LT3696B - Oral composition for the treatment of inflammatory bowel diseases - Google Patents

Oral composition for the treatment of inflammatory bowel diseases Download PDF

Info

Publication number
LT3696B
LT3696B LTIP1751A LTIP1751A LT3696B LT 3696 B LT3696 B LT 3696B LT IP1751 A LTIP1751 A LT IP1751A LT IP1751 A LTIP1751 A LT IP1751A LT 3696 B LT3696 B LT 3696B
Authority
LT
Lithuania
Prior art keywords
epimer
butylidenedioxy
dione
water
diene
Prior art date
Application number
LTIP1751A
Other languages
English (en)
Inventor
Jan Ulmius
Original Assignee
Draco Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=20377544&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=LT3696(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Draco Ab filed Critical Draco Ab
Publication of LTIP1751A publication Critical patent/LTIP1751A/xx
Publication of LT3696B publication Critical patent/LT3696B/lt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Ultra Sonic Daignosis Equipment (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Description

Šis išradimas priskiriamas peroralinėms farmacinėms kompozicijoms, naudojamoms uždegiminiams žarnyno susirgimams gydyti ir panaudojimui tam tikrų gliukokortikosteroidų farmacinių kompozicijų sudarymui ir gydyti tam tikrus žarnyno susirgimus.
Uždegiminiai žarnyno susirgimai daugiausia dalinami į du susirgimus - opinį kolitą ir Krono ligą.
Opinis kolitas yra nežinomos etiologijos chroninis uždegiminis susirgimas apimantis tik storąsias žarnas ir, išskyrus aštrius atvejus, jis būna žarnyno gleivinėje. Ligos eiga gali būti pastovi arba atsinaujinanti, švelni arba aštri. Ji gydoma skubiai pašalinant žarnos dalį, esant aštriam atvejui, o taip pat ir sergant chroniškai. Dauguma pacientų su opiniu kolitu dažniau pasirenka medikamentinį gydymą, negu chirurginį.
Krono liga yra taip pat nežinomos etiologijos chroniškas uždegiminis susirgimas, bet, skirtingai nuo opinio kolito, jis gali pažeisti bet kurią žarnyno dalį. Nors pažeidimas gali prasidėti negiliai, uždegiminis procesas prasiskverbia per žarnyno sienelę nudrenuodamas limfmazgius. Kaip ir opinis kolitas, ligos eiga gali būti pastovi arba atsinaujinanti, švelni arba aštri, bet ne taip kaip opinis kolitas - nėra gydomas pažeistų žarnyno segmentų rezekcija. Dauguma pacientų su Krono liga eina pas chirurgą, bet liga vėl atsinaujina ir todėl reikalingas pastovus medikamentinis gydymas.
Opinio kolito aštrių priepuolių gydymui dažniausiai naudojami gliukokortikosteroidai, tokie, kaip prednizonas arba prednizolono acetatas ir naudojami per burną gydyti priepuolius arba recidyvus arba lokaliai klizmos pagalba.
Pasiekus remisiją, opiniam kolitui gydyti pasirenkamas sulfasalazinas. Tačiau šis vaistas turi visą eilę pašalinių poveikių absorbuojantis sulfapiridino liekanoms iš tiesiosios žarnos. Neseniai junginiai, kurie turi tik 5-aminosalicilo rūgštį buvo ištirti; jie efektyvūs kaip ir sulfasalazinas ir neturi sulfopiridino pašalinio poveikio, bet turi savo pašalinį poveikį, pasireiškiantį viduriavimu.
Gliukokortikosteroidai naudojami gydyti opinį kolitą remisijos metu, dozės, kurios neduoda nenorimo pašalinio efekto, yra neefektyvios, ir ligoniai, kuriems pastoviai reikia didelių kortikosteroido dozių, dažniausiai yra operuojami.
Kaip ir opinio kolito atveju, pasirenkami gliukokortikosteroidai ir Krono ligai paūmėjus, bet geriausia, kai remisija pasiekiama, jų nutraukiamas naudojimas. Tačiau dažniausiai liga nepraeina, ir gliukokortikosteroidus reikia naudoti simtomų reguliavimui.
Sulfasalazinas irgi daugeliu atvejų yra naudojamas, ypač pažeidus ligai tiesiąją žarną.
Dažnai Krono ligoje pirminis gydymas vaistais yra neefektyvus ir vartojamas simptomatinis gydymas, pvz., nuskausminimas arba viduriavimo sustabdymas. Daugeliui pacientų reikia chirurginio gydymo.
Mūsų tyrimai parodė, kad kompozicijos pagal šį išradimą gali būti sėkmingai naudojamos opinių kolitų gydymui, įskaitant nežinomos kilmės proktitąir, kartais, Krono ligą oraliniu būdu.
Opiniame kolite kompozicijos gali būti naudojamos gydymui abiejųaktyvaus ir chroninio negalavimų, o taip pat ir kaip remisiją palaikantis gydymas.
Krono ligoje kompozicijos gali būti naudojamos Krono kolito gydymui tiek aktyvioje fazėje, tiek ir remisijos išsaugojimo terapijoje (pvz. palaikomoji remisijos terapija kartą buvo pasiekta), ir gydymui plonųjų žarnų kaip remisiją palaikantis gydymas (palaikomoji terapija).
Buvo rasta, kad minėti aukščiau negalavimai gali būti gydomi priešuždegiminiais steroidais:
(22 RS)-16a, 17a-butilidendioksi-11β, 21-dihidroksipregna-1,4dien-3, 20-dionu (I), (I) 22R-epimeru, (22 RS)-l6a, 17a-butilidendioksi-9a-fluor-11p, 21-dihidroksipregna1,4-dien-3,20-dionu (II), (II) 22R-epimeru, (22 RS)-16a, 17a-butilidendioksi-6a, 9a-difluor-11 β, 21dihidroksipregna-1,4-dien-3,20- dionu (III), (III) 22R-epimeru, (22 RS)-21-acetoksi-16a, 17a-butilidendioksi-1 Ιβ-hidroksipregna1,4-dien-3,20-dionu (1A), (1A) 22R-epimeru, (22RS)-21-acetoksi-16a, 17a-butilidendioksi-6a, 9a-difluor-1^hidroksi- fluorpregna-1,4-dien-3,20-diono, 21-acetatu (IIIA), (IIIA) 22R-epimeru, (22 RS)-16a, 17oc-butilidendioksi-11 β, 21-dihidroksipregna-4-en3,20-dionu (IV), (IV) 22R-epimeru, (22 RS)-16a, 17a-pentilidendioksi-11 β, 21-dihidroksipregna-4-en3,20-dionu (V), (V) 22R-epimeru, (22 RS)-21-acetoksi-16a, 17a-butilidendioksi-11 β, 21dihidroksipregna-4-en-3,20-dionu (IV A), (IV A) 22R-epimeru, metil (20RS)-16a, 17a-butilidedioksi-11 β-hidroksiandrosta-l ,4-dien3-on-17p-karboksilatu (VII), (VII) 20R-epimeru, metil (20RS)- 16a, 17a-butilidendioksi-6a, 9a-difluoro-11βhidroksiandrosta-1,4-dien-3-on-173-karboksilatu (VIII), (VIII) 22R-epimeru, metil (22RS)- 16a, 17a-butilidendioksi-6a, 9a-difluor-11 β-hidroksi3,20-dioksipregna-1,4-dien-21-oatu (IX) ir (IX) 22R-epimeru.
Junginys (I) turi patvirtintą vardą “budezonidas”.
Junginys (I) ir jo 22R-epimeras yra ypač pageidautini junginiai.
Budezonidas ir junginiai (II), (III), (ΙΑ), (IIA) ir (IIIA) yra aprašyti ir apibrėžti Švedijos patentinėje paraiškoje 378109. Budezonidas žinomas kaip turintis priešuždegiminį aktyvumą ir lyginamas su prednizonu, prednizolonu ir kitais gliukokortikosteroidais, pasiekiamas santykis tarp vietinio ir sisteminio efekto, kada paskiriama vidutiniškai per odą ar plaučiams inhaliacijomis.
Budezonidas yra stipriai veikiantis steroidas, kuris yra sėkmingai naudojamas astmos arba rinito vietiniam gydymui (per aerozolį).
Taip pat budezonido progresyvus reguliuojamas gydymas klizma lokaliam proktito gydymui ir žarnyno opiniam kolitui ( Danielsson A. ir kt. Kontrolinis randomizuotas budezonido tyrimas palyginus su prednizolono retencinėmis klizmomis, aktyvaus distalinio opinio kolito atveju, Scand. J.Gatroenterol. 2: 987-992, 1987 ir Dienelsson A. ir kt.: Kontrolinis budezonido klizmos ir placebo tyrimas proktito ir distalinio opinio kolito atvejais, Scand J. Gastroenterol. 24, priedas 159: 88).
