirani želodčni tekočini namestimo v celice
2,8 g pilul in za testiranje v simulirani črevesni tekočini, 2,1 g pilul ter začnemo s testom. Med določenimi časovnimi obdobji zbiramo frakcije in jih analiziramo na budezonid s pomočjo postopka tekočinske kromatografije. Izračunamo odstotek raztapljanja v vsaki časovni točki. Rezultati so prikazani v tabeli 4.
Tabela 4
Raztapljanj e budezonida iz primera 4
Podlaga Odstotek raztapljanja po (urah)
1 2 4 8 12 18
SGF 1 1 3 - - -
SIF 7 15 29 50 67 84
Podatki o absorpciji za formulacijo budezonida, ki je pripravljena v primeru 1
Vsak izmed dveh zdravih prostovoljcev je vzel formulacijo iz primera 1, kar ustreza vrednosti 9 mg budezonida. Vzorce krvi jemljemo v različnih časovnih trenutkih do 48 ur po dajanju zdravila. Vzorce plazme analiziramo na budezonid s pomočjo specifičnega postopka HPLC-RIA. Proces absorpcije ocenjujemo s pomočjo numeričnega postopka dekonvolucije od točke do točke za podatke o koncentraciji v plazmi. Absorpcijske vrednosti privedemo na isti končni nivo z deljeljenjem vrednosti z absorpcijsko vrednostjo v končni časovni točki, ko smatramo, da je absorpcija končana. Vrednosti so predstavljene v tabeli 1. Absolutna biološka razpoložljivost za ta dva pacienta je bila 10,8 % in 9,6 %. Za primerjavo, absolutna biološka razpoložljivost kapsule budezonida s hitrim sproščanjem je 10 do 15 %, povprečen Čas absorpcije pa je manjši od 2 ur. Pri teh dveh pacientih seje od absorbirane doze okoli 30 % oz. 55 % absorbiralo v časovnem intervalu 2-12 ur. Absorpcija se v tem časovnem intervalu verjetno pojavlja med prehodom formulacije skozi ileum, cekum in proksimalno debelo črevo.
Tabela IA
Absorpcija budezonida iz primera 1
Pacient št. Odstotek absorpcije po (urah)
1 2 4 8 12 24 36
3 - 7 14 23 37 83 100
5 13 39 61 85 94 99 100
Podatki o absorpciji za formulacijo budezonida, ki je pripravljena v primeru 2
Vsak izmed dveh zdravih prostovoljcev je vzel formulacijo iz primera 2, kar ustreza vrednosti 20 mg budezonida. Vzorce krvi jemljemo v različnih časovnih točkah do 72 ur po dajanju zdravila. Vzorce plazme analiziramo na budezonid s pomočjo specifičnega postopka HPLC-RIA. Proces absorpcije ocenjujemo s pomočjo numeričnega postopka dekonvolucije od točke do točke za podatke o koncentraciji v plazmi. Absorpcijske vrednosti privedemo na isti končni nivo z deljenjem vrednosti z absorpcijsko vrednostjo v zadnji časovni točki, ko smatramo, da je absorpcija končana. Vrednosti so prikazane v tabeli 2. Absolutna biološka razpoložljivost za ta dva pacienta je bila 3,1 % oz. 2,3 %. Za primerjavo, absolutna biološka razpoložljivost kapsule budezonida s hitrim sproščanjem je 10 do 15 %, povprečen Čas absorpcije pa je manjši od 2 ur. Pri teh dveh pacientih se od absorbirane doze okoli 68 % oz. 67 % absorbira v časovnem intervalu 6-36 ur. Absorpcija se v tem časovnem intervalu verjetno pojavlja med prehodom formulacije skozi cekum in debelo črevorektum.
Tabela 2A
Absorpcija budezonida iz primera 2
Pacient št. Odstotek absorpcije po (urah)
2 4 6 8 12 24 36 48 60 72
4 5 15 24 29 48 80 92 96 98 100
5 5 19 33 43 57 87 100
Podatki o absorpciji za formulacijo budezonida, ki ie pripravljena v primeru 3
Vsak izmed dveh zdravih prostovoljcev je vzel formulacijo iz primera 4, kar ustreza vrednosti 20 mg budezonida. Vzorce krvi jemljemo v različnih časovnih točkah do 72 ur po dajanju zdravila. Vzorce plazme analiziramo na budezonid s pomočjo specifičnega postopka HPLC-RIA. Proces absorpcije ocenjujemo s pomočjo numeričnega postopka dekonvolucije od točke do točke za podatke o koncentraciji v plazmi. Absorpcijske vrednosti privedemo na isti končni nivo z deljenjem vrednosti z absorpcijsko vrednostjo v zadji časovni točki, ko smatramo, da je absorpcija končana. Vrednosti so prikazane v tabeli 4. Absolutna biološka razpoložljivost za ta dva pacienta je bila 6,3 % oz. 4,9 %. Za primerjavo, absolutna biološka razpoložljivost kapsule budezonida s hitrim sproščanjem je 10 do 15 %, povprečen čas absorpcije pa je manjši od 2 ur. Pri teh dveh pacientih se od absorbirane doze okoli 67 % oz. 71 % absorbira v časovnem intervalu 6-36 ur. V tem časovnem intervalu se absorpcija verjetno pojavlja med prehodom formulacije skozi cekum in debelo črevo-rektum.
