JP3145111B2 - 炎症性腸疾患処置用経口組成物 - Google Patents
炎症性腸疾患処置用経口組成物Info
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、炎症性腸疾患の処置において使用するため
の経口医薬組成物及びある種の炎症性腸疾患の経口投与
による処置のための医薬組成物の製造の際のある種のグ
ルココルチコステロイドの使用に関する。
の経口医薬組成物及びある種の炎症性腸疾患の経口投与
による処置のための医薬組成物の製造の際のある種のグ
ルココルチコステロイドの使用に関する。
発明の背景 炎症性腸疾患は、２つの疾病、即ち潰瘍性結腸炎及び
クローン病に適用される一般用語である。
クローン病に適用される一般用語である。
潰瘍性結腸炎は、大腸のみを侵襲し、そしてきわめて
重篤な場合を除いて、腸粘膜に限局される病因不明の慢
性炎症性疾患である。この疾患の経過は、連続性又は回
帰性、軽症又は重症である。それは急性重症疾患又は慢
性の軽快しない疾患に必要とされうる全結腸切除によっ
て治癒可能である。潰瘍性結腸炎を持つ患者の大部分
は、外科的ではなく内科的に管理される。
重篤な場合を除いて、腸粘膜に限局される病因不明の慢
性炎症性疾患である。この疾患の経過は、連続性又は回
帰性、軽症又は重症である。それは急性重症疾患又は慢
性の軽快しない疾患に必要とされうる全結腸切除によっ
て治癒可能である。潰瘍性結腸炎を持つ患者の大部分
は、外科的ではなく内科的に管理される。
クローン病も病因不明の慢性炎症性疾患であるが、潰
瘍性結腸炎と異なり、腸のどこでも侵襲する可能性があ
る。傷は表面から始まるが、炎症の進行は腸壁を通って
排液性リンパ節に拡がる。潰瘍性結腸炎の場合と同様
に、この疾患の経過は連続性又は再帰性、軽症又は重症
であり得るが、潰瘍性結腸炎と異なり、腸の関係部位の
切除によって治癒可能ではない。大ていのクローン病を
持つ患者はいつかは外科に至るが、その後の再発が普通
であり、連続する内科的処置が普通である。
瘍性結腸炎と異なり、腸のどこでも侵襲する可能性があ
る。傷は表面から始まるが、炎症の進行は腸壁を通って
排液性リンパ節に拡がる。潰瘍性結腸炎の場合と同様
に、この疾患の経過は連続性又は再帰性、軽症又は重症
であり得るが、潰瘍性結腸炎と異なり、腸の関係部位の
切除によって治癒可能ではない。大ていのクローン病を
持つ患者はいつかは外科に至るが、その後の再発が普通
であり、連続する内科的処置が普通である。
潰瘍性結腸炎の急性発症の場合には、グルココルチコ
ステロイド、例えばプレドニソン又はプレドニソロンア
セテートがほとんど変わることなく使用され、普通の急
性発症に対しては経口により、又は局所的に、注腸によ
り投与される。
ステロイド、例えばプレドニソン又はプレドニソロンア
セテートがほとんど変わることなく使用され、普通の急
性発症に対しては経口により、又は局所的に、注腸によ
り投与される。
軽快が達成された後には、サルファサラジンが潰瘍性
結腸炎を処置する際に選ばれる維持処置である。しか
し、この薬は、主に結腸からのサルファピリジン部分の
吸収によるいくつかの有意な数の副作用を有する。
結腸炎を処置する際に選ばれる維持処置である。しか
し、この薬は、主に結腸からのサルファピリジン部分の
吸収によるいくつかの有意な数の副作用を有する。
近年５−アミノサリチル酸のみを有する化合物が開発
された。これらはサルファサラジンと同程度に有効であ
り、サルファピリジンの副作用を有さないが、それ自身
の副作用、著しくは下痢を有するのである。
された。これらはサルファサラジンと同程度に有効であ
り、サルファピリジンの副作用を有さないが、それ自身
の副作用、著しくは下痢を有するのである。
しかし、グルココルチコステロイドは、潰瘍性結腸炎
における軽快維持に使われない。許容できない副作用を
生じない用量は無効であり、その疾病のコントロールの
ために習慣的な高用量のグルココルチコステロイドを必
要とする患者は、ほとんど変わることなく結腸切除によ
って処置される。
における軽快維持に使われない。許容できない副作用を
生じない用量は無効であり、その疾病のコントロールの
ために習慣的な高用量のグルココルチコステロイドを必
要とする患者は、ほとんど変わることなく結腸切除によ
って処置される。
潰瘍性結腸炎の場合と同様に、グルココルチコステロ
イドが重症活性型クローン病に対してであるが、理想的
には軽快を達成するためにのみ選ばれる処置であり、軽
快の後には中止されるべきである。しかし、あまりにも
しばしばこの疾患は十分軽快せず、グルココルチコステ
ロイドが症状のコントロールに必要であることがある。
イドが重症活性型クローン病に対してであるが、理想的
には軽快を達成するためにのみ選ばれる処置であり、軽
快の後には中止されるべきである。しかし、あまりにも
しばしばこの疾患は十分軽快せず、グルココルチコステ
ロイドが症状のコントロールに必要であることがある。
サルファサラジンは又、それ程重症でない場合、特に
結腸に関係する疾患に対して有用である。
結腸に関係する疾患に対して有用である。
しかし、クローン病においては、疾患の進行の一次の
内科的処置が無効であり、症状の処置、即ち疼痛に対し
て鎮痛剤及び下痢に対してアヘン剤が価値があることが
きわめて多い。大部分の患者は最後には外科処置を要す
る。
内科的処置が無効であり、症状の処置、即ち疼痛に対し
て鎮痛剤及び下痢に対してアヘン剤が価値があることが
きわめて多い。大部分の患者は最後には外科処置を要す
る。
発明の開示 本発明者らの研究によって、本発明による組成物は、
特発性直腸炎を含む潰瘍性結腸炎及びクローン病のいく
つかの面の経口投与による処置の際有利に使用すること
ができることが示される。
特発性直腸炎を含む潰瘍性結腸炎及びクローン病のいく
つかの面の経口投与による処置の際有利に使用すること
ができることが示される。
潰瘍性結腸炎においては組成物は、活性型疾病及び慢
性連続型疾病両方の処置のため、又再発防止処置（即
ち、いったん軽快が達成された時の維持療法として）使
用することができる。
性連続型疾病両方の処置のため、又再発防止処置（即
ち、いったん軽快が達成された時の維持療法として）使
用することができる。
クローン病においては組成物は、活性相におけるクロ
ーン結腸炎の処置のため、又再発防止療法（即ち、いっ
たん軽快が達成された時の維持療法）として、かつ再発
防止処置（即ち維持療法）として小腸の処置のために使
用することができる。
ーン結腸炎の処置のため、又再発防止療法（即ち、いっ
たん軽快が達成された時の維持療法）として、かつ再発
防止処置（即ち維持療法）として小腸の処置のために使
用することができる。
上に定義された疾病は、次の抗炎症性ステロイドを使
用して処置することができることが見出された。
用して処置することができることが見出された。
（22RS）−16α,17α−ブチリデンジオキシ−11β,21
−ジヒドロキシプレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジオン
〔Ｉ〕、 〔Ｉ〕の22R−エピマー、 （22RS）−16α,17α−ブチリデンジオキシ−９α−
フルオロ−11β,21−ジヒドロキシプレグナ−1,4−ジエ
ン−3,20−ジオン〔II〕、 〔II〕の22R−エピマー、 （22RS）−16α,17α−ブチリデンジオキシ−６α,9
α−ジフルオロ−11β,21−ジヒドロキシプレグナ−1,4
−ジエン−3,20−ジオン〔III〕、 〔III〕の22R−エピマー、 （22RS）−21−アセトキシ−16α,17α−ブチリデン
ジオキシ−11β−ヒドロキシプレグナ−1,4−ジエン−
3,20−ジオン〔I A〕、 〔I A〕の22R−エピマー （22RS）−21−アセトキシ−16α,17α−ブチリデン
ジオキシ−９α−フルオロ−11β−ヒドロキシプレグナ
−1,4−ジエン−3,20−ジオン〔II A〕、 〔II A〕の22R−エピマー、 （22RS）−21−アセトキシ−16α,17α−ブチリデン
ジオキシ−６α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシフ
ルオロプレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジオン〔III A〕
の21−アセテート、 〔III A〕の22R−エピマー、 （22RS）−16α,17α−ブチリデンジオキシ−11β,21
−ジヒドロキシプレグン−４−エン−3,20−ジオン〔I
V〕、 〔IV〕の22R−エピマー、 （22RS）−16α,17α−ペンチリデンジオキシ−11β,
21−ジヒドロキシプレグン−４−エン−3,20−ジオン
〔Ｖ〕、 〔Ｖ〕の22R−エピマー、 （22RS）−21−アセトキシ−16α,17α−ブチリデン
ジオキシ−11β,21−ジヒドロキシプレグン−４−エン
−3,20−ジオン〔IV A〕、 〔IV A〕の22R−エピマー、 （22RS）−21−アセトキシ−16α,17α−ペンチリデ
ンジオキシ−11β,21−ジヒドロキシプレグン−４−エ
ン−3,20−ジオン〔V A〕、 〔V A〕の22R−エピマー、 メチル（20RS）−16α,17α−ブチリデンジオキシ−1
1β−ヒドロキシアンドロスタ−1,4−ジエン−３−オン
−17β−カルボキシレート〔VI〕、 〔VI〕の20R−エピマー、 メチル（20RS）−16α,17α−ブチリデンジオキシ−
９α−フルオロ−11β−ヒドロキシアンドロスタ−1,4
−ジエン−３−オン−17β−カルボキシレート〔VI
I〕、 〔VII〕の20R−エピマー、 メチル（20RS）−16α,17α−ブチリデンジオキシ−
