PT95946A - PROCESS FOR THE PREPARATION OF CONTROLLED LIBERATION PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING GLUCOCORTICOSTEROIDS USED IN THE TREATMENT OF INFLAMMATORY INTESTINAL DISEASES - Google Patents
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Abstract
Description
AKTIEBOLAGET DRACO "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTI CAS DE LIBERTAÇÃO CORTROLADA CORTERDO GLUCOCOR TICOSTEROIDES UTILIZADAS RO TRATAMERTO DE DOERÇAS IRTESTIRAIS IRPLAMATÓRIAS"DRACO AKTIEBOLAGET " PROCESS FOR THE PREPARATION OF COMPOSITIONS COMPOSITIONS OF CORPORATE RELEASE CORPORATE GLUCOCOR TICOSTEROIDES USED FOR THE TREATMENT OF IRS-THERAPY IRPLAMATÓRIAS "
Campo da Invenção A presente invenção refere-se a composições farmacêuticas orais para utilizar no tratamento de doenças inflamatórias do intestino e ao uso de certos gluco-corti-costeroides na preparação de composições farmacêuticas para o tratamento por via oral de certas doenças inflamatórias intestinais.Field of the Invention The present invention relates to oral pharmaceutical compositions for use in the treatment of inflammatory bowel diseases and the use of certain glucocorticosteroids in the preparation of pharmaceutical compositions for the oral treatment of certain inflammatory bowel diseases.
Antecedentes da InvençãoBackground of the Invention
Doenças inflamatórias intestinais é o termo geralmente aplicado a dois tipos de doenças, designadamen-te, a colite ulcerosa e a doença de Grohn. A colite ulcerosa é uma doença inflamatória crónica de etiologia desconhecida que incide apenas no intestino grosso e, excepto em casos muito graves, está limitada à mucosa intestinal. 0 decurso da doença pode ser contínuo ou por recidivais, moderado ou grave. A cura é a co-lectomia total que pode ser necessária na doença grave aguda ou na doença crónica não remissiva. A maioria dos doen- - 2 tes são controlados de preferência medicamente do que por cirurgia. A doença de Orohn é também uma doença inflamatória crónica de etologia desconhecida mas, diferentemente da colite ulcerosa, pode atingir qualquer parte do intes tino. Embora as lesões possam começar superficialmente, o processo inflamatório alastra pela parede intestinal para os nódulos linfáticos. Gomo acontece com a colite ulcerosa, o desenvolvimento da doença pode ser contínuo ou por recidivas, moderado ou grave mas, ao contrário da colite ulcerosa não é curável por ressecção do segmento do intestino atingido. A maioria dos doentes com a doença de Grohn acabam por fazer a intervenção cirúrgica mas é comum recidivarem de seguida e é habitual o tratamento médico contínuo.Inflammatory bowel diseases is the term usually applied to two types of diseases, namely ulcerative colitis and Grohn's disease. Ulcerative colitis is a chronic inflammatory disease of unknown etiology that affects only the large intestine and, except in very severe cases, is limited to the intestinal mucosa. The course of the disease may be continuous or recurrent, moderate or severe. Cure is the total co-lectomy that may be required in acute severe disease or in chronic non-relapsing disease. Most patients are controlled preferably medically than by surgery. Orohn's disease is also a chronic inflammatory disease of unknown ethology but, unlike ulcerative colitis, it can reach any part of the intestine. Although the lesions may begin superficially, the inflammatory process spreads through the intestinal wall into the lymph nodes. As with ulcerative colitis, the development of the disease may be continuous or recurrent, moderate or severe, but unlike ulcerative colitis it is not curable by resection of the segment of the affected intestine. Most patients with Grohn's disease eventually undergo surgery, but recurrent and recurrent medical treatment is common.
Para o tratamento dos ataques agudos de colite ulcerosa, os gluco-cortieosteróides tais como acetato de prednisona ou o acetato de prednisolona são quase sempre utilizados e administrados por via oral para o ataque ou recidiva agudos médios, ou administrados localmente através de enema.For the treatment of acute attacks of ulcerative colitis, gluco-corticosteroids such as prednisone acetate or prednisolone acetate are almost always used and given orally for the acute attack or relapse, or administered locally through an enema.
Após a remissão ser alcançada, o tratamento de manutenção de eseolha para a colite ulcerosa é a sul-fassalazina. Este fármaco, contudo, apresenta, um número significativo de efeitos indesejáveis, devidos principalmente à absorção do grupo sulfapiridina no cólon. Recentemente, os compostos contendo apenas o ácido 5-aminosalieí-lico têm sido investigados; estes são tio eficazes como a sulfassalazina mas não provocam os efeitos indesejáveis da sulfapiridina embora tenha os seus práprios efeitos indese jáveis, designadamente a diarreia.After remission is achieved, the maintenance therapy for cervical ulcerative colitis is sul-phasalazine. This drug, however, has a significant number of undesirable effects, mainly due to absorption of the sulfapyridine group in the colon. Recently, compounds containing only 5-aminosalieylic acid have been investigated; these are thios efficacious such as sulfasalazine but do not cause the undesirable effects of sulfapyridine although they have their own undesirable effects, namely diarrhea.
