KR0179042B1 - 염증성 장 질환 치료용 경구 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 염증성 장 질환 치료에 사용하기 위한 경구 제약 조성물 및 궤양성 대장염 및 크론병의 특정 일면을 경구 투여에 의해 치료하기 위한 제약 조성물 제조시 특정 글루코코르티코스테로이드의 용도에 관한 것이다.

Description

[발명의 명칭]
염증성 장 질환 치료용 경구 조성물
[발명의 분야]
본 발명은 염증성 장 질환 치료용 경구 제약 조성물 및 경구 투여에 의해 특정 염증성 장 질환을 치료하기 위한 제약 조성물 제조시 특정 글루코코르티코스테로이드의 용도에 관한 것이다.
[발명의 배경]
염증성 장 질환은 두 질환 즉, 궤양성 대장염 및 크론(Crohn)병에 일반적으로 사용되는 용어이다.
궤양성 대장염은 대장에만 영향을 주며 매우 심각한 경우를 제외하고는 장점막에 제한된 병인이 알려지지 않은 만성 염증성 질환이다. 질환의 경과는 지속적이거나, 재발성이거나, 경미하거나 또는 심각한 것일 수 있다. 이것은 급성의 중증 질환 또는 만성의 지속적인 질환에 대해 필요할 수 있는 전체 결장 절제에 의해 치료될 수 있다. 대부분의 궤양성 대장염 환자는 수술보다는 약물로 처치된다.
크론병도 병인이 알려지지 않은 만성의 염증성 질환이지만, 궤양성 대장염과는 달리, 장의 어느 부분에도 영향을 줄 수 있다. 병변이 표면 상에서 개시되더라도, 염증 과정은 장벽을 통해 배수 림프절까지 확장된다. 궤양성 대장염에서와 같이, 질환의 경과는 지속적이거나, 재발성이거나, 경미하거나 또는 심각한 것일 수 있지만, 궤양성 대장염과는 달리, 병변된 장관 절편의 절제에 의해 치료될 수 없다. 대부분의 크론병 환자가 어느 땐가 외과에 오지만, 연이은 재발은 통상적이며 지속적인 약물 치료를 필요로 한다.
궤양성 대장염의 급성 발병을 치료하기 위해서, 프레드니손 또는 프레드니솔론 아세테이트와 같은 글루코코르티코스테로이드가 거의 반드시 사용되며, 보통의 급성 발병 또는 재발에 대비하여 경구로 또는 관장제에 의해 국소적으로 투여된다.
설파살라진은 일단 차도가 나타난 후, 궤양성 대장염의 지속적 치료에 특히 유용하다. 그러나, 이 약제는 결장으로부터 설파피라딘 잔기 흡수에 주로 기인된 수많은 부작용을 갖는다. 최근, 5-아미노살리실산만을 함유한 화합물이 개발되어 왔고, 이들은 설파살라진 만큼 유효하고 또한 살파피리딘 부작용이 없지만, 그 자체의 부작용, 특히 설사를 일으킨다.
그러나, 글루코코르티코스테로이드 궤양성 대장염에서 차도를 나타낸 후 상태를 지속시키는데 사용되지 않으며, 허용되지 않는 부작용을 발생시키지 않는 용량은 유효하지 않으므로, 질환을 억제하기 위해 지속적으로 고용량의 글루코코르티코스테로이드가 필요한 환자는 거의 결장 절제에 의해 치료한다.
궤양성 대장염에 있어서와 같이, 글루코코르티코스테로이드는 심각한 활성크론병에 대해 탁월한 치료제이지만, 이는 이상적으로는 단지 증세를 경감시키기 위한 것으로 증세 경감후 중지되어야 한다. 그러나, 거의 모든 경우에 질환은 만족스러울 정도로 경감되지 않으며, 따라서 글루코코르티코스테로이드는 증세를 지속적으로 억제하는데 필요할 수 있다.
설파랄라진은 보다 덜 심각한 경우, 특히 결장과 관련된 질환에 대해 유용하다.
그러나, 크론병 대부분의 경우에, 질환 경과의 1차 약물 치료는 유효하지 않으며, 단지 증상 치료, 즉 고통에 대한 진통제 및 설사에 대한 아편제가 유효하다. 대부분의 환자는 궁극적으로 수술을 필요로 한다.
[발명의 설명]
본 발명자들의 연구에 따르면, 본 발명에 따른 조성물은 경구 경로에 의해 자발성 직장항문염을 포함한 궤양성 대장염 및 크론병의 특정 증상을 치료하는데 유리하게 사용될 수 있다.
궤양성 대장염에 있어서, 조성물은 급성 및 만성의 지속적 질환의 치료 및 재발 방지 치료(즉, 차도를 보인 후 증세 유지 치료)용으로 사용될 수 있다.
크론병에 있어서, 조성물은 급성 크론 대장염의 치료 및 재발 방지 치료(즉, 일단 차도를 보인 후 증상 유지 치료)용으로 사용될 수 있으며, 또한 소장의 재발 방지 치료(증상 유지 치료)에 사용될 수 있다.
상기 정의된 질환은 하기 항염증성 스테로이드를 사용하여 치료될 수 있다는 것을 발견하였다 :
(22RS)-16α, 17α-부틸리덴디옥시-11β, 21-디히드록시-프레그나-1,4-디엔-3, 20-디온[I],
[I]의 22R-에피머,
(22RS)-16α, 17α-부틸리덴디옥시-9α-플루오로-11β, 21-디히드록시-프레그나-1, 4-디엔-3, 20-디온 [II],
[II]의 22R-에피머,
(22RS)-16α, 17α-부틸리덴디옥시-6α, 9α-디플루오로-11β, 21-디히드록시-프레그나-1, 4-디엔-3, 20-디온 [III],
[III]의 22R-에피머,
(22RS)-21-아세톡시-16α, 17α-부틸리덴디옥시-11β-히드록시-프레그나-1, 4-디엔-3, 20-디온 [IA],
[IA]의 22R-에피머,
(22RS)-21-아세톡시-16α, 17α-부틸리덴디옥시-9α-플루오로-11β-히드록시-프레그나-1, 4-디엔-3, 20-디온 [IIA],
[IIA]의 22R-에피머,
(22RS)21-아세톡시-16α, 17α-부틸리덴디옥시-6α, 9α-디플루오로-11β-히드록시-프레그나-1, 4-디엔-3, 20-디온 [IIIA],
[IIIA]의 22R-에피머,
(22RS)-16α, 17α-부틸리덴디옥시-11β, 21-디히드록시프레근-4-엔-3, 20-디온 [IV],
[IV]의 22R-에피머,
(22RS)-16α, 17α-펜틸리덴디옥시-11β, 21-디히드록시프레근-4-엔-3, 20-디온 [V],
[V]의 22R-에피머,
(22RS)21-아세톡시-16α, 17α-부틸리덴디옥시-11β-디히드록시프레근-4-엔-3, 20-디온 [IVA],
[IVA]의 22R-에피머,
(22RS)-21-아세톡시-16α, 17α-펜틸리덴디옥시-11β-히드록시프레근-4-엔-3, 20-디온 [VA],
[VA]의 22R-에피머,
메틸 (20RS)-16α, 17α-부틸리덴디옥시-11β-히드록시-안드로스타-1, 4-디엔-3-온-17β-카르복실레이트 [VI],
[VI]의 20R-에피머,
메틸 (20RS)-16α, 17α-부틸리덴디옥시-9α-플루오로-11β-히드록시-안드로스타-1, 4-디엔-3-온-17β-카르복실레이트 [VII],
[VII]의 20R-에피머,
메틸 (20RS)-16α, 17α-부틸리덴디옥시-6α, 9α-디플루오로-11β-히드록시-안드로스타-1, 4-디엔-3-온-17β-카르복실레이트 [VIII],
[VIII]의 20R-에피머,
메틸 (22RS)-16α, 17α-부틸리덴디옥시-6α, 9α-디플루오로-11β-히드록시-3, 20-디옥소-프레그나-1, 4-디엔-21-오에이트 [IX] 및
[IX]의 22R-에미퍼,
화합물 [I]은 “부데소니드(budesonide)”로 공인되어 있다.
