PL166506B1 - Sposób wytwarzania formy peletkowej pozwalajacej na uwalnianie sie glikokortykosteroidu PL PL PL PL PL PL PL PL - Google Patents
Sposób wytwarzania formy peletkowej pozwalajacej na uwalnianie sie glikokortykosteroidu PL PL PL PL PL PL PL PLInfo
- Publication number
- PL166506B1 PL166506B1 PL90287844A PL28784490A PL166506B1 PL 166506 B1 PL166506 B1 PL 166506B1 PL 90287844 A PL90287844 A PL 90287844A PL 28784490 A PL28784490 A PL 28784490A PL 166506 B1 PL166506 B1 PL 166506B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- water
- epimer
- polymer
- acetate
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
- A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
- A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Ultra Sonic Daignosis Equipment (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania formy peletkowej pozwalajacej na uwalnianie sie glikokortykosteroidu, nalezacego do grupy skladajacej z (22RS)-16a,17a-butylidenodioksy-11ß,21-dihydroksypregna-1,4-dieno-3,2-dionu (I), epimeru 22R zwiazku (I), (22RS)-16a , 17a-butylidenodioksy-6a,9a-difluoro-11ß ,21 -dihydroksypregna-1,4-dieno-3,2-dionu (III), epimeru 22R zwiazku (III), (22RS)-21acetoksy-16a ,17a-butylidenodioksy-11ß-hydroksypregna-1,4-dieno-3,2- dionu (IA), epimeru 22R zwiazku (1A), 21-octan (22RS)-21-acetoksy-16a ,17a-butylidenodioksy-6a,9a-difluoro-11ß- hydroksyfluoropregna-1,4-dieno-3,2-dionu(IIIA), epimeru 22R zwiazku(IIIA), (20RS)-16a ,17a-butylidenodioksy- 11ß-hydroksyandrosta-1,4-dieno-3-on-17ß -karboksylanu metylu(VI), epimeru 20R zwiazku(VI), 120RS)-16a,17a- butylidenodioksy-6a,9a-difluoro-1 1 ß -hydroksyandrosta-1,4-dieno-3-on-17ß -karboksylanu metylu (VIII), epimeru 20R zwiazku(VIII), (22RS)-16a ,17a-butylidenodioksy-6a,9a-difluoro-11ß-hydroksy-3,20-dioksypregna-1,4-dieno- 21-esanu metylu (IX) i epimeru 22R zwiazku (IX), formy zapobiegajacej uwalnianiu glikokortykosteroidu w plynie zoladkowym, lecz umozliwiajacej jego uwalnianie w plynach jelitowych z szybkoscia pozwalajaca na leczenie dotknietych choroba przewodu jelitowego, znamienny tym, ze wytwarza sie rdzen z dopuszczalnych farmaceutycznie nosników z jednorodnie rozprowadzonym w nim, okreslonym powyzej glikokortykosteroidem i ewentualnie otacza sie ten rdzen warstwa polimeru nierozpuszczalnego w wodzie, mieszaniny polimerów nierozpuszczalnych w wodzie lub mieszaniny rozpuszczalnych w wodzie i polimerów nierozpuszczalnych w wodzie, albo rdzen z ziarna wykonanego z substancji obojetnego otacza sie warstwa okreslonego powyzej glikokortykosteroidu i polimeru rozpuszczalnego w wodzie lub nierozpuszczalnego w wodzie, po czym tak powleczone rdzenie otacza sie blona z blonotwórczego, anionowego polimeru karboksylowego lub z mieszaniny blonotwórczego, anionowego polimeru karboksylowego z polimerem nierozpuszczalnym w wodzie, pozwalajaca na uwolnienie sie glikokortykosteroidu z peletek w plynach jelitowych z szybkoscia pozwalajaca na leczenie tej czesci przewodu jelitowego, w której wystepuje choroba, przy czym blona stanowi od 1 do 50% wagowych calkowitego ciezaru powleczonych peletek. P L 166506 B 1 PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania formy peletkowej pozwalającej na uwalnianie się glikokortykosteroidu.
Zapalna choroba jelit jest określeniem odnoszącym się generalnie do dwóch chorób, to jest wrzodziejącego zapalenia okrężnicy i choroby Crohn'a.
Wrzodziejące zapalenie okrężnicy jest chroniczną chorobą zapalną o nieznanej etiologii, dotykającą jedynie jelita grubego i, z wyjątkiem przypadków bardzo poważnych, ograniczoną do śluzówki jelita. Przebieg choroby może być ciągły lub nawracający, łagodny lub ciężki. Jest ona uleczalna na drodze całkowitego wycięcia okrężnicy, które może być konieczne w przypadkach ostrej, ciężkiej choroby lub choroby chronicznej, nieustępującej. Większość chorych na wrzodziejące zapalenie okrężnicy jest jednakże leczona środkami farmakologicznymi.
Choroba Crohn'a jest również chroniczną chorobą zapalną o nieznanej etiologii, lecz w przeciwieństwie do wrzodziejącego zapalenia okrężnicy, może dotykać dowolnej części jelit. Chociaż uszkodzenia mogą rozpoczynać się powierzchniowo, proces zapalny rozszerza się poprzez ściankę jelita do węzłów chłonnych. Podobnie jak przy wrzodziejącym zapaleniu okrężnicy, przebieg choroby może być łagodny lub ciężki, ciągły lub nawracający, lecz w przeciwieństwie do wrzodziejącego zapalenia okrężnicy, nie jest ona uleczalna poprzez resekcję zajętego odcinka jelita. Większość chorych na chorobę Crohn'a trafia po jakimś czasie na chirurgię,jednakże późniejsze nawroty są powszechne, a ciągłe leczenie nieoperacyjne jest normalnie stosowane.
W leczeniu ostrych ataków wrzodziejącego zapalenia okrężnicy prawie niezmiennie stosuje się glikokortykosteroidy takie, jak prednizolon lub octan prednizolonu, które są podawane w ostrych atakach i nawrotach doustnie lub miejscowo za pomocą wlewów.
Po uzyskaniu remisji, lekiem wybieranym jako użyteczny w leczeniu podtrzymującym wrzodziejącego zapalenia okrężnicy jest sulfasalazyna. Lek ten jednakże powoduje znaczną liczbę działań ubocznych z absorbcją części sulfapirydynowej cząsteczki z okrężnicy. Ostatnio opracowano związki, zawierające jedynie część kwasu 5-aminosalicylowego; są one równie skuteczne jak sulfasalazyna i nie mają sulfapirydynowych działań ubocznych lecz mają własne działania uboczne, a zwłaszcza powodują biegunkę.
Glikokortykosteroidy nie są stosowane do podtrzymywania remisji wrzodziejącego zapalenia okrężnicy; dawki, które nie powodowałyby nieakceptowalnych działań ubocznych są nieskuteczne
166 506 i chorzy wymagający do zwalczenia swojej choroby długotrwałego stosowania wysokich dawek glikokortykosteroidów są niezmiennie leczeni przez całkowite wycięcie okrężnicy.
Podobnie jak w przypadku wrzodziejącego zapalenia okrężnicy, glikokortykosteroidy są wybierane jako użyteczne w leczeniu ciężkiej czynnej choroby Crohn'a, ale najlepiej tylko do osiągnięcia remisji, po czym powinny być odstawione. Jednakże ciągle zbyt często choroba nie ustępuje w stopniu satysfakcjonującym i glikokortykosteroidy mogą być niezbędne do utrzymania stanu zahamowania objawów. W lżejszych przypadkach stosowana jest również sulfasalazyna, zwłaszcza gdy choroba zajęła okrężnicę.
Bardzo często w chorobie Crohn'a początkowe leczenie nieoperacyjne jest nieskuteczne, a znaczenie ma tylko leczenie objawowe, to jest środki przeciwbólowe znoszące ból i opiaty hamujące biegunkę. Większość chorych w końcu wymaga operacji chirurgicznej.
Z europejskiego opisu patentowego nr 278 174 znana jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca propionian fluticasone, wytwarzana znanymi metodami, w postaci powoli uwalnianej, uwalnianej z opóźnieniem lub uwalnianej w pewnym umiejscowieniu.
Wyniki badań wskazują, że kompozycje otrzymane sposobem według wynalazku mogą być korzystnie stosowane w leczeniu wrzodziejącego zapalenia okrężnicy, w tym także samoistnego zapalenia odbytu oraz pewnych aspektów choroby Crohn'a, drogą doustną.
We wrzodziejącym zapaleniu okrężnicy kompozycje mogą być stosowane do leczenia zarówno czynnej jak i chronicznej choroby ciągłej oraz w leczeniu zapobiegającym nawrotom (to jest jako leczenie podtrzymujące po osiągnięciu remisji).
W chorobie Crohn'a kompozycje mogą być stosowane w leczeniu zapalenia okrężnicy Crohn'a w fazie czynnej oraz w leczeniu zapobiegającym nawrotom, a także w leczeniu jelita cienkiego w zapobieganiu nawrotom (to jest leczenie podtrzymujące).