Os glueo-corticosteróides, no entanto, não são utilizados na remissão da colite ulcerosa; as doses que não provocam efeitos indesejáveis inaceitáveis são ine fieazes e os doentes que necessitam doses altas cronieamen te para controlarem a doença são, invariavelmente, na sua maioria tratados por coleetomia.Gluoro-corticosteroids, however, are not used in the remission of ulcerative colitis; doses that do not cause unacceptable undesirable effects are ineffective and patients who require high doses chronically to control the disease are invariably mostly treated for cholecystitis.
Gomo aconteee com a colite ulcerosa, os gluco-corticosteróides são o tratamento de escolha para a doença de Crohn activa grave, mas apenas alcançam idealmen te a remissão, após o que devem ser suspensos. Contudo, com demasiada frequência, a doença não apresenta remissão satisfatória e os gluco-corticosteróides podem ser necessários para manterem o controlo dos sintomas. A sulfassalazina é também útil mas para casos menos graves particularmente quando a doença atinge o cólon.As with ulcerative colitis, glucocorticosteroids are the treatment of choice for severe active Crohn's disease, but only achieve remission, and then they should be discontinued. However, all too often the disease does not present satisfactory remission and glucocorticosteroids may be required to maintain symptom control. Sulfasalazine is also useful but for less severe cases particularly when the disease reaches the colon.
Contudo, com demasiada frequência, na doença de Crohn o tratamento médico inicial no desenvolvimento da doença é ineficaz e apenas resulta o tratamento sintomático, isto é, os analgésicos para as dores e os opiácios para a diarreia. A maioria dos doentes requer, eventualmente a cirurgia. - 4 -However, too often, in Crohn's disease, initial medical treatment in the development of the disease is ineffective, and only symptomatic treatment, ie analgesics for pain and opiate for diarrhea, results. Most patients require, if at all, surgery. - 4 -
Descrição da InvençãoDescription of the Invention
Os estudos indicaram que as composições de acordo com a presente invenção podem ser utilizadas com vantagem no tratamento da colite ulcerosa incluindo a proc-tite idiopática e certos aspectos da doença de Grohn, com administração por via oral.The studies indicated that the compositions according to the present invention may be advantageously used in the treatment of ulcerative colitis including idiopathic proctitis and certain aspects of Grohn's disease, administered orally.
Ua colite ulcerosa, podem-se utilizar as presentes composições para o tratamento da doença contínua crónica como a activa e como tratamento profiláctico da recidiva, isto é, para o tratamento de manutenção quando a remissão se alcançou.In ulcerative colitis, the present compositions may be used for the treatment of chronic continuous disease as active and as prophylactic treatment of relapse, i.e. for maintenance treatment when remission has been achieved.
Na doença de Grohn, podem-se utilizar as presentes composições para o tratamento da colite de Grohn na fase activa e como terapêutica preventiva da recidiva, isto é, terapêutica de manutenção, logo que alcançada a remissão, e para o tratamento do intestino delgado como preventivo de recidiva, isto é, terapêutica de manutenção.In Grohn's disease, the present compositions can be used for the treatment of Grohn's colitis in the active phase and as preventive therapy of relapse, i.e., maintenance therapy, as soon as remission is achieved, and for treatment of the small intestine as preventive of relapse, that is, maintenance therapy.
Deseohriu-se que as doenças descritas ante-riormente se podem tratar utilizando esteróides anti-infla-matóriosi (22RS)-16«<,170^ -butilidenodioxi-llj^ ,21-dihidroxipregna--l,4-dieno-3,20-diona /Ϊ7, o 22R-epímero de C , (22RS)-16 0(,17^-hutilidenodioxi-9o( -fluoro-11 jb,21-dihi-droxi-pregna-l,4-dieno-3,20-diona /XX/, o 22R-epímero de /ÍI7, (22RS)-l6 θ(,17&( -butilidenodioxi-6 , 9 o(-difluoro-11 , 21--dihidroxi-pregna-1,4-dieno-3,20-diona /ÍIl7, - 5 - - 5 -The diseases described above were intended to be treated using anti-inflammatory steroids (22RS) -16Î ±, 170β-butylidenedioxy-11β, 21-dihydroxypregna-1,4-diene-3β, (22RS) -16β, 17Î ± -dimethylidenedioxy-9Î ± -fluoro-11β, 21-dihydroxypregna-1,4-diene-3β, (22RS) -16β-β-Dione / XX /, the 22R-epimer of [17β, 22RS] -16β, 17Î ± -butylidenedioxy-6,9Î ± -difluoro-11,21-dihydroxypregna- diene-3,20-dione [1,7], 5-