６α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシアンドロスタ
−1,4−ジエン−３−オン−17β−カルボキシレート〔V
III〕、 〔VIII〕の22R−エピマー、 メチル（22RS）−16α,17α−ブチリデンジオキシ−
６α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−3,20−ジオ
キシプレグナ−1,4−ジエン−21−オエート〔IX〕及び 〔IX〕の22R−エピマー。
−ジヒドロキシプレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジオン
〔Ｉ〕、 〔Ｉ〕の22R−エピマー、 （22RS）−16α,17α−ブチリデンジオキシ−９α−
フルオロ−11β,21−ジヒドロキシプレグナ−1,4−ジエ
ン−3,20−ジオン〔II〕、 〔II〕の22R−エピマー、 （22RS）−16α,17α−ブチリデンジオキシ−６α,9
α−ジフルオロ−11β,21−ジヒドロキシプレグナ−1,4
−ジエン−3,20−ジオン〔III〕、 〔III〕の22R−エピマー、 （22RS）−21−アセトキシ−16α,17α−ブチリデン
ジオキシ−11β−ヒドロキシプレグナ−1,4−ジエン−
3,20−ジオン〔I A〕、 〔I A〕の22R−エピマー （22RS）−21−アセトキシ−16α,17α−ブチリデン
ジオキシ−９α−フルオロ−11β−ヒドロキシプレグナ
−1,4−ジエン−3,20−ジオン〔II A〕、 〔II A〕の22R−エピマー、 （22RS）−21−アセトキシ−16α,17α−ブチリデン
ジオキシ−６α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシフ
ルオロプレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジオン〔III A〕
の21−アセテート、 〔III A〕の22R−エピマー、 （22RS）−16α,17α−ブチリデンジオキシ−11β,21
−ジヒドロキシプレグン−４−エン−3,20−ジオン〔I
V〕、 〔IV〕の22R−エピマー、 （22RS）−16α,17α−ペンチリデンジオキシ−11β,
21−ジヒドロキシプレグン−４−エン−3,20−ジオン
〔Ｖ〕、 〔Ｖ〕の22R−エピマー、 （22RS）−21−アセトキシ−16α,17α−ブチリデン
ジオキシ−11β,21−ジヒドロキシプレグン−４−エン
−3,20−ジオン〔IV A〕、 〔IV A〕の22R−エピマー、 （22RS）−21−アセトキシ−16α,17α−ペンチリデ
ンジオキシ−11β,21−ジヒドロキシプレグン−４−エ
ン−3,20−ジオン〔V A〕、 〔V A〕の22R−エピマー、 メチル（20RS）−16α,17α−ブチリデンジオキシ−1
1β−ヒドロキシアンドロスタ−1,4−ジエン−３−オン
−17β−カルボキシレート〔VI〕、 〔VI〕の20R−エピマー、 メチル（20RS）−16α,17α−ブチリデンジオキシ−
９α−フルオロ−11β−ヒドロキシアンドロスタ−1,4
−ジエン−３−オン−17β−カルボキシレート〔VI
I〕、 〔VII〕の20R−エピマー、 メチル（20RS）−16α,17α−ブチリデンジオキシ−
６α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシアンドロスタ
−1,4−ジエン−３−オン−17β−カルボキシレート〔V
III〕、 〔VIII〕の22R−エピマー、 メチル（22RS）−16α,17α−ブチリデンジオキシ−
６α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−3,20−ジオ
キシプレグナ−1,4−ジエン−21−オエート〔IX〕及び 〔IX〕の22R−エピマー。
化合物〔Ｉ〕は承認名「ブデソニド」（budesonide）
を有している。
を有している。
化合物〔Ｉ〕及びその22R−エピマーが特に好ましい
化合物である。
化合物である。
ブデソニド、並びに化合物〔II〕、〔III〕、〔I
A〕、〔II A〕及び〔III A〕は、スエーデン特許明細書
378 109に記載され、クレームされている。ブデソニド
は、抗炎症作用、並びにプレドニソン、プレドニソロン
その他のグルココルチコステロイドに比して、皮膚に局
所的にか又は吸入によって肺に投与された時有利な局所
及び全身の効果の比を有することが知られている。
A〕、〔II A〕及び〔III A〕は、スエーデン特許明細書
378 109に記載され、クレームされている。ブデソニド
は、抗炎症作用、並びにプレドニソン、プレドニソロン
その他のグルココルチコステロイドに比して、皮膚に局
所的にか又は吸入によって肺に投与された時有利な局所
及び全身の効果の比を有することが知られている。
ブデソニドは強力なステロイドであり、このものは喘
息及び鼻炎を局所処置（エーロゾルにより）するとき使
用されて成功している。又直腸炎及び遠位潰瘍性結腸炎
を局所処置するためのブデソニド注腸の対照試験が進行
中である（Danielsson Åら：活性型潰瘍性結腸炎にお
けるブデソニド対プレドニソロン貯留注腸の無作為対照
試験、Scand.J.Gastroenterol.22:987〜992、1987及びD
anielsson Åら：直腸炎及び遠位潰瘍性結腸炎における
ブデソニド注腸及びプラセボの対照試験、Scand.J.Gast
roenterol.24,増刊159:88）。活性相における小腸クロ
ーン病の処置における経口ブデソニドの使用が記述され
ている（Wolman SL:小腸クローン病及びステロイド剤に
二次的な大脳偽腫瘍を持つ１患者における経口ブデソニ
ドの使用、Scand.J.Gastroenterol.24,増刊158:146〜14
7）。
息及び鼻炎を局所処置（エーロゾルにより）するとき使
用されて成功している。又直腸炎及び遠位潰瘍性結腸炎
を局所処置するためのブデソニド注腸の対照試験が進行
中である（Danielsson Åら：活性型潰瘍性結腸炎にお
けるブデソニド対プレドニソロン貯留注腸の無作為対照
試験、Scand.J.Gastroenterol.22:987〜992、1987及びD
anielsson Åら：直腸炎及び遠位潰瘍性結腸炎における
ブデソニド注腸及びプラセボの対照試験、Scand.J.Gast
roenterol.24,増刊159:88）。活性相における小腸クロ
ーン病の処置における経口ブデソニドの使用が記述され
ている（Wolman SL:小腸クローン病及びステロイド剤に
二次的な大脳偽腫瘍を持つ１患者における経口ブデソニ
ドの使用、Scand.J.Gastroenterol.24,増刊158:146〜14
7）。
これらの疾病の処置のために使用されたときのブデソ
ニドの特徴的なプロフィルは、適用場所における高い抗
炎症作用、しかし低度の望ましくない全身性グルココル
チコイド副作用である。ブデソニドの低度の全身性副作
用は、ブデソニドを実質的にそれより活性の小さい代謝
物に転換する初回通過肝臓代謝が高いためである。
ニドの特徴的なプロフィルは、適用場所における高い抗
炎症作用、しかし低度の望ましくない全身性グルココル
チコイド副作用である。ブデソニドの低度の全身性副作
用は、ブデソニドを実質的にそれより活性の小さい代謝
物に転換する初回通過肝臓代謝が高いためである。
特にブデソニドの22R−エピマーは、ブデソニドに比
して、強力であり、肝臓によって早く代謝され、したが
って全身循環に用いられる量が少なく、それによって望
ましくない全身性の効果が小さいので、経口投与される
とき上に定義された炎症性腸疾患の処置に際してきわめ
て有望である。
して、強力であり、肝臓によって早く代謝され、したが
って全身循環に用いられる量が少なく、それによって望
ましくない全身性の効果が小さいので、経口投与される
とき上に定義された炎症性腸疾患の処置に際してきわめ
て有望である。
化合物〔Ｉ〕、〔II〕、〔III〕、〔I A〕、〔II A〕
及び〔III A〕の22R−エピマーは、スエーデン特許明細
書第378 110に記載され、クレームされている。
及び〔III A〕の22R−エピマーは、スエーデン特許明細
書第378 110に記載され、クレームされている。
化合物〔IV〕、〔Ｖ〕、〔IV A〕、〔V A〕及びそれ
らの22R−エピマーは、ヨーロッパ特許明細書54010に記
載され、クレームされている。
らの22R−エピマーは、ヨーロッパ特許明細書54010に記
載され、クレームされている。
化合物〔VI〕、〔VII〕、〔VIII〕及びそれらの20R−
エピマーは、ヨーロッパ特許出願明細書143 764に記載
され、クレームされている。
エピマーは、ヨーロッパ特許出願明細書143 764に記載
され、クレームされている。
化合物〔IX〕及びその22R−エピマーは、ヨーロッパ
特許出願明細書232 690に記載され、クレームされてい
る。
特許出願明細書232 690に記載され、クレームされてい
る。
本発明者らは驚くべきことに、常用の経口経路によっ
て投与された上に示されたグルココルチコステロイド
が、上に定義された炎症性腸疾患の処置において大いに
ためになる可能性を持つことを見出した。
て投与された上に示されたグルココルチコステロイド
が、上に定義された炎症性腸疾患の処置において大いに
ためになる可能性を持つことを見出した。
即ち、上に挙げた化合物は、特にグルココルチコイド
療法に普通随伴する全身性副作用を避ける点で、全身的
に効果を現す他のグルココルチコステロイド及びクロー
ン病の管理に前から使用されている他の薬よりきわめて