Tabela 3 A
Absorpcija budezonida iz primera 3
Pacient št. Odstotek absorpcije po (urah)
2 4 6 8 12 24 36 48 60 72
1 6 16 27 35 53 83 94 98 99 100
3 1 2 6 16 28 57 78 91 97 100
Podatki o absorpciji za formulacijo budezonida, ki je pripravljena v primeru 4
Vsak izmed dveh zdravih prostovoljcev je vzel formulacijo iz primera 5, kar ustreza vrednosti 20 mg budezonida. Vzorce krvi jemljemo v različnih časovnih točkah do 72 ur po dajanju zdravila. Vzorce plazme analiziramo na budezonid s pomočjo specifičnega postopka HPLC-RIA. Proces absorpcije ocenimo s pomočjo numeričnega postopka dekonvolucije od točke do točke za podatke o koncentraciji v plazmi. Absorpcijske vrednosti privedemo na isti končni nivo z deljenjem vrednosti z absorpcijsko vrednostjo v končni časovni točki, ko smatramo, da je absorpcija končana. Vrednosti so prikazane na tabeli 5. Absolutna biološka razpoložljivost za ta dva pacienta je bila 16,2 % in 3,4 %. Za primerjavo, absolutna biološka razpoložljivost kapsule budezonida s hitrim sproščanjem je 10 do 15 %, povprečen čas absorpcije pa je manjši od 2 ur. Pri teh dveh pacientih se od absorbirane doze okoli % oz. 44 % absorbira v časovnem intervalu 6-36 ur. Absorpcija se v tem časovnem intervalu verjetno pojavi med prehodom formulacije skozi cekum in debelo črevorektum.
Tabela 4 A
Absorcpija budezonida iz primera 4
Pacient št. Odstotek absorpcije po (urah)
2 4 6 8 12 24 36 48 60 72
1 3 16 24 36 56 86 94 98 99 100
2 8 33 51 62 72 89 95 97 99 100
Za

Claims (22)

  1. PATENTNI ZAHTEVKI
    1. Formulacija v obliki pilule za nadzorovano sproščanje za oralno dajanje v zdravljenju vnetnih črevesnih bolezni, označena s tem, da obsega:
    i) notranji del, ki vsebuje nesorazmerno jedro ali jedro, v katerem je homogeno porazdeljen glukokortikosteroid, in ii) v primeru notranjega dela, ki vsebuje nesorazmerno jedro, plast
    a) glukokortikosteroida, kije izbran iz skupine, v kateri so:
    (22RS)-16α, 17a-butilidendioksi-11 β,21-dihidroksi-pregna-1,4-dien-3,20-dion [I], 22R-epimer [I], (22RS)-16a, 17a-butilidendioksi-9a-fluoro-11 β, 21-dihidroksi-pregna- l,4-dien-3,20dion [II],
    22R-epimer [II], (22RS)-16a, 17a-butilidendioksi-6a,9a-difluoro-11 β,21-dihidroksi-pregna-1,4-dien3,20-dion [III],
    22R-epimer [III], (22RS)-21-acetoksi-16α, 17a-butilidendioksi-11 β-hidroksi-pregna-1,4-dien-3,20dion [ΙΑ],
    22R-epimer [ΙΑ], (22RS)-21 -acetoksi-16α, 17a-butilidendioksi-9a-fluoro-11 β-hidroksi-pregna-1,4-dien3,20-dion [ΙΙΑ],
    22R-epimer [ΙΙΑ],
    21-acetat (22RS)-21-acetoksi-16a, 17a-butilidendioksi-6a,9a-difluoro-l Ιβ-hidroksifluoro-pregna-l,4-dien-3,20-diona [ΠΙΑ],
    22R-epimer [ΠΙΑ], (22RS)-16a, 17a-butilidendioksi-l ^,21-dihidroksipregn-4-en-3,20-dion [IV], 22R-epimer [IV], (22RS)- 16a, 17a-pentilidendioksi-11 β,2l-dihidroksipregn-4-en-3,20-dion [V], 22R-epimer [V], (2 2 RS)-21 -acetoksi-16α, 17 α-butilidendioksi-11 β ,21 -dihidroksipregn-4-en-3,20dion [IVA],
    22R-epimer [IVA], (22RS)-21 -acetoksi- 16a, 17a-pentilidendioksi-11 β,2 l-dihidroksipregn-4-en-3,20dion [VA],
    22R-epimer [VA], metil (20RS)-16a, 17a-butilidendioksi-11 β-hidroksi-androsta-1,4-dien-3-on-17 β karboksilat [VI],
    20R-epimer [VI], metil (20RS)-16a, 17a-butilidendioksi-9a-fluoro-l 1 β-hidroksi-androsta-1,4-dien3-on-Πβ^Λ^βίΐΗΐ [VII],
    20R-epimer [VII], metil (20RS)- 16a, 17a-butilidendioksi-6a,9a-difluoro-11 β-hidroksi-androsta-1,4dien-3-on-^-karboksilat [VIII],
    22R-epimer [VIII], metil (22RS)-16a, 17a-butilidendioksi-6a,9a-difluoro-l^-hidroksi-3,20-dioksipregna-l,4-dien-21-oat [IX] in 22R-epimer [IX] in