o 22R-epímero de /ΐΐΐ/, (2 2RS)-21-ac etoxi-16 c< f17 ^-butilideno dioxi-11ψ-Mdroxi-pregna-1,4-dieno-3,20-diona /Ía7, o 22R-epímero de /147, (22RS)-21-ae etoxi-16 ,17 o(-butilidenodioxi-9c^-fluoro--11-hidroxi-pregna-1,4-dieno-3,20-diona /ÍIA7, o 22R-epímero de /ΪΙΑ7, 0 21-acetato de (22RS)-21-acetoxi-l6o^,17o<. -butilidenodioxi--6 9 C^-difluoro-ll^5 -hidroxi-fluoropregna-1,4-dieno-3,20- -diona /ΪΙΙΑ7, ( 22RS )-16 c/,17 ^-butilidenodioxi-ll^, 31-dih.idroxipr egn-4--eno-3,20-diona /IV7, o 22R-epímero de /IV7, (22RS)-16^,17^-pentilidenodioxi-11 jb ,21-dihidroxipregn-4-- eno-3,20-diona Cl J, 0 22R-epímero de Cl J, (22RS)-21-acetoxi-l6 c/, 17c< -butilidenodioxi-11 , 21-dihidro-xipregn-4-eno-3,20-diona /ÍVA7, 0 22R-epímero de /IVA7, (22RS)-21-acetoxi-16oí,17°^ -pentilidenodioxi-11^,21-dihi-droxipregn-4-eno-3,20-diona /VA7, o 22R-epímero de /V.A/, (20RS)-l6<^ ,170^-butilidenodioxi-11β-hi droxiandro sta-1,4--dieno-3-ona-17j3-carboxilato de metilo /717, 0 20R-epímero de /Vl7, (20RS)-16 «/,17</ -butilidenodioxi-9Í>-fluopo-ll J-hidroxi--androsta-l,4-dieno-3-ona-17,5>-capboxilato de metilo /1fll7, 0 20R-epímero de /VII7, (20RS)-l6C< ,17o^ -butilidenodioxi-6 oí, 9 oí-dif luoro-11 J^-hi-droxi-androsta-l,4-dieno-3-ona-175)-capbo35:ilato de metilo /71117, o 22R-epímero de /71117, (22RS)-l6cZ ,17c<.-butilidenodioxi-6c/,9c{-difluoro-ll^*5-hi-droxi-3,20-dioxipregna-l,4-dieno-21oato de metilo /1X7 e o 22R-epímero de /1X7. 0 composto /" IJ tem o nome aprovado de "budesonido". 0 composto /"17 e o seu 22R epímero são os compostos particularmente preferidos. 0 budesonido e os compostos /Jl7, ZÍIl/, /lA7, /ΪΙΑ7 e /ΪΙΙΑ7 estão descritos e reivindicados na memória descritiva da patente de invenção Sueca 378 109. 0 budesonido é conhecido por apresentar actividade anti--inflamatória e, comparativamente à prednisona, predniso-lona e outros gluco-corticosteróides como apresentando uma proporção vantajosa entre os efeitos locais e sistémicos quando administrado por via tópica na pele ou por via ina-latória nos pulmões. 0 budesonido é um esteróide potente, que é utilizado com sucesso no tratamento local, por aerossol, da asma e da renite. Estão também em curso ensaios controlados com e enema de budesonido para o tratamento local da proctite e da colite ulcerosa distai (Danielsson A et al:or 22R-epimer of [2Î ±, 2 (2RS) -21-ac-ethoxy-16Î ± < (22RS) -21-ethoxy-16,17α-butylidenedioxy-17β-methylenedioxy-11β-hydroxy-1,4-diene-3,20-dione / -9-fluoro-11-hydroxypregna-1,4-diene-3,20-dione [17], the 22R-epimer of (22RS) -21-acetoxy-16β- , 17Î ± -butylidenedioxy-29β-difluoro-11β-hydroxy-fluoropregna-1,4-diene-3,20-dione / Î'7, (22RS) -16Î ±, 17β-butylidenedioxy (22RS) -16β, 17β-pentylidenedioxy-11β, 21-dihydroxypregna-11β-dihydroxyprop-4-ene-3β- -4-ene-3,20-dione Cl, 22R-epimer of Cl, (22RS) -21-acetoxy-16Î ±, 17Î ± -butylidenedioxy-11,21-dihydroxypregn-4-ene (22RS) -21-acetoxy-16α, 17α-pentylidenedioxy-11β, 21-dihydroxypregna-4-ene-3,20-dione dione / VA7, or 22R-epimer of NÎ ±, (20RS) -16β, 17Î ± -butylidenedioxy-11β-hydroxy-1,4-diene-3-one-17β-carboxylate , 20R-epimer of / V17, (20RS) -16β, 17β-butylidenedioxy -9Î ± -fluoro-11β-hydroxy-androsta-1,4-diene-3-one-17,5Î ± -carboxylate / 1β, 7β-epimer of VII7, (20RS) -16C < , 17Î ± -butylidenedioxy-6Î ±, 9Î ± -difluoro-11β-hydroxy-androsta-1,4-diene-3-one-17β-carboxylate), 7β, 22R-epimer of 71117, (22RS) -16Î ±, 17Î ± -butylidenedioxy-6Î ±, 9Î ± -difluoro-11β-5β-hydroxy-3,20-dioxypregna-1,4-diene-21oate / 1X7 and the 22R-epimer of / 1X7. The compound / " IJ has the approved name of " budesonide ". The compound " 17 and its 22R epimer are the particularly preferred compounds. Budesonide and the compounds of the invention are described and claimed in the specification of Swedish patent 378 109. Budesonide is known to have anti-inflammatory activity and, compared to prednisone , prednisolone and other gluco-corticosteroids as having an advantageous ratio between local and systemic effects when administered topically in the skin or by the ina-latent route in the lungs. Budesonide is a potent steroid, which is used successfully in the local aerosol, asthma and renin treatment. Controlled trials with budesonide enema for local treatment of proctitis and ulcerative colitis are also ongoing (Danielsson A et al:
A controlled randomized trial of budesonide versus predni-solone retention enemas in active distai ulcerative colitis, Scand. J. Gastroenterol. 22:987-922, 1987 e Danielssol A .*!5 - 7 - / et al: Controlled trial of budenoside enema and placebo in proctitis and distai ulcerative colitis. Scand. J. Gastroen-terol. 24. supplement 159:88). Istá descrito a administração oral de budesonido para o tratamento de doença de Orohn no intestino delgado na sua fase activa (Wolman SL: Use of oral budesonide in a patient with small bowel Orohnfs disease and previcus pseudotumor cerebri secondary to steroids.A controlled randomized trial of budesonide versus predni-solone retention enemas in active distal ulcerative colitis, Scand. J. Gastroenterol. 22: 987-922, 1987 and Danielssol A. * 5 - 7 - / et al: Controlled trial of budesonide enema and placebo in proctitis and distal ulcerative colitis. Scand. J. Gastroen-terol. 24. supplement 159: 88). Oral administration of budesonide for the treatment of Orohn's disease in the small intestine in its active phase is described (Wolman SL: Use of oral budesonide in a patient with small bowel Orohnfs disease and previcent pseudotumor cerebri secondary to steroids.