有意な進歩性を可能性として示すものである。この薬の
高い初回通過肝臓代謝によって、疾患の維持療法の際の
安全な使用及び急性相において軽快を達成することが可
能になる。クローン病はきわめて普遍的な疾患ではない
が、慢性かつしばしば衰弱性の疾患であって、より安定
かつ有効な処置から利益を得ることができる。
療法に普通随伴する全身性副作用を避ける点で、全身的
に効果を現す他のグルココルチコステロイド及びクロー
ン病の管理に前から使用されている他の薬よりきわめて
有意な進歩性を可能性として示すものである。この薬の
高い初回通過肝臓代謝によって、疾患の維持療法の際の
安全な使用及び急性相において軽快を達成することが可
能になる。クローン病はきわめて普遍的な疾患ではない
が、慢性かつしばしば衰弱性の疾患であって、より安定
かつ有効な処置から利益を得ることができる。
潰瘍性結腸炎においては、外科処置を受けなければな
らない患者の数を低下させるのに役立つことができ、そ
の外全身性の効果がないことによって、いったん軽快が
達成された時この薬を維持療法に使用することが可能と
なる。
らない患者の数を低下させるのに役立つことができ、そ
の外全身性の効果がないことによって、いったん軽快が
達成された時この薬を維持療法に使用することが可能と
なる。
従って本発明は、前に定義された腸疾患の経口経路に
よる処置の際使用するための、前に定義されたグルココ
ルチコステロイドよりなる医薬組成物を提供する。
よる処置の際使用するための、前に定義されたグルココ
ルチコステロイドよりなる医薬組成物を提供する。
本発明は又、前に定義された腸疾患の経口経路による
処置のための医薬組成物の製造の際の、前に定義された
グルココルチコステロイドの使用を提供する。
処置のための医薬組成物の製造の際の、前に定義された
グルココルチコステロイドの使用を提供する。
本発明は更に、前に定義されたグルココルチコステロ
イドの有効量を、前に定義された腸疾患に罹患している
ヒト又は動物の対象に経口経路により投与する該腸疾患
の処置法を提供する。
イドの有効量を、前に定義された腸疾患に罹患している
ヒト又は動物の対象に経口経路により投与する該腸疾患
の処置法を提供する。
前に定義されたグルココルチコステロイドを含有する
経口用組成物が前に定義された腸疾患の処置に適用可能
であるためには、組成物はこの特定の目的に調整されな
ければならない。調整された組成物が本発明の別の一態
様であり、潰瘍性結腸炎及びクローン病を処置するため
に一般に使用することができる。
経口用組成物が前に定義された腸疾患の処置に適用可能
であるためには、組成物はこの特定の目的に調整されな
ければならない。調整された組成物が本発明の別の一態
様であり、潰瘍性結腸炎及びクローン病を処置するため
に一般に使用することができる。
種々の剤形について胃腸管の通過時間はかなりよく知
られている。製剤が胃を通過した後、小腸の通過は３〜
５時間を要する。大腸中滞留時間はそれより相当に長
く、25〜50時間である。理想的には、投薬形態が胃に留
まっている間は、放出は起こるべきではない。小腸のク
ローン病を処置しようとする場合には、投薬形態が胃を
離れて後約５時間放出が持続するべきである。大腸を処
置しようとする場合には、放出は理想的には盲腸で開始
され、そして50時間までの間持続するべきである。
られている。製剤が胃を通過した後、小腸の通過は３〜
５時間を要する。大腸中滞留時間はそれより相当に長
く、25〜50時間である。理想的には、投薬形態が胃に留
まっている間は、放出は起こるべきではない。小腸のク
ローン病を処置しようとする場合には、投薬形態が胃を
離れて後約５時間放出が持続するべきである。大腸を処
置しようとする場合には、放出は理想的には盲腸で開始
され、そして50時間までの間持続するべきである。
本発明は、前に定義された腸の炎症性疾患を処置する
ためのグルココルチコステロイドの組成物を提供するた
め医薬製剤技術を利用する。グルココルチコステロイド
は、クローン病の場合には腸全体か又は小腸のみにおい
て、そして潰瘍性結腸炎の場合には盲腸、結腸及び直腸
において、その局所作用を現すのに十分な濃度におい
て、かつ十分な長さの時間の間腸の炎症部分に達する機
会を持たなければならない。
ためのグルココルチコステロイドの組成物を提供するた
め医薬製剤技術を利用する。グルココルチコステロイド
は、クローン病の場合には腸全体か又は小腸のみにおい
て、そして潰瘍性結腸炎の場合には盲腸、結腸及び直腸
において、その局所作用を現すのに十分な濃度におい
て、かつ十分な長さの時間の間腸の炎症部分に達する機
会を持たなければならない。
カプセル中の多ユニット（multiple unit）組成物が
上述した要求を満たすのに適当であることが見出され
た。潰瘍性結腸炎においては、グルココルチコステロイ
ドが結腸の通過の間に優先的に放出されるように組成物
が製剤されるべきである。回腸におけるクローン病にお
いては、グルココルチコステロイドが小腸の通過の間に
優先的に放出されるように組成物が製剤されるべきであ
る。このことは、グルココルチコステロイドを含有する
ユニットの腸溶性及び（又は）徐放性コーティングによ
って行うことができる。グルココルチコステロイドのこ
のような製剤は新規である。
上述した要求を満たすのに適当であることが見出され
た。潰瘍性結腸炎においては、グルココルチコステロイ
ドが結腸の通過の間に優先的に放出されるように組成物
が製剤されるべきである。回腸におけるクローン病にお
いては、グルココルチコステロイドが小腸の通過の間に
優先的に放出されるように組成物が製剤されるべきであ
る。このことは、グルココルチコステロイドを含有する
ユニットの腸溶性及び（又は）徐放性コーティングによ
って行うことができる。グルココルチコステロイドのこ
のような製剤は新規である。
前に定義された腸疾患の処置のための投薬方式の範囲
は、適当には２〜20mgを24時間の間に１〜４回に分服す
ることである。
は、適当には２〜20mgを24時間の間に１〜４回に分服す
ることである。
詳細な説明 これらのユニットは、0.3〜5mmのサイズ、好ましくは
0.5〜2mmのサイズを有する。これらのユニットは、硬質
ゼラチンカプセルに充填して投与され、カプセルのサイ
ズは投与される用量によって決まる。
0.5〜2mmのサイズを有する。これらのユニットは、硬質
ゼラチンカプセルに充填して投与され、カプセルのサイ
ズは投与される用量によって決まる。
各ユニットは、コア、コア上の第一層及び第一層上の
第二層よりなる。
第二層よりなる。
コアは、グルココルチコステロイドが施用されるノン
パレイユシード又はグルココルチコステロイドが均質に
分布されているシードよりなる。シードを製造するため
に使用される賦形剤は、１種又は２種以上の製薬上に許
容される材料、例えば砂糖、デンプン、微結晶性セルロ
ース、ワックス及び重合体結合剤である。
パレイユシード又はグルココルチコステロイドが均質に
分布されているシードよりなる。シードを製造するため
に使用される賦形剤は、１種又は２種以上の製薬上に許
容される材料、例えば砂糖、デンプン、微結晶性セルロ
ース、ワックス及び重合体結合剤である。
ノンパレイユシード上の第一層は、グルココルチコス
テロイド、並びにグルココルチコステロイドのためのバ
インダーとして及びグルココルチコステロイドの放出に
対する速度限定層として作用する水溶性又は水不溶性ポ
リマーよりなる。このポリマーは、セルロース誘導体、
アクリル系ポリマー及びコポリマー、ビニルポリマーそ
の他の高分子ポリマー誘導体又は合成ポリマー、例えば
メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロー
ス、セルロースアセテート、ポリビニルピロリドン、ポ
リビドンアセテート、ポリビニルアセテート、ポリメタ
クリレート及びエチレン−ビニルアセテートコポリマー
又はそれらの組合せから選択することができる。好まし
いフィルム形成性ポリマーは、水性分散液形態のエチル
セルロース又はアクリル酸及びメタクリル酸エステルの
コポリマー（Eudragit NF,Eudragit RL,Eudragit RS）
である。
テロイド、並びにグルココルチコステロイドのためのバ
インダーとして及びグルココルチコステロイドの放出に
対する速度限定層として作用する水溶性又は水不溶性ポ
リマーよりなる。このポリマーは、セルロース誘導体、
アクリル系ポリマー及びコポリマー、ビニルポリマーそ
の他の高分子ポリマー誘導体又は合成ポリマー、例えば
メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロー
ス、セルロースアセテート、ポリビニルピロリドン、ポ
リビドンアセテート、ポリビニルアセテート、ポリメタ
クリレート及びエチレン−ビニルアセテートコポリマー
又はそれらの組合せから選択することができる。好まし
いフィルム形成性ポリマーは、水性分散液形態のエチル
セルロース又はアクリル酸及びメタクリル酸エステルの
コポリマー（Eudragit NF,Eudragit RL,Eudragit RS）
である。
グルココルチコステロイドが均質に分布されているシ
ード上に任意に適用され得る第一の速度限定層は、上記
の水不溶性ポリマー又は水不溶性ポリマーの混合物又は
水溶性ポリマーと水不溶性ポリマーとの混合物よりな
る。
ード上に任意に適用され得る第一の速度限定層は、上記
の水不溶性ポリマー又は水不溶性ポリマーの混合物又は
水溶性ポリマーと水不溶性ポリマーとの混合物よりな
る。
第二層中のポリマーは、製薬目的に適しており、かつ
低いpHにおいて難溶性であるが比較的高いpHにおいて可
