HU216836B - Eljárás gyulladásos jellegű bélbetegségek kezelésére alkalmas, budezonidot tartalmazó, perorális gyógyszerkészítmények előállítására

Info

Abstract

Description

Claims

HU216836B

Publication number: HU216836B
Application number: HU9201700A
Authority: HU
Inventors: Jan Ulmius
Original assignee: Aktiebolaget Draco
Priority date: 1989-11-22
Filing date: 1990-11-15
Publication date: 1999-09-28
Also published as: HRP920632A2; IS3644A7; HK51897A; EP0502092B1; PL287844A1; YU48583B; WO1991007172A1; UA37196C2; US6423340B1; HUT60630A; DE69021214T2; JPH05501705A; SG54210A1; LV10183A; SE8903914D0; HU9201700D0; NZ235807A; NO922004D0; ZA908777B; AU643021B2

A találmány eljárás hatóanyagként (22RS)-16a,17a-(bűtilén-diőxi)-11b,21-dihidrőxi-pregna-1,4-dién-3,20-di- őn vagy 22R-epimeréttartalmazó, perőrális, szemcsés gyógyszerkészítmény előállítására, őlymódőn, hőgy a) az ismert módőn előállítőtt hatóanyagból ésgyógyszerészetileg elfőgadható adalék- és kötőanyagőkból hőmőgénelőszlású magőt állítanak elő, és ezt a magőt adőtt esetben vízbenőldhatatlan pő imerrel, vízben őldhatatlan pőlimerek keverékével vagyvízben őldhatatlan pőlimerek és vízben őldódó pőlimerek keverékévelvőnják be, vagy b) közömbös anyagból álló – nőn-pareil – magőt azismert módőn előállítőtt hatóanyagból és vízben őldódó vagy vízbenőldhatatlan pőlimerből álló réteggel vőnnak be, majd a bevőnt magra filmképző aniőnős karbőxilpőlimert – amely alacsőny pH-értéken nehezen őldódik, magas pH-értéken pedig jól őldódik – vagy afilmképző aniőnős karbőxilpőlimer és vízben őldhata lan pőlimerkeverékét tartalmazó membrán felvitelével gyűlla-dásős bélbetegségekkezelésére alkalmas, szabályőzőtt hatóanyag-leadásúgyógyszerkészítménnyé alakítják. ŕ

A találmány tárgya eljárás gyulladásos jellegű bélbetegségek kezelésére alkalmas, hatóanyagként budezonidot tartalmazó, perorális gyógyszerkészítmények előállítására.

A „gyulladásos jellegű bélbetegségek” kifejezésen általában két betegséget értünk, nevezetesen a colitis ulcerosát (fekélyes vastagbélgyulladást) és a Crohn-betegséget (ileitis regionális).

A colitis ulcerosa olyan, krónikus gyulladásos jellegű bélbetegség, melynek kóroktana jelenleg még tisztázatlan, és amely - az igen súlyos esetek kivételével csak a vastagbél-nyálkahártyára korlátozódik. A betegség lefolyása lehet folyamatos vagy visszaesésekkel jellemezhető, enyhe, illetve súlyos. Kezelése történhet a vastagbél teljes, műtéti eltávolításával (totális colectomia), mely abban az esetben válhat szükségessé, ha igen súlyos akut megbetegedésről vagy pedig krónikus, nem javuló betegségről van szó. A legtöbb esetben azonban a betegek kezelése nem sebészi eljárással, hanem gyógyszeres terápiával történik.

A Crohn-betegség szintén ismeretlen eredetű, krónikus gyulladásos megbetegedés, de - eltérően a colitis ulcerosától - a bél bármely részét érintheti. Bár a sérülések kezdetben gyakran felületes jellegűek, a gyulladásos folyamat később keresztülhatol az egész bélfalon, és eléri az ott lévő nyirokcsomókat. Hasonlóan a colitis ulcerosához, a betegség lefolyása ebben az esetben is lehet folyamatos vagy visszaesésekkel jellemezhető, enyhe vagy súlyos, attól eltérően azonban a Crohn-betegség nem kezelhető az érintett bélszakasz műtéti eltávolításával. A legtöbb, e betegségben szenvedő beteg ugyan egyszer eljut a műtétig, de ezt követően igen gyakori a visszaesés, és folyamatos gyógyszeres kezelésre továbbra is szükség van az esetek nagy többségében.

A colitis ulcerosa heveny fázisainak kezelése szinte mindig glikokortikoidokkal - például prednizonnal vagy prednizolon-acetáttal - történik, melyeket az általában fellépő heveny fázisok, illetve visszaesések kezelése során szájon át vagy pedig lokálisan - beöntés formájában - alkalmaznak.

Azt követően, hogy sikerült javulást elérni, a colitis ulcerosa fenntartó kezelését általában szulfaszalazinnal - mint választott szerrel - végzik. E szemek azonban jelentős számú mellékhatása lehet, főként a szulfapiridin alkotórésznek a vastagbélből való felszívódása következtében. Újabban olyan vegyületeket sikerült kifejleszteni, melyek 5-amino-szalicilsavat tartalmaznak; ezek hatékonysága azonos a szulfaszalazinéval, anélkül azonban, hogy a szulfapiridin mellékhatásaival számolni kellene; e szemek is megvannak azonban a saját mellékhatásai, nevezetesen például a hasmenés.

A glikokortikoidokat azonban nem alkalmazzák a colitis ulcerosa remissziós stádiumának fenntartó kezelésére; az elfogadhatatlan mellékhatásokat nem okozó dózisok ugyanis hatástalanok, és azon betegeknél, akiknek betegsége kezelésére krónikusan nagy dózisú glikokortikoidokra lenne szükség, szinte minden esetben colectomiát (a vastagbél műtéti eltávolítását) végeznek.

A colitis ulcerosához hasonlóan a Crohn-betegség súlyos, akut stádiumában is a glikokortikoidok jelentik a választandó terápiás szert, ideális esetben azonban ezeket csak a remisszió (javulás) elérésére használják, és azt követően abbahagyják adagolásukat. Elég gyakran fordul elő azonban, hogy nem sikerül kielégítő mértékű javulást elérni, és a továbbiakban is szükséges marad a tünetek glikokortikoidok segítségével történő kezelése.

A kevésbé súlyos esetekben a szulfaszalazin is előnyösen alkalmazható lehet, különösen olyan betegségek esetében, amikor a vastagbél érintett.

Igen gyakori azonban, hogy a Crohn-betegség elsődlegesen alkalmazott gyógyszeres kezelése hatástalan marad, és csak a tüneti kezelés jár eredménnyel, például a fájdalomcsillapítók adása, illetve az opiátok alkalmazása hasmenés esetén. Végül a legtöbb betegnél sor kerül műtéti beavatkozásra.