Scand. J. Gastroenterol. 24. supplement 158:146-147). 0 perfil característico de budesonido quando aplicado para o tratamento destas doenças apresenta um efeito anti-inf 1 amat<5rio apreciável de aplicação mas um baixo grau de efeitos indesejáveis dos gluco-eortieosteróides sistémicos. 0 baixo grau de efeitos secundários gerais de budesonido resultam do metabolismo de primeira passagem no fígado, elevado, que transforma o budesonido em metabolitos substancialmente menos activos.Scand. J. Gastroenterol. 24. supplement 158: 146-147). The characteristic profile of budesonide when applied for the treatment of these diseases has an appreciable anti-infective effect of application but a low degree of undesirable effects of systemic glucorothorosteroids. The low degree of general side effects of budesonide result from elevated liver first-pass metabolism, which turns budesonide into substantially less active metabolites.
Especialmente o epímero 22R do budesonido parece ser verdadeiramente promissor para o tratamento das doenças inflamatórias intestinais, como descritas anterior-mente, quando administrado por via oral porque é mais potente que o budesonido é metabolizado com maior rapidez no fígado e portanto atinge menos a circulação sistémica causando, portanto, menos efeitos gerais indesejáveis.Especially the 22R epimer of budesonide appears to be truly promising for the treatment of inflammatory bowel diseases as described above when administered orally because it is more potent than budesonide is metabolized more rapidly in the liver and therefore less reaches the systemic circulation thereby causing less undesirable general effects.
Os epímeros 22R dos compostos /" IJ, /117» /ΪΙΙ7, /TA?, /1147 e /ÍIIA? estão descritos e reivindicados na memória descritiva da patente de invenção Sueca 378 110,The 22R epimers of the compounds " IJ, 117, 117-117, / TA? / 1147 and / are described and claimed in the specification of Swedish patent 378,110,
Os compostos /ΪΙ7, /~V_7, Z1V47, /747 e os seus 22R epímeros estão descritos e reivindicados na memória descritiva da patente de invenção Europeia 54010. e os seusThe compounds ΪΙ7, V7, Z1V47, / 747 and their 22R epimers are described and claimed in the specification of the European patent 54010. and their
Os compostos /Vl7, /VII7, ΖΫΙΙΙ7, epímeros 20R estio descritos e reivindicados no pedido de patente de invenção Europeia 143 764. 0 composto /1X7 e o seu epímero 22R estão descritos e reivindicados no pedido de patente de invenção Europeia 232 690.The compounds / V17, / VII7, ΖΫΙΙΙ7, 20R epimers are described and claimed in European Patent Application 143,764. The compound / 1X7 and its 22R epimer are described and claimed in European Patent Application 232 690.
Surpreendentemente descobrimos que os gluco--corticosterdides identificados antes, quando administrados de forma conveniente por via oral apresentam um grande benefício potencial para o tratamento das doenças inflamatórias intestinais, definidas anteriormente.Surprisingly, we have found that gluco-corticosteroids identified above when administered orally conveniently have a great potential benefit for the treatment of the inflammatory bowel diseases defined above.