화합물 [I] 및 그의 22R-에피머는 특히 바람직한 화합물이다.
부데소니드 및 화합물 [II], [III], [IA], [IIA] 및 [IIIA]는 스웨덴 특허 제378 109호에 기재되고 청구되어 있다. 프레드니손, 프레드니솔론 및 기타 글루코코르티코스테로이드와 비교하여 부데소니드는 항염증 활성, 및 피부에 국소적으로 또는 폐에 흡입 투여될 때 국소 효과와 전신 효과 사이에 유리한 비율을 갖는 것으로 공지되어 있다.
부데소니드는 강력한 스테로이드이며 (에어로졸을 통해) 천식 및 비염을 국소적으로 치료할 때 성공적이다. 또한, 직장항문염 및 원위 궤양성 대장염을 국소적으로 치료하기 위한 부데소니드 관장제의 통제 시험이 수행중이다[문헌 : Danielsson Å 등 : 급성 원위 궤양성 대장염에서 프레드니솔론에 대한 부데소니드의 저류성 관장에 대한 통제된 무작위 시험, Scand. J. Gastroenterol. 22:987-992, 1987; 및 Danielsson Å 등 : 직장항문염 및 원위 궤양성 대장염에서 부데소니드 관장 및 위약의 통제 시험, Scand. J. Gastroenterol. 24. 부록 159:88]. 급성 상태의 소장 크론병의 치료시 부데소니드를 경구적으로 사용하는 것이 기재되어 있다[Wolman SL : 소장 크론병 및 선청성 뇌 유사종양 환자에서의 스테로이드에 필적하는 부데소니드의 경구적 용도. Scand. J. Gastroenterol. 24, supplement 158:167-147].
이들 질환의 치료용으로 사용될 때 부데소니드의 특징은 처치 장소에서의 고도의 소염 효과를 나타내며 원하지 않는 전신적 글루코코르티코이드 부작용이 적다는 것이다. 부데소니드의 전신적 부작용이 적은 것은, 부데소니드를 실질적으로 보다 활성이 작은 대사 물질로 전환시키는 고도의 1차 통과 간 대사의 결과이다.
특히, 부데소니드의 22R-에피머는 경구 투여시 상기 정의된 염증성 장 질환의 치료에 매우 유망한 것으로 보이는데, 이는 부데소니드와 비교하여 보다 강력하고 간에 의해 보다 신속히 대사되므로, 전신 순환시 보다 덜 유용하고 그로 인해 원하지 않는 전신적 효과를 보다 적게 유발시킨다.
화합물 [I], [II], [III], [IA], [IIA] 및 [IIIA]의 22R-에피머는 스웨덴 특허 제378 110호에 기재되고 청구되어 있다.
화합물 [IV], [V], [IVA], [VA] 및 그의 22R-에피머는 유럽 특허 제54010호에 기재되고 청구되어 있다.
화합물 [VI], [VII], [VIII] 및 그의 20R-에피머는 유럽 특허 출원 제143 764호에 기재되고 청구되어 있다.
화합물 [IX] 및 그의 22R-에피머는 유럽 특허 출원 제232 690호에 기재되고 청구되어 있다.
놀랍게도, 본 발명자는 편리한 경구 투여에 의해 투여된 상기 글루코코르티코스테로이드가 상기 정의된 염증성 장 질환의 치료에 매우 커다란 잇점을 갖는다는 것을 발견하였다.
따라서, 상기 화합물은 전신적으로 효과를 나타내는 다른 글루코코르티코스테로이드, 및 크론병의 치료, 특히 글루코코르티코스테로이드 치료와 보통 관련된 전신적 부작용을 피하는데 종래에 사용된 기타 약제에 대해 매우 중요한 진보를 보여줄 가능성이 있다. 고도의 1차 통과 간 대사는, 급성 상태시 차도를 보여줄 뿐만 아니라 증세 유지 치료에 안전하게 사용할 수 있게 한다. 크론병이 그다지 일반적이지 않지만, 보다 안전하고 보다 효과적인 치료가 유리할 수 있는 만성적이고 또한 종종 증세가 경감되는 질환이다.
궤양성 대장염에 있어서, 약제는 수술을 받아야 하는 환자의 수를 감소시키는데 도움을 주며, 전신적 효과가 없으므로 일단 차도를 보인 후 증세 유지 치료시에 사용할 수 있다.
그러므로, 본 발명은 상기 정의된 장 질환을 경구 투여에 의해 치료하는데 사용하기 위한, 상기 정의된 글루코코르티코스테로이드로 이루어진 제약 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명에서는 상기 정의된 장 질환의 경구 투여에 의한 치료용 제약 조성물 제조시의 상기 정의된 글루코코르티코스테로이드의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 장 질환에 걸린 동물에게 상기 정의된 유효량의 글루코코르티코스테로이드를 경구 투여하는 것으로 이루어진 장 질환의 치료 방법을 제공한다.
상기 정의된 글루코코르티코스테로이드를 함유한 경구 조성물을 치료용으로 사용할 수 있도록 하기 위해서, 조성물을 특정 목적에 따라 조절해야 한다. 조절된 조성물은 본 발명의 또 다른 일면이며, 이것을 궤양성 대장염 및 크론병 치료에 일반적으로 사용할 수 있다.
상이한 제형에 대하여 위장관을 통과하는 시간이 공지되어 있다. 제형이 위를 통과한 후, 소장을 통과하는 시간은 3 내지 5시간이다. 대장내 체류 시간은 상당히 길어서 25 내지 50시간이다. 이상적으로는, 제형이 위에 잔류하는 한 방출이 일어나서는 안된다. 소장내 크론병을 치료하고자 할 경우 제형이 위를 통과한 후 약 5시간 동안 계속 방출되어야 한다. 대장을 치료해야 할 경우 이상적으로는 맹장에서 방출하기 시작하여 최대 50시간 동안 계속되어야 한다.
본 발명은 상기 정의된 염증성 장 질환 치료용 글루코코르티코스테로이드의 조성물을 제공하는 제약 제형화 기술을 이용한다. 글루코코르티코스테로이드는 크론병의 경우에는 장 전체 도는 단지 소장, 그리고 궤양성 대장염의 경우에는 맹장, 결장 및 직장에 국소적으로 작용하기에 충분히 긴 시간동안 그리고 충분한 농도의 장의 염증 부분에 도달될 수 있는 기회를 가져야 한다.
캡슐내 다단위 조성물은 상술된 요구를 충족시키는데 적당한 것으로 밝혀졌다. 궤양성 대장염에서, 글루코코르티코스테로이드가 결장을 통과하는 동안 우선적으로 방출될 수 있도록 조성물이 제형화되어야 한다. 회장내 크론병에서, 글루코코르티코스테로이드가 소장을 통과하는 동안에 우선적으로 방출될 수 있도록 조성물이 제형화되어야 한다. 이것은 글루코코르티코스테로이드를 함유한 단위를 장용 피복 및(또는) 서방성 피복함으로써 성취될 수 있다. 이러한 글루코코르티코스테로이드의 제형은 신규하다.
상기 정의된 장 질환을 치료하기 위한 복용량은 24시간 동안 1 내지 4회로 분할되는 2 내지 20mg의 범위가 적당하다.
[발명의 상세한 설명]
단위는 0.3 내지 5mm, 바람직하게는 0.5 내지 2mm의 크기를 갖는다. 단위는 경질 젤라틴 캡슐중에 투여되며, 그 크기는 투여량에 의존한다.