Vizsgálataink azt mutatják, hogy a találmány szerinti gyógyszerkészítmények előnyösen alkalmazhatók colitis ulcerosa (fekélyes vastagbélgyulladás) esetében, beleértve az idiopathikus proctitis (ismeretlen eredetű végbélgyulladás) és a Crohn-betegség bizonyos típusainak perorális (szájon át történő) kezelését is.

Colitis ulcerosában a találmány szerinti készítmények jól alkalmazhatók mind az aktív, mind pedig a krónikus, folytonosan fennálló betegség kezelésére, mind pedig a kiújulása megakadályozására (azaz a már elért remisszió (javulás) esetén alkalmazandó fenntartó kezelésre).

Crohn-betegség esetében a találmány szerinti készítmények felhasználhatók a Crohn-betegségben fellépő vastagbélgyulladás (colitis) kezelésére, annak akut fázisában, valamint a visszaesés megelőzésére [azaz a már elért remisszió (javulás) esetén alkalmazható fenntartó kezelésre], valamint a vékonybél gyulladásainak kezelésére, a visszaesés (relapsus) megakadályozására (azaz fenntartó kezeléshez).

Azt tapasztaltuk, hogy a fent említett betegségek jól kezelhetők hatóanyagként (22RS)-16a,17a-(butilén-dioxi)-ll3,21-dihidroxi-pregna-l,4-dién-3,20- diont vagy 22R-epimerét tartalmazó, perorális gyógyszerkészítménnyel.

A fenti hatóanyag „budezonid” néven ismert.

A budezonidot a 378.109 számú svédországi szabadalmi leírás ismerteti. 22R-epimerének ismertetése a 378.110 számú svédországi szabadalmi leírásban található.

Közismert, hogy a budezonidnak gyulladásgátló hatása van, melynél - összehasonlítva a prednizon, a prednizolon és egyéb glikokortikoidok hasonló hatásával előnyösebb az arány a helyi és a szisztémás hatás között, amennyiben helyileg a bőrre, illetve belégzéssel a tüdőbe juttatjuk.

A budezonid hatékony szteroidnak bizonyult abban az esetben, amikor asztma és nátha helyi kezelésére sikerrel alkalmazzák (aeroszol formájában). Jelenleg folynak olyan, kontrollált vizsgálatok is, melyekben budezonidot tartalmazó - helyileg alkalmazott - beöntéssel kezelik a végbélgyulladást és a colitis ulcerosa disztális (alsó bélszakaszra kiterjedő) formáját (Danielsson A. és munkatársai: „A Controlled Randomized Trial of Budesonide Versus Prednisolone Retention Enemas in Active

HU 216 836 Β

Distal Ulcerative Colitis” - „Kontrollált, randomizált vizsgálat a budezonidot, illetve prednizolont tartalmazó beöntés összehasonlítására, aktív disztális colitis ulcerosában”; Scand. J. Gastroenterol. 22, 987-992, 1987 és Danielsson A. és munkatársai: „Controlled Trial of Budesonide Enema and Placebo in Proctitis and Distal Ulcerative Colitis” „Budezonidot, illetve placebót tartalmazó beöntés összehasonlító vizsgálata végbélgyulladás és disztális colitis ulcerosa esetében”; Scand. J. Gastroenterol. 24, Supplement 159,88). Szájon át adagolt budezonidnak vékonybél Crohn-betegség aktív fázisában történő adagolásáról is beszámoltak (Wolman SL: „Use of Órai Budesonide in a Patient with Small Bowel Crohn’s Disease and Previous Pseudotumor Cerebri Secondary to Steroids” - „Perorális budezonidadagolás vékonybél Crohn-betegségben szenvedő betegnél, akinél korábban

- szteroidkezelés következtében - pseudotumor cerebri (agyi áldaganat) fejlődött ki”; Scand. J. Gastroenterol. 24, J. Supplement 158: 146-147).

A budezonid - a fent említett betegségek kezelése során megfigyelhető - jellegzetes tulajdonsága, hogy nagyfokú gyulladásgátló hatást fejt ki az alkalmazási területen, a nemkívánatos szisztémás glikokortikoidmellékhatások azonban igen ritkák. A budezonid szisztémás mellékhatásainak ritkán megfigyelhető előfordulása annak következtében jön létre, hogy az anyagcsere első lépésében a májban a budezonid jelentős része lényegében alig hatékony metabolitokká alakul.

Különösen a budezonid 22R-epimere tűnik igen előnyösnek a gyulladásos jellegű bélbetegségek kezelésében - amint ezt a fogalmat a fentiekben meghatároztuk -, perorális alkalmazás esetén, mivel ez a vegyület

- a budezonidhoz képest - hatékonyabb, gyorsabban metabolizálódik a májban, miáltal kisebb mértékben jut be a szisztémás keringésbe, és ily módon kevesebb nemkívánatos mellékhatást okoz.

Meglepő módon azt találtuk, hogy a fenti glikokortikoid hagyományos, perorális módon történő adagolása rendkívül előnyösnek bizonyult a fentiekben ismertetett gyulladásos bélbetegségek kezelése során.

A fent említett vegyület ily módon tehát potenciálisan igen jelentős mértékben előnyösnek tekinthető a glikokortikoidokhoz képest - melyek szisztémás hatást fejtenek ki -, valamint egyéb, korábban a Crohn-betegség kezelésére alkalmazott szerekhez képest, elsősorban azon szisztémás jellegű mellékhatások megelőzésére, melyek általában kísérik a glikokortikoid-terápiát. A szer nagyfokú, az első lépésben a májban lezajló metabolizmusa következtében biztonságosan használható a betegség fenntartó terápiájában éppúgy, mint az akut fázisban remisszió (javulás) elérésére. Bár a Crohn-betegség előfordulása nem nagyon gyakori, olyan krónikus és a beteget gyakran legyöngítő betegségről van szó, melyben szenvedő egyének számára az új, találmány szerinti készítmények alkalmazása biztonságosabb és hatékonyabb kezelési eljárást biztosíthat.

Colitis ulcerosa esetében a találmány szerinti készítmény elősegítheti a műtétre kerülő betegek számának csökkenését, és emellett - a szisztémás hatások elmaradása miatt - lehetővé válik, hogy a találmány szerinti készítményt fenntartó kezelésre használjuk azt követően, hogy egyszer javulást sikerült elérni.

A találmány olyan gyógyszerkészítményeket is biztosít, melyek - a korábbiakban ismertetett - glikokortikoidot tartalmazzák, és amelyek - a fentiekben definiált - bélbetegségek perorális módon történő kezelésére alkalmazhatók.

A találmány továbbá ismerteti - a fentiekben leírt glikokortikoid felhasználását olyan gyógyszerkészítmények előállítására, melyek - a fentiekben definiált - bélbetegségek perorálisan történő kezelésére alkalmazhatók.