Panaudojimas oralinio budezonido gydymui plonųjų žarnų Krono ligai jo aktyviojoje fazėje aprašytas (VVolman SI.: Panaudojimas oralinio budezonido plonųjų žarnų Krono ligos ir antrinių smegenų pseudonaviko, atsiradusio po steroidų naudojimo, gydymui, Scand J. Gastroenterol. 24, priedas 158:146-147).
Charakteringas budezonido požymis, kai jis naudojamas šių ligų gydymui, yra stiprus priešuždegiminis efektas panaudojant jį vietiškai, bet nedidelio laipsnio nenorimo sisteminio gliukokortikoido pašaliniu efektu. Nedidelis budezonido pašalinis efektas yra dėl to, kad jis pirmiausiai patenka į kepenų ląstelių vykdomą metabolizmą, paverčiantį budezonidą į žymiai neaktyvesnius metabolitus.
Ypač budezonido 22R-epimeras yra daug žadantis uždegiminių žarnyno ligų gydyme, kaip aukščiau pažymėta, oraliniam naudojimui, palyginus su budezonidu, yra stpriai veikiantis, greičiau kepenyse metabolizuojasi ir todėl mažiau tinka didžiojo kraujo rato apykaitai ir todėl yra priežastimi mažiau nenorimų bendrų efektų.
Junginių (I), (II), (III), (ΙΑ), (HA) ir (IIIA) 22R-epimerai yra aprašyti ir apibrėžti Švedijos patento paraiškoje 378110.
Junginiai (IV), (V), (IVA), (VA) ir jų 22R-epimerai yra aprašyti ir apybrėžti Europos Patento paraiškoje 54010.
Junginiai (VI), (VII), (VIII) ir jų 20R-epimerai yra aprašyti ir apibrėžti Europos Patento paraiškoje 143764.
Junginys (IX) ir jo 22R-epimeras yra aprašytas ir apibrėžtas Europos Patento paraiškoje 232690.
Mes nustebome radę, kad aukščiau minėti gliukokortikosteroidai skiriami oraliai ir yra potenciali priemonė uždegiminių žarnyno negalavimų gydymui, kaip aukščiau minėta.
Aukščiau minėti junginiai taip potencialiai rodantys žymius pranašumus prieš kitus gliukokortikosteroidus, parodo savo efektą pastoviai ir prieš kitus vaistus, dažniausiai naudojamus Krono ligai gydyti, ypač išvengiant bendrų pašalinių efektų, įprastai surištų su gliukokortikosteroidų terapija. Aukštas vaisto metabolizmas kepenyse leidžia jį saugiai naudoti ligų terapijoje, kai tik pasiekiama aštrios fazės remisija. Nors Krono liga nėra maloni, ji yra chroniška ir sąlygoja dažnus alinančius sutrikimus, jis gali apsaugoti nuo kančių ir suteikti efektyvų gydymą.
Opiniame kolite vaistai gali padėti sumažinti pacientų skaičių, laukiančių operacijos ir, priedo, jų sisteminių efektų trūkumai daro juos tinkamais naudoti gydymui tol, kol nebus pasiekta remisija.
Todėl išradimas apima farmacines kompozicijas, įjungiančias aukščiau pažymėtus gliukokortikosteroidus, naudojamus gydyti oraliai žarnyno susirgimus, kaip aukščiau minėta.
Išradimas taip pat apima gliukokortikosteroidų panaudojimą, kaip aukščiau minėta, farmacinių kompozicijų gamybai gydyti oraliai žarnyno susirgimus, kaip aukščiau pažymėta.
Išradimas toliau apima žarnyno susirgimų gydymo būdą, kaip aukščiau paminėta, kuriame skiriama oraliai efektyvi gliukokortikosteroido dozė žmogui arba gyvuliui, kenčiančiam , priklausant nuo minėtų žarnyno susirgimų.
Tam, kad peroralinė kompozicija, turinti gliukokortikosteroidų, kaip aukščiau minėta, būtų tinkama žarnyno susirgimų gydymui, kompozicija privalo būti sureguliuota šiems ypatingiems tikslams. Sureguliuota kompozicija yra tolesnis šio išradimo aspektas ir gali būti bendrai naudojama opinio kolito ir Krono ligos gydymui.
Praėjimo laikas per skrandžio-žarnyno sistemą priklausomai nuo įvairių dozavimo formų yra gerai žinomas. Kada dozuota forma išeina iš skrandžio eidama per plonąsias žarnas, tai trunka 3-5 valandas. Praėjimo laikas storosiomis žarnomis yra atitinkamai ilgesnis - 25-50 valandų.
Idealu, kad kol dozuota forma yra skrandyje, neįvyktų jokio išsiskyrimo. Jeigu gydoma Krono liga yra plonosiose žarnose, išsiskyrimas truktų apie 5 valandas po to, kai dozuota forma paliktų skrandį. Jeigu ketinama gydyti storąsias žarnas, išsiskyrimas idealiai prasidėtų aklojoje žarnoje ir tęstųsi apie 50 valandų.
Šis išradimas naudoja farmacinę gamybos techniką gaminti gliukokortikosteroidų kompozicijas žarnyno uždegimų gydymui, kaip aukščiau minėta. Gliukokortikosteroidas privalo pasiekti žarnyno uždegiminę dalį reikiamos koncentracijos ir per reikiamą laiko tarpą atlikti vietinį gydymą, o esant Krono ligai - visą žarnyną ar tik plonąsias žarnas, ir opinio kolito atveju - akląją žarną arba tiesiąją žarną.
Sudėtiniai kompozicijos vienetai kapsulėje turi būti tinkamais užpildyti aukščiau minėtas priemones. Opiniam kolitui kompozicijos gaminamos taip, kad gliukokortikosteroidas atsipalaiduoja pereidamas per tiesiąją žarną. Krono ligai klubinėje žarnoje kompozicija tūri būti pagaminta taip, kad gliukokortikosteroidas atsipalaiduotų eidamas per plonąsias žarnas. Tai gali būti įvykdyta per plonąsias žarnas ir/arba lėtu atpalaidavimu iš kompozicijos apvilktų vienetų, turinčių gliukokortikosteroido. Tokia vaisto su gliukokortikosteroidų gamybos technologija yra nauja.
Dozės dydis žarnyno ligoms gydyti, kaip aukščiau minėta, sudaro 220mg, priimama 1-4 kartus per 24 valandas.
Vaisto vienetai turės dydį tarp 0,3 ir 0,5 mm, geriau, kai dydis bus 0,5-2 mm. Jie bus įvilkti į kieto želatino kapsules, kurių dydis priklausys nuo skiriamos dozės.
Kiekvienas vienetas turi šerdį, ant jos pirmą sluoksnį ir antrą sluoksnį, esantį ant pirmo sluoksnio.
Šerdis susideda iš netolygių kristalų, ant kurių yra gliukokortikosteroidas arba iš kristalų, kuriuose gliukokortikosteroidas yra homogeniškai paskirstytas. Užpildai, naudojami pagaminti kapsules yra viena arba daugiau farmaciškai tinkamų medžiagų, pvz., cukrus, krakmolas, mikrokristalinė celiuliozė, vaškai arba polimeriniai rišantys agentai.
Pirmas sluoksnis ant netolygių kristalų turi gliukokortikosteroidą ir vandenyje tirpų arba vandenyje netirpų polimerą, kuris veikia ir kaip rišiklis gliukokortikosteroidui, ir kaip greitį limituojantis sluoksnis gliukokortikosteroido atsipalaidavimui. Tokie polimerai gali būti parinkti iš celiuliozės darinių, akrilinių polimerų ir kopolimerų, vinilinių polimerų ir kitų stambiamolekulių polimerų darinių ar sintetinių polimerų, tokių kaip metilceliuliozė, hidroksipropilceliuliozė, hidroksipropilmetilceliuliozė, etilceliuliozė, acetilceliuliozė, polivinilpirolidonas, polividono acetatas, polivinilacetatas, polimetilakrilatai arba etilenvinilacetato kopolimeras arba jų kombinacijos. Tinkamais plėvelę sudarančiais polimerais yra etilceliuliozė arba kopolimeras akrilo ir metakrilo rūgšties esterių (Eudragit NE, Eudragit RL, Eudragit RS) vandeninės dispersijos forma.