각 단위는 코어, 코어상의 제1층 및 제1층상의 제2층으로 이루어진다.
코어는 글루코코르티코스테로이드가 도포되는 논퍼렐(non-pareil) 시드 또는 글루코코르티코스테로이드가 균질하게 분포되는 시드로 이루어진다. 시드를 제조하는데 사용되는 부형제는 1종 이상의 제약상 허용되는 물질(예. 당, 전분, 미세결정질 셀룰로오스, 왁스 및 중합체 결합제)로 이루어진다.
논퍼렐 시드상의 제1층은 글루코코르티코스테로이드, 및 글루코코르티코스테로이드에 대한 결합제 및 글루코코르티코스테로이드의 방출 속도 제한층으로서 작용하는 수용성 또는 수불용성 중합체로 이루어진다. 이러한 중합체는 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비돈 아세테이트, 폴리비닐 아세테이트, 폴리메타크릴레이트 및 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체 또는 그의 조합과 같은 셀룰로오스 유도체, 아크릴 중합체 및 공중합체, 비닐 중합체 및 기타 고분자 중합체 유도체 또는 합성 중합체에서 선택될 수 있다. 바람직한 피막-형성 중합체는 수성 분산액 형태의 에틸셀룰로오스 또는 아크릴 및 메타크릴산 에스테르의 공중합체(유드라지트(Eudragit) NE, 유드라지트 RL, 유드라지트 RS)이다.
균질하게 분포된 글루코코르티코스테로이드를 갖는 시드상 임의의 제1 속도제한층은 상술된 수불용성 중합체 또는 수불용성 중합체의 혼합물 또는 수용성 중합체와 수불용성 중합체의 혼합물로 이루어진다.
제2층내의 중합체는 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트 및 아크릴산 중합체, 예를 들어 유드라지트 L, 유드라지트 L100-55 및 유드라지트 S와 같은 부분적으로 에스테르화된 메타크릴산 중합체로 이루어진, 약제용으로 적당한 음이온성 카르복실 중합체의 군에서 선택되며, 가용성 pH 범위가 pH 4 내지 7.5로서 낮은 pH에서는 용해되기 어렵지만 높은 pH에서는 용해된다. 이들 중합체를 단독으로 또는 각각을 혼합하거나 또는 상술된 수불용성 중합체와 혼합하여 사용할 수 있다. 바람직한 중합체는 수성 분산액 형태의 유드라지트이다. 음이온성 카르복실 중합체는 총 중합체 함량의 25 내지 100%를 차지한다.
피복층은 가소제, 접착 방지제, 계면활성제, 및 확산-가속화제 또는 확산-지연제와 같은 피막 형성 중합체의 특성을 향상시키는 기타 제약상 허용되는 물질을 함유할 수 있다.
적당한 가소제에는 프탈산 에스테르, 트리아세틴, 디부틸세바케이트, 모노글리세라이드, 시트르산 에스테르 및 폴리에틸렌글리콜로 이루어진다. 바람직한 가소제는 아세틸트리부틸 시트레이트 및 트리에틸 시트레이트이다.
적당한 접착 방지제는 탈크 및 금속 스테아레이트로 이루어진다.
단위에 도포할 제1피복물의 양은 통상적으로 0.5 내지 30 중량%, 바람직하게는 1 내지 15 중량%이다. 이 양은 경우에 따라 스테로이드의 중량까지 포함한다. 단위에 도포할 제2피복물의 양은 통상, 피복된 단위의 중량을 기초로 계산하여 1 내지 50 중량%, 바람직하게는 2 내지 25%이다. 나머지는 시드의 중량에 포함된다.
본 발명에 따른 방출 조절 펠렛 제제의 제조 방법은 논퍼렐 시드가 상기 정의된 글루코코르티코스테로이드 및 수용성 또는 수불용성 중합체의 층내에 봉입되거나 또는 상기 정의된 바와 같이 균질하게 분포된 글루코코르티코스테로이드를 갖는 시드가 임의로는 수불용성 중합체 또는 수불용성 중합체의 혼합물 또는 수용성 또는 수불용성 중합체의 혼합물의 층내에 봉입될 수 있고, 이들이 다시 피막-형성 음이온성 카르복실 중합체 또는 피막-형성 음이온성 카르복실 중합체와 수불용성 중합체의 혼합물의 막중에 봉입되어 이하에 기재된 방법으로 상기 정의된 글루코코르티코스테로이드를 방출함을 특징으로 한다.
따라서, 본 발명에 따른 방출 조절 펠렛 제제는 펠렛이
i) 논퍼럴 시드 또는 하기 정의된 글루코코르티코스테로이드가 균질하게 분포되어 있는 시드로 이루어진 코어, 및
ii) 논퍼럴 시드로 이루어진 코어의 경우,
a) (22RS)-16α, 17α-부틸리덴디옥시-11β, 21-디히드록시-프레그나-1,4-디엔-3, 20-디온[I],
[I]의 22R-에피머,
(22RS)-16α, 17α-부틸리덴디옥시-9α-플루오로-11β, 21-디히드록시-프레그나-1, 4-디엔-3, 20-디온 [II],
[II]의 22R-에피머,
(22RS)-16α, 17α-부틸리덴디옥시-6α, 9α-디플루오로-11β, 21-디히드록시-프레그나-1, 4-디엔-3, 20-디온 [III],
[III]의 22R-에피머,
(22RS)-21-아세톡시-16α, 17α-부틸리덴디옥시-11β-히드록시프레그나-1, 4-디엔-3, 20-디온 [IA],
[IA]의 22R-에피머,
(22RS)-21-아세톡시-16α, 17α-부틸리덴디옥시-9α-플루오로-11β-히드록시-프레그나-1, 4-디엔-3, 20-디온 [IIA],
[IIA]의 22R-에피머,
(22RS)21-아세톡시-16α, 17α-부틸리덴디옥시-6α, 9α-디플루오로-11β-히드록시-프레그나-1, 4-디엔-3, 20-디온 [IIIA],
[IIIA]의 22R-에피머,
(22RS)-16α, 17α-부틸리덴디옥시-11β, 21-디히드록시프레근-4-엔-3, 20-디온 [IV],
[IV]의 22R-에피머,
(22RS)-16α, 17α-펜틸리덴디옥시-11β, 21-디히드록시프레근-4-엔-3, 20-디온 [V],
[V]의 22R-에피머,
(22RS)21-아세톡시-16α, 17α-부틸리덴디옥시-11β-디히드록시프레근-4-엔-3, 20-디온 [IVA],
[IVA]의 22R-에피머,
(22RS)-21-아세톡시-16α, 17α-펜틸리덴디옥시-11β-히드록시프레근-4-엔-3, 20-디온 [VA],
[VA]의 22R-에피머,
메틸 (20RS)-16α, 17α-부틸리덴디옥시-11β-히드록시-안드로스타-1, 4-디엔-3-온-17β-카르복실레이트 [VI],
[VI]의 20R-에피머,
메틸 (20RS)-16α, 17α-부틸리덴디옥시-9α-플루오로-11β-히드록시-안드로스타-1, 4-디엔-3-온-17β-카르복실레이트 [VII],
[VII]의 20R-에피머,
메틸 (20RS)-16α, 17α-부틸리덴디옥시-6α, 9α-디플루오로-11β-히드록시-안드로스타-1, 4-디엔-3-온-17β-카르복실레이트 [VIII],
[VIII]의 20R-에피머,
메틸 (22RS)-16α, 17α-부틸리덴디옥시-6α, 9α-디플루오로-11β-히드록시-3, 20-디옥소-프레그나-1, 4-디엔-21-오에이트 [IX] 및