Annak érdekében, hogy - a fent ismertetett - glikokortikoidot tartalmazó, perorális gyógyszerkészítmények alkalmazhatók legyenek - a fent definiált - bélbetegségek kezelésére, a találmány szerinti készítményt az adott célnak megfelelően kell módosítani. A találmány szerinti készítmény ily módon történő módosítása a találmány egy további vonatkozását képviseli, és ezt követően a találmány szerinti készítmény általában alkalmazhatóvá válik colitis ulcerosa (fekélyes vastagbélgyulladás) és Crohn-betegség kezelésére.

A különböző adagolási formáknak a gyomor-bél rendszeren keresztül történő áthaladási idejét jól ismerjük. Azt követően, hogy az adagolási forma kiürül a gyomorból, körülbelül 3-5 óra alatt halad át a vékonybélen. A vastagbélben való tartózkodási időtartam lényegesen hoszszabb, 25-50 óra. Ideális esetben mindaddig, amíg a készítmény a gyomorban tartózkodik, nem történik hatóanyag-leadás. Amennyiben a vékonybél Crohn-betegségének kezelése a cél, a hatóanyag-leadásnak körülbelül 5 órán át kell folytatódnia azt követően, hogy az adagolási forma a gyomrot elhagyta. Ha a vastagbél betegségét kívánjuk kezelni, a hatóanyag-leadásnak ideális esetben a vakbélben kell kezdődnie, és 50 órán keresztül kell folytatódnia.

A találmány különböző gyógyszerkészítmény-előállítási eljárásokat hasznosít annak érdekében, hogy olyan, glikokortikoidot tartalmazó gyógyszerkészítményeket állítsunk elő, melyek - a fent definiált - gyulladásos betegségek kezelésére alkalmazhatók. A glikokortikoidoknak megfelelő koncentrációban kell eljutniuk a bél gyulladásos területére, és ott elegendően hosszú ideig kell maradniuk ahhoz, hogy helyi hatást fejthessenek ki, éspedig Crohn-betegség esetében az egész bélrendszerbe vagy pedig csak a vékonybélbe, colitis ulcerosa esetében pedig a vakbélbe, vastagbélbe és a végbélbe.

Az egyetlen kapszulába helyezett, több egységet tartalmazó gyógyszerkészítmény előnyösnek bizonyult a fent említett kívánalmak tekintetében. A colitis ulcerosában alkalmazandó gyógyszerkészítményt előnyösen oly módon állítjuk elő, hogy a glikokortikoid leadása elsősorban a vastagbélen keresztül történő haladás során történjék. A csípőbél (ileum) Crohn-betegsége esetében a gyógyszerkészítményből előnyösen akkor történik a glikokortikoidhatóanyag-leadás, amikor a készítmény a vékonybélen halad keresztül.

Ez a cél oly módon érhető el, hogy a glikokortikoidot tartalmazó egységeket vékonybélben oldódó (enterális) és/vagy elhúzódó hatóanyag-leadást biztosító bevonattal látjuk el. Az ilyenfajta, glikokortikoidot

HU 216 836 Β tartalmazó gyógyszerkészítmények újaknak tekinthetők a szakterületen.

A fentiek szerint definiált bélbetegségek kezelésére alkalmas dózistartomány előnyösen 2-20 mg, melyet 24 órás periódus folyamán, 1 -4 dózisra elosztva adagolunk.

Az egységek átlagos nagysága 0,3-5 mm, előnyösen 0,5-2 mm. Az egységek alkalmazása keményzselatin kapszulák formájában történik, melyek nagysága az adagolandó dózis függvénye.

Minden egységnek van egy magja, egy - azon található - első rétege, valamint egy további - az első rétegen elhelyezkedő - második rétege.

A mag olyan, non-pareil - közömbös anyagból álló mag - rész, melybe a glikokortikoid bevihető, vagy pedig melyben a glikokortikoid homogén módon elosztva található. A magok előállítására használt adalékanyagok/kötőanyagok egy vagy több, gyógyszerészetileg elfogadható anyagot tartalmazhatnak, például a következőket: cukor, keményítő, mikrokristályos cellulóz, viaszok és polimer kötőanyagok.

A non-pareil magok első rétege a glikokortikoidot és egy olyan, vízben oldódó, illetve vízben oldhatatlan polimert tartalmaz, mely egyrészt a glikokortikoid kötőanyagaként, másrészt pedig a glikokortikoid hatóanyagleadásának mértékét korlátozó („ratc-limiting”) rétegként fejti ki hatását. Az ilyenfajta polimereket az alábbi anyagok közül választhatjuk: cellulózszármazékok, akrilpolimerek és -kopolimerek, vinilpolimerek és egyéb, nagy molekulatömegű polimerszármazékok, illetve szintetikus polimerek, mint a metil-cellulóz, hidroxi-propilcellulóz, hidroxi-propil-metil-cellulóz, etil-cellulóz, cellulóz-acetát, poli(vinil-pirrolidon), poli(vidon-acetát), poli(vinil-acetát), polimetakrilátok és etilén-vinil-acetát kopolimer vagy a fentiek kombinációi. Előnyös filmképző polimerek az etil-cellulóz, illetve az akril- és metakrilsav-észterek kopolimerei (Eudragit NE, Eudragit RL, Eudragit RS), vizes diszperzió formájában.

A homogén eloszlású glikokortikoidot tartalmazó magok első, tetszés szerint alkalmazható, hatóanyag-leadást szabályozó („rate-limiting”) rétege valamilyen, vízben oldhatatlan polimert vagy vízben oldhatatlan polimerek keverékét, illetve vízben oldható és vízben oldhatatlan polimerek keverékét tartalmazza, a fent említetteknek megfelelően.

A második réteg polimerei a gyógyszerészeti célra előnyösen alkalmazható, anionos karboxipolimerek csoportjából választhatók, melyek nehezen oldódnak alacsony pH-η, magasabb pH-értéken azonban jól, és oldékonyságuk pH-határértékei pH=4-nek és pH=7,5-nek felelnek meg, és ezen csoportba az alábbi vegyületek tartoznak: cellulóz-acetát-ftalát, cellulóz-acetát-trimellitát, (hidroxi-propil)-metil-cellulóz-ftalát, poli(vinil-acetát)ftalát és akrilsavpolimerek, például részben észterezett metakrilsav-polimerek, mint az Eudragit L, az Eudragit L100-55 és az Eudragit S. Ezek a polimerek alkalmazhatók önmagukban, vagy pedig egymással, illetve a fent említett, vízben oldhatatlan polimerekkel kombinált formában. Előnyös polimerek a vizes diszperzió formájában található Eudragitok. Az anionos karboxilpolimer a teljes polimertartalom 25- 100%-ának felel meg.