    b) farmacevtsko sprejemljiv polimer, ki je netopen ali topen v vodi in ki tvori film, ali v primeru notranjega dela, ki vsebuje jedro, v katerem je homogeno porazdeljen glukokortikosteroid, kot je definiran v tem zahtevku, fakultativno plast farmacevtsko sprejemljivega polimera, ki je netopen v vodi in ki tvori film, ali zmesi v vodi netopnih polimerov ali zmesi v vodi topnih in netopnih polimerov, in iii) membrano, ki vsebuje omenjeni notranji del in plast, in ki vsebuje farmacevtsko sprejemljiv anionski karboksilni polimer, ki tvori film in ki je težko topen pri nizkem pH, toda ki je topen pri višjem pH, bodisi sam ali v kombinaciji s farmacevtsko sprejemljivim polimerom, kije netopen v vodi in ki tvori film, pri čemer je debelina navedene plasti ali navedene membrane in/ali razmerje omenjenega anionskega karboksilnega polimera proti omenjenemu netopnemu polimeru tako učinkovito, da prepreči sproščanje omenjenega glukokortikosteroida iz omenjene pilule v želodčne tekočine, ali ki omogoča sproščanje omenjenega glukokortikosteroida iz omenjene pilule v črevesne tekočine s hitrostjo, ki omogoča zdravljenje dela črevesnega trakta, kjer je locirana bolezen, tj. s hitrostjo, ki ustreza času sproščanja od 1 do 50 ur, prednostno 5 do 10 ur, kadar zdravimo tanko črevo, in 25 do 50 ur, kadar zdravimo debelo črevo.
  2. 2. Formulacija v obliki pilule za nadzorovano sproščanje za oralno dajanje v zdravljenju vnetnih črevesnih bolezni, označena s tem, da pilula obsega:
    i) notranji del, ki vsebuje nesorazmerno jedro ali jedro, v katerem je homogeno porazdeljen glukokortikosteroid, kot je definiran v tem zahtevku, in ii) v primeru notranjega dela, ki vsebuje nesorazmerno jedro, plast
    a) glukokortikosteroida, ki je izbran iz skupine, v kateri so:
    (22RS)-16a, 17a-butilidendioksi-l 1 P,21-dihidroksi-pregna-l,4-dien-3,20-dion [I], 22R-epimer [I], (22RS)-16a, 17a-butilidendioksi-9a-fluoro-11 β,21-dihidroksi-pregna-1,4-dien-3,20dion [II],
    22R-epimer [II], (22RS)- 16a, 17a-butilidendioksi-6a,9a-difluoro-11 β,21-dihidroksi-pregna- 1,4-dien3,20-dion [III],
    22R-epimer [III], (22RS)-21-acetoksi- 16a, 17a-butilidendioksi-l 1 β-hidroksi-pregna- l,4-dien-3,20-dion [ΙΑ],
    22R-epimer [ΙΑ], (22RS)-21-acetoksi-16a, 17a-butilidendioksi-9a-fluoro-l 1 β-hidroksi-pregna-1,4-dien3,20-dion [ΙΙΑ],
    22R-epimer [ΙΙΑ],
    21 -acetat (22RS)-21-acetoksi- 16α, 17a-butilidendioksi-6a,9a-difluoro-11 β-hidroksifluoro-pregna-1,4-dien-3,20-diona [IIIΑ],
    22R-epimer [ΠΙΑ], (22RS)-16α, 17α-butilidendioksi-11 β,21 -dihidroksipregn-4-en-3,20-dion [IV], 22R-epimer [IV], (22RS)- 16a, 17a-pentilidendioksi-l 1 β,2 l-dihidroksipregn-4-en-3,20-dion [V], 22R-epimer [V], (22RS)-21-acetoksi-16a, 17a-butilidendioksi-11 β,2 l-dihidroksipregn-4-en-3,20dion [IVA],
    22R-epimer [IVA], (22RS)-21-acetoksi- 16a, 17a-pentilidendioksi-11 β,2 l-dihidroksipregn-4-en-3,20dion [VA],
    22R-epimer [VA], metil (20RS)-16a, 17a-butilidendioksi-l 1 β-hidroksi-androsta-1,4^ΐεη-3-οη-17βkarboksilat [VI],
    20R-epimer [VI], metil (20RS)-16a, 17a-butilidendioksi-9a-fluoro-l 1 β-hidroksi-androsta-1,4-dien3-on-^-karboksilat [VII],
    20R-epimer [VII], metil (20RS)-16α, 17a-butilidendioksi-6a,9a-difluoro-11 β-hidroksi-androsta-1,4dien-3-on-^-karboksilat [VIII],
    22R-epimer [Vlil], metil (22RS)-16a, 17a-butilidendioksi-6a,9a-difluoro-11 β-hidroksi-3,20-dioksipregna-l,4-dien-21-oat [IX] in 22R-epimer [IX] in
    b) farmacevtsko sprejemljiv polimer, ki je v vodi netopen ali topen in ki tvori film, ali v primeru notranjega dela, ki vsebuje jedro, v katerem je homogeno porazdeljen glukokortikosteroid, kot je definiran v tem zahtevku, fakultativno plast farmacevtsko sprejemljivega polimera, kije netopen v vodi in ki tvori film, ali zmesi v vodi netopnih polimerov ali zmesi v vodi topnih in netopnih polimerov in iii) membrano, ki vsebuje omenjeni notranji del in plast, in ki vsebuje farmacevtsko sprejemljiv anionski karboksilni polimer, ki tvori film in ki je težko topen pri nizkem pH, toda ki je topen pri višjem pH, bodisi sam ali v kombinaciji s farmacevtsko sprejemljivim polimerom, ki je netopen v vodi in ki tvori film, pri čemer je debelina