Stwierdzono, że zdefiniowane powyżej choroby mogą być leczone za pomocą następujących steroidów przeciwzapalnych:
(22RS)-16a,17a-butylidenodioksy-11j3,21-dihydroksypregna-1,4-dieno-3,2-dion [I]; epimer 22R związku [I], (22RS)-16α, 17a-butylidenodioksy-9a-fluoro-11j3,21 -dihydroksypregna-1,4-dieno-3,2-dion [II]; epimer 22R związku [II], (22RS)-16a,17a-butylidenodioksy-6a,9a-difluoro-11j3,21-dihydroksypregna-1,4-dieno3.2- dion[III]; epimer 22R związku [III], (22RS)-21-acetoksy-16a,17a-butylidenodioksy-11)8-hydroksypregna-1,4-dieno-3,2dion [IA]; epimer 22R związku [IA], (22RS)-21 -acetoksy-16α, 17a-butylidenodioksy-9a-fluoro-11 β-hydroksypregna-1,4-dieno3.2- dion [IIA]; epimer 22R związku [IIA],
-octan (22RS)-21 -acetoksy- 16a, 17a-butylidenodioksy-6a,9a-difluoro-11 β-hydroksyfluoropregna-1,4-dieno-3,2-dion[IIIA]; epimer 22R związku[IIIA], (22RS)-16a,17a-butylidenodioksy-11/3, 21-dihydroksypregn-4-eno-3,20-dion [IV]; epimer 22R związku [IV], (22RS)-16a,17a-pentylidenodioksy-11jS,21-dihydroksypregn-4-eno-3,20-dion [V]; epimer 22R związku [V], (22RS)-acetoksy- 16α, 17a-butylidenodioksy-11 β ,21 -dihydroksypregn-4-eno-3,20-dion [IV A] ;epimer związku [IVA], (22RS)-21-acetoksy-16a,17a-pentylidenodioksy-11jS,21-dihydroksypregn-4-eno-3,20dion[VA]; epimer 22R związku [VA], (20RS)-16a, 17a-butylidenodioksy- 11j3-hydroksyandrosta-1,4-dien-3-on- 17j3-karboksylan metylu [VI]; epimer 20R związku [VI], (20RS)-16α, 17a-butylidenodioksy-9a-hydroksyandrosta-1,4-dien-3-on-17j8-karboksylan metylu [VII]; epimer 20R związku [VII], (20RS)-16a, 17a-butylidenodioksy-6a,9a-difluoro-11 β-hydroksyandrosta-1,4-dien-3-on-17βkarboksylan metylu [VIII]; epimer 20R związku [VIII], (22RS)-16a,17a-butylidenodioksy-6a,9a-difluoro-11j8-hydroksy-3,20-dioksypregna-1,4dieno-21-esan metylu [IX]; epimer 22R związku [IX].
166 506
Związek II ma zatwierdzoną nazwę „budesonid“.
Szczególnie preferowanymi związkami są związek [I] i jego epimer 22R.
Budesonid i związki [II], [IA], [IIA] i [IIIA] są opisane i zastrzeżone w szwedzkim opisie patentowym nr 378 109. Budesonid jest znany jako związek posiadający czynność przeciwzapalną i korzystny stosunek efektów miejscowych do efektów układowych przy stosowaniu miejscowo na skórę lub do płuc przez inhalacje, w porównaniu z prednizonem, prednizolonem i innymi glikokortykosteroidami. Budesonid jest silnie działającym steroidem, stosowanym pomyślnie w miejscowym leczeniu astmy i kataru (via aerozol). Trwają także kontrolowane próby stosowania wlewów budesonidu w miejscowym leczeniu zapalenia odbytu i dystalnego wrzodziejącego zapalenia okrężnicy (Danielsson et al: A controlled randomized trial of budesonide versus prednisolone retention enemes in active distal ulcerative colitis, Scand. J. Gastroenterol. 22: 987 - 992,1987 oraz Danielsson et al: Controlled trial of budesonide enema and placebo in proctitis and distal ulcerative colitis. Scand. J. Gastroenterol. 24. supplement 159:88). Opisano doustne stosowanie budesonidu w leczeniu fazy czynnej choroby Crohn'a jelita cienkiego (Wolman SL: Use of orak budesonide in a patient with small bowel Crohn'a disease and previous pseudotumor cerebri secondary to steroids. Scand. J. Gastroenterol. 24. Supplement 158: 146- 147).
Charakteiystyczną cechą budesonidu przy stosowaniu go w leczeniu tych chorób jest silny efekt przeciwzapalny w miejscu zastosowania przy bardzo niskim udziale niepożądanych glikokortykosteroidowych ubocznych działań układowych. Niski udział układowych działań ubocznych budesonidu jest rezultatem znacznego metabolizmu wątrobowego pierwszej fazy, transformującego budesonid w znacznie mniej czynne metabolity.
Szczególnie obiecujący w doustnym leczeniu opisanych chorób zapalnych jelit wydaje się epimer 22R budesonidu, ponieważ w porównaniu z budesonidem charakteryzuje się silniejszym działaniem i jest szybciej metabolizowany przez wątrobę, a zatem jest mniej dostępny w krążeniu układowym i powoduje mniej niepożądanych działań układowych.
Epimery 22R związków [I], [II], [III], [IA], [IIA] i [III] są opisane i zastrzeżone w szwedzkim opisie patentowym nr 378 110.
Związki [IV], [V], [IVA], [V] i ich epimery 22R są opisane i zastrzeżone w europejskim opisie patentowym nr 54 010.
Związki [VI], [VII] i [VIII] i ich epimery 22R są opisane i zastrzeżone w europejskim zgłoszeniu patentowym nr 143 764.
Związek [IX] i jego epimer 22R są opisane i zastrzeżone w europejskim zgłoszeniu patentowym nr 232 690.
Niespodziewanie okazało się, że przedstawione powyżej glikokortykosteroidy, podawane korzystną drogą doustną, są potencjalnie bardzo korzystne w leczeniu opisanych tu przedtem chorób zapalnych jelit.
Wymienione powyżej związki reprezentują zatem potencjalnie bardzo duży postęp w stosunku do innych glikokortykosteroidów, wywierających swoje działanie układowe oraz w stosunku do innych leków, stosowanych uprzednio w leczeniu choroby Crohn'a, zwłaszcza jeżeli chodzi o unikanie układowych działań ubocznych, normalnie towarzyszących terapii glikokortykosteroidowej. Znaczny metabolizm wątrobowy pierwszej fazy leku umożliwia jego bezpieczne stosowanie w leczeniu podtrzymującym choroby, jak również uzyskiwanie remisji w fazie ostrej. Aczkolwiek choroba Crohn'a jest chorobą pospolitą, jest to jednak schorzenie chroniczne i często wycieńczające, a więc korzyści z bezpieczniejszego i bardziej skutecznego sposobu leczenia są duże.
We wrzodziejącym zapaleniu okrężnicy lek może pomóc zmniejszyć liczbę pacjentów, którzy muszą poddać się operacji chirurgicznej, a ponadto brak działań układowych umożliwia stosowanie leku w leczeniu podtrzymującym po osiągnięciu remisji.
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania formy peletkówej kompozycji farmaceutycznej, zawierającej zdefiniowane tu glikokortykosteroidy, mające zastosowanie w leczeniu drogą podawania doustnego opisanych wyżej chorób jelit.
Sposób leczenia tych chorób jelit polega na podawaniu ludziom lub zwierzętom, cierpiącym na wspomnianą chorobę jelit, drogą doustną, skutecznej dawki glikokortykosteroidu w przewidzianej postaci.
166 506
Formy peletkowe wytwarzane sposobem według wynalazku mają pewną istotną zaletę w porównaniu ze znanymi kompozycjami podobnego typu. Znane kompozycje uwalniają substancję leczniczą powoli, bądź z opóźnieniem albo uwalniają ją w pewnym umiejscowieniu. Kompozycje do powolnego uwalniania uwalniają substancję leczniczą z pewną szybkością, która jest mniejsza od szybkości natychmiastowego uwalniania. Kompozycje uwalniane z opóźnieniem lub w określonym miejscu uwalniają substancję leczniczą po upływie pewnego czasu, jednak bez określonego tempa uwalniania, powodując w przypadku umiejscowionego uwalniania utrzymywanie pewnego stężenia substancji leczniczej w tkance docelowej. Regulacja uwalniania może więc być czasowa, przestrzenna albo czasowo-przestrzenna.
Sposób według wynalazku pozwala na otrzymywanie peletek, które są lokalizowane w ciele pacjenta w przewidzianym z góry organie docelowym, czyli w jelicie cienkim albo w okrężnicy, dzięki czemu osiąga się optymalizację skutku leczniczego/skutku ubocznego. Przez zastosowanie właściwej kolejności poszczególnych czynności przy wytwarzaniu peletek, właściwego układu i składnika rdzenia i powłoki lub powłok istnieje możliwość ścisłego zaplanowania tempa uwalniania substancji leczniczej w określonym organie.
Znane kompozycje podobnego typu nie pozwalają na tak dokładne zaplanowanie dawkowania leku.