Os compostos mencionados antes, portanto, representam potencialmente um avanço significativo sobre os outros gluco-corticosterdides que exercem os seus efeitos sistémicos e sobre outros fármacos utilizados anteriormente para o controlo da doença de Crolm, particularmente porque evitam os efeitos secundários sistémicos que normal-mente estão associados com a terapêutica gluco-corticoste-rdide. 0 elevado metabolismo no fígado de primeira passagem do fármaco, torna possível a sua aplicação segura na terapêutica de manutenção da doença, tanto para se obter a remissão, como para a fase aguda. Embora a doença de Crolm não seja tuna doença muito comum, é uma doença crdnica e frequentemente debilitante que pode beneficiar de um tratamento mais eficaz e mais indeuo. ¥a colite ulcerosa o fármaco pode auxiliar a redução de muitos doentes que deverão submeter-se a cirurgia e, adicionalmente, a sua ausência de efeitos sistémicos pode tornar possível a aplicação do fármaco na tera- 9 - pêutica de manutenção logo que a remissão é alcançada. A presente invenção, portanto, proporciona composições farmacêuticas contendo os gluco-cortieosterõi-des definidos anteriormente, destinadas ao tratamento por via oral das doenças intestinais definidas antes. A presente invenção também proporciona a aplicação de gluco-corticosterdides, como definidos anteriormente, na preparação de composições farmacêuticas para o tratamento por via oral das doenças intestinais definidas antes. A presente invenção proporciona ainda um método de tratamento das doenças intestinais definidas anteriormente, em que uma dose eficaz de gluco-corticosteróide como definido antes de administra por via oral a um ser humano ou a um animal com a doença intestinal referida. A fim de que a composição oral contenha os gluco-costicosterdides como definidos anteriormente, de modo a serem aplicáveis no tratamento de doenças intestinais, como definidas anteriormente, a composição deve ser ajustada ao fim a que se destina. A composição corrigida é ainda um aspecto da presente invenção e pode ser usada geralmente quando destinada ao tratamento da colite ulcero sa e da doença de Orohn. 0 tempo de trânsito gastro-intestinal para as diferentes formas posológicas é bem conhecido. Quando a forma posológica é esvaziada do estômago, o trânsito no intestino delgado demora entre 3 a 5 horas. 0 tempo de permanência no intestino grosso é consideravelmente maior, de 25 a 50 horas. Teoricamente, quanto mais tempo a dose perraa- necer no estômago não se dá qualquer libertação. Se a doença de Crohn no intestino delgado se destina a ser tratada, a libertação deve continuar durante 5 boras apôs a forma po-sológiea ter abandonado o estômago. Se o tratamento se destina ao intestino grosso, teoricamente, a libertação deve iniciar-se no cecum e continuar até 50 horas, A presente invenção utiliza técnicas de composição farmacêutica de modo a proporcionar composições de um gluco-corticosteróide para o tratamento de doenças inflamatórias do intestino, como definidas anteriormente. Os glu-co-cortieoster<5ides devem ter a oportunidade de alcançar a zona inflamada do intestino, com uma concentração e um tempo suficientes para exercerem a sua acção local, no caso da doença de Crohn em todo o intestino ou apenas no intestino delgado e como no caso da colite ulcerosa no cecum, cólon e recto.The compounds mentioned above thus potentially represent a significant advance over the other gluco-corticosteroids exerting their systemic effects and on other drugs previously used for the control of Crol's disease, particularly since they avoid the systemic side effects that are normally present associated with glucocorticosteroid therapy. The high metabolism in the liver of the first passage of the drug, makes possible its safe application in the therapy of maintenance of the disease, both to obtain the remission, as for the acute phase. Although Crolm's disease is not a very common disease, it is a chronic and often debilitating disease that can benefit from more effective and more independent treatment. Ulcerative colitis may help reduce many patients who will undergo surgery and, in addition, their absence of systemic effects may make it possible to apply the drug to the maintenance therapy as soon as remission is complete. achieved. The present invention therefore provides pharmaceutical compositions containing the glucocorticosteroids defined above, intended for the oral treatment of the intestinal diseases defined above. The present invention also provides the application of gluco-corticosteroids, as defined above, in the preparation of pharmaceutical compositions for the oral treatment of intestinal diseases defined above. The present invention further provides a method of treating intestinal diseases defined above, wherein an effective dose of glucocorticosteroid as defined above is administered orally to a human or animal with said intestinal disease. In order for the oral composition to contain glucocorticoids as defined above, so as to be applicable in the treatment of intestinal diseases, as defined above, the composition must be tailored to its intended purpose. The corrected composition is still an aspect of the present invention and can generally be used when it is intended for the treatment of ulcerative colitis and Orohn's disease. The gastrointestinal transit time for the different dosage forms is well known. When the dosage form is emptied of the stomach, the transit in the small intestine takes between 3 to 5 hours. The residence time in the large intestine is considerably longer, from 25 to 50 hours. Theoretically, the longer the dose is in the stomach, the less release is given. If Crohn's disease in the small intestine is to be treated, the delivery should continue for 5 hours after the pow-sologen form has left the stomach. If the treatment is intended for the large intestine, the release should theoretically begin at the cecum and continue for up to 50 hours. The present invention utilizes pharmaceutical composition techniques in order to provide compositions of a glucocorticosteroid for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract. intestine, as defined above. Glucocorticosteroids should have the opportunity to reach the inflamed zone of the intestine with sufficient concentration and time to exert their local action in the case of Crohn's disease throughout the gut or only in the small intestine and as in the case of ulcerative colitis in the cecum, colon and rectum.
Uma composição unitária múltipla em cápsula verificou-se ser apropriada para preencher as exigências mencionadas anteriormente. Ha colite ulcerosa, a composição deve ser preparada de modo a que o gluco-corticosteróide se liberte de preferência durante a passagem no cólon. Quando a doença de Crohn é no íleo a composição deve ser de modo a libertar o gluco-corticosteróide de preferência durante a passagem no intestino delgado.A multiple unit capsule composition has been found to be suitable for fulfilling the aforementioned requirements. In ulcerative colitis, the composition should be prepared so that the glucocorticosteroid is preferably released during passage into the colon. When Crohn's disease is in the ileum the composition should be so as to release the glucocorticosteroid preferably during passage into the small intestine.