navedene plasti ali navedene membrane in/ali razmerje navedenega anionskega karboksilnega polimera proti navedenem netopnem polimeru tako učinkovito, da preprečuje sproščanje omenjenega glukokortikosteroida iz omenjene pilule v želodčne tekočine, ali da omogoča sproščanje omenjenega glukokortikosteroida iz omenjene pilule v črevesne tekočine s hitrostjo, ki omogoča zdravljenje dela črevesnega trakta, kjer je locirana bolezen, t.j. s hitrostjo, ki ustreza času sproščanja od 1 do 50 ur, prednostno 5 do 10 ur, kadar zdravimo tanko črevo, in 25 do 50 ur, kadar zdravimo debelo črevo, pri čemer omenjeno hitrost merimo in vitro kot hitrost raztapljanja omenjene enote v simuliranih želodčnih in črevesnih tekočinah, kadar le-to merimo pri pretoku skozi celico 8 ml/min in pri 37°C, kar v bistvu ustreza naslednjim vrednostim za enote, ki so namenjene za zdravljenje tankega črevesa:
    a) ne več kot 10 %, prednostno ne več kot 5 % skupnega glukokortikosteroida se sprosti po 2 urah v simulirani želodčni tekočini v omenjenem sklopu,
    b) od 15 do 55 %, prednostno od 20 do 50 % skupnega glukokortikosteroida se sprosti po 2 urah v simulirani črevesni tekočini v omenjenem sklopu,
    c) od 35 do 80 %, prednostno od 40 do 70 % skupnega glukokortikosteroida se sprosti po 4 urah v simulirani črevesni tekočini v omenjenem sklopu,
    d) ne manj kot 60 %, prednostno 60 do 90 % skupnega glukokortikosteroida s sprosti po 8 urah v simulirani črevesni tekočini v omenjenem sklopu,
    e) ne manj kot 80 % skupnega glukokortikoidnega steroida se sprosti po 12 urah v simulirani črevesni tekočini v omenjenem sklopu in za enote, namenjene za zdravljenje debelega črevesa:
    a) ne več kot 10 %, prednostno ne več kot 5 % skupnega glukokortikosteroida se sprosti po 2 urah v simulirani želodčni tekočini v omenjenem sklopu,
    b) od 5 do 30 %, prednostno od 10 do 30 % skupnega glukokortikosteroida se sprosti po 4 urah v simulirani črevesni tekočini v omenjenem sklopu,
    c) od 20 do 65 %, prednostno od 35 do 50 % skupnega glukokortikosteroida se sprosti po 12 urah v simulirani črevesni tekočini v omenjenem sklopu,
    d) od 40 do 95 %, prednostno od 55 do 85 % skupnega glukokortikoidnega steroida se sprosti po 24 urah v simulirani črevesni tekočini v omenjenem sklopu,
    e) ne manj kot 70 %, prednostno ne manj kot 80 % skupnega glukokortikosteroida se sprosti po 48 urah v simulirani črevesni tekočini v omenjenem sklopu.
  3. 3. Formulacija po zahtevku 1 ali 2, označena s tem, da je navedena membrana sestavljena iz anionskega karboksilnega polimera in po izbiri iz polimera, ki je netopen v vodi.
  4. 4. Formulacija po zahtevku 3, označena s tem, da anionski karboksilni polimer tvori 25 do 100 % skupne vsebnosti polimera.
  5. 5. Formulacija po zahtevkih 3 do 4, označena s tem, da anionski karboksilni polimer izberemo izmed acetatftalat celuloze, acetat-trimelitat celuloze, polivnil-acetat-ftalata, ftalata hidroksipropilmetilceluloze in polimerov delno zaestrene metakrilne kisline.
  6. 6. Formulacija po zahtevkih 3 do 4, označena s tem, da v vodi netopen polimer izberemo izmed etilceluloze, acetat celuloze, polivinilacetata, etilenvinilacetatnega kopolimera in kopolimerov estrov akrilne in metakrilne kisline.
  7. 7. Formulacija po zahtevkih 3 do 6, označena s tem, da membrana vključuje eno ali več dopolnilnih komponent, katere izberemo izmed mehčal, antiadhezivov in površinsko aktivnih sredstev.
  8. 8. Formulacija po zahtevkih 3 do 7, označena s tem, da membrana tvori med 1 do 50 % in prednostno 2 do 25 % skupne mase prevlečenih pilul.
  9. 9. Formulacija po zahtevku 1, označena s tem, daje glukokortikosteroid budezonid ali njegov 22R-epimer.
  10. 10. Formulacija po zahtevku 1 ali 2, označena s tem, da pod omenjeno membrano obstaja plast, ki obsega budezonid ali njegov 22R-epimer in v vodi topen ali netopen polimer.