A bevonatok tetszés szerint tartalmazhatnak egyéb, gyógyszerészetileg elfogadható anyagokat is, melyek javíthatják a filmképző polimerek tulajdonságait; ilyenek lehetnek a lágyítószerek, a tapadást gátló (antiadhezív) szerek, a felületaktív szerek, valamint a diffúziót gyorsító, illetve lassító szerek.

Előnyös lágyítószerek lehetnek a következők: ftálsav-észterek, triacetin, dibutil-szebacát, monogliceridek, citromsav-észterek és a polietilénglikolok. Előnyös lágyítószerek az acetil-tributil-citrát és a trietil-citrát.

Előnyös tapadást gátló (antiadhezív) anyagok közé sorolható a talkum és a fém-sztearátok.

Az egységekre felvitt első bevonat mennyisége normálisan a 0,5 és 30 tömeg% közötti tartományba esik, előnyösen 1 és 15 tömeg% közé. Ebbe a mennyiségbe adott esetben a szteroid tömege is beletartozik. Az egységekre felvitt második bevonat mennyisége normálisan az 1 és az 50 tömeg% közötti tartományba esik, előnyösen 2 és 25 tömeg% közé, a bevont egységek tömegére számítva. A fennmaradó mennyiség a mag tömegét jelenti.

A találmány szerinti, szabályozott hatóanyag-leadású szemcséket/labdacsokat tartalmazó gyógyszerkészítmény azzal jellemezhető, hogy a non-pareil magot egy glikokortikoid réteg zárja körül - a fenti definíciónak megfelelően -, mely egy vízben oldódó vagy vízben oldhatatlan polimert is tartalmaz, vagy pedig a - fentiek szerinti - homogén eloszlású glikokortikoidot tartalmazó mag tetszés szerint - olyan réteggel vehető körül, mely valamely, vízben oldhatatlan polimert vagy vízben oldhatatlan polimerek keverékét, vagy pedig vízben oldódó és vízben oldhatatlan polimerek keverékét tartalmazza, azt viszont egy olyan membrán veszi körül, mely filmképző anionos karboxilpolimert, illetve valamilyen filmképző anionos karboxilpolimer és egy vízben oldhatatlan polimer keverékét tartalmazza, mely lehetővé teszi a - fentiek szerint definiált - glikokortikoidok hatóanyag-leadását, az alábbiakban ismertetett módon.

A találmány szerinti, szabályozott hatóanyag-leadású szemcséket/labdacsokat tartalmazó gyógyszerkészítmény azzal jellemezhető, hogy a szemcsék/labdacsok az alábbiakat tartalmazzák:

egy non-pareil jellegű magot vagy pedig olyan magot, melyben - az alábbiak szerint definiált - glikokortikoid homogén eloszlásban található és non-pareil mag esetében az alábbi réteget:

a) (22RS)-16α, 17a-(butilidén-dioxi)-11 β,21 -dihidroxi-pregna-1,4-dién-3,20-dion [I], az [I] 22R-epimere,

b) gyógyszerészetileg elfogadható filmképző, vízben oldhatatlan vagy vízben oldható polimer, vagy abban az esetben, ha a magban - amint azt a fentiekben ismertettük - a glikokortikoid homogén eloszlásban található, tetszés szerint egy olyan, gyógyszerészetileg elfogadható filmképző réteg alkalmazható, mely valamilyen, vízben oldhatatlan polimert vagy vízben oldhatatlan polimerek keverékét, vagy pedig vízben oldódó és vízben oldhatatlan polimerek keverékét tartalmazza, és az említett magot és az azon található réteget körülvevő membrán, mely egy olyan, gyógyszerészetileg

HU 216 836 Β elfogadható, filmképző anionos karboxilpolimert tartalmaz, mely alacsony pH-értéken nehezen oldódik, magasabb pH-η azonban jól, akár önmagában, akár valamely gyógyszerészetileg elfogadható, filmképző, vízben oldhatatlan polimerrel kombinált formában;

az említett réteg, illetve az említett membrán vastagsága és/vagy az anionos karboxilpolimer és a vízben oldhatatlan polimer aránya hatékonyan akadályozza meg a glikokortikoidnak a szemcséből/labdacsból a gyomomedvekbe történő leadását, lehetővé téve ugyanakkor a glikokortikoidnak az említett szemcséből/labdacsból a bélnedvekbe történő felszabadulását, olyan mértékben, mely biztosítja a bélrendszer megbetegedett részének ily módon történő kezelését, azaz olyan mértékben/sebességgel, mely 1 -50 órás hatóanyag-leadási időnek felel meg, előnyösen 5-10 órának a vékonybél kezelése és 25-50 órának a vastagbél kezelése esetében; ezt a sebességet - in vitro körülmények között - oly módon mérjük, mint az említett egység oldódási sebességét mesterséges gyomorés bélnedvben, 8 ml/perc sebességgel, 37 °C hőmérsékleten történő átáramlás során mérve; a kapott érték lényegében az alábbiaknak felel meg, olyan egységek esetében, melyeket a vékonybél kezelésére használunk:

a) a teljes glikokortikoid-mennyiségnek nem több, mint 10%-a, előnyösen nem több, mint 5%-a kerül leadásra a mesterséges gyomomedvbe, két óra alatt, az említett kísérleti körülmények között;

b) a teljes glikokortikoid-mennyiségnek 15-55%-a, előnyösen 20-50%-a kerül leadásra a mesterséges bélnedvbe, két óra alatt, az említett kísérleti körülmények között;

c) a teljes glikokortikoid-mennyiségnek 35-80%-a, előnyösen 40-70%-a kerül leadásra négy óra alatt a mesterséges bélnedvbe, az említett kísérleti körülmények között;

d) a teljes glikokortikoid-mennyiségnek nem kevesebb, mint 60%-a, előnyösen 60-90%-a kerül leadásra nyolc óra alatt a mesterséges bélnedvbe, az említett kísérleti körülmények között;

e) a teljes glikokortikoid-mennyiségnek nem kevesebb, mint 80%-a kerül leadásra 12 óra alatt a mesterséges bélnedvbe, az említett kísérleti körülmények között;

és azon egységeknél, melyeket a vastagbél kezelésére használunk:

a) a teljes glikokortikoid-mennyiségnek nem több, mint 10%-a, előnyösen nem több, mint 5%-a kerül leadásra két óra alatt a mesterséges gyomomedvbe, az említett kísérleti körülmények között;

b) a teljes glikokortikoid-mennyiségnek 5-30%-a, előnyösen 10-30%-a kerül leadásra négy óra alatt a mesterséges bélnedvbe, az említett kísérleti körülmények között;

c) a teljes glikokortikoid-mennyiségnek 20-65%-a, előnyösen 35-55%-a kerül leadásra 12 óra alatt a mesterséges bélnedvbe, az említett kísérleti körülmények között;

d) a teljes glikokortikoid-mennyiségnek 40-95%-a, előnyösen 55-85%-a kerül leadásra 24 óra alatt a mesterséges bélnedvbe, az említett kísérleti körülmények között;

e) a teljes glikokortikoid-mennyiségnek nem kevesebb, mint 70%-a, előnyösen nem kevesebb, mint 80%-a kerül leadásra 48 óra alatt a mesterséges bélnedvbe, az említett kísérleti körülmények között.