Pasirinktas pirmas greitį limituojantis sluoksnis ant kapsulės su homogeniškai paskirstytu gliukokortikosteroidu įjungia vandenyje netirpų polimerą arba arba vandenyje netirpių polimerų mišinį, arba vandenyje tirpių ir vandenyje netirpių polimerų mišinį, kurie paminėti aukščiau.
Antram sluoksniui polimerai gali būti parinkti iš anijoninių karboksiiinių polimerų grupės, kurie tinkami farmaciniams tikslams ir yra sunkiai tirpūs prie žemų pH reikšmių, bet yra tirpūs prie aukštesnių pH, pH reikšmės, limituojančios tirpumą yra pH 4-pH 7,5, minėtos grupės įjungia celiuliozės acetatftalatą, celiuliozės acetatrimelitatą, hidroksipropilmetilceliuliozės ftalatą, polivinilacetatftalatą ir akrilo rūgšties polimerus, pvz., iš dalies esterifikuotus metakrilo rūgšties polimerus, tokius, kaip Eudragit L, Eudragit L100-55 ir Eudragit S. Šie polimerai gali būti naudojami vieni arba kombinacijoje vienas su kitu, arba kombinacijoje su vandenyje netirpiais polimerais, minėtais aukščiau. Pageidautinais polimerais yra
Eudragitai vandeninių dispersijų forma. Anijoniniai karboksiliniai polimerai sudaro 25-100% nuo viso polimero kiekio.
Apvalkalai gali pasirinktinai įjungti kitas farmaciškai tinkamas medžiagas, kurios sustiprina plėvelę sudarančio polimero savybes, tokias kaip plastifikatoriai, antiadhezyvai, paviršiaus aktyvios medžiagos, difuziją didinančios arba difuziją stabdančios medžiagos.
Tinkamais plastifikatoriais yra ftalio rūgšties esteriai, triacetinas, dibutilsebacatas, monogliceridai, citrinos rūgšties esteriai ir polietilenglikoliai. Pirmenybė teikiama kaip plastifikatoriams iš acetiltributilcitrato ir trietilcitrato.
Tinkamais antiadhezyvais yra talkas ir metalo stearatai.
Pirmo sluoksnio, naudojamo ant vaistinio vieneto, kiekis yra įprastai tarpe tarp 0,5-30 masės %, geriau, kai tarp 1 ir 15%. Šis kiekis įjungia reikalingą kiekį steroido. Antro sluoksnio kiekis yra įprastai tarpe tarp 1 ir 50 masės %, geriau, kai tarp 2 ir 25%, skaičiuojant nuo padengto vieneto masės. Liekaną sudaro mikrokapsulės svoris.
Paruošiamos reguliuojamo atpalaidavimo piliulės kompozicijos pagal šį išradimą yra charakterizuojamos tuo, kad netolygi mikrokapsulė yra apsupama aukščiau minėto gliukokortikosteroido sluoksniu ir vandens tirpiu arba vandens netirpiu polimeru arba mikrokapsulė su homogeniškai paskirstytu gliukokortikosteroidu yra pasirinktai apsupama sluoksniu vandenyje netirpaus polimero arba vandenyje netirpių polimerų mišiniu, arba vandenyje tirpių ir vandenyje netirpių polimerų mišiniu, kurie savo ruožtu įjungiami į plėvelę sudarančio anijoninio karboksilinio polimero membraną arba plėvelę sudarančio anijoninio karboksilinio polimero ir vandenyje netirpaus polimero mišinį, kuris leidžia gliukokortikosteroidui atsipalaiduoti tokiu būdu, kuris vyksta žemiau.
Reguliuojamo atpalaidavimo granulės kompozicija pagal šį išradimą yra charakterizuojama tuo, kad granulė turi
i) šerdį, susidedančią iš netolygios mikrokapsulės arba mikrokapsulės, kurioje gliukokortikosteroidas, kaip pažymėta žemiau, yra homogeniškai paskirstytas, ir ii) tuo atveju, kai šerdis susideda iš netolygios mikrokapsulės sluoksnio
a) gliukokortikosteroidas parinktas iš grupės susidedančios iš (22RS)-16a, 17a-butilidendioksi-11β, 21-dihidroksipregna-1,4-dien3,20-diono (I), (I) 22R-epimero, (22RS)-16a, 17a-butilidendioksi-9a-fluor-11β, 21-dihidroksipregna1,4-dien-3,20-diono (II), (II) 22R-epimero, (22RS)-16ot, 17a-butilidendioksi-6a, 9a-difluor-1ip, 21dihodroksipregna-1,4-dien-3,20-diono (III), (III) 22R-epimero, (22RS)-21-acetoksi-16a, 17a-butilidendioksi-1 Ιβ-hidroksipregna1,4-dien-3,20-diono (IA), (IA) 22R-epimero, (22RS)-21-acetoksi-16a, 17a-butilidendioksi-9a-fluor-11 βhidroksipregna-1,4-dien-3,20-diono (I i A), (HA) 22R-epimero, (22RS)-21-acetoksi-16a, 17a-butilidendioksi-6a, 9a-difluor-11βhidroksifluorpregna-1,4-dien-3,20-diono 21-acetato (IIIA), (IIIA) 22R-epimero, (22RS)-16a, 17a-butilidendioksi-1 ip-21-hidroksipregna-4-en-3,20diono (IV), (IV) 22R-epimero, (22RS)-16a, 17a-pentilidendioksi-113-21-hidroksipregna-4-en-3,20diono (V), (V) 22R-ėpimero, (22RS)-21 -acetoksi-16a, 17a-butilidendioksi-11 β-21 dihidroksipregna-4-en-3,20-diono (IVA), (IVA) 22R-epimero, (22RS)-21-acetoksi-16a, 17a-pentalidendioksi-11 β-21hidroksipregna-4-en-3,20-diono (VA), (VA) 22R-epimero, metil-(20RS)-16a, 17a-butilidendioksi-11 β-hidroksiandrosta-l ,4dien-3-on-'^-karboksilato (VI), (VI) 20R-epimero, metil-(20RS)-16a, 17a-butilidendioksi-9a-fluor-11 βhidroksiandrosta-1 ^-dien-S-on-'^-karboksilato (VII), (VII) 20R-epimero, metil-(20RS)-16a, 17a-butilidendioksi-6a, 9a-difluor-1^hidroksiandrosta-1 A-dien-S-on-'^-karboksilato (VIII), (VIII) 20R-epimero, metil-(22RS)-16a, 17a-butilidendioksi-6a, 9a-difluor-1 Ιβ-hidroksi3,20-dioksipregna-1,4-dien-21oato (IX) ir (IX) 22R-epimero, ir
b) farmacišai tinkamos plėvelės, sudarytos iš vandenyje netirpaus ir vandenyje tirpaus polimero, arba tuo atveju, kai mikrokapsulės šerdis, kurioje gliukokortikosteroidas, kaip pažymėta aukščiau, yra homogeniškai paskirstytas, pasirinktas farmaciškai tinkamos plėvelės sluoksnis, sudarytas iš vandenyje netirpaus polimero arba vendenyje netirpių polimerų mišinio arba vandenyje tirpių ir vandenyje netirpių polimerų mišinio, ir iii) membrana, supanti minėtą šerdį ir sluoksnis, ir turinti farmaciškai tinkamą .plėvelę sudarantį anijoninį karboksilinį polimerą, sunkiai tirpstantį prie žemų pH, bet tirpų prie aukštesnių pH arba, viena arba kombinacijoje su farmaciškai tinkamą plėvelę sudarančiu vandenyje tirpiu polimeru, minėto sluoksnio plonumas ar minėta membrana ir/arba santykis tarp minėto anijoninio karboksilinio polimero ir minėto netirpaus polimero yra efektyvūs apsaugoti minėto gliukokortikosteroido iš minėtos piliulės skrandžio sultyse atpaladavimą, bet leidžia minėto gliukokortikosteroido atpalaidavimą iš minėtos piliulės žarnyno sultyse greičiu, leidžiančiu gyti daliai žarnyno trakto, kuris ligos apimtas, pvz., greičiu, atitinkančiu atpalaidavimo laiką nuo 1 iki 50 valandų, geriau, kai nuo 5 iki 10 valandų, kai gydomos plonosios žarnos, ir 25-50 valandų, kai gydomos storosios žarnos, šis greitis matuojamas in vitro, kaip minėto vieneto ištirpimo greitis imituotose skrandžio ir žarnyno sultyse, kada matuojama srovėje, einančioje per celę 8 ml/min ir 37°C iš esmės atitinka sekantiems vienetams, kuriais ketinama gydyti plonąsias žarnas:
a) ne daugiau negu 10%, geriau, kai ne daugiau 5% viso gliukokortikosteroido atsipalaiduoja po dviejų valandų imituotose skrandžio sultyse,
b) nuo 15 iki 55%, geriau nuo 20 iki 50% viso gliukokortikosteroido atsipalaiduoja po 2 vai. imituotose žarnyno sultyse,