  11. 11. Formulacija po zahtevku 1 ali 2, označena s tem, da pod omenjeno membrano obstaja fakultativna plast, ki obsega v vodi netopen polimer ali zmes v vodi netopnih polimerov ali zmes v vodi topnih in netopnih polimerov.
  12. 12. Formulacija po zahtevku 10, označena s tem, da polimerni material, v katerega je vtisnjen budezonid ali njegov 22R-epimer, izberemo iz skupine, ki vsebuje polividonacetat, metilcelulozo, hidroksipropilcelulozo, polivinilpirolidon in hidroksipropilmetilcelulozo ali alktemativno, iz skupine, ki vsebuje etilcelulozo, acetat celuloze, polivinilacetat, etilen-vinilacetatni kopolimer in kopolimere estrov akrilne in metakrilne kisline.
  13. 13. Formulacija po zahtevku 11, označena s tem, da polimerni material izberemo iz skupine, ki vsebuje polividonacetat, metilcelulozo, hidroksipropilcelulozo, polivinilpirolidin in hidroksipropilmetilcelulozo, ali alternativno, iz skupine, ki vsebuje etil celulozo, acetat celuloze, polivinilacetat, etilenvinilacetatni kopolimer in kopolimere estrov akrilne in metakrilne kisline.
  14. 14. Formulacija po zahtevkih 10 do 13, označena s tem, da plast vključuje eno ali več dodatnih komponent, ki so izbrane izmed mehčal, antiadhezivov in površinsko aktivnih sredstev.
  15. 15. Formulacija po zahtevkih 10 do 14, označena s tem, da plast tvori med 0,5 in 30 %, toda prednostno med 1 in 15 % skupne mase prevlečenih pilul.
  16. 16. Formulacija pilule po zahtevku 1 ali 2, označena s tem, da omenjeni notranji del obsega budezonid ali njegov 22R-epimer, ki je homogeno porazdeljen v farmacevtsko sprejemljivih sestavinah ali v nesorazmernem jedru, pri čemer ima pilula prednostno premer med 0,2 in 1,0 mm.
  17. 17. Postopek za proizvodnjo formulacije v obliki pilule po kateremkoli izmed zahtevkov 1 do 16, označen s tem, da obsega pripravo notranjega dela iz farmacevtsko sprejemljivih sestavin z glukokortikosteroidom, kotje definiran v zahtevku 1, kije v njih homogeno porazdeljen in, po izbiri, preplastitev tega notranjega dela s polimerom, kije netopen v vodi, ali z zmesjo v vodi netopnih polimerov ali z zmesjo v vodi topnih in netopnih polimerov, ali preplastitev notranjega dela nesorazmernega jedra s plastjo glukokortikosteroida, kotje definiran v zahtevku 1, in v vodi topnega ali netopnega polimera, in nato preplastitev tako prevlečenega notranjega dela z membrano anionskega karboksilnega polimera, ki tvori film, ali z membrano zmesi anionskega karboksilnega polimera, ki tvori film, in v vodi netopnega polimera, ki omogoča sproščanje glukokortikosteroida na način, kotje prikazan v zahtevku 1 ali 2.
  18. 18. Kapsula, označena s tem, da obsega formulacijo pilul po kateremkoli izmed zahtevkov 1 do 16.
  19. 19. Uporaba glukokortikosteroida izbranega iz skupine, v kateri so:
    (22RS)-16a,17a-butilidendioksi-lip,21-dihidroksi-pregna-l,4-dien-3,20-dion [I], 22R-epimer [I], (22RS)-16a, 17a-butilidendioksi-9a-fluoro-11 β,21-dihidroksi-pregna-1,4-dien-3,20dion [II],
    22R-epimer [II], (22RS)-16a, 17a-butilidendioksi-6a,9a-difluoro-11 β,21-dihidroksi-pregna-1,4-dien3,20-dion [III],
    22R-epimer [III], (22RS)-21 -acetoksi-16α, 17a-butilidendioksi-11 β-hidroksi-pregna-1,4-dien-3,20dion [ΙΑ],
    22R-epimer [ΙΑ], (22RS)-21 -acetoksi-16α, 17a-butilidendioksi-9a-fluoro-11 β-hidroksi-pregna-1,4-dien3,20-dion [ΙΙΑ],
    22R-epimer [ΙΙΑ],
    21-acetat (22RS)-21-acetoksi- 16α, 17a-butilidendioksi-6a,9a-difluoro-11 β-hidroksifluoro-pregna-l,4-dien-3,20-diona [ΙΙ1Α],
    22R-epimer [ΠΙΑ], (22RS)-16a, 17a-butilidendioksi-l ^,21-dihidroksipregn-4-en-3,20-dion [IV], 22R-epimer [IV], (22RS)-16a, 17a-pentilidendioksi-11 β,2 l-dihidroksipregn-4-en-3,20-dion [V], 22R-epimer [V], (22RS)-21 -acetoksi-16a, 17 a-butilidendioksi-11 β ,21 -dihidroksipregn-4-en-3,20dion [IVA],
    22R-epimer [IVA], (22RS)-21-acetoksi-16a,17a-pentilidendioksi-l^,21-dihidroksipregn-4-en-3,20dion [VA],
    22R-epimer [VA], metil (20RS)-16a, 17a-butilidendioksi-11 β-hidroksi-androsta-1,4-dien-3-on-17βkarboksilat [VI],
  20. 20R-epimer [VI], metil (20RS)-16α, 17a-butilidendioksi-9a-fluoro-11 β-hidroksi-androsta-1,4-dien3-on-173-karboksilat [VII],
    20R-epimer [VII], metil (20RS)-16α, 17a-butilidendioksi-6a,9a-difluoro-11 β-hidroksi-androsta-1,4dien-3-on-^-karboksilat [VIII],
    22R-epimer [VIII], metil (22RS)-16a,17a-butilidendioksi-6a,9a-difluoro-l^-hidroksi-3,20-dioksipregna-l,4-dien-21-oat [IX] in
    22R-epimer [IX], pri pripravi farmacevtskega pripravka za zdravljenje črevesnih bolezni po oralni poti, izbranih iz skupine, ki vsebuje ulkusni kolitis, Chrohnov kolitis v njegovi aktivni fazi,
    Chrohnov kolitis v njegovi kronični fazi, kot terapijo za preprečevanje povratka bolezni, in Chrohnovo bolezen tankega črevesa, kot zdravljenje za preprečevanje povratka bolezni.