[IX]의 22R-에미퍼
로 이루어진 군에서 선택된 글루코코르티코스테로이드, 및
b) 제약상 허용되는 피막 형성 수불용성 또는 수용성 중합체의 층;
또는 상기 정의된 글루코코르티코스테로이드가 균질하게 분포된 시드로 이루어진 코어의 경우, 제약상 허용되는 피막 형성 수불용성 중합체 또는 수불용성 중합체의 혼합물 또는 수용성 및 수불용성 중합체의 혼합물로 된 임의의 층, 및
iii) 상기 코어 및 층을 둘러싸고 있는, 낮은 pH에서 용해되기 어렵지만 높은 pH에서 용해되는 제약상 허용되는 피막 형성 음이온성 카르복실 중합체를 단독으로 또는 제약상 허용되는 피막 형성 수불용성 중합체와 함께 함유하는 막으로 이루어지고, 상기 층 또는 상기 막의 두께 및(또는) 상기 불용성 중합체에 대한 상기 음이온성 카르복실 중합체의 비율은 상기 글루코코르티코스테로이드가 상기 펠렛으로부터 위액중으로 방출되는 것을 방지하는 반면, 상기 글루코코르티코스테로이드가 상기 펠렛으로부터 장액중으로 질환이 존재하는 내장관의 부분을 치료할 수 있는 속도, 즉, 1 내지 50 시간, 바람직하게는 소장 치료시 5 내지 10시간 및 대장 치료시 25 내지 50시간의 생체내 방출 시간에 해당하는 속도로 방출되며, 이 속도는, 유사 위액 및 장액중 단위의 시험관내 용해율로서, 8ml/분 및 37℃에서 셀 내의 흐름을 측정했을 때 소장 치료용 제제에 대해서는
a) 총 글루코코르티코스테로이드 중 10% 이하, 바람직하게는 5% 이하가 상기 실험시 유사 위액중에서 2시간 후 방출되고,
b) 총 글루코코르티코스테로이드 중 15 내지 55%, 바람직하게는 20 내지 50% 가 상기 실험시 유사 장액중에서 2시간 후 방출되며,
c) 총 글루코코르티코스테로이드 중 35 내지 80%, 바람직하게는 40 내지 70%가 상기 실험시 유사 장액중에서 4시간 후 방출되고,
d) 총 글루코코르티코스테로이드 중 60% 이상, 바람직하게는 60 내지 90%가 상기 실험시 유사 장액중에서 8시간 후 방출되며,
e) 총 글루코코르티코스테로이드 중 80% 이상이 상기 실험시 유사 장액중에서 12시간 후 방출되고,
대장 치료용 제제에 대해서는
a) 총 글루코코르티코스테로이드 중 10% 이하, 바람직하게는 5% 이하가 상기 실험시 유사 위액중에서 2시간 후 방출되고,
b) 총 글루코코르티코스테로이드 중 5 내지 30%, 바람직하게는 10 내지 30% 가 상기 실험시 유사 장액중에서 4시간 후 방출되며,
c) 총 글루코코르티코스테로이드 중 20 내지 65%, 바람직하게는 35 내지 55%가 상기 실험시 유사 장액중에서 12시간 후 방출되고,
d) 총 글루코코르티코스테로이드 중 40 내지 95%, 바람직하게는 55 내지 85%가 상기 실험시 유사 장액중에서 24시간 후 방출되며,
e) 총 글루코코르티코스테로이드 중 70% 이상, 바람직하게는 80% 이상이 상기 실험시 유사 장액중에서 12시간 후 방출되고는 것을 특징으로 한다.
조성물의 하나의 실시 태양에 있어서, 펠렛을 둘러싸는 부데소니드 또는 그의 22R에 에피머 및 수용성 또는 수불용성 중합체로 이루어진 층이 존재한다.
조성물의 또다른 실시 태양에 있어서, 부데소니드 또는 그의 22R 에피머가 함유된 중합체 물질은 폴리비닐피롤리돈 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스로부터 선택되거나 또다르게는 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 및 아크릴 및 메타크릴산 에스테르의 공중합체로부터 선택된다.
조성물의 또 다른 실시 태양에 있어서, 부데소니드 또는 그의 22R 에피머 및 수용성 또는 수불용성 중합체로 이루어진 층은 가소제, 접착방지제 및 계면 활성제로 부터 선택된 1종 이상의 부가 성분을 함유한다.
[실시예]
하기 제약 조성물을 본 발명에 따라 장 질환 치료에 사용할 수 있다.
[실시예 1]
부데도니드(32.2g)을 아세틸트리부틸 시트레이트(15.8g)와 함께 폴리소르베이트 80(0.42g)을 사용하여 아쿠아코트(Aquacoat) ECD 30 분산액(0.70kg)에 현탁시켰다. 혼합물을 유동층 장치중에서 당 구(10.2kg)에 분무하였다. 이어서, 유드라지트(Eudragit) L100-55 분산액(유드라지트 L100-55 (0.558kg), 트리에틸시트레이트(55.8g), 탈크(0.279kg), 소포제 MMS(0.44g) 및 폴리소르베이트 80(2.79g)으로 이루어진 장용 피복액을 구상에 분무하였다. 펠렛을 유동층 장치 중에서 건조시키고, 체질한 다음, 경질 젤라틴 캡슐에 충전시켰다.
이어서, 마무리 처리된 펠렛을 다음과 같이 용해 시험하였다.
장치 : 플로우-쓰루 셀(Flow-through cell) (12mm 셀이 장치된 Sotax Dissotest CE6), 유량 8ml/분 37℃
매질 : UPS에 따른 효소가 없는 유사 위액(SGF, pH 1.2) 및 유사 장액(SIF pH 7.5)
방법 : 유사 위액중에서의 용해 시험을 위한 펠렛 2.8g 및 유사 장액중에서의 시험을 위한 펠렛 1.4g을 셀에 넣고 시험을 시작하였다. 특정 시간 동안 분획을 수거하고 액체 크로마토그래피법에 의해 부데소니드에 대하여 분석하였다. 각 시점에서의 용해 백분율을 계산하였다. 결과를 표 1에 나타내었다.
[실시예 2]
부데소니드(3.5g)을 아세틸트리부틸 스트레이트(0.63g)과 함께 폴리소르베이트 80(0.02g)을 사용하여 아쿠아코트 ECD 30 분산액(28.0g)에 현탁시켰다. 혼합물을 유동층 장치 중에서 당 구(510g)상에 분무하였다. 이어서, 폴리소르베이트 80(0.3g)으로 사용하여 유드라지트 NE30D 분산액(100g)중에 현탁된 유드라지트 S100(30.0g) 및 탈크(30.0g)으로 이루어진 속도-제한 및 장용 피복액을 구에 피복하였다. 펠렛을 건조시키고 체질한 다음 경질 젤라틴 캡슐에 충전시켰다.
이어서, 마무리 처리된 펠렛을 다음과 같이 용해 시험하였다.
장치 : 플로우-쓰루 셀(12mm 셀이 장치된 Sotax Dissotest CE6), 유량 8ml/분, 37℃
매질 : UPS에 따른 효소가 없는 유사 위액(SGF, pH 1.2) 및 유사 장액(SIF pH 7.5)
방법 : 유사 위액 및 유사 위액중에서의 용해 시험을 위한 펠렛 2.8g 및 셀에 넣고 시험을 시작하였다. 특정 시간 동안 분획을 수거하고 액체 크로마토그래피법에 의해 부데소니드에 대하여 분석하였다. 각 시점에서의 용해 백분율을 계산하였다. 결과를 표2에 나타내었다.