c) nuo 35 iki 80%, geriau, kai nuo 40 iki 70% viso gliukokortikosteroido atsipalaiduoja po 4 valandų imituotose žarnyno sultyse,
d) ne mažiau negu 60, geriau, kai nuo 60 iki 90% viso gliukokortikosteroido atsipalaiduoja po 8 valandų imituotose žarnyno sultyse,
e) ne mažiau negu 80% viso gliukokortikosteroido atsipalaiduoja po valandų imituotose žarnyno sultyse, ir vienetams, skirtiems gydyti storąsias žarnas:
a) ne daugiau negu 10%, geriau, kai ne daugiau negu 5% viso gliukokortikosteroido atsipalaiduoja po 2 valandų imituotose skrandžio sultyse,
b) nuo 5 iki 30%, geriau, kai nuo 10 iki 30% viso gliukokortikosteroido atsipalaiduoja po 4 valandų imituotose skrandžio sultyse,
c) nuo 20 iki 65%, geriau, kai nuo 35 iki 55% viso gliukokortikosteroido atsipalaiduoja po 12 vai. imituotose žarnyno sultyse,
d) nuo 40 iki 95%, geriau, kai nuo 55 iki 85% viso gliukokortikosteroido atsipalaiduoja po 24 valandų imituotose žarnyno sultyse,
e) ne mažiau negu 70%, geriau ne mažiau 80% viso gliukokortikosteroido atsipalaiduoja po 48 valandų imituotose žarnyno sultyse.
Viename kompozicijos atvejyje yra sluoksnis, kuris įjungia budezonidą ar jo 22R- epimerą ir vandenyje tirpų ir vandenyje netirpų polimerą žemiau membranos supančios piliulę.
Kitu kompozicijos atveju polimerinė medžiaga, kurioje budezonidas ar jo 22R-epimeras yra įvilktas, parenkamas iš polivinilpirolidono ir hidroksipropilmetilceliuliozės ar alternatyviai iš etilceliuliozės, acetatceliuliozės ar akrilo ir metakrilo rūgšties esterių kopolimerų.
Dar kitu atveju kompozicijos sluoksnis, kuris įjungia budezonidą ar jo 22R-epimerą ir vandenyje tirpų ir vandenyje netirpų polimerą, įjungia vieną ar daugiau pagalbinių komponenčių, sudarytų iš plastifikatorių, antiadhezyvų ir paviršiaus aktyvių medžiagų.
Darbo pavyzdžiai
Gali būti naudojamos sekančios farmacinės kompozicijos žarnyno ligų gydymui pagal išradimą.
Pavyzdys 1 mg/kapsulei
Budezonidas smulkiai susmulkintas 1,0
Cukraus rutuliukai 321,0
Akva padengtas ECD 30 6,6
Acetiltributilcitratas 0,5
Polisorbatas 80 0,1
Eudragitas L100-55 17,5
Trietilcitratas 1,8
Talkas 8,8
Antiputoklis MMS 0,01
Budezonidas (32,2 g) buvo suspenduotas ECD 30 dispersijoje (0,70 kg) polisorbato 80 (0,42 g) pagalba kartu su acetiltributilcitratu (15,8 g). Mišinys išpurškiamas ant cukraus rutuliukų (10,2 kg) “ verdančio” sluoksnio aparate. Išorinis apvalkalas, susidedantis iš Eudragito L100-55 dispersijos, (Eudragitas L100-55 (0,558 kg), trietilcitrato (55,8 g), talko (0,279 kg), antiputoklio MMS(0,44 g) ir polisorbato 80 (2,79 g) išpurškiamas ant rutuliukų. Granulės džiovinamos aparatu, sijojamos ir patalpinamos į kieto želatino kapsules. Kapsulių tirpumo testas tada tiriamas sekančiai:
Aparatūra: Tekėjimas per gardeles (Sotax Dissotest CE6, aprūpintą 12mm gardelėmis), esant tekėjimo greičiui 8 ml/min 37°C temperatūroje.
Terpė: Imituotos skrandžio sultys (ISS), pH 1,2 ir imituotos žarnyno sultys (IŽS), pH 7,5 pagal JAV farmakopėją, be fermentų.
Metodika: Tirpumo testui imituotose skrandžio sultyse 2,8 g kapsulių ir testui imituotose žarnyno sultyse - 1,4 g kapsulių, buvo patalpinta gardelėse ir tyrimas pradėtas.
Per atitinkamus laiko periodus renkamos frakcijos ir budezonidas analizuojamas skystinės chromatografijos metodu. Buvo skaičiuojamas procentinis tirpumas kiekviename laiko taške. Rezultatai parodyti lentelėje
1.
Lentelė 1
Budenzonido tirpumas pavyzdyje 1.
Terpė Procentinis tirpumas po:
1 vai. 2 vai. 4 vai. 8 vai. 12 vai.
ISS 1 2 3 - -
IŽS 34 53 75 92 97
Pavyzdys 2, mg/kapsulei
Budezonidas smulkiai susmulkintas 2,0
Cukraus rutuliukai 292,0
Akva padengtas ECD 30 4,8
Acetiltributilcitratas 0,4
Polisorbatas 80 0,01
Eudragitas NE30D 17,5
Eudragitas S100 17,5
Talkas 17,5
Budezonidas (3,5 g) suspenduotas ECD30 dispersijoje (28,0 g) polisorbato 80 (0,02 g) pagalba drauge su acetiltributilcitratu (0,63 g). Mišinys išpurškiamas ant cukraus rutuliukų (510 g) “verdančio” skysčio aparate. Greitį limituojantis ir išorinis apvalkalas, susidedantis iš Eudragito S100 (30,0 g) ir talko (30,0 g), suspenduotų Eudragito NE30D dispersijoje (100 g) polisorbato 80 (0,3 g) pagalba išpurškiamas ant rutuliukų. Granulės džiovinamos, sijojamos ir patalpinamos į kietos želatinos kapsules.
Kapsulės tada buvo tiriamos testu, tokiu būdu:
Aparatūra: Tekėjimas per gardeles (Sotax Dissotest CE6, aprūpintą 12 mm gardelėmis), esant tekėjimo greičiui 8 ml/min 37°C temperatūroje.
Terpė: Imituotos skrandžio sultys (ISS), pH 1,2 ir imituotos žarnyno sultys (IŽS), pH 7,5 pagal JAV farmakopėją, be fermentų.
Metodika: Tirpumo testui imituotose skrandžio sultyse (ISS) ir imituotose žarnyno sultyse (IŽS), 2,8 g kapsulių patalpinta gardelėse ir tyrimas pradėtas.
Per atitinkamus laiko periodus renkamos frakcijos ir budezonidas analizuojamas skystinės chromatografijos metodu. Buvo skaičiuojamas procentinis tirpumas iekviename laiko taške. Rezultatai parodyti lentelėje
2.
Lentelė 2
Budezonido tirpumas pavyzdyje 2
Terpė Procentinis tirpumas po (vai.):
1 2 4 8 12 18 24 36 48
ISS 0 0 1 - - - - - -
IŽS 5 8 13 20 27 35 43 56 67
Pavyzdys 3.
Budezonidas smulkiai susmulkintas mg/kapsulei 2,0
Cukraus rutuliukai 305,0
Akva padengtas ECD 30 5,0
Acetiltributilcitratas 0,4
Polisorbatas 80 0,14
Eudragitas NE 30D 12,6
Eudragitas S100 12,6
Talkas
12,6
Budezonidas (6,69 g) buvo suspenduotas ECD 30 dispersijoje (56,0 g) polisorbato 80 (0,04 g) pagalba kartu su acetiltributilcitratu (1,26 g). Mišinys išpurškiamas ant cukraus rutuliukų (1020 g) “verdančio” skysčio aparate. Greitį limituojantis ir išorinis apvalkalas, susidedantis iš Eudragito S100 dispersijos (42,0 g) ir taiko (42,0 g), suspenduotų Eudragito NE 30D dispersijoje (140 g) polisorbato 80 pagalba (0,42 g), išpurškiamas ant rutuliukų. Granulės džiovinamos, sijojamos ir patalpinamos į želatinos kapsules.
Kapsulės tada buvo tiriamos tirpumo testu tokiu būdu:
Aparatūra: Tekėjimas per gardeles (Sotax Dissotest CE6, aprūpintą 12 mm gardelėmis), esant tekėjimo greičiui 8 ml/min 37°C temperatūroje.
Terpė: Imituotos skrandžio sultys (ISS), pH 1,2 ir imituotos žarnyno sultys (IŽS), pH 7,5 pagal JAV farmakopėją, be fermentų.
Metodika: Tirpumo testui imituotose skrandžio sultyse (ISS) 2,8 g kapsulių ir imituotose žarnyno sultyse (IŽS) 2,1 g kapsulių patalpintose gardelėse ir tęstas vykdomas. Per atitinkamus laiko periodus buvo renkamos frakcijos ir budezonidas analizuojamas skystinės chromatografijos metodu. Buvo skaičiuojamas procentinis tirpumas kiekviename laiko taške. Rezultatai parodyti lentelėje 3.
Lentelė 3
Budezonido tirpumas pavyzdyje 3
Terpė Procentinis tirpumas po (vai.):
1 2 4 8 12 18 24 48
ISS 0 1 1 - - - - -
IŽS 6 10 17 27 35 46 55 80
Pavyzdys 4. mg/kapsulei