溶性であり、溶解度に対するpH限界はpH4〜pH7.5の区間
にあるアニオン性カルボキシル系ポリマーの群から選択
することができ、該群は、セルロースアセテートフタレ
ート、セルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルア
セテートフタレート、並びにアクリル酸ポリマー、例え
ばEudragit L、Eudragit L100−55及びEudragit S等の
部分的にエステル化されたメタアクリル酸ポリマーを包
含する。これらのポリマーは、単独又は互いに組み合わ
せ又は前記の水不溶性ポリマーと組み合わせて使用する
ことができる。好ましいポリマーは、水性分散液の形態
のEudragitである。アニオン性カルボキシル系ポリマー
は、全ポリマー含量の25〜100％を構成する。
低いpHにおいて難溶性であるが比較的高いpHにおいて可
溶性であり、溶解度に対するpH限界はpH4〜pH7.5の区間
にあるアニオン性カルボキシル系ポリマーの群から選択
することができ、該群は、セルロースアセテートフタレ
ート、セルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルア
セテートフタレート、並びにアクリル酸ポリマー、例え
ばEudragit L、Eudragit L100−55及びEudragit S等の
部分的にエステル化されたメタアクリル酸ポリマーを包
含する。これらのポリマーは、単独又は互いに組み合わ
せ又は前記の水不溶性ポリマーと組み合わせて使用する
ことができる。好ましいポリマーは、水性分散液の形態
のEudragitである。アニオン性カルボキシル系ポリマー
は、全ポリマー含量の25〜100％を構成する。
コーティングは、場合によってはフィルム形成性ポリ
マーの特性を改善する他の製薬上許容される材料、例え
ば可塑剤、抗付着剤、表面活性剤及び拡散加速性又は拡
散遅延性物質を含んでいてよい。
マーの特性を改善する他の製薬上許容される材料、例え
ば可塑剤、抗付着剤、表面活性剤及び拡散加速性又は拡
散遅延性物質を含んでいてよい。
適当な可塑剤は、フタル酸エステル、トリアセチン、
ジブチルセバケート、モノグリセリド、クエン酸エステ
ル及びポリエチレングリコールを含む。好ましい可塑剤
は、アセチルトリブチルサイトレート及びトリエチルサ
イトレートである。
ジブチルセバケート、モノグリセリド、クエン酸エステ
ル及びポリエチレングリコールを含む。好ましい可塑剤
は、アセチルトリブチルサイトレート及びトリエチルサ
イトレートである。
適当な抗付着剤は、タルク及び金属ステアレートを含
む。
む。
ユニットに施用される第一コーティングの量は、普通
重量で0.5％〜30％、好ましくは１％〜15％の範囲であ
る。この量は、該当する場合、ステロイドの重量も含
む。ユニットに施用される第二コーティングの量は、コ
ーティングされたユニットの重量を基にして、重量で１
％〜50％、好ましくは２〜25％の範囲である。残余はシ
ードの重量になる。
重量で0.5％〜30％、好ましくは１％〜15％の範囲であ
る。この量は、該当する場合、ステロイドの重量も含
む。ユニットに施用される第二コーティングの量は、コ
ーティングされたユニットの重量を基にして、重量で１
％〜50％、好ましくは２〜25％の範囲である。残余はシ
ードの重量になる。
本発明による放出がコントロールされたペレット製剤
は、ノンパレイユシードが前に定義されたグルココルチ
コステロイドの及び水溶性又は水不溶性ポリマーの層に
封入されているか、又は前に定義されたグルココルチコ
ステロイドが均質に分布されているシードが、任意に水
不溶性ポリマー又は水不溶性ポリマーの混合物又は水溶
性ポリマーと水不溶性ポリマーとの混合物の層中に封入
され、それらが次に、後述する態様で前に定義されたグ
ルココルチコステロイドを放出することができるフィル
ム形成性アニオン性カルボキシル系ポリマー又はフィル
ム形成性アニオン性カルボキシル系ポリマーと水不溶性
ポリマーとの混合物の膜中に封入されていることを特徴
とする。
は、ノンパレイユシードが前に定義されたグルココルチ
コステロイドの及び水溶性又は水不溶性ポリマーの層に
封入されているか、又は前に定義されたグルココルチコ
ステロイドが均質に分布されているシードが、任意に水
不溶性ポリマー又は水不溶性ポリマーの混合物又は水溶
性ポリマーと水不溶性ポリマーとの混合物の層中に封入
され、それらが次に、後述する態様で前に定義されたグ
ルココルチコステロイドを放出することができるフィル
ム形成性アニオン性カルボキシル系ポリマー又はフィル
ム形成性アニオン性カルボキシル系ポリマーと水不溶性
ポリマーとの混合物の膜中に封入されていることを特徴
とする。
即ち、本発明による放出がコントロールされたペレッ
ト製剤は、ペレットが ｉ）ノンパレイユシード又は下に定義されるグルココル
チコステロイドが均質に分布されているシードよりなる
コア、並びに ii）ノンパレイユシードよりなるコアの場合には ａ） （22RS）−16α,17α−ブチリデンジオキシ−1
1β,21−ジヒドロキシプレグナ−1,4−ジエン−3,20−
ジオン〔Ｉ〕、 〔Ｉ〕の22R−エピマー、 （22RS）−16α,17α−ブチリデンジオキシ−９
α−フルオロ−11β,21−ジヒドロキシプレグナ−1,4−
ジエン−3,20−ジオン〔II〕、 〔II〕の22R−エピマー、 （22RS）−16α,17α−ブチリデンジオキシ−６
α,9α−ジフルオロ−11β,21−ジヒドロキシプレグナ
−1,4−ジエン−3,20−ジオン〔III〕、 〔III〕の22R−エピマー、 （22RS）−21−アセトキシ−16α,17α−ブチリ
デンジオキシ−11β−ヒドロキシプレグナ−1,4−ジエ
ン−3,20−ジオン〔I A〕、 〔I A〕の22R−エピマー、 （22RS）−21−アセトキシ−16α,17α−ブチリ
デンジオキシ−９α−フルオロ−11β−ヒドロキシプレ
グナ−1,4−ジエン−3,20−ジオン〔II A〕、 〔II A〕の22R−エピマー、 （22RS）−21−アセトキシ−16α,17α−ブチリ
デンジオキシ−６α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキ
シフルオロプレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジオン〔III
A〕の21−アセテート、 〔III A〕の22R−エピマー、 （22RS）−16α,17α−ブチリデンジオキシ−11
β,21−ジヒドロキシプレグン−４−エン−3,20−ジオ
ン〔IV〕、 〔IV〕の22R−エピマー、 （22RS）−16α,17α−ペンチリデンジオキシ−1
1β,21−ジヒドロキシプレグン−４−エン−3,20−ジオ
ン〔Ｖ〕、 〔Ｖ〕の22R−エピマー、 （22RS）−21−アセトキシ−16α,17α−ブチリ
デンジオキシ−11β,21−ジヒドロキシプレグン−４−
エン−3,20−ジオン〔IV A〕、 〔IV A〕の22R−エピマー、 （22RS）−21−アセトキシ−16α,17α−ペンチ
リデンジオキシ−11β,21−ジヒドロキシプレグン−４
−エン−3,20−ジオン〔V A〕、 〔V A〕の22R−エピマー、 メチル（20RS）−16α,17α−ブチリデンジオキ
シ−11β−ヒドロキシアンドロスタ−1,4−ジエン−３
−オン−17β−カルボキシレート〔VI〕、 〔VI〕の20R−エピマー、 メチル（20RS）−16α,17α−ブチリデンジオキ
シ−９α−フルオロ−11β−ヒドロキシアンドロスタ−
1,4−ジエン−３−オン−17β−カルボキシレート〔VI
I〕、 〔VII〕の20R−エピマー、 メチル（20RS）−16α,17α−ブチリデンジオキ
シ−６α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシアンドロ
スタ−1,4−ジエン−３−オン−17β−カルボキシレー
ト〔VIII〕、 〔VIII〕の22R−エピマー、 メチル（22RS）−16α,17α−ブチリデンジオキ
シ−６α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−3,20−
ジオキシプレグナ−1,4−ジエン−21−オエート〔IX〕
及び 〔IX〕の22R−エピマー よりなる群から選択されるグルココルチコステロイド
及び ｂ） 製薬上許容されるフィルム形成性水不溶性又は
水溶性ポリマーからなる層、又は 上に定義されたグル
ココルチコステロイドが均質に分布されているシードよ
りなるコアの場合には、製薬上許容されるフィルム形成
性水不溶性ポリマーもしくは水不溶性ポリマーの混合物
もしくは水溶性ポリマーと水不溶性ポリマーとのからな
る任意の層及び iii）該コア及び層を囲み、そして低いpHにおいて難溶
性であるが比較的高いpHにおいて可溶性である製薬上許
容されるフィルム形成性アニオン性カルボキシル系ポリ
マーを単独又は製薬上許容されるフィルム形成性水不溶
性ポリマーと組み合わせて含有する膜 よりなり、該層又は該膜の厚さ及び（又は）該アニオン
性カルボキシル系ポリマー対該不溶性ポリマーの比が、
胃液中該ペレットから該グルココルチコステロイドの放
出を防止するが、腸液中該ペレットから、疾病が存在す
る腸管の部分を処置することができる速度で、即ち小腸
を処置するときには１〜50時間、好ましくは５〜10時
間、そして大腸を処置するときには25〜50時間の放出時
間に対応する速度で該グルココルチコステロイドの放出
を可能にするのに有効なものであり、該速度は人工胃液
及び腸液中該ユニットの溶出速度としてインビトロで測
定され、フロースルーセル中8mL/分及び37℃において測