[실시예 3]
부데소니드(6.69g)을 아세틸트리부틸 스트레이트(1.26g)과 함께 폴리소르베이트 80(0.04g)을 사용하여 아쿠아코트 ECD 30 분산액(56.0g)에 현탁시켰다. 혼합물을 유동층 장치 중에서 당 구(1020g)에 분무하였다. 이어서, 폴리소르베이트 80(0.42g)을 사용하여 유드라지트 NE30D 분산액(140g)중에 현탁된 유드라지트 S100(42.0g) 및 탈크(42.0g)으로 이루어진 속도-제한 및 장용 피복액을 구에 피복하였다. 펠렛을 건조시키고 체질한 다음 경질 젤라틴 캡슐에 충전시켰다.
이어서, 마무리 처리된 펠렛을 다음과 같이 용해 시험하였다.
장치 : 플로우-쓰루 셀(12mm 셀이 장치된 Sotax Dissotest CE6), 유량 8ml/분, 37℃
매질 : UPS에 따른 효소가 없는 유사 위액(SGF, pH 1.2) 및 유사 장액(SIF pH 7.5)
방법 : 유사 위액중에서의 용해 시험을 위한 펠렛 2.8g 및 유사 장액중에서의 시험을 위한 펠렛 2.1g을 셀에 넣고 시험을 시작하였다. 특정 시간 동안 분획을 수거하고 액체 크로마토그래피법에 의해 부데소니드에 대하여 분석하였다. 각 시점에서의 용해 백분율을 계산하였다. 결과를 표 3에 나타내었다.
[실시예 4]
부데소니드(0.90g)을 아세틸트리부틸 스트레이트(1.82g)과 함께 아쿠아코트 ECD 30 분산액(144g)에 현탁시켰다. 혼합물을 유동층 장치 중에서 당구(510g)상에 분무하였다. 이어서 유드라지트 NE30D 분산액(75.0g)중에 현탁된 유드라지트 S100(22.5g) 및 탈크(22.5g)으로 이루어진 속도-제한 및 장용 피복액을 구에 피복하였다. 펠렛을 건조시키고 체질한 다음, 경질 젤라틴 캡슐에 충전시켰다.
이어서, 마무리 처리된 펠렛을 다음과 같이 용해 시험하였다.
장치 : 플로우-쓰루 셀(12mm 셀이 장치된 Sotax Dissotest CE6), 유량 8ml/분, 37℃
매질 : UPS에 따른 효소가 없는 유사 위액(SGF, pH 1.2) 및 유사 장액(SIF pH 7.5)
방법 : 유사 위액중에서의 용해 시험을 위한 펠렛 2.8g 및 유사 장액중에서의 시험을 위한 펠렛 2.1g을 셀에 넣고 시험을 시작하였다. 특정 시간 동안 분획을 수거하고 액체 크로마토그래피법에 의해 부데소니드에 대하여 분석하였다. 각 시점에서의 용해 백분율을 계산하였다. 결과를 표 4에 나타내었다.
실시예 1에서 제조된 부데소니드 제제에 대한 흡수 데이타
건강한 두 자원에게 각각 9mg의 부데소니드에 해당하는 실시예 1의 제제를 섭취시켰다. 약제를 투여한 지 48시간 후까지 상이한 시점에서 혈액 시료를 채취하였다. 혈장 시료를 특이적 HPLC-RIA법에 의해 부데소니드에 대하여 분석하였다. 흡수 과정을 혈장 농도 데이타 상의 여러 점들로부터 구하였다. 흡수치는 구해진 값들을 흡수가 완결된 것으로 간주되는 최종점에서의 흡수값으로 나눔으로써 동일한 최종 농도까지 구하였다.
이 값을 표 5에 나타내었다. 두 사람에 대한 절대 생물학적 이용가능성은 각각 10.8% 및 9.6%였다. 대조용의, 신속히 방출되는 부데소니드 캡슐의 절대 생물학적 이 용가능성은 10 내지 15%이며, 평균 흡수 시간은 2시간 이하이다. 약 30% 흡수된 복용량중 55%는 두 피검자에서 각각 2 내지 12시간 간격에서 흡수되었다. 이러한 시간 간격대의 흡수는 제제가 회장, 맹장 및 근위 결장을 통과하는 동안 일어날 것이다.
실시예 2에서 제조된 부데소니드 제제에 대한 흡수 데이타
건강한 두 자원에게 각각 20mg의 부데소니드에 해당하는 실시예 2의 제제를 섭취시켰다. 약제를 투여한 지 72시간 후까지 상이한 시점에서 혈액 시료를 채취하였다. 혈장 시료를 특이적 HPLC-RIA법에 의해 부데소니드에 대하여 분석하였다. 흡수 과정을 혈장 농도 데이타 상의 여러 점들로부터 구하였다. 흡수치는 구해진 값들을 흡수가 완결된 것으로 간주되는 최종점에서의 흡수값으로 나눔으로써 동일한 최종 농도까지 구하였다.
이 값을 표 6에 나타내었다. 두 사람에 대한 절대 생물학적 이용가능성은 각각 3.1% 및 2.3%이다. 대조용의, 신속히 방출되는 부데소니드 캡슐의 절대 생물학적 이용가능성은 10 내지 15%이며, 평균 흡수 시간은 2시간 이하이다. 약 68% 흡수된 복용량중 67%는 두 피검자에서 각각 6 내지 36시간 간격에서 흡수되었다. 이러한 시간 간격대의 흡수는 제제가 결장-직장을 통과하는 동안 일어났을 것이다.
실시예 3에서 제조된 부데소니드 제제에 대한 흡수 데이타
건강한 두 자원에게 각각 20mg의 부데소니드에 해당하는 실시예 3의 제제를 섭취시켰다. 약제를 투여한 지 72시간 후까지 상이한 시점에서 혈액 시료를 채취하였다. 혈장 시료를 특이적 HPLC-RIA법에 의해 부데소니드에 대하여 분석하였다. 흡수 과정을 혈장 농도 데이타 상의 여러 점들로부터 구하였다. 흡수치는 구해진 값들을 흡수가 완결된 것으로 간주되는 최종점에서의 흡수값으로 나눔으로써 동일한 최종 농도까지 구하였다.
이 값을 표 7에 나타내었다. 두 사람에 대한 절대 생물학적 이용가능성은 각각 6.3% 및 4.9%이다. 대조용의, 신속히 방출되는 부데소니드 캡슐의 절대 생물학적 이용가능성은 10 내지 15%이며, 평균 흡수 시간은 2시간 이하이다. 약 67% 흡수된 복용량중 71%는 두 피검자에서 각각 6 내지 36시간 간격에서 흡수되었다. 이러한 시간 간격대의 흡수는 제제가 결장-직장을 통과하는 동안 일어날 것이다.
실시예 4에서 제조된 부데소니드 제제에 대한 흡수 데이타
건강한 두 자원에게 각각 20mg의 부데소니드에 해당하는 실시예 4의 제제를 섭취시켰다. 약제를 투여한 지 72시간 후까지 상이한 시점에서 혈액 시료를 채취하였다. 혈장 시료를 특이적 HPLC-RIA법에 의해 부데소니드에 대하여 분석하였다. 흡수 과정을 혈장 농도 데이타 상의 여러 점들로부터 구하였다. 흡수치는 구해진 값들을 흡수가 완결된 것으로 간주되는 최종점에서의 흡수값으로 나눔으로써 동일한 최종 농도까지 구하였다.
이 값을 표 8에 나타내었다. 두 사람에 대한 절대 생물학적 이용가능성은 각각 16.2% 및 3.4%이다. 대조용의, 신속히 방출되는 부데소니드 캡슐의 절대 생물학적 이용가능성은 10 내지 15%이며, 평균 흡수 시간은 2시간 이하이다. 약 71% 흡수된 복용량중 44%는 두 피검자에서 각각 6 내지 36시간 간격에서 흡수되었다. 이러한 시간 간격대의 흡수는 제제가 결장-직장을 통과하는 동안 일어날 것이다.