Czas przejścia przez przewód żołądkowo-jelitowy jest dla różnych form dawkowania raczej dobrze znany. Po wyjściu formy z żołądka przejście przez jelito małe trwa od 3 do 5 godzin. Czas przebywania w jelicie grubym jest znacznie dłuższy i wynosi 25 do 50 godzin. Idealnie przez cały czas przebywania formy w żołądku nie powinno następować uwalnianie leku z formy. Jeśli zamierza się leczyć chorobę Crohn'a w jelicie cienkim, uwalnianie powinno trwać przez około 5 godzin od opuszczenia przez formę żołądka. Jeśli zamierza się leczyć jelito grube, uwalnianie leku idealnie powinno rozpocząć się w kątnicy i trwać do 50 godzin.
W celu otrzymania kompozycji glikokortykosteroidów do leczenia chorób zapalnych jelit zastosowano specjalne techniki farmaceutyczne sporządzania form leku. Glikokortykosteroid musi mieć szansę osiągnięcia dotkniętej stanem zapalnym części jelita w wystarczającym stężeniu i przez czas wystarczający do wywarcia swojego miejscowego działania, w przypadku choroby Crohn'a na całe jelito lub tylko na jelito cienkie, w przypadku wrzodziejącego zapalenia okrężnicy na kątnicę, okrężnicę i odbytnicę.
Stwierdzono, że formą spełniającą powyższe wymaganiajest kompozycja wielojednostkowa w kapsułce. W leczeniu wrzodziejącego zapalenia okrężnicy kompozycja musi być sformułowana w ten sposób, aby glikokortykosteroid uwalniał się przede wszystkim podczas przejścia przez okrężnicę. W leczeniu choroby Crohn'a kompozycja powinna być formułowana w ten sposób, aby glikokortykosteroid uwalniał się przede wszystkim podczas przejścia przez jelito cienkie. Można to osiągnąć, powlekając jednostki zawierające glikokortykosteroid powłoką nierozpuszczalną w soku żołądkowym i/lub powłoką zapewniającą powolne uwalnianie. Takie formy farmaceutyczne glikokortykosteroidów są nowe. Nowość ta winna być rozumiana tak, że nowe są te preparaty wytwarzane sposobem według wynalazku zawierające glikokortykosteroid działający na jelita ewentualnie w powoli uwalnianej powłoce, które wykonano w takiej formie, żeby uwalnianie glikokortykosteroidu następowało podczas przechodzenia przez okrężnicę w przypadku preparatów do leczenia wrzodziejącego zapalenia okrężnicy a podczas przechodzenia przez jelito cienkie w przypadku preparatów do leczenia choroby Crohn'a.
Odpowiedni w leczeniu zdefiniowanych tu chorób jelit zakres dawkowania wynosi 2-20 mg, podzielonych na 1 do 4 dawek w okresie 24-godzinnym.
Jednostki mają rozmiar od 0,3 do 5 mm, korzystnie od 0,5 do 2 mm. Jednostki są podawane w twardych kapsułkach żelatynowych, których rozmiar zależy od podawanej dawki. Każda jednostka składa się z rdzenia, warstwy pierwszej, naniesionej na rdzeń oraz warstwy drugiej, naniesionej na warstwę pierwszą.
Rdzeń składa się z ziarna wykonanego z substancji obojętnej, na które nanosi się glikokortykosteroid lub z ziarna zawierającego jednorodnie rozprowadzony glikokortykosteroid. Ziarna mogą być wykonane z jednej lub więcej substancji farmaceutycznie dopuszczalnych takich, jak na przykład cukier, skrobia, celuloza mikrokrystaliczna, woski i polimeryczne środki wiążące.
166 506
Pierwsza warstwa na ziarnach wykonanych z substancji obojętnej zawiera glikokortykosteroid i polimer rozpuszczalny w wodzie lub polimer nierozpuszczalny w wodzie, który działa jako środek wiążący dla glikokortykosteroidu oraz jako warstwa ograniczająca szybkość uwalniania glikokortykosteroidu. Takimi polimerami mogą być pochodne celulozy, polimery akrylowe, kopolimery akrylowe, polimery winylowe oraz inne pochodne polimerów wysokocząsteczkowych lub polimerów syntetycznych takie, jak metyloceluloza, hydroksypropyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, etyloceluloza, octan celulozy, poliwinylopirolidon, octan poliwinylopirolidonu, polioctan winylu, polimetakrylany i kopolimery etylenu z octanem winylu lub ich kombinacje. Korzystnymi polimerami błonotwórczymi są etyloceluloza lub kopolimery estrów kwasów akrylowego i metakrylowego (EudragitNE, EudragitRL, EudragitRS) w formie dyspersji wodnej.
Ewentualna pierwsza, ograniczająca szybkość warstwa na ziarnach, zawierających jednorodnie rozprowadzony glikokortykosteroid, składa się z polimeru nierozpuszczalnego w wodzie lub mieszaniny polimerów nierozpuszczalnych w wodzie lub mieszaniny polimerów.rozpuszczalnych i nierozpuszczalnych w wodzie, wymienionych powyżej.
Polimery tworzące warstwę drugą mogą być wybrane z grupy anionowych polimerów karboksylowych, nadających się do celów farmaceutycznych, trudno rozpuszczalnych przy niskim pH i rozpuszczalnych przy wyższym pH, których granice rozpuszczalności leżą w przedziale wartości pH od pH4 do pH7,5, składającej się z octanoftalanu celulozy, octanotrimelitanu celulozy, ftalanu hydroksypropylometylocelulozy, ftalanu polioctanu winylu i polimerów kwasu akrylowego, na przykład częściowo zestryfikowanych polimerów metakrylowego, takich jak Eudragit L, L100 - 55 i Eudragit S. Polimery te mogą być stosowane pojedynczo lub w kombinacji ze sobą, lub w kombinacji z polimerami nierozpuszczalnymi w wodzie, wymienionymi poprzednio. Korzystnymi polimerami są Eudragity w formie dyspersji wodnych. Anionowy polimer karboksylowy stanowi 25 do 100% całkowitej zawartości polimeru.
Powłoki mogą ewentualnie zawierać inne farmaceutycznie dopuszczalne substancje, ulepszające właściwości polimerów błonotwórczych takie, jak plastyfikatory, środki antyadhezyjne, środki powierzchniowo czynne oraz substancje przyspieszające dyfuzję lub opóźniające dyfuzję.
Odpowiednimi plastyfikatorami są estry kwasu ftalowego, tricetyna, sebacynian dibutylu, monoglicerydy, estry kwasu cytrynowego i glikole polietylenowe. Preferowane plastyfikatory to cytrynian acetylotributylu i cytrynian trietylu.
Odpowiednimi środkami antyadhezji są talk i stearyniany metali.
Ilość pierwszej warstwy powlekającej, naniesionej na jednostki leży normalnie w zakresie od 0,5 do 30% wagowych, korzystnie w zakresie od 1 do 15% wagowych. Ilość ta uwzględnia w stosowanym przypadku także wagę steroidu. Ilość drugiej warstwy powlekającej, (błony) naniesionej na jednostki, leży normalnie w zakresie od 1 do 50% wagowych, korzystnie od 2 do 25% wagowych, w przeliczeniu na wagę powlekanych jednostek. Pozostałość stanowi waga ziarna.
Sposób wytwarzania formy peletkówej o kontrolowanym uwalnianiu według wynalazku polega na tym, że ziarno wykonane z substancji obojętnej zamyka się w warstwie glikokortykosteroidu określonego powyżej i polimeru rozpuszczalnego w wodzie lub polimeru nierozpuszczalnego w wodzie, albo ziarno zawierające jednorodnie rozprowadzony, określony powyżej glikokortykosteroidu ewentualnie zamyka się w warstwie polimeru rozpuszczalnego w wodzie lub mieszaniny polimerów nierozpuszczalnych w wodzie lub mieszaniny polimerów rozpuszczalnych w wodzie i nierozpuszczalnych w wodzie, po czym warstwę tę zamyka się w błonie z błonotwórczego anionowego polimeru karboksylowego lub mieszaniny błonotwórczego anionowego polimeru karboksylowego i polimeru nierozpuszczalnego w wodzie. Sposób ten pozwala na uwalnianie określonego wyżej glikokortykosteroidu w przedstawiony powyżej sposób.