Budezonidas smulkiai susmulkintas 0,5
Cukraus rutuliukai 286,0
Akva padengtas ECD 30 4,2
Acetiltributilcitratas 1,8
Eudragitas NE 30D 12,6
Eudragitas S100 12,6
Talkas 12,6
Budezonidas (0,90 g) buvo suspenduotas ECD 30 dispersijoje (144 g) kartu su acetiltributilcitratu (1,82 g). Mišinys buvo išpurkštas ant cukraus rutuliukų (510 g) “verdančio” skysčio aparate. Greitį limituojantis išorinis apvalkalas, susidedantis iš Eudragito S100 (22,5 g) ir talko (22,5 g), suspenduotas Eudragito NE 30D dispersijoje (75,0 g) išpurškiamas ant rutuliukų. Granulės buvo džiovintos, sijotos ir patalpintos į kietos želatinos kapsules.
Kapsulės tada buvo tiriamos tirpumo testu tokiu būdu:
Aparatūra: Tekėjimas per gardeles (Sotax Dissotest CE6, aprūpintą 12 mm gardelėmis), esant tekėjimo greičiui 8 ml/min 37°C temperatūroje.
Terpė: Imituotos skrandžio sultys (ISS), pH 1,2 ir imituotos žarnyno sultys (IŽS), pH 7,5 pagal JAV farmakopėją, be fermentų.
Metodika: Tirpumo testui imituotose skrandžio sultyse (ISS) 2,8 g kapsulių ir imituotose žarnyno sultyse (IŽS) 2,1 g kapsulių patalpintos gardelėse ir testas vykdomas. Per atitinkamus laiko periodus buvo renkamos frakcijos ir budezonidas analizuojamas skystinės chromatografijos metodu. Buvo skaičiuojamas procentinis tirpumas kiekviename laiko taške. Rezultatai parodyti lentelėje 4.
, Lentelė 4
Budezonido tirpumas pavyzdyje 4
Terpė Procentinis tirpumas po (vai.):
1 2 4 8 12 18
ISS 1 1 3 - - -
IŽS 7 15 29 50 67 84
Absorbcijos duomenys budezonidui, pagamintam pagal
Pavyzdžio 1 receptūrą
Kiekvienas iš dviejų savanorių priima vaistą, pagamintą pagal Pavyzdžio 1 receptūrą, atitinkančiai 9 mg budezonido. Imami kraujo pavyzdžiai skirtingais laiko taškais 48 vai. laikotarpyje po vaisto priėmimo. Budezonidas analizuojamas plazmos pavyzdžiuose specifine aukšto slėgio skystinės chromatografijos-radijoimuninio tyrimo metodu. Absorbcijos procesas išmatuotas daugeliui taškų dekonvoliucijos (išsivyniojimo) metodu pagal koncentracijos plazmoje duomenis. Absorbcijos rekšmės perskaičiuotos procentais pagal paskutinio laiko taško koncentracijos duomenis, kuomet buvo laikoma absorbcija užbaigta. Reikšmės pateiktos lentelėje 1A. Absoliutus įsisavinimas buvo 10,8% ir 9,6% dviems asmenims, atitinkamai. Palyginimui, greito budezonido kapsulių atpalaidavimo absoliutus bioįsisavinimas yra nuo 10% iki 15% ir vidutinis absorbcijos laikas mažesnis negu 2 vai. Absorbavimas apie 30% iki 55% įvyko per 2-12 valandas dviems asmenims, atitinkamai. Absorbcija šiame laiko intervale tikriausiai įvyksta einant vaistui per klubinę žarną, akląją ir proksimalinę storąją žarną.
Pavyzdžio 1 budezonido absorbcija
Lentelė 1A
Asmenų Procentinė absorbcija po (vai.):
skaičius
1 2 4 8 12 24 36
3 - 7 14 23 37 83 100
5 13 39 61 85 94 99 100
Absorbcijos duomenys budezonidui, pagamintam pagal
Pavyzdžio 2 receptūra
Kiekvienas iš dviejų savanorių priima vaistą, pagamintą pagal pavyzdį 2, atitinkantį 20 mg budezonido. Kraujo pavyzdžiai imami skirtingais laiko tarpais 72 vai. laikotarpyje po vaisto priėmimo. Budezonidas analizuojamas plazmos pavyzdžiuose specifine aukšto slėgio skystinės chromatografijos - radijoimuninio tyrimo metodu. Absorbcijos procesas išmatuotas daugeliui taškų dekonvoliucijos (išsivyniojimo) metodu pagal koncentracijos plazmoje duomenis. Absorbcijos reikšmės perskaičiuotos procentais pagal paskutinio laiko taško koncentracijos duomenis, kuomet buvo laikoma absorbcija užbaigta. Reikšmės pateiktos lentelėje 2A. Absoliutus įsisavinimas buvo 3,1% ir 2,3% dviems asmenims, atitinkamai. Palyginimui, greito budezonido kapsulių atpalaidavimo absoliutus įsisavinimas yra nuo 10% ik 15% ir vidutinis absorbcijos laikas yra mažesnis negu 2 vai. Absorbcija apie 68% ir 67% įvyko per 6-36 valandas dviems asmenims, atitinkamai. Absorbcija šiame laiko intervale tikriausiai įvyksta einant vaistui per akląją žarną ir tiesiąją žarną.
Pavyzdžio 2 budezonido absorbcija
Lentelė 2A
Asmenų skaičius - Procentinė absorbcija po (vai.):
2 4 6 8 12 24 36 48 60 72
4 5 15 24 29 48 80 92 96 98 100
5 5 19 33 43 57 87 100 - - -
Absorbcijos duomenys budezonidui, pagamintam pagal
Pavyzdžio 3 receptūra
Kiekvienas iš dviejų savanorių priima vaistą, pagamintą pagal Pavyzdį 3, atitinkantį 20 mg budezonido. Kraujo pavyzdžiai imami skirtingais laiko tarpais 72 vai. laikotarpyje po vaisto priėmimo. Budezonidas analizuojamas plazmos pavyzdžiuose specifine aukšto slėgio skystinės chromatografijos-radijoimuninio tyrimo metodu. Absorbcijos procesas išmatuotas daugeliui taškų dekonvoliucijos (išsivyniojimo) metodu pagal koncentracijos plazmoje duomenis. Absorbcijos reikšmės perskaičiuotos procentais pagal paskutinio taško kocentracijos duomenis, kuomet buvo laikoma absorbcija užbaigta. Reikšmės pateiktos lentelėje 3A. Absoliutus įsisavinimas buvo nuo 6,3% ir 4,9% dviems asmenims, atitinkamai. Palyginimui, greito budezonido kapsulių atpalaidavimo absoliutus bioįsisavinimas yra nuo 10% iki 15% ir vidutinis absorbcijos laikas yra mažesnis negu 2 val.Absorbcija dozių apie 67% ir 71% įvyko per 6-36 vai. dviems asmenims, atitinkamai. Absorbcija šiame laiko intervale tikriausiai įvyksta einant vaistui per akląją žarną ir tiesiąją žarną.
Pavyzdžio 3 budezonido absorbcija
Lentelė 3A
Asmenų Procentinė absorbcija po (va ·):
skaičius
2 4 6 8 12 24 36 48 60 72
1 6 16 27 35 53 83 94 98 99 100
3 1 2 6 16 28 57 78 91 97 100
Absorbcijos duomenys budezonidui, pagamintam pagal
Pavyzdžio 4 receptūra
Kiekvienas iš dviejų savanorių priima vaistą, pagamintą pagal Pavyzdį 4, atitinkantį 20 mg budezonido. Kraujo pavyzdžiai imami skirtingais laiko tarpais 72 vai. laikotarpyje po vaisto priėmimo. Budezonidas analizuojamas plazmos pavyzdžiuose specifine aukšto slėgio skystinės chromatografijos-radijoimuninio tyrimo metodu. Absorbcijos procesas išmatuotas daugeliui taškų dekonvoliucijos (išsivyniojimo) metodu pagal koncentracijos plazmoje duomenis. Absorbcijos reikšmės perskaičiuotos procentais pagal paskutinio laiko taško koncentracijos duomenis, kuomet buvo laikoma absorbcija užbaigta. Reikšmės pateiktos lentelėje 4A. Absoliutus įsisavinimas buvo nuo 16,2% ir 3,4% dviems asmenims, atitinkamai. Palyginimui, greito budezonido kapsulių atpalaidavimo absoliutus bioįsisavinimas yra nuo 10% iki15% ir vidutinis absorbcijos laikas mažesnis negu 2 vai. Absorbcija dozių apie 71% ir 44% į vyko 6-36 vai. laikotarpyje dviems asmenims, atitinkamai. Absorbcija šiame laiko intervale tikriausiai įvyksta einant vaistui per akląją žarną ir tiesiąją žarną.
Lentelė 4A
Pavyzdžio 4 budezonido absorbcija
Asmenų skaičius - Procentinė absorbcija po (vai.):
2 4 6 8 12 24 36 48 60 72
1 3 16 24 36 56 86 94 98 91 100
2 8 33 51 62 72 89 95 97 99 100