A találmány egyik kiviteli alakja esetében a készítmény egy olyan réteget tartalmaz, melyben budezonid vagy annak 22R-epimere és egy vízben oldható, illetve vízben oldhatatlan polimer található a labdacsot körülvevő membrán alatt.

A találmány egy további kiviteli alakjánál azt a polimer anyagot, melybe a budezonidot, illetve annak 22Repimerjét ágyazzuk, az alábbi vegyületek közül választjuk ki: poli(vinil-pirrolidon) és (hidroxi-propil)-metilcellulóz vagy - más esetben - etil-cellulóz, cellulózacetát és akril- és metakril-észterek kopolimerei.

A találmány további kiviteli alakja esetében a budezonidot, illetve annak 22R-epimerét és egy vízben oldódó, illetve vízben oldhatatlan polimert tartalmazó rétegben egy vagy több olyan további összetevő is megtalálható, melyeket a lágyítószerek, antiadhezív szerek és felületaktív szerek közül választunk.

A továbbiakban néhány példát említünk a találmány szerinti, bélbetegségek kezelésére használható, előnyös gyógyszerkészítményekre.

1. példa mg/kapszula

Mikronizált budezonid	1,0
Cukorgömbök	321
Aquacoat ECD 30	6,6
Acetil-tributil-citrát	0,5
Polysorbate 80	0,1
Eudragit L100-55	17,5
Trietil-citrát	1,8
Talkum	8,8
Antifoam MMS (habzásgátló)	0,001

32,3 g budezonidot szuszpendáltunk 0,70 kg Aquacoat ECD 30 diszperzióban, 0,42 g Polysorbate és 15,8 g acetil-tributil-citrát segítségével. A keveréket fluidizált ágyban rápermeteztük 10,2 kg cukorgömbre. Ezt követően olyan, bélben oldódó bevonatot permeteztünk rá a gömbökre, mely az alábbi összetevőket tartalmazza: Eudragit L100-55 diszperzió, 0,558 kg Eudragit L100-55, 55,8 g trietil-citrát, 0,279 kg talkum, 0,44 g Antifoam MMS és 2,79 g Polysorbate 80. A labdacsokat ezt követően fluidizált ágyban megszárítottuk, szitáltuk, majd keményzselatin kapszulákba töltöttük.

Az elkészült labdacsokat ezt követően az alábbiak szerinti, oldódási tesztnek vetettük alá:

Készülék: átáramlási kamrák (Sotax Dissotest CE6, mely 12 mm-es kamrákat tartalmaz), 8 ml/perc áramlási sebesség, 37 °C hőmérséklet.

Médiumközeg: mesterséges gyomomedv (SGF - simulated gastric fluid), pH =1,2 és mesterséges bélnedv (SIF - simulated intestinal fluid), pH=7,5 (USP szerint), enzimek nélkül.

Eljárás: A mesterséges gyomomedvben végzett oldódási vizsgálatkor 2,8 g labdacsot, a mesterséges bél5

HU 216 836 Β nedvben végzett vizsgálatkor pedig 1,4 g labdacsot helyeztünk be a kamrákba, és megkezdtük a vizsgálatot. Meghatározott időtartamok elteltével frakciókat gyűjtöttünk, és folyadékkromatográfiás eljárással mértük és elemeztük a budezonidtartalmat. Minden időpontban kiszámítottuk a százalékos oldódási értéket. Az eredményeket az 1. táblázat mutatja be.

1. táblázat

Az 1. példa szerinti budezonid oldódása

Közeg	Százalékos oldódás az alábbi időtartamok után
1 óra	2 óra	4 óra	8 óra	12 óra
SGF	1	2	3	-	-
SIF	34	53	75	92	97

2. példa mg/kapszula

Mikronizált budezonid	2,0
Cukorgömbök	292
Aquacoat ECD 30	4,8
Acetil-tributil-citrát	0,4
Polysorbate 80	0,01
Eudragit NE30D	17,5
Eudragit SÍ00	17,5
Talkum	17,5

3,5 g budezonidot szuszpendáltunk 28,0 g Aquacoat ECD 30 diszperzióban, 0,02 g Polysorbate és

0,63 g acetil-tributil-citrát segítségével. A keveréket fluidizált ágyban rápermeteztük 510 g cukorgömbre.

Ezt követően olyan, a hatóanyag-leadást szabályozó és bélben oldódó bevonatot permeteztünk rá a gömbökre, mely az alábbi összetevőket tartalmazta: 0,30 g Eudragit S100 és 30,0 g talkum 100 g Eudragit NE30D diszperzióban szuszpendálva, 0,3 g Polysorbate 80 se10 gítségével. A labdacsokat ezt követően megszárítottuk, szitáltuk, és keményzselatin kapszulákba töltöttük.

Az elkészült labdacsokat ezt követően az alábbiak szerinti oldódási tesztnek vetettük alá:

Készülék: áramlási kamrák (Sotax Dissotest CE6, mely 12 mm-es kamrákat tartalmaz), 8 ml/perc áramlási sebesség, 37 °C hőmérséklet.

Médiumközeg: mesterséges gyomomedv (SGF - simulated gastric fluid) pH = 1,2 és mesterséges bélnedv (SIF

- simulated intestinal fluid), pH=7,5 (USP szerint), enzimek nélkül.

Eljárás: A mesterséges gyomomedvben és bélnedvben végzett oldódási vizsgálatkor 2,8 g labdacsot helyeztünk be a kamrákba, és megkezdtük a vizsgálatot. Meghatáro25 zott időtartamok elteltével frakciókat gyűjtöttünk, és folyadékkromatográfiás eljárással mértük és elemeztük a budezonidtartalmat. Minden időpontban kiszámítottuk a százalékos oldódási értéket. Az eredményeket a 2. táblázat mutatja be.