    20. Uporaba glukokortikoidnega steroida, kot je zaščiten v zahtevku 19, označen s tem, daje črevesna bolezen ulkusni kolitis.
  21. 21. Uporaba glukokortikosteroida po zahtevku 19, označena s tem, da je glukokortikosteroid budezonid ali njegov 22R-epimer.
  22. 22. Uporaba glukokortikosteroida, kot je zaščiten v zahtevku 19, označena s tem, daje v obliki farmacevtskega pripravka, katerega predstavlja formulacija pilule z nadzorovanim sproščanjem za oralno dajanje, kot je definirana v kateremkoli od zahtevkov 1 do 18.
SI9012150A 1989-11-22 1990-11-13 Oralni pripravek za zdravljenje vnetnih črevesnih bolezni SI9012150A (sl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE8903914A SE8903914D0 (sv) 1989-11-22 1989-11-22 Oral composition for the treatment of inflammatory bowel diseases
YU215090A YU48583B (sh) 1989-11-22 1990-11-13 Postupak za pripremanje formulacije u obliku pilule za oralno davanje

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SI9012150A true SI9012150A (sl) 1998-08-31

Family

ID=20377544

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI9012150A SI9012150A (sl) 1989-11-22 1990-11-13 Oralni pripravek za zdravljenje vnetnih črevesnih bolezni

Country Status (36)

Country Link
US (1) US6423340B1 (sl)
EP (1) EP0502092B1 (sl)
JP (1) JP3145111B2 (sl)
KR (1) KR0179042B1 (sl)
AT (1) ATE125445T1 (sl)
AU (1) AU643021B2 (sl)
CA (1) CA2071518C (sl)
DE (1) DE69021214T2 (sl)
DK (1) DK0502092T3 (sl)
EG (1) EG19642A (sl)
ES (1) ES2074698T3 (sl)
FI (2) FI104949B (sl)
GR (1) GR3017691T3 (sl)
HK (1) HK51897A (sl)
HR (1) HRP920632B1 (sl)
HU (2) HU216836B (sl)
IE (1) IE74854B1 (sl)
IL (1) IL96415A (sl)
IS (1) IS1858B (sl)
LT (1) LT3696B (sl)
LV (1) LV10183B (sl)
MY (1) MY104535A (sl)
NO (1) NO304010B1 (sl)
NZ (1) NZ235807A (sl)
PL (1) PL166506B1 (sl)
PT (1) PT95946A (sl)
RU (1) RU2134104C1 (sl)
SA (1) SA90110123B1 (sl)
SE (1) SE8903914D0 (sl)
SG (1) SG54210A1 (sl)
SI (1) SI9012150A (sl)
TW (1) TW250435B (sl)
UA (1) UA37196C2 (sl)
WO (1) WO1991007172A1 (sl)
YU (1) YU48583B (sl)
ZA (1) ZA908777B (sl)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5316772A (en) * 1990-12-19 1994-05-31 Solvay & Cie, S.A. (Societe Anonyme) Bilayered oral pharmaceutical composition with pH dependent release
BR9307746A (pt) * 1993-01-08 1995-11-14 Astra Ab Derivados de esteróides especificos para otratamento de cólon e ileo
US5914132A (en) * 1993-02-26 1999-06-22 The Procter & Gamble Company Pharmaceutical dosage form with multiple enteric polymer coatings for colonic delivery
DE4332394A1 (de) * 1993-09-23 1995-03-30 Falk Pharma Gmbh Budesonid-Pellets mit kontrolliertem Freigabeprofil und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5686106A (en) * 1995-05-17 1997-11-11 The Procter & Gamble Company Pharmaceutical dosage form for colonic delivery
CA2271560C (en) * 1996-11-15 2003-09-23 Mayo Foundation For Medical Education And Research Pharmaceutical dosage form for colonic delivery
SE9604751D0 (sv) 1996-12-20 1996-12-20 Astra Ab New therapy
DE19732903A1 (de) 1997-07-30 1999-02-04 Falk Pharma Gmbh Pellet-Formulierung zur Behandlung des Intestinaltraktes
US6239120B1 (en) 1998-03-17 2001-05-29 Pharmalink Ab Method and means for treating glomerulonephritis
GB9824604D0 (en) 1998-11-11 1999-01-06 Hewlett Healthcare Limited Treatment of allergic conditions
SE9902673D0 (sv) * 1999-07-12 1999-07-12 Astra Ab New composition
DK1392321T3 (da) * 2001-03-15 2010-11-29 Soligenix Inc Fremgangsmåde til behandling af inflammatoriske sygdomme i mave-tarm-kanalen ved anvendelse af topisk aktive corticosteroider