Claims (22)

1. Peroralinė reguliuojamo atpalaidavimo granulių kompozicija gydyti uždegiminius žarnyno susirgimus, besis kirianti tuo, kad granulės turi
i) šerdį, susidedančią iš netolygių kristalų ar kristalų, kuriuose gliukokortikosteroidas pagal šį punktą yra homogeniškai paskirstytas ir ii) tuo atveju, kai šerdis susideda iš netolygių kristalų, o sluoksnis iš
a) gliukokortikosteroido, parinkto iš grupės, susidedančios iš (22RS)-16a, 17a- butilendioksi-11β, 21-dihidroksipregna-1,4-dien3,20-diono (I), (I) 22R-epimero, (22RS)-16a, 17a-butilidendioksi-9a-fluor-11 β, 21-dihidroksipregna1,4-dien-3,20-diono (II), (II) 22R- epimero, (22RS)-1.6a, 17a-butilidendioksi-6a, 9a-difluor-11β, 21hidroksipregna-1,4- dien-3,20-diono (III) (III) 22R-epimero, (22RS)-21 -acetoksi-16a, 17a-butilidend ioksi-11 β-hidroksipregna1,4-dien-3,20-diono (1 A) (1A) 22R-epimero, (22RS)-21-acetoksi-16a, 17a-butilidendioksi-9a-fluor-11βhidroksipregna-1,4-dien-3,20-diono (HA), (HA) 22R-epimero, (22RS)-21-acetoksi-16a, 17a-butilidendioksi-6a, 9a-difluor-11 βhidroksifluorpregna-1,4-dien-3,20-diono 21 acetato (IIIA), (IIIA) 22R-epimero, (22RS)-16a, 17ot-butilidendioksi-11 β, 21-dihidroksipregna-4-en3,20-diono (IV), (IV) 22R-epimero, (22RS)16a, 17oc-pentilidendioksi-11 β, 21-dihidroksipregna-4-en3.20- diono (V), (V) 22R-epimero, (22RS)-21-acetoksi-16a, 17a-butilidendioksi-11 β, 21dihidroksipregna-4-en-3,20-diono (IVA), (IVA) 22R-epimero, (22RS)-21-acetoksi-16a, 17a-pentilidendioksi-1^, 21dihidroksipregns-4-en-3,20-diono (VA), (VA) 22R-epimero, metil (20RS)-16a, 17a-butilidendioksi-1 ^-hidroksiandrosta-1,4dien-3-on-17β-karboksilato (VI), (VI) 20R-epimero, metil (20RS)-16a, 17a-butilidendioksi-9a-fluor-1^hidroksiandrosta-1,4-dien-3-on-17β^3ΐ±κ^5ϊΐ3ίο (VII), (VII) 20R-epimero, metil (20RS)-16a, 17a-butilidendioksi-6a, 9a-difluor-11βhidroksiandrosta-1,4-dien-3-on-^-karboksilato (VIII), (VIII) 20R-epimero, metil (22RS)-16a, 17a-butilidendioksi-6a, 9a-difluor-1^-hidroksi3.20- dioksipregna-1,4-dien-21-oato (IX) ir (IX) 22R-epimero, ir
b) farmaciškai tinkamos plėvelės, suformuotos iš vandenyje netirpaus arba tirpaus polimero arba tuo atveju, kai šerdis, susidedanti iš kristalų, kuriuose gliukokortikosteroidas yra homogeniškai paskirstytas, pasirenkamas sluoksnis iš farmaciškai tinkamos plėvelės, suformuotos iš vandenyje netirpaus polimero ar iš vandenyje netirpių polimerų mišinio, ar iš vandenyje tirpių ir vandenyje netirpių polimerų mišinio, ir iii) membraną, supančią minėtą šerdį ir sluoksnį, ir farmaciškai tinkamą plėvelę, suformuotus iš anijoninio karboksilinio polimero, kurie sunkiai tirpūs prie žemų pH reikšmių, bet yra tirpūs prie aukštų pH reikšmių arba vieni, arba kombinacijoje su farmaciškai tinkamais plėvelę formuojančiais vandenyje netirpiais polimerais, o storumas minėto sluoksnio ar minėtos membranos ir/arba santykis tarp minėto anijoninio karboksilinio polimero ir minėto netirpaus polimero gali efektyviai apsaugoti minėto gliukokortikosteroido atpalaidavimą iš minėtos granulės skrandžio sultyse, bet sulaiko minėto gliukokortikosteroido atpalaidavimą iš minėtos granulės žarnyno syltyse greičiu, leidžiančiu gydyti žarnyno trakto dalį, kurioje liga likusi, pvz., greičiu, atitinkančiu atpalaidavimo laikui in vitro nuo 1 iki 50 valandų, geriau, kai nuo 5 iki 10 valandų, kai gydomosios plonosios žarnos ir nuo 25 iki 50 valandų, kai gydomosios storosios žarnos.
2. Peroralinė atpalaidavimo granulių kompozicija gydyti uždegiminius žarnyno susirgimus, besiskirianti tuo, kad granulės sudarytos
i) iš šerdies, susidedančios iš netolygių kristalų arba kristalų, kuriuose gliukokortikosteroidas yra homogeniškai paskirstytas ir ii) tuo atveju, kai šerdis susideda iš netolygių kristalų arba kristalų, o sluoksnis
a) iš gliukokortikosteroido, pasirinko iš gruppės, susidedančios iš (22RS)-16a, 17a-butilidendioksi-11 β, 21 -dihidroksipregna-1,4-dien3,20-diono (I), (I) 22R-ępimero, (22RS)-16a, 17a-butilidendioksi-9a-fluor-11 β, 21-dihidroksipregna1,4-dien-3,20-diono (II), (II) 22R-epimero, (22RS)-16a, 17a-butilidendioksi-6a, 9cc-difluor-11 β, 21dihidroksipregna-1,4-dien-3,20-diono (III), (III) 22R-epimero, (22RS)-acetoksi-16a, 17a-butilidend ioksi-11 β,-hidroksipregna-l ,4dien-3,20-diono (IA), (IA) 22R-epimero, (22RS)-21 -acetoksi-16a, 17a-butilidendioksi-9a-fluor-11 βhidroksipregna-1,4-dien-3,20-diono (IIA), (lIA) 22R-epimero, (22RS)-21-acetoksi-16a, 17a-butilidendioksi-6a, 9a-difluor-11βhidroksifluoropregna-1,4-dien-3,20-diono 21-acetato (UIA), (IIIA) 22R-epimero, (22RS)-16, 17a-butilidendioksi-1 ^-dihidroksipregna-4-en-3,20diono (IV), (IV) 22R-epimero, (22RS)-16a, 17a-pentilidendioksi-11 β, 21-dihidroksipregna-4-en3,20-diono (V), (V) 22R-epimero, (22RS)-21-acetoksi-16a, 17a-butilidendioksi-11β, 21dihidroksipregna-4-en-3,20-diono (IVA), (IVA) 22R-epimero, (22RS)-21 -acetoksi-16a, 17a-pentilidendioksi-1^, 21dihidroksipregna-4-en-3,20-diono (VA), (VA) 22R-epimero, metil (20RS)-16oc, 17a-butilidendioksi-11 β-hidroksiandroosto-l ,4dien-3-on-17p-karboksilato (VI), (VI) 20R-epimero, metil (20RS)-16a, 17a-butilidendioksi-9a-fluor-11phidroksiandrosta-1,4-dien-3-on-17p-karboksilato (VII), (VII) 20R-epimero, metil (20RS)-16a, 17a-butilidendioksi-6a, 9a-difluor-11 βhidroksiandrosta-1,4-dien-3-on-17p-karboksilato (VIII), (VIII) 20R-epimero, metil (22RS)-16a, 17a-butilidendioksi-6a, 9a-difluor-11 β-hidroksi3,20-dioksipregna-1,4-dien-21-oato (IX) ir (IX) 22R-epimero, ir
b) iš farmaciškai tinkamos plėvelės, suformuotos iš vandenyje tirpaus polimero arba vandenyje netirpaus polimero arba tuo atveju, kai šerdis susidedanti iš kristalų, kuriuose gliukokortikosteroidas yra homogeniškai paskirstytas, pasirenkamas sluoksnis iš farmaciškai tinkamos plėvelės, suformuotos iš vandenyje netirpaus polimero ar vandenyje netirpių polimerų mišinio, ar iš vandenyje tirpių ir vandenyje netirpių polimerų mišinio, ir iii) iš membranos, supančios minėtą šerdį ir sluoksnio, ir farmaciškai tinkamos plėvelės, suformuotos iš anijoninio karboksilinio polimero, kurie sunkiai tirpūs prie žemų pH reikšmių, bet yra tirpūs prie aukštų pH reikšmių arba vieni, arba kombinacijoje su farmaciškai tinkamais plėvelę formuojančiais vandenyje netirpiais polimerais, o storumas minėto sluoksnio ar minėtos membranos ir /arba santykis tarp minėto anijoninio karboksilinio polimero ir minėto netirpaus polimero gali efektyviai apsaugoti minėto gliukokortikosteroido atpalaidavimą iš minėtos granulės skrandžio sultyse, bet sulaiko minėto gliukokortikosteroido atpalaidavimą iš minėtos granulės žarnyno sultyse greičiu, leidžiančiu gydyti žarnyno trakto dalį, kurioje liga likusi, pvz., greičiu, atitinkančiu atpalaidavimo laiką in vivo nuo 1 iki 50 valandų, geriau, kai nuo 5 iki 10 valandų, kai gydomos plonosios žarnos, ir nuo 25 iki 50 valandų, kai gydomos storosios žarnos, minėtas greitis matuojamas in vitro kaip minėto vieneto tirpumo greitis imituotose skrandžio ir žarnyno sultyse, kai matuojama srovėje, einančioje per celę 8 ml/min greičiu ir 37°C, tai iš esmės atitinka vaisto, skirto gydyti plonąsias žarnas:
a) ne daugiau negu 10%, geriau, kai ne daugiau negu 5%, viso gliukokortikosteroido atpalaiduojama po 2 vai. minėtame įrenginyje imituotose skranžio sultyse,
b) nuo 15 iki 55%, geriau, kai nuo 20 iki 50%, viso gliukokortikosteroido atpalaiduojama po 2 valandų minėtame įrenginyje imituotose žarnyno sultyse,
c) nuo 35 iki 80%, geriau, kai nuo 40 iki 70%, viso gliukokortikosteroido atpalaiduojama po 4 valandų minėtame įrenginyje imituotose žarnyno sultyse,
d) ne mažiau negu 60%, geriau, kai nuo 60 iki 90%, viso gliukokortikosteroido atpalaiduojama po 8 valandų minėtame įrenginyje imituotose žarnyno sultyse,