Claims (39)

  1. 펠렛이 i) 논퍼렐 시드로 이루어진 코어, ii) a) (22RS)-16α, 17α-부틸리덴디옥시-11β, 21-디히드록시-프레그나-1,4-디엔-3, 20-디온[I], [I]의 22R-에피머, (22RS)-16α, 17α-부틸리덴디옥시-9α-플루오로-11β, 21-디히드록시-프레그나-1, 4-디엔-3, 20-디온 [II], [II]의 22R-에피머, (22RS)-16α, 17α-부틸리덴디옥시-6α, 9α-디플루오로-11β, 21-디히드록시-프레그나-1, 4-디엔-3, 20-디온 [III], [III]의 22R-에피머, (22RS)-21-아세톡시-16α, 17α-부틸리덴디옥시-11β-히드록시-프레그나-1, 4-디엔-3, 20-디온 [IA], [IA]의 22R-에피머, (22RS)-21-아세톡시-16α, 17α-부틸리덴디옥시-9α-플루오로-11β-히드록시-프레그나-1, 4-디엔-3, 20-디온 [IIA], [IIA]의 22R-에피머, (22RS)-21-아세톡시-16α, 17α-부틸리덴디옥시-6α, 9α-디플루오로-11β-히드록시-프레그나-1, 4-디엔-3, 20-디온 [IIIA], [IIIA]의 22R-에피머, (22RS)-16α, 17α-부틸리덴디옥시-11β, 21-디히드록시프레근-4-엔-3, 20-디온 [IV], [IV]의 22R-에피머, (22RS)-16α, 17α-펜틸리덴디옥시-11β, 21-디히드록시프레근-4-엔-3, 20-디온 [V], [V]의 22R-에피머, (22RS)21-아세톡시-16α, 17α-부틸리덴디옥시-11β-디히드록시프레근-4-엔-3, 20-디온 [IVA], [IVA]의 22R-에피머, (22RS)-21-아세톡시-16α, 17α-펜틸리덴디옥시-11β-히드록시프레근-4-엔-3, 20-디온 [VA], [VA]의 22R-에피머, 메틸 (20RS)-16α, 17α-부틸리덴디옥시-11β-히드록시-안드로스타-1, 4-디엔-3-온-17β-카르복실레이트 [VI], [VI]의 20R-에피머, 메틸 (20RS)-16α, 17α-부틸리덴디옥시-9α-플루오로-11β-히드록시-안드로스타-1, 4-디엔-3-온-17β-카르복실레이트 [VII], [VII]의 20R-에피머, 메틸 (20RS)-16α, 17α-부틸리덴디옥시-6α, 9α-디플루오로-11β-히드록시-안드로스타-1, 4-디엔-3-온-17β-카르복실레이트 [VIII], [VIII]의 20R-에피머, 메틸 (22RS)-16α, 17α-부틸리덴디옥시-6α, 9α-디플루오로-11β-히드록시-3, 20-디옥소-프레그나-1, 4-디엔-21-오에이트 [IX] 및 [IX]의 22R-에미퍼로 이루어진 군에서 선택된 글루코코르티코스테로이드 및 b) 제약상 허용되는 피막 형성 수불용성 또는 수용성 중합체의 층, 및 iii) 상기 코어 및 층을 둘러싸고 있는, 4 미만의 낮은 pH에서는 용해되기 어렵지만 4 내지 7.5의 pH에서는 용해되는 제약상 허용되는 피막 형성 음이온성 카르복실 중합체를 단독으로 또는 제약상 허용되는 피막 형성 수불용성 중합체와 함께 함유하는 막으로 이루어지고, 상기 층 또는 상기 막의 두께 및(또는) 상기 불용성 중합체에 대한 상기 음이온성 카르복실 중합체의 비율은 상기 글루코코르티코스테로이드가 상기 펠렛으로부터 위액중으로 방출되는 것을 방지하는 반면, 상기 글루코코르티코스테로이드가 상기 펠렛으로부터 장액중으로 질환이 존재하는 내장관의 부분을 치료할 수 있는 1 내지 50 시간의 속도로, 소장 치료시는 5 내지 10시간 및 대장 치료시는 25 내지 50시간의 생체내 방출 시간에 해당하는 속도로 방출되는데 유효함을 특징으로 하는, 염증성 장 질환 치료시의 경구 투여용 방출 조절 펠렛 제제.
  2. 제1항에 있어서, 유사 위액 및 장액중 단위의 시험관내 용해율로서 8ml/분 및 37℃에서 셀 내의 흐름을 측정했을 때 소장 치료용 제제에 대해서는 a) 총 글루코코르티코스테로이드 중 10% 이하가 상기 실험시 유사 위액중에서 2시간 후 방출되고, b) 총 글루코코르티코스테로이드 중 15 내지 55%가 상기 실험시 유사 장액중에서 2시간 후 방출되며, c) 총 글루코코르티코스테로이드 중 35 내지 80%가 상기 실험시 유사 장액중에서 4시간 후 방출되고, d) 총 글루코코르티코스테로이드 중 60% 이상이 상기 실험시 유사 장액중에서 8시간 후 방출되며, e) 총 글루코코르티코스테로이드 중 80% 이상이 상기 실험시 유사 장액중에서 12시간 후 방출되고, 대장 치료용 제제에 대해서는 a) 총 글루코코르티코스테로이드 중 10% 이하가 상기 실험시 유사 위액중에서 2시간 후 방출되며, b) 총 글루코코르티코스테로이드 중 5 내지 30%가 상기 실험시 유사 장액중에서 4시간 후 방출되며, c) 총 글루코코르티코스테로이드 중 20 내지 65%가 상기 실험시 유사 장액중에서 12시간 후 방출되고, d) 총 글루코코르티코스테로이드 중 40 내지 95% 이상이 상기 실험시 유사 장액중에서 24시간 후 방출되며, e) 총 글루코코르티코스테로이드 중 70% 이상이 상기 실험시 유사 장액중에서 48시간 후 방출되는 것을 특징으로 하는, 염증성 장 질환 치료시의 경구 투여용 방출 조절 펠렛 제제.
  3. 제1항 또는 2항에 있어서, 상기 막이 음이온성 카르복실 중합체 및 임의로 수불용성 중합체로 이루어짐을 특징으로 제제.
  4. 제3항에 있어서, 음이온성 카르복실 중합체가 총 중합체 함량의 25 내지 100%임을 특징으로 하는 제제.
  5. 제3항에 있어서, 음이온성 카르복실 중합체가 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트 및 부분적으로 에스테르화된 메타크릴산 중합체에서 선택됨을 특징으로 하는 제제.
  6. 제3항에 있어서, 수불용성 중합체가 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 폴리비닐 아세테이트, 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체, 및 아크릴산 에스테르와 메타크릴산 에스테르의 공중합체에서 선택됨을 특징으로 하는 제제.
  7. 제3항에 있어서, 막이 가소제, 결합방지제 및 계면활성제에서 선택된 1종 이상의 부가 성분을 포함함을 특징으로 하는 제제.
  8. 제3항에 있어서, 막이 피복된 펠렛의 총 중량의 1 내지 50%임을 특징으로 하는 제제.
  9. 제1항에 있어서, 글루코코르티코스테로이드가 부데소니드 또는 그의 22R 에피머임을 특징으로 하는 제제.
  10. 제1항 또는 2항에 있어서, 상기 막 하부에 부데소니드 또는 그의 22R 에피머 및 수용성 또는 수불용성 중합체로 이루어진 층이 존재하는 것을 특징으로 하는 제제.