Isto pode realizar-se por revestimento entérico e/ou por libertação controlada, das unidades que contêm gluco-corticosteróides. Estas composições com gluco--corticosteróides são novas. A posologia destinada ao tratamento das doenças intestinais, como definidas antes, deve ser adequadamente entre 2 a 20 mg repartidos em 1 a 4 doses durante um período de 24 horas.This may be accomplished by enteric and / or controlled release coating of glucocorticosteroid-containing units. These glucocorticosteroid compositions are novel. The dosage for the treatment of intestinal diseases, as defined above, should suitably be from 2 to 20 mg divided into 1 to 4 doses over a 24 hour period.
Descrição detalhadaDetailed Description
As unidades devem ter um tamanho entre 0,3 mm e 5 mm, de preferência entre 0,5 mm e 2 mm. Devem ser administradas sob a forma de cápsulas de gelatina dura, cujo tamanho depende da dose administrada.The units should be between 0.3 mm and 5 mm in size, preferably between 0.5 mm and 2 mm. They should be given as hard gelatin capsules, the size of which depends on the dose administered.
Cada dose é constituída por um núcleo, uma primeira camada no núcleo e uma segunda camada sobre a primeira camada. 0 núcleo é constituído por uma espécie de ”semente” a que se aplica o gluco-corticosterdide ou em que o gluco-corticosterdide é distribuído homogeneamente. Os excipientes utilizados para preparar a ”semente” são um ou mais materiais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, por exemplo açúcar, amido, celulose microcristalina, ceras e agentes de ligação poliméricos. A primeira camada nessa espécie de semente é constituída pelo gluco-corticosterdide e por um polímero solúvel ou insolúvel na água que aciwa como agente de ligação para o gluco-corticosterdide e como uma fase que controla a velocidade de libertação do gluco-corticosterdide. Esses polímeros podem ser escolhidos entre os derivados da celulose, os polímeros acrílicos e copolímeros, polímeros vinílicos e outros derivados poliméricos de elevado peso moleeular ou polímeros sintéticos como a metilcelulose, a - 12 -Each dose consists of a core, a first layer in the core and a second layer on the first layer. The nucleus consists of a kind of "seed" to which gluco-corticosteroid is applied or wherein the gluco-corticosteroid is homogeneously distributed. Excipients used to prepare the "seed" are one or more pharmaceutically acceptable materials, for example sugar, starch, microcrystalline cellulose, waxes and polymeric binding agents. The first layer in this seed species is glucocorticosteroid and a water soluble or insoluble polymer which serves as a binding agent for glucocorticosteroids and as a phase controlling the rate of glucocorticosteroid release. Such polymers may be selected from cellulose derivatives, acrylic and copolymer polymers, vinyl polymers and other high molecular weight polymer derivatives or synthetic polymers such as methylcellulose,
hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose a etilce-lulose, o acetato de celulose, a polivinilpirrolidona, o acetato de polividona, o acetato de polivinilo, os polime-tacrilatos e acetato de etileno-vinilo copoliméricos ou uma sua associação. Os polímeros formadores de película preferidos são a etilcelulose ou copolímeros dos ésteres dos ácidos acrílico e meta-acrílico (Eudragit NE, Eudragit RL, Eudragit RS) sob a forma de dispersão aquosa.hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose to ethylcellulose, cellulose acetate, polyvinylpyrrolidone, polyvidone acetate, polyvinyl acetate, copolymethymer polymethacrylates and ethylene vinyl acetate or a combination thereof. Preferred film-forming polymers are ethylcellulose or copolymers of the esters of acrylic and meta-acrylic acids (Eudragit NE, Eudragit RL, Eudragit RS) as the aqueous dispersion.
Eventualmente, a primeira camada controladora da velocidade, a aplicar sobre a ”semente" com uma distribuição homogénea do gluco-corticosterdide consiste num polímero insolúvel na água ou uma mistura de polímeros insolúveis na água ou numa mistura de polímeros solúveis e insolúveis na água, referidos anteriormente. Os polímeros da segunda camada podem seleceionar-se no grupo que consiste em polímeros earboxílicos aniónicos apropriados para fins farmacêuticos e que são dificilmente solúveis a pH baixo mas solúveis a pH alto em que o pH que limita a solubilidade deve estar compreendido entre 4 e 7,5, constituindo o grupo referido o acetoftalato de celulose, o acetotrimeti-lato de celulose, o hidroxipropilmetilftalato de celulose, o acetoftalato de polivinilo, os polímeros do ácido acrílico, por exemplo os polímeros do ácido meta-acrílico parcialmente esterifiçados, tais como a Eudragit L, a Eudragit 1100-55 e a Eudragit S. Estes polímeros podem ser utilizados sozinhos ou em associação entre si ou com os polímeros insolúveis na água referidos anteriormente. Os polímeros preferidos são as Eudragites sob a forma de dispersão aquosa. 0 polímero carboxílico aniénico contém entre 25% a 100% - 13 -Eventually, the first rate controlling layer, to be applied on the "seed" with a homogeneous distribution of the glucocorticosteroid consists of a water insoluble polymer or a mixture of water insoluble polymers or a mixture of water soluble and water insoluble polymers referred to above. The polymers of the second layer may be selected from the group consisting of anionic carboxylic polymers suitable for pharmaceutical purposes and which are hardly soluble at low pH but soluble at high pH wherein the pH limiting the solubility must be between 4 and 7, 5, the group consisting of cellulose acetophthalate, cellulose acetotrimethyl lithium, cellulose hydroxypropylmethyl phthalate, polyvinyl acetophthalate, polymers of acrylic acid, for example polymers of partially esterified meta-acrylic acid such as Eudragit L, Eudragit 1100-55 and Eudragit S. These polymers may be used alone or in combination with each other or with the aforementioned water-insoluble polymers. Preferred polymers are Eudragites in the form of aqueous dispersion. The anionic carboxylic polymer contains from 25% to 100%
do polímero total.of the total polymer.