e) ne mažiau negu 80% viso gliukokortikosteroido atpalaiduojama po 12 valandų minėtame įrenginyje, imituotose žarnyno sultyse, ir vaistams, skirtiems gydyti storąsias žarnas:
a) ne daugiau negu 10%, geriau, kai ne daugiau 5%, viso gliukortikosteroido atpalaiduojama po 2 valandų minėtame įrenginyje imituotose skrandžio sultyse,
b) nuo 5 iki 30%, geriau, kai nuo 10 iki 30%, viso gliukokortikosteroido atpalaiduojama po 4 valandų minėtame įrenginyje imituotose žarnyno sultyse,
c) nuo. 20 iki 65%, geriau, kai nuo 35 iki 55%, viso gliukokortikosteroido atpalaiduojama po 12 valandų minėtame įrenginyje imituotose žarnyno sultyse,
d) nuo 40 iki 95%, geriau, kai nuo 55 iki 85%, viso gliukokortikosteroido atpalaiduojama po 24 valandų minėtame įrenginyje imituotose žarnyno sultyse,
e) ne mažiau, negu 70%, geriau, kai ne mažiau 80%, viso gliukokortikosteroido atpalaiduojama po 48 valandų minėtame įrenginyje imituotose žarnyno sultyse.
3. Kompozicija pagal 1 ir 2 punktą, besiskirianti tuo, kad membrana yra sudaryta iš anijoninio karboksilinio polimero ir pasirinktinai vandenyje netirpaus polimero.
4. Kompozicija pagal 3 punktą, besiskirianti tuo, kad anijoninis karboksilinis polimeras sudaro nuo 25 iki 100% viso polimero kiekio.
5. Kompozicija pagal 4 punktą, besiskirianti tuo, kad anijoninis karboksilinis polimeras pasirenkamas iš celiuliozės acetatftalato, celiuliozės acetattrimetilato, polivinilacetatftalato, hidroksipropilmetilceliuliozės ftalato ir iš dalies esterifikuotų metakrilinės rūgšties polimerų.
6. Kompozicija pagal 4 punktą, besiskirianti tuo, kad vandenyje netirpus polimeras pasirenkamas iš etilceliuliozės, celiuliozės acetato, polivinilacetato, etileninio-vinilinio acetato kopolimero ir akrilo ir metakrilo rūgščių esterių kopolimerų.
7. Kompozicija pagal 3-6 punktą, besiskirianti tuo, kad membrana apima vieną ir daugiau papildomų komponenčių, pasirinktų iš plastifikatorių, antiadhezyvų ir paviršiaus aktyvių medžiagų.
8. Kompozicija pagal 3-7 punktus, besiskirianti tuo, kad membranai tenka nuo 1 iki 50%, geriau kai nuo 2 iki 25%, padengtos piliulės viso svorio.
9. Kompozicija pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kad gliukokortikosteroidu yra budezonidas ar jo 22R-epimeras.
10. Kompozicija pagal 1 ir 2 punktą, besiskirianti tuo, kad minima membrana yra sluoksnis, kuris turi budezonidą ar jo 22R-epimerą ir vandenyje tirpų arba vandenyje netirpų polimerą.
11. Kompozicija pagal 1 ir 2 punktą, besiskirianti tuo, kad minima membrana čia yra pasirinktas sluoksnis, kuris turi vandenyje netirpų polimerą arba vandenyje netirpių polimerų mišinį, arba vandenyje netirpių ir vandenyje tirpių polimerų mišinį.
12. Kompozicija pagal 10 punktą, besiskirianti tuo, kad polimerine medžiaga, kuria budezonidas ar jo 22R-epimeras užpilamas, pasirenkamas iš polividono acetato, metilceliuliozės, hidroksipropil celiuliozės, polivinilpirolidono ar hidroksipropilmetilceliuliozės arba, alternatyviai, iš acetilceliuliozės, celiuliozės acetato, polivinilacetato, etilovinilacetato kopolimero, ir akrilo ir metakrilo rūgščių esterių kopolimerų.
13. Kompozicija pagal 11 punktą, besiskirianti tuo, kad polimerinė medžiaga pasirenkama iš polividono acetato, metilceliuliozės, hidroksipropilceliuliozės, polivinilpirolidono ir hidroksipropilmetilceliuliozės arba, alternatyviai, iš etilceliuliozės, celiuliozės acetato, polivinilacetato, etilenvinilacetato kopolimero, ir akrilo ir metakrilo rūgščių esterių.
14. Kompozicija pagal 10-13 punktus, besiskirianti tuo, kad sluoksnis apima vieną ar daugiau pagalbinių komponenčių, pasirinktų iš plastifikatorių, antiadhezyvų ir paviršiaus aktyvių medžiagų.
15.Kompozicija pagal 10-14 punktus, besiskirianti tuo, kad sluoksnis sudaro nuo 0,5 iki 30%, geriau, kai nuo 1 iki 15% viso padengtos granulės svorio.
16. Granulės kompozicija pagal 1 ar 2 punktą, besiskirianti tuo, kad minima šerdis turi budezonido ar jo 22R-epimero, kurie homogeniškai paskirstyti farmaciškai tinkamame inertiniame nešiklyje ar netolygūs kristalai, turintys diametrą, geriausiai, nuo 0,2 iki 1,0 mm.
17. Granulių kompozicijos pagal vieną iš 1-16 punktų gamybos būdas, besiskiriantis tuo, kad šerdį gamina iš farmaciškai tinkamo inertinio nešiklio su gliukokortikosteroidų, kaip apibrėžta p.1., homogeniškai paskirstytų jame, šią šerdį pasirinktinai užpila vandenyje netirpiu polimeru arba vendenyje netirpių polimerų mišiniu, arba vandenyje tirpių ir vandenyje netirpių polimerų mišiniu arba šerdį iš netolygių kristalų patalpina gliukokortikosteroido sluoksnyje, kaip apibrėžta p.1, ir vandenyje tirpiame/netirpiame polimere ir po to šią apvilktą šerdį patalpina į membraną, sudarytą iš plėvelę sudarančio anijoninio karboksilinio polimero ar plėvelę sudarančio karboksilinių polimerų mišinio ir vandenyje netirpaus polimero, kuris apsaugo gliukokortikosteroido atpalaidavimą tokiu būdu, kuris apibrėžtas 1 ar 2 punkte.
18. Kapsulės, besiskiriančios tuo, kad turi granulių kompozicijas pagal bet kurį iš 1-16 punktų.
19. Gliukokortikosteroidų panaudojimas, parinktų iš grupės, susidedančios iš (22RS)-16a, 17a-butilidendioksi-11 β, 21 -dihidroksipregna-1,4-fien3,20-diono (I), (I) 22R-epimero, (22RS)-16a, 17a-butilidendioksi-9a-fluor-11 β, 21-dihidroksipregna1,4-dien-3,20-diono (II), (II) 22R-epimero, (22RS)-16a, 17a-butilidendioksi-6a, 9a-difluor-11β, 21dihidroksipregna-1,4-dien-3,20-diono (III), (III) 22R-epimero, (22RS)-21-acetoksi-16a, 17a-butilidendioksi-11 β-hidroksipregna1,4-dien-3,20-diono (1 A), (1A) 22R-epimero, (22RS)-21-acetoksi-16a, 17a-butilidendioksi-9a-fluor-11βhidroksipregna-1,4-dien-3,20-diono (HA), (IIA) 22R-epimero, (22RS)-21-acetoksi-16a, 17a-butilidendioksi-6a, 9ot-difluor-11 βhidroksifluorpregna-1,4-dien-3,20-diono 21-acetato (INA), (INA) 22R-epimero, (22RS)-16a, 17«-butilidendioksi-11 p, 21-hidroksipregna-4-en-3,20diono(IV), (IV) 22R-epimero, (22RS)-16cc, 17a.-pentilidendioksi-1^, 21-dihidroksipregna-4-en3.20- diono (V), (V) 22R-epimero, (22RS)-21-acetoksi-16a, 17a-butilidendioksi-11β, 21dihidroksipregna-4-en-3,20-diono (IVA), (IVA) 22R-epimero, (22RS)-21-acetoksi-16a, 17a-pentilidendioksi-11β, 21dihidroksipregna-4-en-3,20-diono (VA), (VA) 22R-epimero, metil (20RS)-16a, 17a-butilidendioksi-1^-hidroksiandrosta-1,4dien-3-on-^-karboksilato (VI), (VI) 20R-epimero, metil (20RS)-16a, 17a-butilidendioksi-9a-fluor-11βhidroksiandrosta-1,4-dien-3-on-17β-karboksilato (VII), (VII) 20Repimero, metil (20RS)-16ot, 17a-butilidendioksi-6a, 9a-difluor-1^hidroksiandrosta-1,4^ΐβη-3-οη-17β4οΰ^5Ϊΐ3ίο (VIII), (VIII) 20Repimero, metil (22RS)-16a, 17a-butilidendioksi-6a, 9ot-difluor-11 β-hidroksi3.20- dioksipregna-1,4-dien-21-oato (IX), (IX) 22R-epimero, gavimui farmacinių kompozicijų geriant gydyti žarnyno susirgimus tokius, kaip opinis kolitas, Krono kolitas jo aktyviojoje fazėje, Krono kolitas jo chroniškoje fazėje, kaip pagerėjimą apsaugantis gydymas ir plonųjų žarnų Krono liga, kaip pagerėjimą apsaugantis gydymas.
20. Gliukokortikosteroidų panaudojimas pagal 19 punktą, besiskiriantis tuo, kad žarnyno susirgimu yra opinis kolitas.
21. Gliukokortokosteroidų panaudojimas pagal 19 punktą, b esi s kir i a n t i s tuo, kad gliukokortikosteroidų yra budezonidas ar jo 22Repimeras.
22. Gliukokortikosteroidų panaudojimas pagal 19 punktą, besiskiriantis tuo, kad farmacinė kompozicija yra reguliuojamo atpalaidavimo granulių receptūra, skiriama gerti, kaip apibrėžta bet kuriame iš 1-18 punktų.
LTIP1751A 1989-11-22 1993-12-31 Oral composition for the treatment of inflammatory bowel diseases LT3696B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE8903914A SE8903914D0 (sv) 1989-11-22 1989-11-22 Oral composition for the treatment of inflammatory bowel diseases