定したとき、小腸を処置することが意図されているユニ
ットについては ａ） 該組立物中全グルココルチコステロイドの10％以
下、好ましくは５％以下が人工胃液中２時間後に放出さ
れ、 ｂ） 該組立物中全グルココルチコステロイドの15〜55
％、好ましくは20〜50％が人工腸液中２時間後に放出さ
れ、 ｃ） 該組立物中全グルココルチコステロイドの35〜80
％、好ましくは40〜70％が人工腸液中４時間後に放出さ
れ、 ｄ） 該組立物中全グルココルチコステロイドの60％以
上、好ましくは60〜90％が人工腸液中８時間後に放出さ
れ、 ｅ） 該組立物中全グルココルチコステロイドの80％以
上が人工腸液中12時間後に放出され、 そして大腸を処置することが意図されているユニットに
ついては ａ） 該組立物中全グルココルチコステロイドの10％以
下、好ましくは５％以下が人工胃液中２時間後に放出さ
れ、 ｂ） 該組立物中全グルココルチコステロイドの５〜30
％、好ましくは10〜30％が人工腸液中４時間後に放出さ
れ、 ｃ） 該組立物中全グルココルチコステロイドの20〜65
％、好ましくは35〜55％が人工腸液中12時間後に放出さ
れ、 ｄ） 該組立物中全グルココルチコステロイドの40〜95
％、好ましくは55〜85％が人工腸液中24時間後に放出さ
れ、 ｅ） 該組立物中全グルココルチコステロイドの70％以
上、好ましくは80％以上が人工腸液中48時間後に放出さ
れる ことに対応することを特徴とする。
ト製剤は、ペレットが ｉ）ノンパレイユシード又は下に定義されるグルココル
チコステロイドが均質に分布されているシードよりなる
コア、並びに ii）ノンパレイユシードよりなるコアの場合には ａ） （22RS）−16α,17α−ブチリデンジオキシ−1
1β,21−ジヒドロキシプレグナ−1,4−ジエン−3,20−
ジオン〔Ｉ〕、 〔Ｉ〕の22R−エピマー、 （22RS）−16α,17α−ブチリデンジオキシ−９
α−フルオロ−11β,21−ジヒドロキシプレグナ−1,4−
ジエン−3,20−ジオン〔II〕、 〔II〕の22R−エピマー、 （22RS）−16α,17α−ブチリデンジオキシ−６
α,9α−ジフルオロ−11β,21−ジヒドロキシプレグナ
−1,4−ジエン−3,20−ジオン〔III〕、 〔III〕の22R−エピマー、 （22RS）−21−アセトキシ−16α,17α−ブチリ
デンジオキシ−11β−ヒドロキシプレグナ−1,4−ジエ
ン−3,20−ジオン〔I A〕、 〔I A〕の22R−エピマー、 （22RS）−21−アセトキシ−16α,17α−ブチリ
デンジオキシ−９α−フルオロ−11β−ヒドロキシプレ
グナ−1,4−ジエン−3,20−ジオン〔II A〕、 〔II A〕の22R−エピマー、 （22RS）−21−アセトキシ−16α,17α−ブチリ
デンジオキシ−６α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキ
シフルオロプレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジオン〔III
A〕の21−アセテート、 〔III A〕の22R−エピマー、 （22RS）−16α,17α−ブチリデンジオキシ−11
β,21−ジヒドロキシプレグン−４−エン−3,20−ジオ
ン〔IV〕、 〔IV〕の22R−エピマー、 （22RS）−16α,17α−ペンチリデンジオキシ−1
1β,21−ジヒドロキシプレグン−４−エン−3,20−ジオ
ン〔Ｖ〕、 〔Ｖ〕の22R−エピマー、 （22RS）−21−アセトキシ−16α,17α−ブチリ
デンジオキシ−11β,21−ジヒドロキシプレグン−４−
エン−3,20−ジオン〔IV A〕、 〔IV A〕の22R−エピマー、 （22RS）−21−アセトキシ−16α,17α−ペンチ
リデンジオキシ−11β,21−ジヒドロキシプレグン−４
−エン−3,20−ジオン〔V A〕、 〔V A〕の22R−エピマー、 メチル（20RS）−16α,17α−ブチリデンジオキ
シ−11β−ヒドロキシアンドロスタ−1,4−ジエン−３
−オン−17β−カルボキシレート〔VI〕、 〔VI〕の20R−エピマー、 メチル（20RS）−16α,17α−ブチリデンジオキ
シ−９α−フルオロ−11β−ヒドロキシアンドロスタ−
1,4−ジエン−３−オン−17β−カルボキシレート〔VI
I〕、 〔VII〕の20R−エピマー、 メチル（20RS）−16α,17α−ブチリデンジオキ
シ−６α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシアンドロ
スタ−1,4−ジエン−３−オン−17β−カルボキシレー
ト〔VIII〕、 〔VIII〕の22R−エピマー、 メチル（22RS）−16α,17α−ブチリデンジオキ
シ−６α,9α−ジフルオロ−11β−ヒドロキシ−3,20−
ジオキシプレグナ−1,4−ジエン−21−オエート〔IX〕
及び 〔IX〕の22R−エピマー よりなる群から選択されるグルココルチコステロイド
及び ｂ） 製薬上許容されるフィルム形成性水不溶性又は
水溶性ポリマーからなる層、又は 上に定義されたグル
ココルチコステロイドが均質に分布されているシードよ
りなるコアの場合には、製薬上許容されるフィルム形成
性水不溶性ポリマーもしくは水不溶性ポリマーの混合物
もしくは水溶性ポリマーと水不溶性ポリマーとのからな
る任意の層及び iii）該コア及び層を囲み、そして低いpHにおいて難溶
性であるが比較的高いpHにおいて可溶性である製薬上許
容されるフィルム形成性アニオン性カルボキシル系ポリ
マーを単独又は製薬上許容されるフィルム形成性水不溶
性ポリマーと組み合わせて含有する膜 よりなり、該層又は該膜の厚さ及び（又は）該アニオン
性カルボキシル系ポリマー対該不溶性ポリマーの比が、
胃液中該ペレットから該グルココルチコステロイドの放
出を防止するが、腸液中該ペレットから、疾病が存在す
る腸管の部分を処置することができる速度で、即ち小腸
を処置するときには１〜50時間、好ましくは５〜10時
間、そして大腸を処置するときには25〜50時間の放出時
間に対応する速度で該グルココルチコステロイドの放出
を可能にするのに有効なものであり、該速度は人工胃液
及び腸液中該ユニットの溶出速度としてインビトロで測
定され、フロースルーセル中8mL/分及び37℃において測
定したとき、小腸を処置することが意図されているユニ
ットについては ａ） 該組立物中全グルココルチコステロイドの10％以
下、好ましくは５％以下が人工胃液中２時間後に放出さ
れ、 ｂ） 該組立物中全グルココルチコステロイドの15〜55
％、好ましくは20〜50％が人工腸液中２時間後に放出さ
れ、 ｃ） 該組立物中全グルココルチコステロイドの35〜80
％、好ましくは40〜70％が人工腸液中４時間後に放出さ
れ、 ｄ） 該組立物中全グルココルチコステロイドの60％以
上、好ましくは60〜90％が人工腸液中８時間後に放出さ
れ、 ｅ） 該組立物中全グルココルチコステロイドの80％以
上が人工腸液中12時間後に放出され、 そして大腸を処置することが意図されているユニットに
ついては ａ） 該組立物中全グルココルチコステロイドの10％以
下、好ましくは５％以下が人工胃液中２時間後に放出さ
れ、 ｂ） 該組立物中全グルココルチコステロイドの５〜30
％、好ましくは10〜30％が人工腸液中４時間後に放出さ
れ、 ｃ） 該組立物中全グルココルチコステロイドの20〜65
％、好ましくは35〜55％が人工腸液中12時間後に放出さ
れ、 ｄ） 該組立物中全グルココルチコステロイドの40〜95
％、好ましくは55〜85％が人工腸液中24時間後に放出さ
れ、 ｅ） 該組立物中全グルココルチコステロイドの70％以
上、好ましくは80％以上が人工腸液中48時間後に放出さ
れる ことに対応することを特徴とする。
この組成物の一実施態様においては、ペレットを囲む
膜の下にブデソニド又はその22Rエピマー及び水溶性又
は水不溶性ポリマーよりなる層がある。
膜の下にブデソニド又はその22Rエピマー及び水溶性又
は水不溶性ポリマーよりなる層がある。
この組成物の別の一実施態様においては、ブデソニド
又はその22Rエピマーが埋めこまれている重合体材料
は、ポリビニルピロリドン及びヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースから、又は別法としてエチルセルロース、
セルロースアセテート、並びにアクリル酸及びメタクリ
ル酸エステルのコポリマーから選択される。
又はその22Rエピマーが埋めこまれている重合体材料
は、ポリビニルピロリドン及びヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースから、又は別法としてエチルセルロース、
セルロースアセテート、並びにアクリル酸及びメタクリ
ル酸エステルのコポリマーから選択される。
この組成物の更に別の実施態様においては、ブデソニ
ド又はその22Rエピマー及び水溶性又は不溶性ポリマー
よりなる層は、可塑剤、抗付着剤及び表面活性剤から選
択される１種又は２種以上の追加の成分を含む。
ド又はその22Rエピマー及び水溶性又は不溶性ポリマー
よりなる層は、可塑剤、抗付着剤及び表面活性剤から選
択される１種又は２種以上の追加の成分を含む。
実施例 本発明により腸疾患の処置の際次の医薬組成物を使用
することができる。
することができる。
実施例 １ mg/カプセル ブデソニド、ミクロ化 1.0 砂糖球 321 Aquacoat ECD 30 6.6 アセチルトリブチルサイトレート 0.5 Polysorbate 80 0.1 Eudragit L100−55 17.5 トリエチルサイトレート 1.8 タルク 8.8 Antifoam MMS 0.01 ブデソニド（32.2g）を、アセチルトリブチルサイト