DE10250543A1 (de) * 2002-10-29 2004-05-19 Röhm GmbH & Co. KG Mehrschichtige Arzneiform
US7879833B2 (en) 2002-12-12 2011-02-01 Nycomed Gmbh Combination medicament
US20060188563A1 (en) * 2003-03-27 2006-08-24 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Medicinal oral preparations for colon delivery, medicinal oral preparations for treating colon cancer and medicinal oral preparations for treating colitis
ATE476185T1 (de) * 2003-09-15 2010-08-15 Nycomed Gmbh Verwendung von ciclesonid zur behandlung von entzündlichen darmerkrankungen
EP1670482B2 (en) 2003-09-16 2022-06-29 Covis Pharma B.V. Use of ciclesonide for the treatment of respiratory diseases
CA2570916C (en) 2004-06-16 2013-06-11 Tap Pharmaceutical Products, Inc. Pulsed release dosage form of a ppi
WO2007056539A2 (en) * 2005-11-08 2007-05-18 Medarex, Inc. Prophylaxis and treatment of enterocolitis associated with anti-ctla-4 antibody therapy
JPWO2008117814A1 (ja) * 2007-03-26 2010-07-15 帝國製薬株式会社 大腸送達用経口製剤
GB0808537D0 (en) * 2008-05-12 2008-06-18 Archimedes Dev Ltd Compositions
EP2334178A4 (en) * 2008-10-03 2012-04-11 Falk Pharma Gmbh COMPOSITIONS AND METHODS OF TREATING THERAPEUTIC DISEASES WITH GRANULATED MESALAMINE
US8945615B2 (en) * 2009-02-17 2015-02-03 Mylan Pharmaceuticals Inc. Controlled release budesonide minitablets
US8945616B2 (en) * 2009-02-17 2015-02-03 Mylan Pharmaceuticals Inc. Controlled release budesonide minitablets
AU2012211968A1 (en) * 2011-02-04 2013-08-29 Optimer Pharmaceuticals, Inc. Treatment of bacterial infections
MD480Z5 (ro) * 2011-07-07 2012-09-30 Эльвира АНДОН Metodă de tratament al colitei ulceroase nespecifice acute
JOP20200144A1 (ar) 2012-04-30 2017-06-16 Tillotts Pharma Ag تركيبة عقار ذو إطلاق متأخر
EP3062776A1 (en) 2013-10-29 2016-09-07 Tillotts Pharma AG A delayed release drug formulation
US9707182B2 (en) * 2015-09-11 2017-07-18 Sun Pharmaceutical Industries Ltd. Oral pharmaceutical dosage forms of budesonide
CN105663091A (zh) * 2016-01-28 2016-06-15 上海信谊百路达药业有限公司 一种布地奈德肠溶缓释胶囊及其制备方法
CN108601744B (zh) * 2016-02-09 2022-01-04 阿尔比里奥公司 口服考来烯胺制剂及其用途
RU2750937C2 (ru) * 2016-02-09 2021-07-06 Альбирео Аб Пероральный состав холестирамина и его применение
EP3613414A1 (de) 2018-08-24 2020-02-26 Dr. Falk Pharma Gmbh Pellets mit mehrschichtiger struktur zur verzögerten freisetzung des wirkstoffs im distalen kolon
US11896719B2 (en) 2022-01-24 2024-02-13 Calliditas Therapeutics Ab Pharmaceutical compositions

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3996356A (en) 1969-07-02 1976-12-07 Hoffmann-La Roche Inc. Composition containing 5-sulfanilamido-3,4-dimethylisoxazole and a trimethoxybenzyl pyrimidine
SE378109B (sl) 1972-05-19 1975-08-18 Bofors Ab
SE7813246L (sv) 1978-12-22 1980-06-23 Haessle Ab Fast farmaceutisk beredning innehallande kroppar med flera ytskikt
FR2471186A1 (fr) 1979-12-10 1981-06-19 Roussel Uclaf Nouveaux comprimes a delitescence colique, ainsi que leur procede de preparation
SE8003805L (sv) 1980-05-21 1981-11-22 Haessle Ab En farmaceutisk beredning med forbettrade utlosningsegenskap
SE8008524L (sv) 1980-12-04 1982-06-05 Draco Ab 4-pregnen-derivat, ett forfarande for deras framstellning, beredning och metod for behandling av inflammatoriska tillstand
ZA825384B (en) 1981-07-31 1983-05-25 Tillott J B Ltd Orally administrable pharmaceutical compositions
SE8306370D0 (sv) 1983-11-18 1983-11-18 Draco Ab Novel androstane-17beta-carboxylic acid esters, a process and intermediates for their preparation, compositions and method for the treatment of inflammatory conditions
US4708867A (en) 1983-12-19 1987-11-24 Key Pharmaceuticals, Inc. Minipellets