Forma peletkowa o kontrolowanym uwalnianiu otrzymana sposobem według wynalazku składa się z:
i) rdzenia składającego się z ziarna wykonanego z substancji obojętnej albo ziarna zawierającego jednorodnie rozprowadzony glikokortykosteroid, i ii) w przypadku rdzenia składającego się z ziarna wykonanego z substancji obojętnej, warstwy
a) glikokortykotyeroidu, wybranegozgrupy skłydającej się z nastęnującychzwiązków: (22RS)-16ct, 17α-eutylidenrdiokjy-11/3,21 -dihydrrksypreyna-1,4-dieno-3,2-dion [I]; epimer
22R związku [I],
166 506 (22RS)-16σ, 17a-butylidenodioksy-6cr,9cr-difluoro-11/3,21 -dihydroksypregna-1,4-dieno3,2-dion[III]; epimer 22R związku [III], (22RS)-21-acetoksy-16cr,17a-butylidenodioksy-ll/3-hydroksypregna-l,4-dieno-3,2dion [IA]; epimer 22R związku [IA],
-octan (22RS)-21-acetoksy-16α, 17a-butylidenodioksy-6a,9a-difluoro-11/3-hydroksyfluoropregna-l,4-dieno-3,2-dion[IIIA]; epimer 22R związku [IIIA], (20RS)-16α, 17a-butylidenodioksy-11/3-hydroksyandrosta-1,4-dieno-3-on-17/3-karboksylan metylu [VI]; epimer 20R związku [VI], (20RS)-16α, 17a-butylidenodioksy-6a,9a-difluoro-11/3-hydroksyandrosta-1,4-dieno-3-on 17/3karboksylan metylu [VIII]; epimer 20R związku [VIII], (22RS)-16cr, 17a-butylidenodioksy-6or,9a-difluoro-11 /3-hydroksy-3,20-dioksypregna-1,4-dieno21-esan metylu [IX], i epimer 22R związku [IX], i
b) farmaceutycznie dopuszczalnego rozpuszczalnego lub nierozpuszczalnego w wodzie polimeru błonotwórczego lub w przypadku rdzenia składającego się z ziarna zawierającego określony powyżej glikokortykosteroid jednorodnie rozprowadzony, ewentualnie warstwy farmaceutycznie dopuszczalnego polimeru błonotwórczego nierozpuszczalnego w wodzie lub mieszaniny polimerów nierozpuszczalnych w wodzie lub mieszaniny polimerów rozpuszczalnych i nierozpuszczalnych w wodzie, i iii) błony otaczającej rdzeń i warstwę pierwszą, zawierającej farmaceutycznie dopuszczalny błonotwórczy anionowy polimer karboksylowy, trudno rozpuszczalny przy niskim pH lecz rozpuszczalny przy wyższym pH, pojedynczy lub w kombinacji z farmaceutycznie dopuszczalnym polimerem błonotwórczym nierozpuszczalnym w wodzie, przy czym grubość warstwy lub błony i/lub stosunek anionowego polimeru karboksylowego do polimeru nierozpuszczalnego są takie, że zapobiegają uwalnianiu wspomnianego glikokortykosteroidu z peletki w płynach żołądkowych lecz umożliwiają jego uwalnianie w płynach jelitowych z szybkością pozwalającą na leczenie dotkniętych chorobą części przewodu jelitowego, to jest szybkością odpowiadającą czasowi uwalniania in vivo od 1 do 50 godzin, korzystnie od 5 do 10 godzin przy leczeniu jelita cienkiego i od 25 do 50 godzin przy leczeniu jelita grubego, zaś wspomniana szybkość mierzona jest in vitro jako szybkość rozpuszczania wspomnianej jednostki w sztucznych płynach żołądkowych i jelitowym w przepływie przez komorę z prędkością 8 ml/min w temperaturze 37°C, i odpowiada, dla jednostek mających służyć do leczenia jelita cienkiego, następującym wielkościom:
a) po 2 godzinach uwalniania się nie więcej niż 10%, korzystnie nie więcej niż 5% całkowitej ilości glikokortykosteroidu,
b) po 2 godzinach w sztucznym płynie jelitowym w urządzeniu uwalniania się od 15 do 55%, korzystnie od 20 do 50% całkowitej ilości glikokortykosteroidu,
c) po 4 godzinach w sztucznym płynie jelitowym w urządzeniu uwalnia się od 35 do 80%, korzystnie od 40 do 70% całkowitej ilości glikokortykosteroidu,
d) po 8 godzinach w sztucznym płynie jelitowym w urządzeniu uwalnia się nie mniej niż 60%, korzystnie od 60 do 90% całkowitej ilości glikokortykosteroidu,
e) po 12 godzinach w sztucznym płynie jelitowym w urządzeniu uwalnia się nie mniej niż 80%, całkowitej ilości glikokortykosteroidu, a dla jednostek mających służyć do leczenia jelita grubego:
a) po 2 godzinach w sztucznym płynie jelitowym w urządzeniu uwalnia się nie więcej niż 10%, korzystnie nie więcej niż 5% całkowitej ilości glikokortykosteroidu,
b) po 4 godzinach w sztucznym płynie jelitowym w urządzeniu uwalnia się od 5 do 30%, korzystnie od 10 do 30% całkowitej ilości glikokortykosteroidu,
c) po 12 godzinach w sztucznym płynie jelitowym w urządzeniu uwalnia się od 20 do 65%, korzystnie od 35 do 55% całkowitej ilości glikokortykosteroidu,
d) po 24 godzinach w sztucznym płynie jelitowym w urządzeniu uwalnia się od 40 do 95%, korzystnie od 55 do 85% całkowitej ilości glikokortykosteroidu,
e) po 48 godzinach w sztucznym płynie jelitowym w urządzeniu uwalnia się nie mniej niż 70%, korzystnie nie mniej niż 80% całkowitej ilości glikokortykosteroidu.
166 506 9
W jednej z postaci wykonania peletka posiada pod błoną otaczającą warstwę, zawierającą budesonid lub jego epimer 22R oraz polimer rozpuszczalny albo nierozpuszczalny w wodzie.
W innej postaci wynalazku jako polimer, w którym osadzony jest budesonid lub jego epimer 22R, stosuje się octan poliwinylopirolidonu, metylocelulozę, hydroksypropylocelulozę, poliwinylopirolidon lub hydroksypropylometylocelulozę, albo alternatywnie etylocelulozę, octan celulozy, polioctan winylu, kopolimer etylenu z octanem winylu lub kopolimery estrów kwasu akrylowego i metakrylowego, przy czym pod błoną stosuje się ewentualnie warstwę, zawierającą polimer nierozpuszczalny w wodzie lub mieszaninę polimerów nierozpuszczalnych w wodzie, lub mieszaninę polimerów rozpuszczalnych w wodzie i polimerów nierozpuszczalnych w wodzie i określony wyżej materiał polimeryczny.
W jeszcze innej postaci warstwa, zawierająca budesonid lub jego epimer 22R i polimer rozpuszczalny albo nierozpuszczalny w wodzie, zawiera jeden lub więcej składników dodatkowych takich, jak plastyfikatory, środki antyadhezyjne i środki powierzchniowo czynne, przy czym korzystnie warstwa stanowi od 0,5 do 30%, korzystnie od 1 do 15% całkowitej wagi powleczonych peletek.
Anionowy polimer karboksylowy stosuje się korzystnie w ilości wynoszącej 25 do 100% całkowitej zawartości polimeru. Korzystnym anionowym polimerem karboksylowym jest octanoftalan celulozy, octanotrimelitan celulozy, ftalan polioctanu winylu, ftalan hydroksypropylometylocelulozy lub częściowo zestryfikowane polimery kwasu metakrylowego.
Jako polimer nierozpuszczalny w wodzie stosuje się korzystnie etylocelulozę, octan celulozy, polioctan winylu, kopolimer etylenu z octanem winylu lub kopolimer estrów kwasu akrylowego i metakrylowego.
W powleczonych peletkach wytwarzanych sposobem według wynalazku błona stanowi od 1 do 50%, korzystnie od 2 do 25% całkowitej wagi peletek.
Korzystnie jako rdzeń stosuje się budesonid lub jego epimer 22R, jednorodnie rozproszony w farmaceutycznie dopuszczalnym nośniku lub ziarno wykonane z obojętnej substancji, mające średnicę korzystnie od 0,2 do 1,0 mm.
W leczeniu chorób jelit mogą być stosowane następujące formy peletkowe otrzymane sposobem według wynalazku.
W przykładach stosowano nazwy handlowe, które mają następujące znaczenie: aguacoat oznacza wodną dyspersję etylocelulozy, polysorbate oznacza estry kwasu tłuszczowego z polioksyetylenosorbitem, antifoam dimetylopolisiloksan, a polyvidone oznacza poliwinylopirolidon.
Przykład I.
Mikronizowany budesonid | mg na kapsułkę 1,0 |
Kulki cukrowe | 321 |
Aąuacoat ECD 30 | 6,6 |
Cytrynian acetylotributylu | 0,5 |
Polysorbate 80 | 0,1 |
EudragitL 100-55 | 17,5 |
Cytrynian trietylu | |
Talk | 8,8 |
Antifoam MMS (środek przeciwpienny) | 0,01 |
Budesonid (32,2 g) łącznie z cytrynianem acetylotributylu (15,8 g) zawieszono w dyspersji Aąuacoat ECD 30 (0,70 kg) za pomocą Polysorbate 80 (0,42 g). Mieszaninę napylano na kulki cukrowe (10,2 kg) w urządzeniu fluidyzacyjnym. Następnie na kulki napylano powłokę nierozpuszczalną w soku żołądkowym, zawierającą dyspersję Eudragitu L100-55 (Eudragit L100-55 (0,558 kg), cytrynian trietylu (55,8 g), talk (0,279 kg), Antifoam MMS (0,44 g) i Polysorbate 80 (2,79 g). Peletki wysuszono w urządzeniu fluidyzacyjnym, przesiano i napełniono nimi kapsułki żelatynowe.