2. táblázat

A 2. példa szerinti budezonid oldódása

Közeg	Százalékos oldódás az alábbi időtartamok után
1	2	4	8	12	18	24	36	48
SGF	0	0	1	-	-	-	-	-	-
SIF	5	8	13	20	27	35	43	56	67

3. példa mg/kapszula

Mikronizált budezonid	2,0
Cukorgömbök	305
Aquacoat ECD 30	5,0
Acetil-tributil-citrát	0,4
Polysorbate 80	0,14
Eudragit NE30D	12,6
Eudragit SÍ00	12,6
Talkum	12,6

6,69 g budezonidot szuszpendáltunk 56,0 g Aquacoat ECD 30 diszperzióban, 0,4 g Polysorbate 80 és 1,26 g acetil-tributil-citrát segítségével. Ezt követően a keveréket fluidizált ágyban rápermeteztük 1020 g cukorgömbre. Ezután olyan, a hatóanyag-leadást szabályozó és bélben oldódó bevonatot permeteztünk rá a gömbökre, mely az alábbi összetevőket tartalmazta: 42,0 g Eudragit SÍ 00 és 42,0 g talkum 140 g Eudragit NE30D disz55 perzióban szuszpendálva 0,42 g Polysorbate 80 segítségével. A labdacsokat ezt követően megszárítottuk, szitáltuk, és keményzselatin kapszulákba töltöttük.

Médium(közeg): mesterséges gyomornedv (SGF), pH=l,2 és mesterséges bélnedv (SIF), pH=7,5 (USP szerint), enzimek nélkül.

Eljárás: A mesterséges gyomomedvben végzett oldódási vizsgálatkor 2,8 g labdacsot, a mesterséges bélnedvben végzett oldódási vizsgálatkor pedig 2,1 g labdacsot helyeztünk be a kamrákba, és megkezdtük a vizsgálatot. Meghatározott időtartamok elteltével frakciókat gyűjtöttünk, és folyadékkromatográfiás eljárással mértük és elemeztük a budezonidtartalmat. Az eredményeket a 3. táblázat mutatja be.

HU 216 836 Β

3. táblázat

A 3. példa szerinti budezonid oldódása

Mé- dium	Százalékos oldódás az alábbi időtartamok után
1	2	4	8	12	18	24	48
SGF	1	2	4	8	12	18	24	48
SIF	6	10	17	27	35	46	55	80

Mikronizált budezonid	0,5
Cukorgömbök	286
Aquacoat ECD 30	24,2
Acetil-tributil-citrát	1,8
Eudragit NE30D	12,6
Eudragit SÍ00	12,6
Talkum	12,6

0,90 g budezonidot szuszpendáltunk 144 g Aquacoat ECD 30 diszperzióban, 1,82 g acetil-tributil-citráttal együtt. Ezt követően a keveréket fluidizált ágyban rápermeteztük 510 g cukorgömbre. Ezután olyan, a hatóanyag-leadást szabályozó és bélben oldódó bevonatot permeteztünk rá a gömbökre, mely az alábbi összetevőket tartalmazta: 22,5 g Eudragit S100 és 22,5 g talkum, 75,0 g Eudragit NE30D diszperzióban szuszpendálva. A labdacsokat ezt követően megszárítottuk, szitáltuk, és keményzselatin kapszulákba töltöttük.

Médium(közeg): mesterséges gyomornedv (SGF), pH=1,2 és mesterséges bélnedv (SIF), pH=7,5 (USP szerint), enzimek nélkül.

Eljárás: A mesterséges gyomomedvben végzett oldódási vizsgálatkor 2,8 g labdacsot, a mesterséges bélnedvben végzett oldódási vizsgálatkor pedig 2,1 g labdacsot helyeztünk be a kamrákba, és megkezdtük a vizsgálatot. Meghatározott időtartamok elteltével frakciókat gyűjtöttünk, és folyadékkromatográfiás eljárással mértük és elemeztük a budezonidtartalmat. Minden időpontban kiszámítottuk a százalékos oldódási értéket. Az eredményeket a 4. táblázat mutatja be.

4. táblázat

Az 1. példa szerinti budezonid oldódása

Az 1. példa szerinti, budezonidot tartalmazó gyógyszerkészítmény felszívódási adatai

Mindkét egészséges önkéntes bevette az 1. példa szerinti - 9 mg budezonidnak megfelelő - gyógyszerkészítményt. Az adagolást követően különböző időpontokban - legkésőbb 48 óra múlva - vérmintákat vettünk. A plazmamintákat specifikus HPLC-RIA módszerrel analizáltuk budezonidra. A felszívódási folyamat becslése oly módon történt, hogy a plazmakoncentrációs adatok alapján elvégeztük a numerikus, pontról pontra történő dekonvolúciós eljárást. A felszívódási értékeket ugyanahhoz a végső szinthez hasonlítottuk oly módon, hogy az adott értéket elosztottuk az utolsó időpontnak megfelelő - a lényegében teljes felszívódást tükröző abszorpciós értékkel. Az eredményeket az 1A. táblázat szemlélteti. Az abszolút biológiai használhatóság (bioavailability) 10,8%, illetve 9,6% volt a két vizsgálati alanynál. Összehasonlításképpen meg kell említeni, hogy a gyors hatóanyag-leadású budezonidkapszula abszolút biológiai használhatósága 10-15%, és az átlagos felszívódási idő kevesebb, mint 2 óra. A két vizsgált személy esetében a teljes felszívódott dózis körülbelül 30, illetve 55%-a szívódott fel a 2 és 12 óra közötti időszakban. Az ezen intervallumban történő felszívódás valószínűleg akkor megy végbe, amikor a készítmény keresztülhalad a csípőbélen, vakbélen és a vastagbél proximális szakaszán.

1A. táblázat

Az 1. példa szerinti budezonid felszívódása

A vizsgált személy száma	Százalékos felszívódás az alábbi időtartamok után (órák)
1	2	4	8	12	24	36
3	-	7	14	23	37	83	100
5	13	39	61	85	94	99	100

A 2. példa szerinti, budezonidot tartalmazó gyógyszerkészítmény felszívódási adatai

Mindkét egészséges önkéntes bevette a 2. példa szerinti - 20 mg budezonidnak megfelelő - gyógyszerkészítményt. Az adagolást követően különböző időpontokban - legkésőbb 72 óra múlva - vérmintákat vettünk. A plazmamintákat specifikus HPLC-RIA módszerrel analizáltuk budezonidra. A felszívódási folyamat becslése oly módon történt, hogy a plazmakoncentrációs adatok alapján elvégeztük a numerikus, pontról pontra történő dekonvolúciós eljárást. A felszívódási értékeket ugyanahhoz a végső szinthez hasonlítottuk oly módon, hogy az adott értéket elosztottuk az utolsó időpontnak megfelelő - lényegében teljes felszívódást tükröző - abszorpciós értékkel. Az eredményeket a 2A. táblázat szemlélteti. Az abszolút biológiai használhatóság (bioavailability) 3,1%, illetve 2,3% volt a két vizsgálati alanynál. Összehasonlításképpen meg kell említeni, hogy a gyors hatóanyag-leadású budezonidkapszula abszolút biológiai használhatósága 10-15%, és az átlagos felszívódási idő kevesebb, mint 2 óra. A két vizsgált személy esetében a teljes felszívódott dózis körülbelül 68, illetve 67%-a szívódott fel a 6 és 36 óra közötti időszakban. Az ezen intervallumban történő felszívódás valószínűleg akkor megy végbe, amikor a készítmény keresztülhalad a vakbélen, a vastagbélen, illetve a végbélen.