US4606940A (en) 1984-12-21 1986-08-19 The Ohio State University Research Foundation Small particle formation and encapsulation
DE3536267A1 (de) 1985-10-11 1987-04-16 Bayer Ag Azofarbstoffe sowie fluessigkristallines material enthaltend azofarbstoffe
SE8506015D0 (sv) 1985-12-19 1985-12-19 Draco Ab Novel 16,17-acetalsubstituted pregnane 21-oic acid derivatives
GB8630913D0 (en) * 1986-12-24 1987-02-04 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical compositions
US4966770A (en) 1989-07-26 1990-10-30 Himedics, Inc. Prednisone microencapsulated granules
DE10307386A1 (de) 2003-02-21 2004-09-09 Dieter Wildfang Gmbh Verfahren zum außenseitigen Beschichten eines sanitären Auslaufteiles sowie sanitäres Auslaufteil

Also Published As

Publication number Publication date
HRP920632A2 (en) 1995-04-30
IS3644A7 (is) 1991-05-23
HK51897A (en) 1997-05-02
EP0502092B1 (en) 1995-07-26
PL287844A1 (en) 1991-12-02
YU48583B (sh) 1998-12-23
WO1991007172A1 (en) 1991-05-30
UA37196C2 (uk) 2001-05-15
US6423340B1 (en) 2002-07-23
HUT60630A (en) 1992-10-28
DE69021214T2 (de) 1996-01-04
JPH05501705A (ja) 1993-04-02
HU216836B (hu) 1999-09-28
SG54210A1 (en) 1998-11-16
LV10183A (lv) 1994-10-20
SE8903914D0 (sv) 1989-11-22
HU9201700D0 (en) 1992-08-28
NZ235807A (en) 1993-02-25
NO922004D0 (no) 1992-05-21
ZA908777B (en) 1991-07-31
AU643021B2 (en) 1993-11-04
AU7786491A (en) 1991-06-13
DK0502092T3 (da) 1995-12-27
FI19991893A (fi) 1999-09-06
RU2134104C1 (ru) 1999-08-10
IL96415A0 (en) 1991-08-16
GR3017691T3 (en) 1996-01-31
IS1858B (is) 2003-03-27
LV10183B (en) 1995-08-20
TW250435B (sl) 1995-07-01
LT3696B (en) 1996-02-26
JP3145111B2 (ja) 2001-03-12
FI922325A0 (fi) 1992-05-21
FI922325A (fi) 1992-05-21
NO304010B1 (no) 1998-10-12
CA2071518A1 (en) 1991-05-23
DE69021214D1 (de) 1995-08-31
MY104535A (en) 1994-04-30
YU215090A (sr) 1996-01-09
EP0502092A1 (en) 1992-09-09
PL166506B1 (pl) 1995-05-31
SA90110123B1 (ar) 1999-06-06
CA2071518C (en) 2002-11-12
HRP920632B1 (en) 1999-10-31
FI104949B (fi) 2000-05-15
IL96415A (en) 1995-11-27
EG19642A (en) 1995-08-30
NO922004L (no) 1992-05-21
KR0179042B1 (ko) 1999-03-20
ES2074698T3 (es) 1995-09-16
PT95946A (pt) 1991-09-13
LTIP1751A (en) 1995-07-25
IE904170A1 (en) 1991-05-22
IE74854B1 (en) 1997-08-13
ATE125445T1 (de) 1995-08-15
KR920703025A (ko) 1992-12-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SI9012150A (sl) Oralni pripravek za zdravljenje vnetnih črevesnih bolezni
US5643602A (en) Oral composition for the treatment of inflammatory bowel disease
CA1302262C (en) Pharmaceutical composition containing flutiasone propionate
CA2170748C (en) Pharmaceutical preparations for the targeted treatment of crohn's disease and ulcerative colitis
US20060057200A1 (en) Tablets with site- and time-controlled gastrointestinal release of active ingredient
CZ281792B6 (cs) Orálně podávatelná farmaceutická dávkovací forma pro selektivní podávání léčiva do střev
JPH04224517A (ja) 標的制御釈放薬剤
CZ204995A3 (en) Pharmaceutical preparation and method of its use for achieving laxative effect
CA2579732C (en) Tablets with site time-controlled gastrointestinal release of active ingredient
JP2967492B2 (ja) 腸内適所放出経口製剤
EP1315481A1 (de) Arzneimittel zur behandlung von darmerkrankungen
KR20000053326A (ko) 결장내 운반에 사용되는 다층 장용성 중합체 코팅물을 갖는 약제학적 제형
EP1100481B1 (en) Pharmaceutical formulations comprising beclomethasone dipropionate for the treatment of inflammatory bowel disease
JP5371189B2 (ja) 炎症性腸疾患の治療のためのシクレソニドの使用
Loefberg 20 How to use steroids in inflammatory bowel disease
WO1994007503A1 (en) Enteric preparations
JPS62111919A (ja) プロプラノロ−ル製剤

Legal Events

Date Code Title Description
IF Valid on the event date