Wykończone peletki poddano następnie testowi rozpuszczania w sposób następujący:
Aparatura: Komory przeływowe (Sotax Dissotest CE6, wyposażony w komory 12 mm) przy prędkości przepływu 8 ml/min i w temperaturze 37°C.
166 506
Medium: Sztuczny płyn żołądkowy (SGF), pH 1,2 i sztuczny płyn jelitowy (SIF), pH7,5 według farmakopei St. Zjedn. Ameryki, bez enzymów.
Metoda: 2,8 g peletek dla testu rozpuszczania w sztucznym płynie żołądkowym i 1,4 g peletek dla testu rozpuszczania w sztucznym płynie jelitowym, umieszczono w komorach i rozpoczęto test. W określonych okresach czasu pobierano próbki i analizowano je na zawartość budesonidu metodą chromatografii cieczowej. Obliczano procent rozpuszczenia w każdym punkcie czasowym. Wyniki przedstawiono w tabeli 1.
Tabela 1
Rozpuszczenie budesonidu z przykładu I
Medium | Procent rozpuszczenia po (godziny) | ||||
1 | 2 | 4 | 8 | 12 | |
SGF | 1 | 2 | 3 | - | - |
SIF | 34 | 53 | 75 | 92 | 97 |
Przykład II.
mg na kapsułkę
Budesonid mikronizowany 2,0
Kulki cukrowe 292
Aquacoat ECD 30 4,i8
Cytrynian acetylotributylu 0,4
Polysorbate 80 0,01
Eudragit NE30D 17,,5
Eudragit S100 11,5
Talk H,5
Budesonid (3,5 g) łącznie z cytrynianem acetylotributylu (0,63 g) zawieszono w dyspersji Aquacoat ECD 30 (28,0 g) za pomocą Polysorbate 80 (0,02 g). Mieszaninę napylono na kulki cukrowe (510g) w urządzeniu fluidyzacyjnym. Następnie na kulki napylono powłokę ograniczającą szybkość i nierozpuszczalną w soku żołądkowym, składającą się z EudragituS100 (30,0 g) i talku (30,0 g), zawieszonych w dyspersji Eudragitu NE30D (100 g) za pomocą Polysorbate 80 (0,3 g). Peletki wysuszono, przesiano i napełniono nimi kapsułki żelatynowe.
Wykończone peletki poddano następnie testowi rozpuszczania w sposób następujący:
Aparatura: Komory przepływowe (Sotex Dissotest CE6, wyposażony w komory 12 mm) przy prędkości przepływu 8 ml/min i w temperaturze 37°C.
Medium: Sztuczny płyn żołądkowy (SCF), pH 1 ,2 i sztuczny płyn jelitowy (SIF), pH7,5 według Farmakopei St. Zjedn. Ameryki, bez enzymów.
Metoda: 2,8 g peletek dla testu rozpuszczania w sztucznym płynie żołądkowym i dla testu rozpuszczania w sztucznym płynie jelitowym umieszczono w komorach i rozpoczęto test. W określonych okresach czasu pobierano próbki i analizowano je na zawartość budesonidu metodą chromatografii cieczowej. Obliczano procent rozpuszczenia w każdym punkcie czasowym. Wyniki przedstawiono w tabeli 2.
Tabela 2
Rozpuszczanie budesonidu z przykładu II
Medium | Procent rozpuszczenia po (godziny) | ||||||||
1 | 2 | 4 | 8 | 12 | 18 | 24 | 36 | 48 | |
SGF | 0 | 0 | 1 | - | - | - | - | - | |
SIF | 5 | 8 | 13 | 20 | 27 | 35 | 43 | 56 | 67 |
166 506
Przykład III.
mg na kapsułkę
Mikronizowany budesonid 2,0
Kulki cukrowe 305
Aąuacoat ECD 30 5,0
Cytrynian acetylotributylu 0,4
Polysorbate 80 0,14
Eudragit NE30D 12,6
EudragitS100 12,6
Talk 12,6
Budesonid (6,69 g) łącznie z cytrynianem aletylotributylu (1,26 g) zawieszono w dyspersji Aąuacoat ECD 30 (56,0 g) za pomocą Polysorbate 80 (0,04 g). Mieszaninę napylono na kulki cukrowe (1020 g) w urządzeniu fluidyzacyjnym. Następnie na kulki napylono powłokę ograniczającą szybkość i nierozpuszczalną w soku żołądkowym, składającą się z Eudragitu S100 (42,0 g) i talku (42,0 g), zawieszonych w dyspersji Eudragitu NE30D (140g) za pomocą Polysorbate 80 (0,42 g). Peletki wysuszono, przesiano i napełniono nimi kapsułki żelatynowe.
Wykończone peletki poddano następnie testowi rozpuszczania w sposób następujący:
Aparatura: Komory przepływowe (Sotex Dissotest CE6, wyposażony w komory 12 mm) przy prędkości przepływu 8 ml/min i w temperaturze 37°C.
Medium: Sztuczny płyn żołądkowy (SGF), pH 1,2 i sztuczny płyn jelitowy (SIF), pH7,5 według Farmakopei St. Zjedn. Ameryki, bez enzymów.
Metoda: 2,8 g peletek dla testu rozpuszczania w sztucznym płynie żołądkowym i 2,1 g peletek dla testu rozpuszczania w sztucznym płynie jelitowym umieszczono w komorach i rozpoczęto test. W określonych okresach czasu pobierano próbki i analizowano je na zawartość budesonidu metodą chromatografii cieczowej. Obliczano procent rozpuszczenia w każdym punkcie czasowym. Wyniki przedstawiono w tabeli 3.
Tabela 3
Rozpuszczanie budesonidu z przykładu III
Medium | Procent rozpuszczenia po (godziny) | |||||||
1 | 2 | 4 | 8 | 12 | 18 | 24 | 48 | |
SGF | 0 | 1 | 1 | - | - | - | - | - |
SIF | 6 | 10 | 17 | 27 | 35 | 46 | 55 | 80 |
Przykład IV mg na kapsułkę
Mikronizowany budesonid 0,,5
Kulki cukrowe 286
Aąuacoat ECD 30 24,2
Cytrynian acetylotributylu 1,,
Eudragit NE30D 12,,
EudragrtS100 U,,
Talk 11,,5
Budesonid (0,90 g) łącznie z cytrynianem acetylotributylu (1,82 g) zawieszono w dyspersji Aąuacoat 30 (144 g). Mieszaninę napylono na kulki cukrowe (510 g) w urządzeniu fluidyzacyjnym. Następnie na kulki napylono powłokę ograniczającą szybkość i nierozpuszczalną w soku żołądkowym, zawierającą EudragitS100 (22,5g) i talk (22,5g), zawieszonych w dyspersji Eudragitu NE30D (75,0 g). Peletki wysuszono, przesiano i napełniono nimi kapsułki żelatynowe.
166 506
Wykończone peletki poddano następnie testowi rozpuszczania 'w sposób następujący: Aparatura: Komory przepływowe (Sotey Dirsotdrt CE6, wyposażony w komory 12 mm) przy prędkości przepływu 8 ml/min i w temperaturze 37°C.
Medium: Sztuczny płyn żołądkowy (SGF), pH 1,2 i sztuczny płyn jelitowy (SIF), pH7,5 według Farmakopei St. Zjedn. Ameryki, bez enzymów.
Metoda: 2,8 g peletek dla testu rozpuszczania w sztucznym płynie żołądkowym i 2,1 g peletek dla testu rozpuszczania w sztucznym płynie jelitowym umieszczono w komorach i rozpoczęto test. W określonych okresach czasu pobierano próbki i analizowano je na zawartość buderdnidu metodą chromatografii cieczowej. Obliczano procent rozpuszczenia w każdym punkcie czasowym. Wyniki przedstawiono w tabeli 4.
Tabela 4
Rozpuszczanie bu4drdn-4a z przykładu IV
Medium | Procent rozpuszczenia po (godziny) | |||||
1 | 2 | 4 | 9 | 12 | 18 | |
SGF | 1 | 1 | 3 | - | - | - |
SIF | 7 | 15 | 29 | 50 | 67 | 84 |
Dane o absorpcji buddrdnidu z formy przygotowanej w przykładzie I.