HU 216 836 Β

2A. táblázat

A 2. példa szerinti budezonid felszívódása

A vizsgált személy száma	Százalékos felszívódás az alábbi időtartamok után (órák)
2	4	6	8	12	24	36	48	60	72
4	5	15	24	29	48	80	92	96	98	100
5	5	19	33	43	57	87	100

A 3. példa szerinti, budezonidot tartalmazó gyógyszerkészítmény felszívódási adatai

Mindkét egészséges önkéntes bevette a 3. példa szerinti - 20 mg budezonidnak megfelelő - gyógyszerkészítményt. Az adagolást követően különböző időpontokban - legkésőbb 72 óra múlva - vérmintákat vettünk. A plazmamintákat specifikus HPLC-RIA módszerrel analizáltuk budezonidra. A felszívódási folyamat becslése oly módon történt, hogy a plazmakoncentrációs adatok alapján elvégeztük a numerikus, pontról pontra történő dekonvolúciós eljárást. A felszívódási értékeket ugyanahhoz a végső szinthez hasonlítottuk oly módon, hogy az adott értéket elosztottuk az utolsó időpontnak megfelelő

- lényegében teljes felszívódást tükröző - abszorpciós értékkel. Az eredményeket a 3A. táblázat szemlélteti. Az abszolút biológiai használhatóság (bioavailability) 6,3%, illetve 4,9% volt a két vizsgálati alanynál. Összehasonlításképpen meg kell említeni, hogy a gyors hatóanyag-leadású budezonidkapszula abszolút biológiai használhatósága 10-15%, és az átlagos felszívódási idő kevesebb, mint 2 óra. A két vizsgált személy esetében a teljes felszí20 vódott dózisnak körülbelül 67, illetve 71%-a szívódott fel a 6 és 36 óra közötti intervallumban. Az ezen időszakban történő felszívódás valószínűleg akkor megy végbe, amikor a készítmény keresztülhalad a vakbélen, a vastagbélen, illetve a végbélen.

3A. táblázat

A 3. példa szerinti budezonid felszívódása

A vizsgált személy száma	Százalékos felszívódás az alábbi időtartamok után (órák)
2	4	6	8	12	24	36	48	60	72
1	6	16	27	35	53	83	94	98	99	100
3	1	2	6	16	28	57	78	91	97	100

A 4. példa szerinti, budezonidot tartalmazó gyógyszerkészítmény felszívódási adatai

Mindkét egészséges önkéntes bevette a 4. példa szerinti - 20 mg budezonidnak megfelelő - gyógyszerkészítményt. Az adagolást követően különböző időpontokban - legkésőbb 72 óra múlva - vérmintákat vettünk. A plazmamintákat specifikus HPLC-RIA módszerrel analizáltuk budezonidra. A felszívódási folyamat becslése oly módon történt, hogy a plazmakoncentrációs adatok alapján elvégeztük a numerikus, pontról pontra történő dekonvolúciós eljárást. A felszívódási értékeket ugyanahhoz a végső szinthez hasonlítottuk oly módon, hogy az adott értékeket elosztottuk az utolsó időpontnak megfelelő - lényegében teljes felszívódást tükröző abszorpciós értékkel. Az eredményeket az 4A. táblázat szemlélteti. Az abszolút biológiai használhatóság (bio40 availability) 16,2%, illetve 3,4% volt a két vizsgálati alanynál. Összehasonlításképpen meg kell említeni, hogy a gyors hatóanyag-leadású budezonidkapszula abszolút biológiai használhatósága 10-15%, és az átlagos felszívódási idő kevesebb, mint 2 óra. A két vizsgált sze45 mély esetében a teljes felszívódott dózisnak körülbelül 71, illetve 44%-a szívódott fel a 6 és 36 óra közötti intervallumban. Az ezen időszakban történő felszívódás valószínűleg akkor megy végbe, amikor a készítmény keresztülhalad a vakbélen, illetve a végbélen.

4A. táblázat

A 4. példa szerinti budezonid felszívódása

A vizsgált személy száma	Százalékos felszívódás az alábbi időtartamok után (órák)
2	4	6	8	12	24	36	48	60	72
1	3	16	24	36	56	86	94	98	99	100
2	8	33	51	62	72	89	95	97	99	100

HU 216 836 Β

A találmány szerint előállított gyógyszerkészítmények hatását a prednizolont tartalmazó ismert gyógyszerkészítmények hatásával hasonlítottuk össze a Crohn-betegség és a fekélyes vastagbélgyulladás kezelése során.

Crohn-betegség kezelése

Az 1. példa szerinti készítményt vizsgáltuk.

1. Hatásos adag meghatározása placebo alkalmazása mellett (258 személy, 10 hetes vizsgálat): 9 mg napi adag kifejezetten hatásosabbnak bizonyult a Crohn-betegség tüneteinek csökkentésére és a javulás elősegítésére, mint a placebo. Az optimális adag 9 mg 3 mg-hoz és 15 mg-hoz képest. A javulási arány placebo, 3 mg, 9 mg és 15 mg hatóanyag esetében 20%, 33%, 51%, illetve 43% volt. A GSC-vel kapcsolatos mellékhatások gyakorisága 9 mg-nál azonos volt a placebóval, azaz 26%. Az átlagos plazmakortizol-szint nem csökkent a normális alsó referenciaszint alá, 9 mg-nál 150 mmol/liter volt.

2. Prednizolonnal végzett összehasonlító vizsgálat (176 személy, 10 hetes vizsgálat): 9 mg napi adag ugyanolyan hatásosnak bizonyult a javulás kiváltásában, mint 40 mg prednizolon (9 mg-nál 52%-os javulás, prednizolonnál javulás 65%-os). 9 mg lényegesen kevesebb GSC-vel kapcsolatos mellékhatást váltott ki (33%), mint a prednizolon (55%). A prednizolon lényegesen nagyobb mértékben csökkentette a plazma kortizolszintjét.

3. Fenntartási vizsgálat (195 személyen 1 évig): 6 mg adag jelentősen meghosszabbította az átlagos visszaesési időt placebóval összehasonlítva (205 nap 95 nappal szemben). 6 mg adagnak korlátozott hatása volt a hipotalmus-adrenalin- (HPA) egyensúlyra, és az átlagos plazmakortizol-koncentrációk lényegesen az alsó referenciaszint felett voltak.