Os revestimentos podem, eventualmente, ser constituídos por outros materiais aceitáveis em farmácia que melhoram as propriedades dos polímeros formadores de película, tais como os agentes plastifioantes, antiaderentes, agentes tensioactivos e substâncias que aceleram ou que retardam a difusão.The coatings may optionally consist of other pharmaceutically acceptable materials which improve the properties of the film-forming polymers, such as plasticizer, anti-adhesion agents, surfactants and substances that accelerate or delay diffusion.
Agentes plastifioantes apropriados são os ésteres do ácido ftálico, triacetina, sebacato de dibutilo, raonogliceridos, ésteres do ácido cítrico e polietilenogli-cáis. Os agentes plastifioantes preferidos são o acetilci-trato de tributilo e o citrato de trietilo.Suitable plasticizer agents are the esters of phthalic acid, triacetin, dibutyl sebacate, ragoglycerides, citric acid esters and polyethylene glycols. Preferred plasticizing agents are tributyl acetylcitrate and triethyl citrate.
Agentes anti-aderentes apropriados são, por exemplo, o talco e os estearatos de metal. A quantidade do primeiro revestimento aplicado sobre as unidades está normalmente entre 0,5% e 30% em peso, de preferência entre 1% e 15% em peso. Esta quantidade inclui igualmente o peso do esteráide. A quantidade do segundo revestimento aplicado sobre as unidades situa--se normalmente entre 1% e 50%, de preferência entre 2% e 25% em peso, calculada sobre o peso das unidades revestidas. 0 restante constitui o peso do (grânulo) «semente". A preparação de uma composição de 1 g de libertação controlada de acordo com a presente invenção é ca-raeterizada por se encerrar um (grânulo) "semente" numa camada de um gluco-corticosteráide como definido anteriormen-te e um polímero solúvel ou insolúvel na água ou um grânulo com o gluco-corticosteróide, como definido anteriormente, distribuído de forma homogénea que é eventualmente encerra- ί/ - 14 - do numa camada de um polímero insolúvel na água ou numa mistura de polímeros insolúveis ou ainda numa mistura de polímeros solúveis e insolúveis na água que por sua vez são revestidos com uma membrana de um polímero carboxílico anióni-co formador de películas ou com uma mistura de um polímero carboxílico aniónico formador de película com um polímero insolúvel na água que permite a libertação do gluco-corti-costeráide como a seguir se indica. A composição do grânulo de libertação controlada, de acordo com a presente invenção, é, portanto, carac-terizada pelo facto do grânulo ser constituído por: i) o núcleo, que consiste numa espécie de "semente" ou numa espécie de "semente" em que um gluco-cortieoste-ráide, como definido posteriormente, está distribuído homogeneamente e ii) no caso de o núcleo ser uma espécie de "semente", tuna camada de: a) um gluco-corticosteráide escolhido no grupo constituído por (22RS)-l6 ΰ(,Υ\<Κ -butilide-nodioxi-11 (3,21-dihidroxipregna-l,4-dieno--3,20-diona CL.J, o 22R-epímero de ΓΊ-J, (22RS)-l6 oi,n c/ -butilidenodioxi-SJof-fluo- ro-11 $,21-dihidroxi-pregna-l,4-dieno-3,20- -diona /Τζ/ o 22R-epímero de /LLj, tóRS)-^0^ ,17o( -butilidenodioxi-64 ,9Oi - -difluoro-11p,21 -dihidroxi-pregna-1,4- -dieno-3,20-diona ZJIl7, o 22R-epímero de ££11/, (22RS )-21-acetoxi-l6 ¢( ,17o< -butilidenodioxi--11^-hidroxipregna-1,4-dieno-3,20-diona tx$, o 22R-epímero de ZX&7, (22RS)-21-acetoxi-l6 <X ,17^-butilidenodioxi--9 -fluoro-11ψ-bidroxi-pregna-l,4-dieno--3,20-diona /114/, o 22R-epímero de βΐ.Α/, o 21-acetato de (22RS)-21-acetoxi-l6^< ,170(--butilidenodioxi-6 ck, 9 o( -difluoro-11 jb -hi-droxi-fluoropregna-l,4-dieno-3,20-diona /ΪΙΙΑ7, o 22R-epímero de /iTIk/, (22RS)-16 <?