Dwóch zdrowych ochotników przyjęło formę z przykładu I w ilości odpowiadającej 9 mg baddrdni4u. Próbki krwi pobierano w różnych punktach czasowych aż do 48 godzin po podaniu leku. Budesdni4 w próbkach surowicy oznaczano specyficzną metodą HPLC - RIA. Oceny procesu absorpcji dokonano metodą numerycznej derdnwolacji punkt po punkcie danych o stężeniu baddsdnidu w surowicy krwi. Wartości absorpcji wprowadzono do tego samego poziomu końcowego przez podzielenie wartości przez wartość absorpcji w końcowym punkcie czasowym, w którym absorpcję uznano za całkowitą. Wartości przedstawiono w tabeli 1. Absolutna biddostępność dla dwóch podmiotów wynosiła odpowiednio 10,8% i 9,6%. Dla porównania, absolutna bd4drtępndść kapsułek buderonidu o szybkim uwalniania wynosi 10 do 15%, a średni czas absorpcji jest krótszy niż 2 godziny. Z całych dawek, zaabsorbowanych przez dwa podmioty, odpowiednio 30% i 55% zostało zaabsorbowanych w okresie czasowym 2- 12 godzin. W tym przedziale czasowym absorpcja zachodzi prawdopodobnie podczas przejścia formy przez krętnicę, kątnicę i okrężnicę wstępującą.
Tabela IA
Absorpcja ba4drdni4u z przykładu I
Numer podmiotu | Procent absorpcji po (gd4z-nk) | ||||||
1 | 2 | 4 | 8 | 12 | 24 | 36 | |
3 | - | 7 | 14 | 23 | 37 | 83 | 100 |
5 | 13 | 39 | 61 | 85 | 94 | 99 | 100 |
Dane o absorpcji bu4eroni4u z formy przygotowanej w przykładzie II.
Dwóch zdrowych ochotników przyjęło formę z przykładu II w ilości odpowiadającej 20 mg ba4drdni4a każdy. Próbki krwi pobierano w różnych punktach czasowych aż do 72 godzin po podaniu leku. Budes^nid w próbkach surowicy oznaczano specyficzną metodą HPLC-RIA. Oceny procesu absorpcji dokonano metodą numerycznej dekonwolucji punkt po punkcie danych o stężeniu bu4esdni4a w surowicy krwi. Wartości absorpcji wprowadzono do tego samego pdzidma końcowego przez podzielenie wartości przez wartość absorpcji w końcowym punkcie czasowym, w którym absorpcję uznano za całkowitą. Wartości przedstawiono w tabeli 2. Absolutna biddostępność dla dwóch podmiotów wynosiła odpowiednio 3,1% i 2,3%. Dla porównania, absolutna bio4dstępność kapsułek ba4esoni4u o szybkim uwalnianiu wynosi 10 do 15%, a średni czas absorpcji jest krótszy niż 2 godziny. Z całych dawek, zaabsorbowanych przez dwa podmioty, odpowiednio 68% i 67% zostało zaabsorbowanych w okresie czasowym 6-36 godzin. W tym przedziale czasowym
166 506 13 absorpc^ zachodzi prawdopodobnie podczas przejścia formy przez kątnicę i okrężnicę - odbytnicę.
Tabela 2A
Absorpcja budesonidu z przykładu II
Numer podmiotu | Procent absorpcji po (godziny) | |||||||||
2 | 4 | 6 | 8 | 12 | 24 | 36 | 48 | 60 | 72 | |
4 | 5 | 15 | 24 | 29 | 48 | 80 | 92 | 96 | 98 | 100 |
5 | 5 | 19 | 33 | 43 | 57 | 87 | 100 |
Dane o absorpcji budesonidu z formy przygotowanej w przykładzie III.
Dwóch zdrowych ochotników przyjęło formę z przykładu IV w ilości odpowiadającej 20 mg budesonidu każdy. Próbki krwi pobierano w różnych punktach czasowych aż do 72 godzin po podaniu leku. Budesonid w próbkach surowicy oznaczano specyficzną metodą HPLC-RIA. Oceny procesu absorpcji dokonano metodą numeryczną dekonwolucji punkt po punkcie danych o stężeniu budesonidu w surowicy krwi. Wartości absorpcji wprowadzono do tego samego poziomu końcowego przez podzielenie wartości przez wartość absorpcji w końcowym punkcie czasowym, w którym absorpcję uznano za całkowitą. Wartości przedstawiono w tabeli 4. Absolutna biodojtępność dla dwóch podmiotów wynosiła odpowiednio 6,3% i 4,9%. Dla porównania, absolutna biodostępność kapsułek budesonidu o szybkim uwalnianiu wynosi 10 do 15%, a średni czas absorpcji jest krótszy niż 2 godziny. Z całych dawek, zaabsorbowanych przez dwa podmioty, odpowiednio 67% i 71% zostało zaabsorbowanych w okresie czasowym 6-36 godziny. W tym przedziale czasowym absorpcja zachodzi prawdopodobnie podczas przejścia formy przez kątnicę i okrężnicę - odbytnicę. Tabela 3A
Absorpcja budesonidu z przykładu III
Numer podmiotu Procent absorpcji po (godziny)
2 | 4 | 6 | 8 | 12 | 24 | 36 | 48 | 60 | 72 | |
1 | 6 | 16 | 27 | 35 | 53 | 83 | 94 | 98 | 99 | 100 |
3 | 1 | 2 | 6 | 16 | 28 | 57 | 78 | 91 | 97 | 100 |
Dane o absorpcji budesonidu z formy przygotowanej w przykładzie IV.
Dwóch zdrowych ochotników przyjęło formę z przykładu IV w ilości odpowiadającej 20 mg budesonidu każdy. Próbki krwi pobierano w różnych punktach czasowych aż do 72 godzin po podaniu leku. Budesonid w próbkach surowicy oznaczano specyficzną metodą HPLC-RIA. Oceny procesu absorpcji dokonano metodą numerycznej dekonkolucji punkt po punkcie danych o stężeniu eudejrnidu w surowicy krwi. Wartości absorpcji sprowadzono do tego samego poziomu końcowego przez podzielenie wartości przez wartość absorpcji w końcowym punkcie czasowym, w którym absorpcję uznano za całkowitą. Wartości przedstawiono w tabeli 5. Absolutna eidostapność dla dwóch podmiotów wynosiła odpowiednio 162% i 3,4%. Dla porównania, absolutna eiodrstapność kapsułek budesonidu o szybkim uwalnianiu wynosi 10 do 15%, a średni czas absorpcji jest krótszy niż dwie godziny. Z całych dawek, zaabsorbowanych przez dwa podmioty, odpowiednio 71 % i 44% zostało zaabsorbowanych w przedziale czasowym 6-36 godzin. Absorpcja w tym przedziale czasowym zachodzi prawdopodobnie podczas przejścia formy przez kątnicę i okrężnicę - odbytnicę.
Tabela 4A
Absorpcja budesonidu z przykładu IV
Numer podmiotu Procent absorpcji po (godziny)
2 | 4 | 6 | 8 | 12 | 24 | 36 | 48 | 60 | 72 | |
1 | 3 | 16 | 24 | 36 | 56 | 86 | 94 | 98 | 99 | 100 |
2 | 8 | 33 | 51 | 62 | 72 | 89 | 95 | 97 | 99 | 100 |
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 1,00 zł.
Claims (14)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania formy peletkowej pozwalającej na uwalnianie się glikokortykosteroidu, należącego do grupy składającej z (22RS)-16α,17α-butylidenodioksy-1lJ/,21-dihydroksypregna-1,4-dieno-3,2-dionu (I), epimeru 22R związku (I), (22RS)-16α,17α-butylidenodioksy-6α,9αdifluoro-11/,21-dihydroksypregna-1,4-dieno-3,2--dionu (lii), epimeru 22R związku (III), (22RS)-21acetoksy-16ff,17or-butylidenodioksy-1^^-hydroksypregna-1,4-dieno-3,2-dionu (IA), epimeru 22R związku (1A), 21 -octan (22RS)-21 -acetoksy- 16α, 17cr-butylidenodioksy-6a,9a-difluoro-11/3hydroksyfluoropregna-1,4-dieno-3,2-dionu (IIIA), epimeru 22R związku (IIIA), (20RS)-16α, 17αbutylidenodioksy-11/-hydroksyandrosta-1,4-dieno-3-on-17/-karboksylanu metylu (VI), epimeru 20R związku (VI), 120RS)-16α, 17α-butylidenodioksy-6α,9α-difluoro- 11/-hydroksyandrosta-1,4dieno-3-on-17/-karboksylanu metylu (VIII), epimeru 20R związku (VIII), (22RS)-16α,17α-butylidenodioksy-6a,9a-difluoro-11//-hydroksy-3,20-dioksypregna-1,4-dieno-21-esanu metylu (IX) i epimeru 22R związku (IX), formy zapobiegającej uwalnianiu glikokortykosteroidu w płynie żołądkowym, lecz umożliwiającej jego uwalnianie w płynach jelitowych z szybkością pozwalającą na leczenie dotkniętych chorobą przewodu jelitowego, znamienny tym, że wytwarza się rdzeń z dopuszczalnych farmaceutycznie nośników z jednorodnie rozprowadzonym w nim, określonym powyżej glikokortykosteroidem i ewentualnie otacza się ten rdzeń warstwą polimeru nierozpuszczalnego w wodzie, mieszaniny polimerów nierozpuszczalnych w wodzie lub mieszaniny rozpuszczalnych w wodzie i polimerów nierozpuszczalnych w wodzie, albo rdzeń z ziarna wykonanego z substancji obojętnego otacza się warstwą określonego powyżej glikokortykosteroidu i polimeru rozpuszczalnego w wodzie lub nierozpuszczalnego w wodzie, po czym tak powleczone rdzenie otacza się błoną z błonotwórczego, anionowego polimeru karboksylowego lub z mieszaniny błonotwórczego, anionowego polimeru karboksylowego z polimerem nierozpuszczalnym w wodzie, pozwalającą na uwolnienie się glikokortykosteroidu z peletek w płynach jelitowych z szybkością pozwalającą na leczenie tej części przewodu jelitowego, w której występuje choroba, przy czym błona stanowi od 1 do 50% wagowych całkowitego ciężaru powleczonych peletek.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że anionowy polimer karboksylowy stosuje się w ilości wynoszącej 25 do 100% całkowitej zawartości polimeru.