  11. 제10항에 있어서, 부데소니드 또는 그의 22R 에피머를 함유하는 중합체 물질이 폴리비돈 아세테이트, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스에서 선택되거나 또는 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 폴리비닐 아세테이트, 에틸렌-비닐아세테이트 공중합체 및 아크릴산 에스테르와 메타크릴산 에스테르의 공중합체에서 선택됨을 특징으로 하는 제제.
  12. 제10항에 있어서, 층이 가소제, 결합방지제 및 계면활성제에서 선택된 1종 이상의 부가 성분을 포함함을 특징으로 하는 제제.
  13. 제10항에 있어서, 층이 피복된 펠렛의 총 중량의 0.5 내지 30%임을 특징으로 하는 제제.
  14. 제1항 또는 2항에 있어서, 상기 코어가 0.2 내지 1.0mm의 직경을 갖는 논퍼렐 시드로 이루어짐을 특징으로 하는 펠렛 제제.
  15. 논퍼렐 시드와 코어를 제1항에 정의된 글루코코르티코스테로이드 및 수용성 또는 수불용성 중합체의 층으로 둘러싼 후, 이와 같이 피복된 코어를 피막 형성 음이온성 카르복실 중합체 또는 피막 형성 음이온성 카르복실 중합체와 수불용성 중합체의 혼합물의 막으로 둘러싸서 글루코코르티코스테로이드가 제1항 또는 2항에 기재된 방식으로 방출될 수 있도록 하는 것으로 이루어진, 제1항 내지 내지 10항, 11항, 및 12항 내지 14항중 어느 한 항에 따른 펠렛 제제의 제조방법.
  16. 제1항 내지 10항, 11항, 및 12항 내지 14항 중 어느 한 항에 따른 펠렛 제제를 함유한 캡슐.
  17. 제1항에 있어서, 유사 위액 및 장액중 단위의 시험관내 용해율로서 8ml/분 및 37℃에서 셀 내의 흐름을 측정했을 때 소장 치료용 제제에 대해서는 a) 총 글루코코르티코스테로이드 중 5% 이하가 상기 실험시 유사 위액중에서 2시간 후 방출되고, b) 총 글루코코르티코스테로이드 중 20 내지 50%가 상기 실험시 유사 장액중에서 2시간 후 방출되며, c) 총 글루코코르티코스테로이드 중 40 내지 70%가 상기 실험시 유사 장액중에서 4시간 후 방출되고, d) 총 글루코코르티코스테로이드 중 60내지 90%가 상기 실험시 유사 장액중에서 8시간 후 방출되며, e) 총 글루코코르티코스테로이드 중 80% 이상이 상기 실험시 유사 장액중에서 12시간 후 방출되고, 대장 치료용 제제에 대해서는 a) 총 글루코코르티코스테로이드 중 5% 이하가 상기 실험시 유사 위액중에서 2시간 후 방출되며, b) 총 글루코코르티코스테로이드 중 10 내지 30%가 상기 실험시 유사 장액중에서 4시간 후 방출되며, c) 총 글루코코르티코스테로이드 중 35 내지 55%가 상기 실험시 유사 장액중에서 12시간 후 방출되고, d) 총 글루코코르티코스테로이드 중 55 내지 85%가 상기 실험시 유사 장액중에서 24시간 후 방출되며, e) 총 글루코코르티코스테로이드 중 80% 이상이 상기 실험시 유사 장액중에서 48시간 후 방출되는 것을 특징으로 하는, 염증성 장 질환 치료시의 경구 투여용 방출 조절 펠렛 제제
  18. 제3항에 있어서, 막이 피복된 펠렛의 총 중량의 2 내지 25%임을 특징으로 하는 제제.
  19. 제10항에 있어서, 층이 피복된 펠렛의 총 중량의 1 내지 15%임을 특징으로 하는 제제.
  20. 펠렛이 i) (22RS)-16α, 17α-부틸리덴디옥시-11β, 21-디히드록시-프레그나-1,4-디엔-3, 20-디온[I], [I]의 22R-에피머, (22RS)-16α, 17α-부틸리덴디옥시-9α-플루오로-11β, 21-디히드록시-프레그나-1, 4-디엔-3, 20-디온 [II], [II]의 22R-에피머, (22RS)-16α, 17α-부틸리덴디옥시-6α, 9α-디플루오로-11β, 21-디히드록시-프레그나-1, 4-디엔-3, 20-디온 [III], [III]의 22R-에피머, (22RS)-21-아세톡시-16α, 17α-부틸리덴디옥시-11β-히드록시프레그나-1, 4-디엔-3, 20-디온 [IA], [IA]의 22R-에피머, (22RS)-21-아세톡시-16α, 17α-부틸리덴디옥시-9α-플루오로-11β-히드록시-프레그나-1, 4-디엔-3, 20-디온 [IIA], [IIA]의 22R-에피머, (22RS)-21-아세톡시-16α, 17α-부틸리덴디옥시-6α, 9α-디플루오로-11β-히드록시-프레그나-1, 4-디엔-3, 20-디온 [IIIA], [IIIA]의 22R-에피머, (22RS)-16α, 17α-부틸리덴디옥시-11β, 21-디히드록시프레근-4-엔-3, 20-디온 [IV], [IV]의 22R-에피머, (22RS)-16α, 17α-펜틸리덴디옥시-11β, 21-디히드록시프레근-4-엔-3, 20-디온 [V], [V]의 22R-에피머, (22RS)-21-아세톡시-16α, 17α-부틸리덴디옥시-11β-디히드록시프레근-4-엔-3, 20-디온 [IVA], [IVA]의 22R-에피머, (22RS)-21-아세톡시-16α, 17α-펜틸리덴디옥시-11β-히드록시프레근-4-엔-3, 20-디온 [VA], [VA]의 22R-에피머, 메틸 (20RS)-16α, 17α-부틸리덴디옥시-11β-히드록시-안드로스타-1, 4-디엔-3-온-17β-카르복실레이트 [VI], [VI]의 20R-에피머, 메틸 (20RS)-16α, 17α-부틸리덴디옥시-9α-플루오로-11β-히드록시-안드로스타-1, 4-디엔-3-온-17β-카르복실레이트 [VII], [VII]의 20R-에피머, 메틸 (20RS)-16α, 17α-부틸리덴디옥시-6α, 9α-디플루오로-11β-히드록시-안드로스타-1, 4-디엔-3-온-17β-카르복실레이트 [VIII], [VIII]의 20R-에피머, 메틸 (22RS)-16α, 17α-부틸리덴디옥시-6α, 9α-디플루오로-11β-히드록시-3, 20-디옥소-프레그나-1, 4-디엔-21-오에이트 [IX] 및[IX]의 22R-에미퍼로 이루어진 군에서 선택된 글루코코르티코스테로이드가 균질하게 분포되어 있는 시드로 이루어진 코어, ii) 제약상 허용되는 피막 형성 수불용성 중합체 또는 수불용성 중합체의 혼합물 또는 수용성 및 수불용성 중합체의 혼합물로 된 임의의 층, 및 iii) 상기 코어 및 층을 둘러싸고 있고, 4미만의 낮은 pH에서는 용해되기 어렵지만, 4 내지 7.5의 pH에서는 용해되는 제약상 허용되는 피막 형성 음이온성 카르복실 중합체를 단독으로 또는 제약상 허용되는 피막 형성 수불용성 중합체와 함께 함유하는 막으로 이루어지고, 상기 층 또는 상기 막의 두께 및(또는) 상기 불용성 중합체에 대한 상기 음이온성 카르복실 중합체의 비율은 상기 글루코코르티코스테로이드가 상기 펠렛으로부터 위액중으로 방출되는 것을 방지하는 반면, 상기 글루코코르티코스테로이드가 상기 펠렛으로부터 장액중으로 질병이 존재하는 내장관의 부분을 치료할 수 있는 1 내지 50 시간의 속도로, 소장 치료시는 5 내지 10시간 및 대장 치료시는 25 내지 50시간의 생체내 방출 시간에 해당하는 속도로 방출되는데 유효함을 특징으로 하는, 염증성 장 질환 치료시의 경구 투여용 방출 조절 펠렛 제제.