レート（15.8g）と共にPolysorbate 80（0.42g）を用い
てAquacoat ECD 30分散液（0.70kg）中に懸濁させた。
この混合物を、流動床装置中砂糖球（10.2kg）に噴霧し
た。次にEudragit L100−55分散液（Eudragit L100−55
（0.558kg）、トリエチルサイトレート（55.8g）、タル
ク（0.279kg）、Antifoam MMS（0.44g）及びPolysorbat
e 80（2.79g））をこの球に噴霧した。このペレットを
流動床装置中乾燥し、ふるいにかけ、硬質ゼラチンカプ
セル中に充填した。
レート（15.8g）と共にPolysorbate 80（0.42g）を用い
てAquacoat ECD 30分散液（0.70kg）中に懸濁させた。
この混合物を、流動床装置中砂糖球（10.2kg）に噴霧し
た。次にEudragit L100−55分散液（Eudragit L100−55
（0.558kg）、トリエチルサイトレート（55.8g）、タル
ク（0.279kg）、Antifoam MMS（0.44g）及びPolysorbat
e 80（2.79g））をこの球に噴霧した。このペレットを
流動床装置中乾燥し、ふるいにかけ、硬質ゼラチンカプ
セル中に充填した。
この仕上りペレットを次に以下のとおり溶出試験にか
けた。
けた。
装置：フロースルーセル（Sotax Dissotest CE 6,12mm
のセルを備える）、8mL/分及び37℃において。
のセルを備える）、8mL/分及び37℃において。
媒体：人工胃液（SGF）、pH1.2及び人工腸液（SIF）、p
H7.5、USPにより酵素なし。
H7.5、USPにより酵素なし。
方法：人工胃液中溶出試験の場合にはペレット2.8g、そ
して人工腸液中試験の場合にはペレット1.4gをセルに入
れ、試験を開始した。特定の時間について画分を集め、
液体クロマトグラフィー法によってブデソニドについて
分析した。各時間における溶出率を計算した。結果を表
１に示す。
して人工腸液中試験の場合にはペレット1.4gをセルに入
れ、試験を開始した。特定の時間について画分を集め、
液体クロマトグラフィー法によってブデソニドについて
分析した。各時間における溶出率を計算した。結果を表
１に示す。
ブデソニド（3.5g）を、アセチルトリブチルサイトレ
ート（0.63g）と共にPolysorbate 80（0.02g）を用いて
Aquacoat ECD30分散液（28.0g）中に懸濁させた。この
混合物を、流動床装置中砂糖球（510g）に噴霧した。次
にPolysorbate 80（0.3g）を用いてEudragit NE30D分散
液（100g）中に懸濁したEudragit S100（30.0g）及びタ
ルク（30.0g）よりなる速度限定腸溶性コーティングを
この球に噴霧した。このペレットを乾燥し、ふるいにか
け、硬質ゼラチンカプセル中に充填した。
ート（0.63g）と共にPolysorbate 80（0.02g）を用いて
Aquacoat ECD30分散液（28.0g）中に懸濁させた。この
混合物を、流動床装置中砂糖球（510g）に噴霧した。次
にPolysorbate 80（0.3g）を用いてEudragit NE30D分散
液（100g）中に懸濁したEudragit S100（30.0g）及びタ
ルク（30.0g）よりなる速度限定腸溶性コーティングを
この球に噴霧した。このペレットを乾燥し、ふるいにか
け、硬質ゼラチンカプセル中に充填した。
この仕上りペレットを次に以下のとおり溶出試験にか
けた。
けた。
装置：フロースルーセル（Sotax Dissotest CE 6,12m
mのセルを備える）、8mL/分及び37℃において。
mのセルを備える）、8mL/分及び37℃において。
媒体：人工胃液（SGF）、pH1.2及び人工腸液（SI
F）、pH7.5、USPにより酵素なし。
F）、pH7.5、USPにより酵素なし。
方法：人工胃液及び人工腸液中溶出試験の場合ペレッ
ト2.8gをセルに入れ、試験を開始した。特定の時間につ
いて画分を集め、液体クロマトグラフィー法によってブ
デソニドについて分析した。各時間における溶出率を計
算した。結果を表２に示す。
ト2.8gをセルに入れ、試験を開始した。特定の時間につ
いて画分を集め、液体クロマトグラフィー法によってブ
デソニドについて分析した。各時間における溶出率を計
算した。結果を表２に示す。
実施例 ３ mg/カプセル ブデソニド、ミクロ化 2.0 砂糖球 305 Aquacoat ECD 30 5.0 アセチルトリブチルサイトレート 0.4 Polysorbate 80 0.14 Eudragit NE30D 12.6 Eudragit S100 12.6 タルク 12.6 ブデソニド（6.69g）を、アセチルトリブチルサイト
レート（1.26g）と共にPolysorbate 80（0.04g）を用い
てAquacoat ECD30分散液（56.0g）中に懸濁させた。こ
の混合物を、流動床装置中砂糖球（1020g）に噴霧し
た。次にPolysorbate 80（0.42g）を用いてEudragit NE
30D分散液（140g）中に懸濁したEudragit S100（42.0
g）及びタルク（42.0g）よりなる速度限定腸溶性コーテ
ィングをこの球に噴霧した。このペレットを乾燥し、ふ
るいにかけ、硬質ゼラチンカプセル中に充填した。
レート（1.26g）と共にPolysorbate 80（0.04g）を用い
てAquacoat ECD30分散液（56.0g）中に懸濁させた。こ
の混合物を、流動床装置中砂糖球（1020g）に噴霧し
た。次にPolysorbate 80（0.42g）を用いてEudragit NE
30D分散液（140g）中に懸濁したEudragit S100（42.0
g）及びタルク（42.0g）よりなる速度限定腸溶性コーテ
ィングをこの球に噴霧した。このペレットを乾燥し、ふ
るいにかけ、硬質ゼラチンカプセル中に充填した。
この仕上りペレットを次に以下のとおり溶出試験にか
けた。
けた。
装置：フロースルーセル（Sotax Dissotest CE 6,12mm
のセルを備える）、8mL/分及び37℃において。
のセルを備える）、8mL/分及び37℃において。
媒体：人工胃液（SGF）、pH1.2及び人工腸液（SIF）、p
H7.5、USPにより酵素なし。
H7.5、USPにより酵素なし。
方法：人工胃液中溶出試験の場合にはペレット2.8g、そ
して人工腸液中試験の場合にはペレット2.1gをセルに入
れ、試験を開始した。特定の時間について画分を集め、
液体クロマトグラフィー法によってブデソニドについて
分析した。各時間における溶出率を計算した。結果を表
３に示す。
して人工腸液中試験の場合にはペレット2.1gをセルに入
れ、試験を開始した。特定の時間について画分を集め、
液体クロマトグラフィー法によってブデソニドについて
分析した。各時間における溶出率を計算した。結果を表
３に示す。
実施例 ４ mg/カプセル ブデソニド、ミクロ化 0.5 砂糖球 286 Aquacoat ECD 30 24.2 アセチルトリブチルサイトレート 1.8 Eudragit NE30D 12.6 Eudragit S100 12.6 タルク 12.6 ブデソニド（0.90g）を、アセチルトリブチルサイト
レート（1.82g）と共にAquacoat ECD30分散液（144g）
中に懸濁させた。この混合物を、流動床装置中砂糖球
（510g）に噴霧した。次にEudragit NE30D分散液（75.0
g）中に懸濁したEudragit S100（22.5g）及びタルク（2
2.5g）よりなる速度限定腸溶性コーティングをこの球に
噴霧した。このペレットを乾燥し、ふるいにかけ、硬質
ゼラチンカプセル中に充填した。
レート（1.82g）と共にAquacoat ECD30分散液（144g）
中に懸濁させた。この混合物を、流動床装置中砂糖球
（510g）に噴霧した。次にEudragit NE30D分散液（75.0
g）中に懸濁したEudragit S100（22.5g）及びタルク（2
2.5g）よりなる速度限定腸溶性コーティングをこの球に
噴霧した。このペレットを乾燥し、ふるいにかけ、硬質
ゼラチンカプセル中に充填した。
この仕上りペレットを次に以下のとおり溶出試験にか
けた。
けた。
装置：フロースルーセル（Sotax Dissotest CE 6,12mm
のセルを備える）、8mL/分及び37℃において。
のセルを備える）、8mL/分及び37℃において。
媒体：人工胃液（SGF）、pH1.2及び人工腸液（SIF）、p
H7.5、USPにより酵素なし。
H7.5、USPにより酵素なし。
方法：人工胃液中溶出試験の場合にはペレット2.8g、そ
して人工腸液中試験の場合にはペレット2.1gをセルに入
れ、試験を開始した。特定の時間について画分を集め、
液体クロマトグラフィー法によってブデソニドについて
分析した。各時間における溶出率を計算した。結果を表
４に示す。
して人工腸液中試験の場合にはペレット2.1gをセルに入
れ、試験を開始した。特定の時間について画分を集め、
液体クロマトグラフィー法によってブデソニドについて
分析した。各時間における溶出率を計算した。結果を表
４に示す。
実施例１中製造されたブデソニド製剤の吸収データ ２人の健康なボランティアにブデソニド9mgに相当す
る実施例１の製剤を投与した。薬の投与後48時間まで種
々の時点で血液試料を抜き取った。血漿試料を、特定の
HPLC−RIA法によってブデソニドについて分析した。吸