- 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że jako anionowy polimer karboksylowy stosuje się octanoftalan celulozy, octanotrimelitan celulozy, ftalan polioctanu winylu, ftalan hydroksypropylometylocelulozy lub częściowo zestryfikowane polimery kwasu metakrylowego.
- 4. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że jako polimer nierozpuszczalny w wodzie stosuje się etylocelulozę, octan celulozy, polioctan winylu, kopolimer etylenu z octanem winylu lub kopolimer estrów kwasu akrylowego i metakrylowego.
- 5. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że stosuje się błonę zawierającą jeden lub więcej składników dodatkowych, wybranych z grupy składającej się z plastyfikatorów, środków antyadhezyjnych i środków powierzchniowo czynnych.
- 6. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że stosuje się błonę, która stanowi od 2 do 25% całkowitej wagi powleczonych peletek.
- 7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako glikokortykosteroid stosuje się budesonid lub jego epimer 22R.
- 8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że pod błoną stosuje się warstwę, zawierającą budesonid lub jego epimer 22R oraz polimer rozpuszczalny w wodzie lub polimer nierozpuszczalny w wodzie.
- 9. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że jako materiał polimeryczny, w którym osadzony jest budesonid lub jego epimer 22R, stosuje się octan poliwinylopirolidonu, metylocelulozę, hydroksypropylocelulozę poliwinylopirolidon lub hydroksypropylometylocelulozę albo alterna166 506 3 tywnie, etylocelulozę, octan celulozy, polioctan winylu, kopolimer etylenu z octanem winylu lub kopolimery estrów kwasu akrylowego i metakrylowego.
- 10. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że pod błoną stosuje się ewentualnie warstwę, zawierającą polimer nierozpuszczalny w wodzie lub mieszaninę polimerów nierozpuszczalnych w wodzie lub mieszaninę polimerów rozpuszczalnych w wodzie i polimerów nierozpuszczalnych w wodzie.
- 11. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że jako materiał polimeryczny stosuje się octan poliwinylopirolidonu, metylocelulozę, hydroksypropylocelulozę, poliwinylopirolidon lub hydroksypropylometylocelulozę, albo alternatywnie etylocelulozę, octan celulozy, polioctan winylu, kopolimer etylenu z octanem winylu lub kopolimery estrów kwasu akrylowego lub metakrylowego.
- 12. Sposób według zastrz. 8 albo 10, znamienny tym, że stosuje się warstwę zawierającą jeden lub więcej składników dodatkowych, wybranych z grupy składającej się z plastyfikatorów, środków przeciwślizgowych i środków powierzchniowo czynnych.
- 13. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że warstwę stosuje się w ilości wynoszącej od 0,5 do 30%, korzystnie od 1do 15% całkowitej wagi powleczonych peletek.
- 14. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako rdzeń stosuje się budesonid lub jego epimer22R, jednorodnie rozproszony w farmaceutycznie dopuszczalnym nośniku lub ziarno wykonane z obojętnej substancji, mające średnicę korzystnie od 0,2 do 1,0 mm.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE8903914A SE8903914D0 (sv) | 1989-11-22 | 1989-11-22 | Oral composition for the treatment of inflammatory bowel diseases |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL287844A1 PL287844A1 (en) | 1991-12-02 |
PL166506B1 true PL166506B1 (pl) | 1995-05-31 |
Family
ID=20377544
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL90287844A PL166506B1 (pl) | 1989-11-22 | 1990-11-20 | Sposób wytwarzania formy peletkowej pozwalajacej na uwalnianie sie glikokortykosteroidu PL PL PL PL PL PL PL PL |
Country Status (36)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6423340B1 (pl) |
EP (1) | EP0502092B1 (pl) |
JP (1) | JP3145111B2 (pl) |
KR (1) | KR0179042B1 (pl) |
AT (1) | ATE125445T1 (pl) |
AU (1) | AU643021B2 (pl) |
CA (1) | CA2071518C (pl) |
DE (1) | DE69021214T2 (pl) |
DK (1) | DK0502092T3 (pl) |
EG (1) | EG19642A (pl) |
ES (1) | ES2074698T3 (pl) |
FI (2) | FI104949B (pl) |
GR (1) | GR3017691T3 (pl) |
HK (1) | HK51897A (pl) |
HR (1) | HRP920632B1 (pl) |
HU (2) | HU216836B (pl) |
IE (1) | IE74854B1 (pl) |
IL (1) | IL96415A (pl) |
IS (1) | IS1858B (pl) |
LT (1) | LT3696B (pl) |
LV (1) | LV10183B (pl) |
MY (1) | MY104535A (pl) |
NO (1) | NO304010B1 (pl) |
NZ (1) | NZ235807A (pl) |
PL (1) | PL166506B1 (pl) |
PT (1) | PT95946A (pl) |
RU (1) | RU2134104C1 (pl) |
SA (1) | SA90110123B1 (pl) |
SE (1) | SE8903914D0 (pl) |
SG (1) | SG54210A1 (pl) |
SI (1) | SI9012150A (pl) |
TW (1) | TW250435B (pl) |
UA (1) | UA37196C2 (pl) |
WO (1) | WO1991007172A1 (pl) |
YU (1) | YU48583B (pl) |
ZA (1) | ZA908777B (pl) |
Families Citing this family (34)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5316772A (en) * | 1990-12-19 | 1994-05-31 | Solvay & Cie, S.A. (Societe Anonyme) | Bilayered oral pharmaceutical composition with pH dependent release |
BR9307746A (pt) * | 1993-01-08 | 1995-11-14 | Astra Ab | Derivados de esteróides especificos para otratamento de cólon e ileo |
US5914132A (en) * | 1993-02-26 | 1999-06-22 | The Procter & Gamble Company | Pharmaceutical dosage form with multiple enteric polymer coatings for colonic delivery |
DE4332394A1 (de) * | 1993-09-23 | 1995-03-30 | Falk Pharma Gmbh | Budesonid-Pellets mit kontrolliertem Freigabeprofil und Verfahren zu ihrer Herstellung |
US5686106A (en) * | 1995-05-17 | 1997-11-11 | The Procter & Gamble Company | Pharmaceutical dosage form for colonic delivery |
CA2271560C (en) * | 1996-11-15 | 2003-09-23 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Pharmaceutical dosage form for colonic delivery |
SE9604751D0 (sv) | 1996-12-20 | 1996-12-20 | Astra Ab | New therapy |
DE19732903A1 (de) | 1997-07-30 | 1999-02-04 | Falk Pharma Gmbh | Pellet-Formulierung zur Behandlung des Intestinaltraktes |
US6239120B1 (en) | 1998-03-17 | 2001-05-29 | Pharmalink Ab | Method and means for treating glomerulonephritis |
GB9824604D0 (en) | 1998-11-11 | 1999-01-06 | Hewlett Healthcare Limited | Treatment of allergic conditions |
SE9902673D0 (sv) * | 1999-07-12 | 1999-07-12 | Astra Ab | New composition |
DK1392321T3 (da) * | 2001-03-15 | 2010-11-29 | Soligenix Inc | Fremgangsmåde til behandling af inflammatoriske sygdomme i mave-tarm-kanalen ved anvendelse af topisk aktive corticosteroider |
DE10250543A1 (de) * | 2002-10-29 | 2004-05-19 | Röhm GmbH & Co. KG | Mehrschichtige Arzneiform |
US7879833B2 (en) | 2002-12-12 | 2011-02-01 | Nycomed Gmbh | Combination medicament |
US20060188563A1 (en) * | 2003-03-27 | 2006-08-24 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | Medicinal oral preparations for colon delivery, medicinal oral preparations for treating colon cancer and medicinal oral preparations for treating colitis |
ATE476185T1 (de) * | 2003-09-15 | 2010-08-15 | Nycomed Gmbh | Verwendung von ciclesonid zur behandlung von entzündlichen darmerkrankungen |
EP1670482B2 (en) | 2003-09-16 | 2022-06-29 | Covis Pharma B.V. | Use of ciclesonide for the treatment of respiratory diseases |
CA2570916C (en) | 2004-06-16 | 2013-06-11 | Tap Pharmaceutical Products, Inc. | Pulsed release dosage form of a ppi |
WO2007056539A2 (en) * | 2005-11-08 | 2007-05-18 | Medarex, Inc. | Prophylaxis and treatment of enterocolitis associated with anti-ctla-4 antibody therapy |