  21. 제20항에 있어서, 유사 위액 및 장액중 단위의 시험관내 용해율로서 8ml/분 및 37℃에서 셀 내의 흐름을 측정했을 때 소장 치료용 제제에 대해서는 a) 총 글루코코르티코스테로이드 중 10% 이하가 상기 실험시 유사 위액중에서 2시간 후 방출되고, b) 총 글루코코르티코스테로이드 중 15 내지 55%가 상기 실험시 유사 장액중에서 2시간 후 방출되며, c) 총 글루코코르티코스테로이드 중 35 내지 80%가 상기 실험시 유사 장액중에서 4시간 후 방출되고, d) 총 글루코코르티코스테로이드 중 60% 이상이 상기 실험시 유사 장액중에서 8시간 후 방출되며, e) 총 글루코코르티코스테로이드 중 80% 이상이 상기 실험시 유사 장액중에서 12시간 후 방출되고, 대장 치료용 제제에 대해서는 a) 총 글루코코르티코스테로이드 중 10% 이하가 상기 실험시 유사 위액중에서 2시간 후 방출되며, b) 총 글루코코르티코스테로이드 중 5 내지 30%가 상기 실험시 유사 장액중에서 4시간 후 방출되며, c) 총 글루코코르티코스테로이드 중 20 내지 65%가 상기 실험시 유사 장액중에서 12시간 후 방출되고, d) 총 글루코코르티코스테로이드 중 40 내지 95% 이상이 상기 실험시 유사 장액중에서 24시간 후 방출되며, e) 총 글루코코르티코스테로이드 중 70% 이상이 상기 실험시 유사 장액중에서 48시간 후 방출되는 것을 특징으로 하는, 염증성 장 질환 치료시의 경구 투여용 방출 조절 펠렛 제제.
  22. 제20항 또는 21항에 있어서, 상기 막이 음이온성 카르복실 중합체 및 임의로 수불용성 중합체로 이루어짐을 특징으로 하는 제제.
  23. 제22항에 있어서, 음이온성 카르복실 중합체가 총 중합체 함량의 25 내지 100%임을 특징으로 하는 제제.
  24. 제22항에 있어서, 음이온성 카르복실 중합체가 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트 및 부분적으로 에스테르화된 메타크릴산 중합체에서 선택됨을 특징으로 하는 제제.
  25. 제22항에 있어서, 수불용성 중합체가 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 폴리비닐 아세테이트, 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체, 및 아크릴산 에스테르와 메타크릴산 에스테르의 공중합체에서 선택됨을 특징으로 하는 제제.
  26. 제22항에 있어서, 막이 가소제, 결합방지제 및 계면활성제에서 선택된 1종 이상의 부가 성분을 포함함을 특징으로 하는 제제.
  27. 제22항에 있어서, 막이 피복된 펠렛의 총 중량의 1 내지 50%임을 특징으로 하는 제제.
  28. 제20항에 있어서, 글루코코르티코스테로이드가 부데소니드 또는 그의 22R 에피머임을 특징으로 하는 제제.
  29. 제20항 또는 21항에 있어서, 상기 막 하부에 수불용성 중합체 또는 수불용성 중합체의 혼합물 또는 수불용성 중합체와 수용성 중합체의 혼합물로 이루어진 층이 존재할 수 있는 것을 특징으로 하는 제제.
  30. 제29항에 있어서, 중합체 물질이 폴리비돈 아세테이트, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스에서 선택되거나 또는 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 폴리비닐 아세테이트, 에틸렌-비닐아세테이트 공중합체, 및 아크릴산 에스트레와 메타크릴산 에스테르의 공중합체에서 선택됨을 특징으로 하는 제제.
  31. 제29항에 있어서, 층이 가소제, 결합방지제 및 계면활성제에서 선택된 1종 이상의 부가 성분을 포함함을 특징으로 하는 제제.
  32. 제29항에 있어서, 층이 피복된 펠렛의 총 중량의 0.5 내지 30%임을 특징으로 하는 제제.
  33. 제2항 또는 21항에 있어서, 상기 코어가 제약상 허용되는 부형제중에 균질하게 분포된 부데소니드 또는 그의 22R 에피머로 이루어짐을 특징으로 하는 펠렛 제제.
  34. 제20항에 정의된 글루코코르티코스테로이드가 내부에 균질하게 분포되어 있는 제약상 허용되는 부형제의 코어를 만들고, 이 코어를 피막 형성 음이온성 카르복실 중합체 또는 피막 형성 음이온성 카르복실 중합체와 수불용성 중합체의 혼합물의 막으로 둘러싸서 글루코코르티코스테로이드가 제20항 또는 21항에 기재된 방식으로 방출될 수 있도록 하는 것으로 이루어진, 제20항 내지 33항중 어느 한 항에 따른 펠렛 제제의 제조방법.
  35. 제34항에 있어서, 상기 코어를 피막 형성 음이온성 카르복실 중합체 또는 피막 형성 음이온성 카르복실 중합체와 수불용성 중합체의 혼합물의 막으로 둘러싸기 전에 코어를 수불용성 중합체 또는 수불용성 중합체의 혼합물 또는 수용성 중합체와 수불용성 중합체의 혼합물로 둘러싸는 단계를 추가로 포함하는 것인 펠렛 제제의 제조방법.
  36. 제20항 내지 33항 중 어느 한 항에 따른 펠렛 제제를 함유한 캡슐.
  37. 제20항에 있어서, 유사 위액 및 장액중 단위의 시험관내 용해율로서 8ml/분 및 37℃에서 셀 내의 흐름을 측정했을 때 소장 치료용 제제에 대해서는 a) 총 글루코코르티코스테로이드 중 5% 이하가 상기 실험시 유사 위액중에서 2시간 후 방출되고, b) 총 글루코코르티코스테로이드 중 20 내지 50%가 상기 실험시 유사 장액중에서 2시간 후 방출되며, c) 총 글루코코르티코스테로이드 중 40 내지 70%가 상기 실험시 유사 장액중에서 4시간 후 방출되고, d) 총 글루코코르티코스테로이드 중 60% 내지 90%가 상기 실험시 유사 장액중에서 8시간 후 방출되며, e) 총 글루코코르티코스테로이드 중 80% 이상이 상기 실험시 유사 장액중에서 12시간 후 방출되고, 대장 치료용 제제에 대해서는 a) 총 글루코코르티코스테로이드 중 5% 이하가 상기 실험시 유사 위액중에서 2시간 후 방출되며, b) 총 글루코코르티코스테로이드 중 10 내지 30%가 상기 실험시 유사 장액중에서 4시간 후 방출되며, c) 총 글루코코르티코스테로이드 중 35 내지 55%가 상기 실험시 유사 장액중에서 12시간 후 방출되고, d) 총 글루코코르티코스테로이드 중 55 내지 85% 이상이 상기 실험시 유사 장액중에서 24시간 후 방출되며, e) 총 글루코코르티코스테로이드 중 80% 이상이 상기 실험시 유사 장액중에서 48시간 후 방출되는 것을 특징으로 하는, 염증성 장 질환 치료시의 경구 투여용 방출 조절 펠렛 제제.
  38. 제22항에 있어서, 막이 피복된 펠렛의 총 중량의 2 내지 25%임을 특징으로 하는 제제.
  39. 제29항에 있어서, 층이 피복된 펠렛의 총 중량의 1 내지 15%임을 특징으로하는 제제.
KR1019920701202A 1989-11-22 1990-11-15 염증성 장 질환 치료용 경구 조성물 KR0179042B1 (ko)

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