収過程は、血漿濃度データについて数値二地点デコンヴ
ォルーション法（the numerical point to point decon
volution method）によって推定された。吸収が完了し
たと考えられた時の最後の時点における吸収値で値を割
ることによって、吸収値を同じ最終のレベルの尺度に合
わせた。この値を表1Aに提示する。絶対生物学的利用能
は、この２人についてそれぞれ10.8％及び9.6％であっ
た。比較すると、迅速放出性ブデソニドカプセルの生物
学的利用能は10〜15％であり、平均吸収時間は２時間未
満である。吸収された用量のうち、約30％及び55％がそ
れぞれこの２人において２〜12時間の時間間隔に吸収さ
れた。この時間間隔における吸収は、おそらく回腸、盲
腸及び近結腸を製剤が通過する間に起こる。
る実施例１の製剤を投与した。薬の投与後48時間まで種
々の時点で血液試料を抜き取った。血漿試料を、特定の
HPLC−RIA法によってブデソニドについて分析した。吸
収過程は、血漿濃度データについて数値二地点デコンヴ
ォルーション法（the numerical point to point decon
volution method）によって推定された。吸収が完了し
たと考えられた時の最後の時点における吸収値で値を割
ることによって、吸収値を同じ最終のレベルの尺度に合
わせた。この値を表1Aに提示する。絶対生物学的利用能
は、この２人についてそれぞれ10.8％及び9.6％であっ
た。比較すると、迅速放出性ブデソニドカプセルの生物
学的利用能は10〜15％であり、平均吸収時間は２時間未
満である。吸収された用量のうち、約30％及び55％がそ
れぞれこの２人において２〜12時間の時間間隔に吸収さ
れた。この時間間隔における吸収は、おそらく回腸、盲
腸及び近結腸を製剤が通過する間に起こる。
実施例２中製造されたブデソニド製剤の吸収データ ２人の健康なボランティアにブデソニド20mgに相当す
る実施例１の製剤を投与した。薬の投与後72時間まで種
種の時点で血液試料を抜き取った。血漿試料を、特定の
HPLC−RIA法によってブデソニドについて分析した。吸
収過程は、血漿濃度データについて数値二地点デコンヴ
ォルーション法によって推定された。吸収が完了したと
考えられた時の最後の時点における吸収値で値を割るこ
とによって、吸収値を同じ最終のレベルの尺度に合わせ
た。この値を表2Aに提示する。絶対生物学的利用能は、
この２人についてそれぞれ3.1％及び2.3％であった。比
較すると、迅速放出性ブデソニドカプセルの生物学的利
用能は10〜15％であり、平均吸収時間は２時間未満であ
る。吸収された用量のうち、約68％及び67％がそれぞれ
この２人において６〜36時間の時間間隔に吸収された。
この時間間隔における吸収は、おそらく盲腸及び結腸−
直腸を製剤が通過する間に起こる。
る実施例１の製剤を投与した。薬の投与後72時間まで種
種の時点で血液試料を抜き取った。血漿試料を、特定の
HPLC−RIA法によってブデソニドについて分析した。吸
収過程は、血漿濃度データについて数値二地点デコンヴ
ォルーション法によって推定された。吸収が完了したと
考えられた時の最後の時点における吸収値で値を割るこ
とによって、吸収値を同じ最終のレベルの尺度に合わせ
た。この値を表2Aに提示する。絶対生物学的利用能は、
この２人についてそれぞれ3.1％及び2.3％であった。比
較すると、迅速放出性ブデソニドカプセルの生物学的利
用能は10〜15％であり、平均吸収時間は２時間未満であ
る。吸収された用量のうち、約68％及び67％がそれぞれ
この２人において６〜36時間の時間間隔に吸収された。
この時間間隔における吸収は、おそらく盲腸及び結腸−
直腸を製剤が通過する間に起こる。
実施例３中製造されたブデソニド製剤の吸収データ ２人の健康なボランティアにブデソニド20mgに相当す
る実施例３の製剤を投与した。薬の投与後72時間まで種
種の時点で血液試料を抜き取った。血漿試料を、特定の
HPLC−RIA法によってブデソニドについて分析した。吸
収過程は、血漿濃度データについて数値二地点デコンヴ
ォルーション法によって推定された。吸収が完了したと
考えられた時の最後の時点における吸収値で値を割るこ
とによって、吸収値を同じ最終のレベルの尺度に合わせ
た。この値を表3Aに提示する。絶対生物学的利用能は、
この２人についてそれぞれ6.3％及び4.9％であった。比
較すると、迅速放出性ブデソニドカプセルの生物学的利
用能は10〜15％であり、平均吸収時間は２時間未満であ
る。吸収された用量のうち、約67％及び71％がそれぞれ
この２人において６〜36時間の時間間隔に吸収された。
この時間間隔における吸収は、おそらく盲腸及び結腸−
直腸を製剤が通過する間に起こる。
る実施例３の製剤を投与した。薬の投与後72時間まで種
種の時点で血液試料を抜き取った。血漿試料を、特定の
HPLC−RIA法によってブデソニドについて分析した。吸
収過程は、血漿濃度データについて数値二地点デコンヴ
ォルーション法によって推定された。吸収が完了したと
考えられた時の最後の時点における吸収値で値を割るこ
とによって、吸収値を同じ最終のレベルの尺度に合わせ
た。この値を表3Aに提示する。絶対生物学的利用能は、
この２人についてそれぞれ6.3％及び4.9％であった。比
較すると、迅速放出性ブデソニドカプセルの生物学的利
用能は10〜15％であり、平均吸収時間は２時間未満であ
る。吸収された用量のうち、約67％及び71％がそれぞれ
この２人において６〜36時間の時間間隔に吸収された。
この時間間隔における吸収は、おそらく盲腸及び結腸−
直腸を製剤が通過する間に起こる。
実施例４中製造されたブデソニド製剤の吸収データ ２人の健康なボランティアにブデソニド20mgに相当す
る実施例４の製剤を投与した。薬の投与後72時間まで種
種の時点で血液試料を抜き取った。血漿試料を、特定の
HPLC−RIA法によってブデソニドについて分析した。吸
収過程は、血漿濃度データについて数値二地点デコンヴ
ォルーション法によって推定された。吸収が完了したと
考えられた時の最後の時点における吸収値で値を割るこ
とによって、吸収値を同じ最終のレベルの尺度に合わせ
た。この値を表4Aに提示する。絶対生物学的利用能は、
この２人についてそれぞれ16.2％及び3.4％であった。
比較すると、迅速放出性ブデソニドカプセルの生物学的
利用能は10〜15％であり、平均吸収時間は２時間未満で
ある。吸収された用量のうち、約71％及び44％がそれぞ
れこの２人において６〜36時間の時間間隔に吸収され
た。この時間間隔における吸収は、おそらく盲腸及び結
腸−直腸を製剤が通過する間に起こる。
る実施例４の製剤を投与した。薬の投与後72時間まで種
種の時点で血液試料を抜き取った。血漿試料を、特定の
HPLC−RIA法によってブデソニドについて分析した。吸
収過程は、血漿濃度データについて数値二地点デコンヴ
ォルーション法によって推定された。吸収が完了したと
考えられた時の最後の時点における吸収値で値を割るこ
とによって、吸収値を同じ最終のレベルの尺度に合わせ
た。この値を表4Aに提示する。絶対生物学的利用能は、
この２人についてそれぞれ16.2％及び3.4％であった。
比較すると、迅速放出性ブデソニドカプセルの生物学的
利用能は10〜15％であり、平均吸収時間は２時間未満で
ある。吸収された用量のうち、約71％及び44％がそれぞ
れこの２人において６〜36時間の時間間隔に吸収され
た。この時間間隔における吸収は、おそらく盲腸及び結
腸−直腸を製剤が通過する間に起こる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00 29/00 29/00 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/58 A61K 9/22 A61K 47/30 A61K 47/32 A61K 47/38 A61P 1/00 A61P 29/00 ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ)
Claims (28)
- 【請求項１】ペレットが ｉ）ブデソニド又はその22−Ｒエピマーが均質に分布さ
れているノンパレイユシード又はシードよりなるコア、
及び ii）ノンパレイユシードよりなるコアの場合には、 ａ）ブデソニド又はその22−Ｒエピマー、及び ｂ）製薬上許容されるフィルム形成性水不溶性又は水溶
性ポリマーの層、又は、 ブデソニド又はその22−Ｒエピマーが均質に分布されて
いるシードよりなるコアの場合には、製薬上許容される
フィルム形成性水不溶性ポリマーもしくは水不溶性ポリ
マーの混合物もしくは水溶性ポリマーと水不溶性ポリマ
ーとの混合物からなる任意の層及び iii）該コアおよび層を囲み、そして低いpHにおいて難
溶性であるが、高いpHにおいて可溶性である製薬上許容
されるフィルム形成性アニオン性カルボキシル系ポリマ
ーを単独又は製薬上許容されるフィルム形成性水不溶性
ポリマーと組み合わせて含有する膜 よりなり、該層又は該膜の厚さ及び（又は）該アニオン
性カルボキシル系ポリマー対該不溶性ポリマーの比が、
胃液中該ペレットからブデソニド又はその22−Ｒエピマ
ーの放出を防止するが、腸液中該ペレットから、疾病が
存在する腸管の部分を処置することができる速度で、即
ち小腸を処置するときにはインビボで１〜50時間の放出
時間に対応する速度でブデソニド又はその22−Ｒエピマ
ーの放出を可能にするのに有効なものであることを特徴
とする、炎症性腸疾患処置の際の経口投与用放出コント
ロール型ペレット製剤。 - 【請求項２】腸液中該ペレットから、インビボで５〜10