Publications (2)

Publication Number Publication Date
LTIP1751A LTIP1751A (en) 1995-07-25
LT3696B true LT3696B (en) 1996-02-26

Family

ID=20377544

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LTIP1751A LT3696B (en) 1989-11-22 1993-12-31 Oral composition for the treatment of inflammatory bowel diseases

Country Status (36)

Country Link
US (1) US6423340B1 (lt)
EP (1) EP0502092B1 (lt)
JP (1) JP3145111B2 (lt)
KR (1) KR0179042B1 (lt)
AT (1) ATE125445T1 (lt)
AU (1) AU643021B2 (lt)
CA (1) CA2071518C (lt)
DE (1) DE69021214T2 (lt)
DK (1) DK0502092T3 (lt)
EG (1) EG19642A (lt)
ES (1) ES2074698T3 (lt)
FI (2) FI104949B (lt)
GR (1) GR3017691T3 (lt)
HK (1) HK51897A (lt)
HR (1) HRP920632B1 (lt)
HU (2) HU216836B (lt)
IE (1) IE74854B1 (lt)
IL (1) IL96415A (lt)
IS (1) IS1858B (lt)
LT (1) LT3696B (lt)
LV (1) LV10183B (lt)
MY (1) MY104535A (lt)
NO (1) NO304010B1 (lt)
NZ (1) NZ235807A (lt)
PL (1) PL166506B1 (lt)
PT (1) PT95946A (lt)
RU (1) RU2134104C1 (lt)
SA (1) SA90110123B1 (lt)
SE (1) SE8903914D0 (lt)
SG (1) SG54210A1 (lt)
SI (1) SI9012150A (lt)
TW (1) TW250435B (lt)
UA (1) UA37196C2 (lt)
WO (1) WO1991007172A1 (lt)
YU (1) YU48583B (lt)
ZA (1) ZA908777B (lt)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5316772A (en) * 1990-12-19 1994-05-31 Solvay & Cie, S.A. (Societe Anonyme) Bilayered oral pharmaceutical composition with pH dependent release
BR9307746A (pt) * 1993-01-08 1995-11-14 Astra Ab Derivados de esteróides especificos para otratamento de cólon e ileo
US5914132A (en) * 1993-02-26 1999-06-22 The Procter & Gamble Company Pharmaceutical dosage form with multiple enteric polymer coatings for colonic delivery
DE4332394A1 (de) * 1993-09-23 1995-03-30 Falk Pharma Gmbh Budesonid-Pellets mit kontrolliertem Freigabeprofil und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5686106A (en) * 1995-05-17 1997-11-11 The Procter & Gamble Company Pharmaceutical dosage form for colonic delivery
CA2271560C (en) * 1996-11-15 2003-09-23 Mayo Foundation For Medical Education And Research Pharmaceutical dosage form for colonic delivery
SE9604751D0 (sv) 1996-12-20 1996-12-20 Astra Ab New therapy
DE19732903A1 (de) 1997-07-30 1999-02-04 Falk Pharma Gmbh Pellet-Formulierung zur Behandlung des Intestinaltraktes
US6239120B1 (en) 1998-03-17 2001-05-29 Pharmalink Ab Method and means for treating glomerulonephritis
GB9824604D0 (en) 1998-11-11 1999-01-06 Hewlett Healthcare Limited Treatment of allergic conditions
SE9902673D0 (sv) * 1999-07-12 1999-07-12 Astra Ab New composition
DK1392321T3 (da) * 2001-03-15 2010-11-29 Soligenix Inc Fremgangsmåde til behandling af inflammatoriske sygdomme i mave-tarm-kanalen ved anvendelse af topisk aktive corticosteroider
DE10250543A1 (de) * 2002-10-29 2004-05-19 Röhm GmbH & Co. KG Mehrschichtige Arzneiform
US7879833B2 (en) 2002-12-12 2011-02-01 Nycomed Gmbh Combination medicament
US20060188563A1 (en) * 2003-03-27 2006-08-24 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Medicinal oral preparations for colon delivery, medicinal oral preparations for treating colon cancer and medicinal oral preparations for treating colitis
ATE476185T1 (de) * 2003-09-15 2010-08-15 Nycomed Gmbh Verwendung von ciclesonid zur behandlung von entzündlichen darmerkrankungen
EP1670482B2 (en) 2003-09-16 2022-06-29 Covis Pharma B.V. Use of ciclesonide for the treatment of respiratory diseases
CA2570916C (en) 2004-06-16 2013-06-11 Tap Pharmaceutical Products, Inc. Pulsed release dosage form of a ppi
WO2007056539A2 (en) * 2005-11-08 2007-05-18 Medarex, Inc. Prophylaxis and treatment of enterocolitis associated with anti-ctla-4 antibody therapy
JPWO2008117814A1 (ja) * 2007-03-26 2010-07-15 帝國製薬株式会社 大腸送達用経口製剤
GB0808537D0 (en) * 2008-05-12 2008-06-18 Archimedes Dev Ltd Compositions
EP2334178A4 (en) * 2008-10-03 2012-04-11 Falk Pharma Gmbh COMPOSITIONS AND METHODS OF TREATING THERAPEUTIC DISEASES WITH GRANULATED MESALAMINE
US8945615B2 (en) * 2009-02-17 2015-02-03 Mylan Pharmaceuticals Inc. Controlled release budesonide minitablets
US8945616B2 (en) * 2009-02-17 2015-02-03 Mylan Pharmaceuticals Inc. Controlled release budesonide minitablets
AU2012211968A1 (en) * 2011-02-04 2013-08-29 Optimer Pharmaceuticals, Inc. Treatment of bacterial infections
MD480Z5 (ro) * 2011-07-07 2012-09-30 Эльвира АНДОН Metodă de tratament al colitei ulceroase nespecifice acute
JOP20200144A1 (ar) 2012-04-30 2017-06-16 Tillotts Pharma Ag تركيبة عقار ذو إطلاق متأخر
EP3062776A1 (en) 2013-10-29 2016-09-07 Tillotts Pharma AG A delayed release drug formulation
US9707182B2 (en) * 2015-09-11 2017-07-18 Sun Pharmaceutical Industries Ltd. Oral pharmaceutical dosage forms of budesonide
CN105663091A (zh) * 2016-01-28 2016-06-15 上海信谊百路达药业有限公司 一种布地奈德肠溶缓释胶囊及其制备方法
CN108601744B (zh) * 2016-02-09 2022-01-04 阿尔比里奥公司 口服考来烯胺制剂及其用途
RU2750937C2 (ru) * 2016-02-09 2021-07-06 Альбирео Аб Пероральный состав холестирамина и его применение
EP3613414A1 (de) 2018-08-24 2020-02-26 Dr. Falk Pharma Gmbh Pellets mit mehrschichtiger struktur zur verzögerten freisetzung des wirkstoffs im distalen kolon
US11896719B2 (en) 2022-01-24 2024-02-13 Calliditas Therapeutics Ab Pharmaceutical compositions

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3996356A (en) 1969-07-02 1976-12-07 Hoffmann-La Roche Inc. Composition containing 5-sulfanilamido-3,4-dimethylisoxazole and a trimethoxybenzyl pyrimidine
SE378109B (lt) 1972-05-19 1975-08-18 Bofors Ab
SE7813246L (sv) 1978-12-22 1980-06-23 Haessle Ab Fast farmaceutisk beredning innehallande kroppar med flera ytskikt
FR2471186A1 (fr) 1979-12-10 1981-06-19 Roussel Uclaf Nouveaux comprimes a delitescence colique, ainsi que leur procede de preparation
SE8003805L (sv) 1980-05-21 1981-11-22 Haessle Ab En farmaceutisk beredning med forbettrade utlosningsegenskap
SE8008524L (sv) 1980-12-04 1982-06-05 Draco Ab 4-pregnen-derivat, ett forfarande for deras framstellning, beredning och metod for behandling av inflammatoriska tillstand
ZA825384B (en) 1981-07-31 1983-05-25 Tillott J B Ltd Orally administrable pharmaceutical compositions
SE8306370D0 (sv) 1983-11-18 1983-11-18 Draco Ab Novel androstane-17beta-carboxylic acid esters, a process and intermediates for their preparation, compositions and method for the treatment of inflammatory conditions
US4708867A (en) 1983-12-19 1987-11-24 Key Pharmaceuticals, Inc. Minipellets
US4606940A (en) 1984-12-21 1986-08-19 The Ohio State University Research Foundation Small particle formation and encapsulation
DE3536267A1 (de) 1985-10-11 1987-04-16 Bayer Ag Azofarbstoffe sowie fluessigkristallines material enthaltend azofarbstoffe
SE8506015D0 (sv) 1985-12-19 1985-12-19 Draco Ab Novel 16,17-acetalsubstituted pregnane 21-oic acid derivatives
GB8630913D0 (en) * 1986-12-24 1987-02-04 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical compositions
US4966770A (en) 1989-07-26 1990-10-30 Himedics, Inc. Prednisone microencapsulated granules
DE10307386A1 (de) 2003-02-21 2004-09-09 Dieter Wildfang Gmbh Verfahren zum außenseitigen Beschichten eines sanitären Auslaufteiles sowie sanitäres Auslaufteil

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
S. WOLMAN: "Panaudojimas orlainio budezonido plonųjų žarnų Krono ligos ir antrinių smegenų pseudonaviko, atsiradusio po steroidų panaudojimo, gydymui", GASTROENTEROL

Also Published As

Publication number Publication date
HRP920632A2 (en) 1995-04-30
IS3644A7 (is) 1991-05-23
HK51897A (en) 1997-05-02
EP0502092B1 (en) 1995-07-26
PL287844A1 (en) 1991-12-02
YU48583B (sh) 1998-12-23
WO1991007172A1 (en) 1991-05-30
UA37196C2 (uk) 2001-05-15
US6423340B1 (en) 2002-07-23
HUT60630A (en) 1992-10-28
DE69021214T2 (de) 1996-01-04
JPH05501705A (ja) 1993-04-02
HU216836B (hu) 1999-09-28
SG54210A1 (en) 1998-11-16
LV10183A (lv) 1994-10-20
SE8903914D0 (sv) 1989-11-22
HU9201700D0 (en) 1992-08-28
NZ235807A (en) 1993-02-25
NO922004D0 (no) 1992-05-21
ZA908777B (en) 1991-07-31
AU643021B2 (en) 1993-11-04
AU7786491A (en) 1991-06-13
DK0502092T3 (da) 1995-12-27
FI19991893A (fi) 1999-09-06
RU2134104C1 (ru) 1999-08-10
IL96415A0 (en) 1991-08-16
GR3017691T3 (en) 1996-01-31
IS1858B (is) 2003-03-27
LV10183B (en) 1995-08-20
TW250435B (lt) 1995-07-01
JP3145111B2 (ja) 2001-03-12
FI922325A0 (fi) 1992-05-21
FI922325A (fi) 1992-05-21
NO304010B1 (no) 1998-10-12
CA2071518A1 (en) 1991-05-23
DE69021214D1 (de) 1995-08-31
MY104535A (en) 1994-04-30
YU215090A (sr) 1996-01-09
EP0502092A1 (en) 1992-09-09
PL166506B1 (pl) 1995-05-31
SA90110123B1 (ar) 1999-06-06
CA2071518C (en) 2002-11-12
HRP920632B1 (en) 1999-10-31
FI104949B (fi) 2000-05-15
IL96415A (en) 1995-11-27
EG19642A (en) 1995-08-30
SI9012150A (sl) 1998-08-31
NO922004L (no) 1992-05-21
KR0179042B1 (ko) 1999-03-20
ES2074698T3 (es) 1995-09-16
PT95946A (pt) 1991-09-13
LTIP1751A (en) 1995-07-25
IE904170A1 (en) 1991-05-22
IE74854B1 (en) 1997-08-13
ATE125445T1 (de) 1995-08-15
KR920703025A (ko) 1992-12-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
LT3696B (en) Oral composition for the treatment of inflammatory bowel diseases
US5643602A (en) Oral composition for the treatment of inflammatory bowel disease
CA1302262C (en) Pharmaceutical composition containing flutiasone propionate
RU2435568C2 (ru) Таблетки с высвобождением активного ингредиента, происходящим в определенном месте и в определенное время
KR20090122489A (ko) 결장-특이적 전달을 위한 경구적 약제학적 제제
JPH07126153A (ja) 大腸内放出型医薬製剤用粒状物
JP5371189B2 (ja) 炎症性腸疾患の治療のためのシクレソニドの使用
WO1998018474A1 (de) Verwendung von ursodeoxycholsäure zur topischen behandlung von entzündungserkrankungen der schleimhäute
EP1100481B1 (en) Pharmaceutical formulations comprising beclomethasone dipropionate for the treatment of inflammatory bowel disease
SE514128C2 (sv) Användning av en glukokortikoid för framställning av ett läkemedel för behandling av glomerulonefrit
PT876142E (pt) Aplicacao topica de farmacos no tracto gastrointestinal inferior
WO1994007503A1 (en) Enteric preparations

Legal Events

Date Code Title Description
MK9A Expiry of a patent

Effective date: 20131231