Összehasonlító felszívódási adatok

1. Az emésztőrendszer érdekelt részeihez (csípőbél és colon ascendens) történő lokalizált eljutást Crohnbetegség kezeléséhez 6 egészséges személyen vizsgáltuk a budezonid abszorpciójának és a készítmény helyének gamma-szcintigráfiával történő egyidejű meghatározásával. Az 1. példa szerinti készítmény 52-58%-a abszorbeálódott a csípőbélben és colon ascendensben, míg a hagyományos készítménynél csak az adag 25-34%-a.

2. Crohn-betegségben szenvedőknél az 1. példa szerinti készítmény adagjának 43%-a, a hagyományos készítmény adagjának csak 17%-a abszorbeálódott a csípőbélben és a colon ascendensben.

Fekélyes vastagbélgyulladás kezelése

A 2. és 4. példák szerinti készítményeket vizsgáltuk.

1. Összehasonlító vizsgálatokat végeztünk 75 személyen 9 héten keresztül olyan pilulakészítménnyel, amely 25% 4. példa szerinti pilulából és 75% 2. példa szerinti pilulából állt, prednizolonnal összehasonlítva. Az endoszkópiás úton meghatározott gyógyulási arány 13%os volt, amely nem tért el lényegesen a prednizolonnal történt kezelés eredményétől. Mindkét csoportban az endoszkópikus reagálás 70%-os volt. A prednizolonnal kezelt csoportban viszont a plazma kortizonszintjének csökkenése lényegesen kifejezettebb volt.

Összehasonlító felszívódási adatok

1. Fekélyes vastagbélgyulladásban szenvedő 3 betegnél a pilulakeverék abszorbeált adagjának több, mint 87%-a a vastagbélben abszorbeálódott, ennek 84%-a a colon ascendensben, 11%-a a colon transversumban és 5%-a colon descendensben abszorbeálódott. Egy hagyományos készítménynél körülbelül 27% abszorbeálódott a vastagbélben, és ez teljes egészében a vakbél környezetében.

Százalékos oldódás az alábbi időtartamok után

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás hatóanyagként (22RS)-16a,17a-(butiléndioxi)-11 β,21 dihidroxi-pregna-1,4-dién-3,20-diont vagy 22R-epimerét tartalmazó, gyulladásos bélbetegségek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására, amelyekből a hatóanyag a bélnedvekben szabadul fel in vivő 1-50 óra leadási idő alatt, előnyösen 5-10 óra alatt a vékonybélben, illetve 25-50 óra alatt a vastagbélben, azzal jellemezve, hogy

a) az ismert módon előállított hatóanyagból és gyógyszerészetileg elfogadható adalék- és kötőanyagokból homogén eloszlású magot állítunk elő, és ezt a magot adott esetben vízben oldhatatlan polimerrel, vízben oldhatatlan polimerek keverékével vagy vízben oldhatatlan polimerek és vízben oldódó polimerek keverékével vonjuk be, vagy

b) közömbös anyagból álló - non-pareil - magot az ismert módon előállított hatóanyagból és vízben oldódó vagy vízben oldhatatlan polimerből álló, adott esetben segédanyagokat is tartalmazó réteggel vonunk be, majd a bevont magra filmképző anionos karboxilpolimert amely alacsony pH-értéken nehezen oldódik, magas pHértéken pedig jól oldódik - vagy a filmképző anionos karboxilpolimer és vízben oldhatatlan polimer keverékét és adott esetben segédanyagokat is tartalmazó membránt viszünk fel, és ily módon szabályozott hatóanyag-leadású, perorális, célszerűen kapszulázható, bélnedvekben felszabaduló gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a magot anionos karboxilpolimer és vízben oldhatatlan polimer keverékéből álló membránnal vonjuk be.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az anionos karboxi-polimert a teljes polimertartalomra vonatkoztatva 25-100 tömeg% mennyiségben alkalmazzuk.
4. A 2. vagy 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy anionos karboxilpolimerként cellulóz-acetát-ftalátot, cellulóz-acetát-trimellitátot, poli(vinil-acetát)ftalátot, (hidroxi-propil)-metil-cellulóz-ftalátot vagy részben észterezett metakrilsav-polimereket alkalmazunk.
5. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy vízben oldhatatlan polimerként etil-cellulózt, cellulóz-acetátot, poli(vinil-acetát)-ot, etilén-(vinil-acetát)kopolimert vagy akrilsav- vagy metakrilsav-kopolimert alkalmazunk.
6. A 2-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a membránképző polimerhez se9

HU 216 836 Β gédanyagként lágyítószert, antiadhezív, illetve felületaktív adalékot is adunk.
7. A 2-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a bevont szemcsék össztömegére vonatkoztatva 1-50 tömeg%, előnyösen 2-25 tömeg% membránt alakítunk ki.
8. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot és egy vízben oldható vagy vízben oldhatatlan polimert tartalmazó réteget vonunk be a membránnal.
9. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy vízben oldhatatlan polimert, vízben oldhatatlan polimerek keverékét vagy vízben oldhatatlan és vízben oldható polimerek keverékét tartalmazó réteget vonunk be a membránnal.
10. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy polimerként poli(vidon-acetát)-ot, metil-cellulózt, (hidroxi-propil)-cellulózt, poli(vinil-pirrolidon)-t vagy (hidroxi-propil)-cellulózt, illetve etil-cellulózt, cellulózacetátot, poli(vinil-acetát)-ot, etilén-(vinil-acetát)-kopolimert, akrilsav- vagy metakrilsav-észter-kopolimert alkalmazunk.
11. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy polimerként poli(vidon-acetát)-ot, metil-cellulózt, (hidroxi-propil)-cellulózt, poli(vinil-pirrolidon)-t vagy (hidroxi-propil)-metil-cellulózt, illetve etil-cellulózt, cellulóz-acetátot, poli(vinil-acetát)-ot, etilén-(vinil-acetát)kopolimert, akrilsav- vagy metakrilsav-észter-kopolimert alkalmazunk.
12. A 8-11. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a polimerhez vagy keverékükhöz segédanyagként lágyítószert, antiadhezív, illetve felületaktív adalékot is adunk.
13. A 8-12. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a réteget a bevont szemcsék össztömegére vonatkoztatva 0,5-30 tömeg%, előnyösen 1-15 tömeg% mennyiségében alkalmazzuk.
14. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 0,2-1,0 mm átmérőjű, közömbös anyagból képzett - non-pareil - magot alkalmazunk.
15. Az 1-14. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a szemcséket kapszulába töltjük.
16. Az 1-15. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy colitis ulcerosa, krónikus vagy akut Crohn-betegség, a vékonybél Crohn-betegsége kezelésére, illetve ezek visszaesésének megakadályozására alkalmas gyógyszerkészítményt állítunk elő.