時間の放出時間に対応する速度でブデソニド又はその22
−Ｒエピマーの放出を可能にするものであることを特徴
とする、請求項１記載の製剤。 - 【請求項３】腸液中での該ペレットからのブデソニド又
はその22−Ｒエピマーの放出の速度が、人工胃および腸
液中でインビトロで、フロースルーセル中8mL/分及び37
℃において測定したとき、小腸を処置することが意図さ
れているユニットについては ａ）該組立物中全ブデソニド又はその22−Ｒエピマーの
10％以下が人工胃液中２時間後に放出され、 ｂ）該組立物中全ブデソニド又はその22−Ｒエピマーの
15〜55％が人工腸液中２時間後に放出され、 ｃ）該組立物中全ブデソニド又はその22−Ｒエピマーの
35〜80％が人工腸液中４時間後に放出され、 ｄ）該組立物中全ブデソニド又はその22−Ｒエピマーの
60％以上が人工腸液中８時間後に放出され、 ｅ）該組立物中全ブデソニド又はその22−Ｒエピマーの
80％以上が人工腸液中12時間後に放出される ことを特徴とする、請求項１記載の製剤。 - 【請求項４】ａ）該組立物中全ブデソニド又はその22−
Ｒエピマーの５％以下が人工胃液中２時間後に放出さ
れ、 ｂ）該組立物中全ブデソニド又はその22−Ｒエピマーの
20〜50％が人工腸液中２時間後に放出され、 ｃ）該組立物中全ブデソニド又はその22−Ｒエピマーの
40〜70％が人工腸液中４時間後に放出され、 ｄ）該組立物中全ブデソニド又はその22−Ｒエピマーの
60〜90％が人工腸液中８時間後に放出され、 ｅ）該組立物中全ブデソニド又はその22−Ｒエピマーの
80％以上が人工腸液中12時間後に放出される 請求項３記載の製剤。 - 【請求項５】ペレットが ｉ）ブデソニド又はその22−Ｒエピマーが均質に分布さ
れているノンパレイユシード又はシードよりなるコア、
及び ii）ノンパレイユシードよりなるコアの場合には、 ａ）ブデソニド又はその22−Ｒエピマー、及び ｂ）製薬上許容されるフィルム形成性水不溶性又は水溶
性ポリマーの層、又は、 ブデソニド又はその22−Ｒエピマーが均質に分布されて
いるシードよりなるコアの場合には、製薬上許容される
フィルム形成性水不溶性ポリマーもしくは水不溶性ポリ
マーの混合物もしくは水溶性ポリマーの混合物からなる
任意の層及び iii）該コアおよび層を囲み、そして低いpHにおいて難
溶性であるが、高いpHにおいて可溶性である製薬上許容
されるフィルム形成性アニオン性カルボキシル系ポリマ
ーを単独又は製薬上許容されるフィルム形成性水不溶性
ポリマーと組み合わせて含有する膜 よりなり、該層又は該膜の厚さ及び（又は）該アニオン
性カルボキシル系ポリマー対該不溶性ポリマーの比が、
胃液中該ペレットからブデソニド又はその22−Ｒエピマ
ーの放出を防止するが、腸液中該ペレットから、疾病が
存在する腸管の部分を処置することができる速度で、即
ち大腸を処置するときにはインビボで25〜50時間の放出
時間に対応する速度でブデソニド又はその22−Ｒエピマ
ーの放出を可能にするのに有効なものであることを特徴
とする、炎症性腸疾患処置の際の経口投与用放出コント
ロール型ペレット製剤。 - 【請求項６】腸液中での該ペレットからのブデソニド又
はその22−Ｒエピマーの放出の速度が、人工胃および腸
液中でインビトロで、フロースルーセル中8mL/分及び37
℃において測定したとき、大腸を処置することが意図さ
れているユニットについては ａ）該組立物中全ブデソニド又はその22−Ｒエピマーの
10％以下が人工胃液中２時間後に放出され、 ｂ）該組立物中全ブデソニド又はその22−Ｒエピマーの
５〜30％が人工腸液中４時間後に放出され、 ｃ）該組立物中全ブデソニド又はその22−Ｒエピマーの
20〜65％が人工腸液中12時間後に放出され、 ｄ）該組立物中全ブデソニド又はその22−Ｒエピマーの
40〜95％が人工腸液中24時間後に放出され、 ｅ）該組立物中全ブデソニド又はその22−Ｒエピマーの
70％以上が人工腸液中48時間後に放出される ことを特徴とする、請求項５記載の製剤。 - 【請求項７】ａ）該組立物中全ブデソニド又はその22−
Ｒエピマーの５％以下が人工胃液中２時間後に放出さ
れ、 ｂ）該組立物中全ブデソニド又はその22−Ｒエピマーの
10〜30％が人工腸液中４時間後に放出され、 ｃ）該組立物中全ブデソニド又はその22−Ｒエピマーの
35〜55％が人工腸液中12時間後に放出され、 ｄ）該組立物中全ブデソニド又はその22−Ｒエピマーの
55〜85％が人工腸液中24時間後に放出され、 ｅ）該組立物中全ブデソニド又はその22−Ｒエピマーの
80％以上が人工腸液中48時間後に放出される ことを特徴とする、請求項６記載の製剤。 - 【請求項８】該膜がアニオン性カルボキシル系ポリマー
及び場合によっては水不溶性ポリマーより構成されるこ
とを特徴とする、請求項１〜７のいずれかに記載の製
剤。 - 【請求項９】アニオン性カルボキシル系ポリマーが全ポ
リマー含量の25〜100％を構成することを特徴とする、
請求項８記載の製剤。 - 【請求項１０】アニオン性カルボキシル系ポリマーがセ
ルロースアセテートフタレート、セルロースアセテート
トリメリテート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースフタレート及び部分
エステル化メタクリル酸ポリマーから選択されることを
特徴とする、請求項８又は９記載の製剤。 - 【請求項１１】水不溶性ポリマーがエチルセルロース、
セルロースアセテート、ポリビニルアセテート、エチレ
ン−ビニルアセテートコポリマー、並びにアクリル酸及
びメタクリル酸エステルのコポリマーから選択されるこ
とを特徴とする、請求項８又は９記載の製剤。 - 【請求項１２】膜が可塑剤、抗付着剤及び表面活性剤か
ら選択される１つ又は２つ以上の追加の成分を含むこと
を特徴とする、請求項８〜11のいずれかに記載の製剤。 - 【請求項１３】膜がコーティングされたペレットの全重
量の１〜50％を構成することを特徴とする、請求項８〜
12のいずれか記載の製剤。 - 【請求項１４】膜がコーティングされたペレットの全重
量の２〜25％を構成することを特徴とする、請求項13記
載の製剤。 - 【請求項１５】該膜の下に水不溶性ポリマー又は水不溶
性ポリマーの混合物又は水不溶性及び水溶性ポリマーの
混合物よりなる層があることを特徴とする、請求項１〜
７のいずれかに記載の製剤。 - 【請求項１６】該膜の下にブデソニド又はその22−Ｒエ
ピマー及び水性又は水不溶性ポリマーの混合物よりなる
層があることを特徴とする、請求項１〜７のいずれかに
記載の製剤。 - 【請求項１７】ブデソニド又はその22−Ｒエピマーが埋
め込まれているポリマー材料がポリビドンアセテート、
メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポ
リビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース、エチルセルロース、セルロースアセテート、ポリ
ビニルアセテート、エチレン−ビニルアセテートコポリ
マー、並びにアクリル酸及びメタクリル酸エステルのコ
ポリマーから選択されることを特徴とする、請求項16記
載の製剤。 - 【請求項１８】層が、可塑剤、抗付着剤及び表面活性剤
から選択される１つ又は２つ以上の追加の成分を含むこ
とを特徴とする、請求項15〜17記載の製剤。 - 【請求項１９】層がコーティングされたペレットの全重
量の0.5〜30％を構成することを特徴とする、請求項15
〜18のいずれか記載の製剤。 - 【請求項２０】層がコーティングされたペレットの全重
量の１〜15％を構成することを特徴とする、請求項19記
載の製剤。 - 【請求項２１】該コアが製薬上許容される賦形剤中均質
に分布されているブデソニド又はその22−Ｒエピマー、
又は0.2〜1.0mmの直径を有するノンパレイユシードより
なることを特徴とする、請求項１〜７のいずれかに記載
の製剤。 - 【請求項２２】ブデソニドを含むことを特徴とする、請
求項１〜21のいずれかに記載の製剤。 - 【請求項２３】ブデソニド又はその22−Ｒエピマー及び
製薬上許容される賦形剤がその中で均質に分布されてい
るコアをつくり、そして、任意に、このコアを水不溶性
ポリマー又は水不溶性ポリマーの混合物又は水溶性及び
水不溶性ポリマーの混合物に封入するか、ブデソニド又
はその22−Ｒエピマー及び水不溶性又は水不溶性ポリマ
ーの層中にノンパレイユシードのコアを封入し、その
後、低いpHにおいて難溶性であるが、高いpHにおいて可
溶性であるフィルム形成性アニオン性カルボキシル系ポ
リマー単独の、又は請求項１〜７のいずれかに記載され
た方式でブデソニド又はその22−Ｒエピマーの放出を可
能にする水不溶性ポリマーとの混合物の膜に前記のコー
ティングされたコアを封入することを特徴とする、請求
項１〜22のいずれがに記載のペレット製剤の製法。 - 【請求項２４】請求項１〜22のいずれがに記載のペレッ
ト製剤を含むカプセル。 - 【請求項２５】潰瘍性結腸炎、活性相のクローン結腸
炎、再発防止療法として慢性相のクローン結腸炎及び再
発防止処置として小腸のクローン病よりなる群から選択
される腸疾患の経口投与による処置のためのブデソニド
又はその22−Ｒエピマーの医薬組成物。 - 【請求項２６】腸疾患が潰瘍性結腸炎である請求項25記
載の医薬組成物。 - 【請求項２７】ブデソニドを使用する、請求項25又は26
記載の医薬組成物。 - 【請求項２８】医薬組成物が請求項１〜22のいずれか記
載の医薬組成物であって、請求項25から27のいずれかに
記載の医薬組成物。
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