JPWO2008117814A1 (ja) * | 2007-03-26 | 2010-07-15 | 帝國製薬株式会社 | 大腸送達用経口製剤 |
GB0808537D0 (en) * | 2008-05-12 | 2008-06-18 | Archimedes Dev Ltd | Compositions |
EP2334178A4 (en) * | 2008-10-03 | 2012-04-11 | Falk Pharma Gmbh | COMPOSITIONS AND METHODS OF TREATING THERAPEUTIC DISEASES WITH GRANULATED MESALAMINE |
US8945615B2 (en) * | 2009-02-17 | 2015-02-03 | Mylan Pharmaceuticals Inc. | Controlled release budesonide minitablets |
US8945616B2 (en) * | 2009-02-17 | 2015-02-03 | Mylan Pharmaceuticals Inc. | Controlled release budesonide minitablets |
AU2012211968A1 (en) * | 2011-02-04 | 2013-08-29 | Optimer Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of bacterial infections |
MD480Z5 (ro) * | 2011-07-07 | 2012-09-30 | Эльвира АНДОН | Metodă de tratament al colitei ulceroase nespecifice acute |
JOP20200144A1 (ar) | 2012-04-30 | 2017-06-16 | Tillotts Pharma Ag | تركيبة عقار ذو إطلاق متأخر |
EP3062776A1 (en) | 2013-10-29 | 2016-09-07 | Tillotts Pharma AG | A delayed release drug formulation |
US9707182B2 (en) * | 2015-09-11 | 2017-07-18 | Sun Pharmaceutical Industries Ltd. | Oral pharmaceutical dosage forms of budesonide |
CN105663091A (zh) * | 2016-01-28 | 2016-06-15 | 上海信谊百路达药业有限公司 | 一种布地奈德肠溶缓释胶囊及其制备方法 |
CN108601744B (zh) * | 2016-02-09 | 2022-01-04 | 阿尔比里奥公司 | 口服考来烯胺制剂及其用途 |
RU2750937C2 (ru) * | 2016-02-09 | 2021-07-06 | Альбирео Аб | Пероральный состав холестирамина и его применение |
EP3613414A1 (de) | 2018-08-24 | 2020-02-26 | Dr. Falk Pharma Gmbh | Pellets mit mehrschichtiger struktur zur verzögerten freisetzung des wirkstoffs im distalen kolon |
US11896719B2 (en) | 2022-01-24 | 2024-02-13 | Calliditas Therapeutics Ab | Pharmaceutical compositions |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3996356A (en) | 1969-07-02 | 1976-12-07 | Hoffmann-La Roche Inc. | Composition containing 5-sulfanilamido-3,4-dimethylisoxazole and a trimethoxybenzyl pyrimidine |
SE378109B (pl) | 1972-05-19 | 1975-08-18 | Bofors Ab | |
SE7813246L (sv) | 1978-12-22 | 1980-06-23 | Haessle Ab | Fast farmaceutisk beredning innehallande kroppar med flera ytskikt |
FR2471186A1 (fr) | 1979-12-10 | 1981-06-19 | Roussel Uclaf | Nouveaux comprimes a delitescence colique, ainsi que leur procede de preparation |
SE8003805L (sv) | 1980-05-21 | 1981-11-22 | Haessle Ab | En farmaceutisk beredning med forbettrade utlosningsegenskap |
SE8008524L (sv) | 1980-12-04 | 1982-06-05 | Draco Ab | 4-pregnen-derivat, ett forfarande for deras framstellning, beredning och metod for behandling av inflammatoriska tillstand |
ZA825384B (en) | 1981-07-31 | 1983-05-25 | Tillott J B Ltd | Orally administrable pharmaceutical compositions |
SE8306370D0 (sv) | 1983-11-18 | 1983-11-18 | Draco Ab | Novel androstane-17beta-carboxylic acid esters, a process and intermediates for their preparation, compositions and method for the treatment of inflammatory conditions |
US4708867A (en) | 1983-12-19 | 1987-11-24 | Key Pharmaceuticals, Inc. | Minipellets |
US4606940A (en) | 1984-12-21 | 1986-08-19 | The Ohio State University Research Foundation | Small particle formation and encapsulation |
DE3536267A1 (de) | 1985-10-11 | 1987-04-16 | Bayer Ag | Azofarbstoffe sowie fluessigkristallines material enthaltend azofarbstoffe |
SE8506015D0 (sv) | 1985-12-19 | 1985-12-19 | Draco Ab | Novel 16,17-acetalsubstituted pregnane 21-oic acid derivatives |
GB8630913D0 (en) * | 1986-12-24 | 1987-02-04 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical compositions |
US4966770A (en) | 1989-07-26 | 1990-10-30 | Himedics, Inc. | Prednisone microencapsulated granules |
DE10307386A1 (de) | 2003-02-21 | 2004-09-09 | Dieter Wildfang Gmbh | Verfahren zum außenseitigen Beschichten eines sanitären Auslaufteiles sowie sanitäres Auslaufteil |
-
1989
- 1989-11-22 SE SE8903914A patent/SE8903914D0/xx unknown
-
1990
- 1990-10-24 NZ NZ235807A patent/NZ235807A/xx unknown
- 1990-11-01 ZA ZA908777A patent/ZA908777B/xx unknown
- 1990-11-07 SA SA90110123A patent/SA90110123B1/ar unknown
- 1990-11-07 TW TW079109396A patent/TW250435B/zh active
- 1990-11-13 SI SI9012150A patent/SI9012150A/sl unknown
- 1990-11-13 YU YU215090A patent/YU48583B/sh unknown
- 1990-11-15 DK DK91900414.3T patent/DK0502092T3/da active
- 1990-11-15 CA CA002071518A patent/CA2071518C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-15 HU HU9201700A patent/HU216836B/hu unknown
- 1990-11-15 RU SU5052239A patent/RU2134104C1/ru active
- 1990-11-15 HU HU9201700A patent/HUT60630A/hu unknown
- 1990-11-15 AT AT91900414T patent/ATE125445T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-11-15 KR KR1019920701202A patent/KR0179042B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-11-15 EP EP91900414A patent/EP0502092B1/en not_active Revoked
- 1990-11-15 JP JP50070991A patent/JP3145111B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-15 WO PCT/SE1990/000738 patent/WO1991007172A1/en not_active Application Discontinuation
- 1990-11-15 SG SG1996004385A patent/SG54210A1/en unknown
- 1990-11-15 AU AU77864/91A patent/AU643021B2/en not_active Expired
- 1990-11-15 US US09/159,301 patent/US6423340B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-15 DE DE69021214T patent/DE69021214T2/de not_active Revoked
- 1990-11-15 ES ES91900414T patent/ES2074698T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-15 UA UA94051483A patent/UA37196C2/uk unknown
- 1990-11-20 IL IL9641590A patent/IL96415A/en active IP Right Review Request
- 1990-11-20 PL PL90287844A patent/PL166506B1/pl unknown
- 1990-11-20 IE IE417090A patent/IE74854B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-11-20 EG EG69190A patent/EG19642A/xx active
- 1990-11-21 IS IS3644A patent/IS1858B/is unknown
- 1990-11-21 MY MYPI90002053A patent/MY104535A/en unknown
- 1990-11-21 PT PT95946A patent/PT95946A/pt not_active Application Discontinuation
-
1992
- 1992-05-21 NO NO922004A patent/NO304010B1/no not_active IP Right Cessation
- 1992-05-21 FI FI922325A patent/FI104949B/fi active
- 1992-09-30 HR HRP-2150/90A patent/HRP920632B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-08-10 LV LVP-93-1026A patent/LV10183B/en unknown
- 1993-12-31 LT LTIP1751A patent/LT3696B/lt not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-10-11 GR GR950402797T patent/GR3017691T3/el unknown
-
1997
- 1997-04-24 HK HK51897A patent/HK51897A/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-09-06 FI FI991893A patent/FI19991893A/fi unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL166506B1 (pl) | Sposób wytwarzania formy peletkowej pozwalajacej na uwalnianie sie glikokortykosteroidu PL PL PL PL PL PL PL PL | |
US5643602A (en) | Oral composition for the treatment of inflammatory bowel disease | |
EP0572486B1 (en) | Delayed release oral dosage forms for treatment of intestinal disorders | |
JP4088413B2 (ja) | 腸管を処置・治療するペレット製剤 | |
JP3194974B2 (ja) | 標的制御釈放薬剤 | |
US20060057200A1 (en) | Tablets with site- and time-controlled gastrointestinal release of active ingredient | |
JP2005532387A (ja) | 制御放出組成物 | |
JPH0372417A (ja) | 腸内適所放出経口製剤 | |
EP1100481B1 (en) | Pharmaceutical formulations comprising beclomethasone dipropionate for the treatment of inflammatory bowel disease | |
JP5371189B2 (ja) | 炎症性腸疾患の治療のためのシクレソニドの使用 | |
WO1994007503A1 (en) | Enteric preparations |