(,17^ -butilidenodioxi-11 P>, 21--dihidroxipregn-4-eno-3,20-diona /17/, o 22R-epímero de /VQ, (22RS)-l6c^ ,Y]o( -pentilidenodioxi-llP ,21--diMdroxipregn-4-eno-3,20-diona ffij, o 22R-epímero de Cv_7, (22RS)-21-acetoxi-l6í*' ,17<K -butilidenodioxi--11p,21-dihidroxipregn-4-eno-3,20-diona (FQ, o 22R-epímero de (22RS)-21-acetoxi-160( 9llo( -pentilidenodioxi--11P ,21-dibidroxipregn-4-eno-3,20-diona /VA/, o 22R-epímero de /^47, -16-Suitable anti-adherent agents are, for example, talc and metal stearates. The amount of the first coating applied on the units is usually between 0.5% and 30% by weight, preferably between 1% and 15% by weight. This quantity also includes the weight of the steroid. The amount of the second coating applied on the units is usually between 1% and 50%, preferably between 2% and 25% by weight, calculated on the weight of the coated units. The remainder constitutes the weight of the (seed) seed. The preparation of a controlled release composition of 1 g according to the present invention is cauterized by quenching a seed (granule) " in a layer of a glucocorticosteroid as defined above and a water soluble or water insoluble polymer or a granule with the glucocorticosteroid, as defined above, homogeneously distributed which is optionally enclosed in a layer of a water-insoluble polymer or a mixture of insoluble polymers or a mixture of soluble and water-insoluble polymers which in turn are coated with a membrane of an anionic film-forming carboxylic polymer or a mixture of a carboxylic polymer anionic film-forming agent with a water-insoluble polymer which allows the release of the glucocorticosteroid as follows. The composition of the controlled release granule according to the present invention is therefore characterized in that the granule consists of: i) the core, which consists of a kind of " seed " or in a kind of " seed " wherein a glucocorticosteroid as defined below is homogeneously distributed and ii) in the case where the nucleus is a "seed" species, a layer of: a) a glucocorticosteroid selected from the group consisting of (22RS ) -16β, β-butylidenedioxy-11β, 21β-dihydroxypregna-1,4-diene-3,20-dione, Î ±, the 22R-epimer of γ-J ( 22RS) -16Î ±, 16Î ± -butylidenedioxy-11β-fluoro-11β, 21-dihydroxypregna-1,4-diene-3,20-dione [Î ±] or the 22R-epimer ) -Î ±, Î ± -β-1,4-diene-3,20-dione [J] -17, the 22R-epimer of [11β, (22RS) -21-acetoxy-16Î ±, 17β-butylidenedioxy-11β-hydroxypregna-1,4-diene-3,20-dione, the 22R-epimer of ZX & 7, (22RS) - 21-acetoxy-16Î ±, 17β-butylidenedioxy-9-fluoro-11β-hydroxy-pregna-1,4-diene-3,20-dione / 1Î ±, or the 22R-epimer of β- , (22RS) -21-acetoxy-16β, 21β-butylidenedioxy-6α, 9α-difluoro-11β-hydroxy-fluoro- (22RS) -16Î ±, 17β-butylidenedioxy-11β, 21-dihydroxypregn-4 (R) -1,2,3,4-tetrahydropyridine 3-ene-3,20-dione / 17β, or 22R-epimer of βQ, (22RS) -16Î ±, Î ±] -pentylidenedioxy-11β, 21-dihydroxypregn-4-ene-3,20-dione (22RS) -21-acetoxy-16Î ±, 17Î ± -butylidenedioxy-11β, 21-dihydroxypregna-4-ene-3,20-dione (FQ, the 22R-epimer of (22RS) -21-acetoxy-16β- (9-chloropentylidioxy-11β, 21-dibroxypregn-4-ene-3,20-dione / VA), the 22R-
(20RS)-l6c< f17<À -butilidenodioxi-ll^» -hidro-xi-androsta-1,4-dieno-3-ona-17 p-carboxila-to de metilo /^ϊ7» o 20R-epímero de /TlJ, (20RS)-16<^ ,17^ -butilidenodioxi-9<X -fluoro--11p -hidroxi-androsta-l,4-dieno-3-ona-17 β--carboxilato de metilo /Vil/, o 20R-epímero de ^ll/» (20RS)-16o^,17 c>(-butilidenodioxi-6<rt ,9<X --difluoro-11 β -hidroxi-androsta-l,4-dieno--3-ona-17 β-carboxilato de metilo ^VIIl7, o 22R-epímero de /jTZlJ, (22RS)-l6^ ,17^ -butilidenodioxi-6«^ ,-9 d--difluoro-11 β -hidroxi-3,20-dioxipregna--l,4-dieno-21-oato de metilo /Ϊχ7 e o 22R-epímero de ££x7 e b) um polímero solúvel ou insolúvel na água formador de película aceitável em farmácia ou no caso de um núcleo constituído por uma "semente” em que um gluco-corticoster<5ide, como definido anterior-mente, ê homogeneamente distribuído, eventualmente, uma camada de um polímero insolúvel na água formador de película, aceitável do ponto de vista farmacêutico ou uma mistura de polímeros insolúveis na água ou uma mistura de polímeros solúveis e insolúveis na água e iii) uma membrana rodeando o núcleo e a camada, citados antes, e contendo um polímero carboxílico anidnieo capaz - 17 - / ( de formar uma película, aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, dificilmente solúvel a um pH baixo mas solúvel a um pH alto, eventualmente em associação com um polímero aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, insolúvel em água e capaz de formar uma película, apresentando a membrana citada antes a espessura e/ou uma relação entre o polímero earboxílico aniúnico e o polímero insolúvel, citados antes, de tal modo que impossibilite a libertação do gluco-corticosteróide do grânulo citado, no suco gástrico mas que permita a libertação deste no suco intestinal com uma velocidade que permita o tratamento da parte do tracto intestinal atingida pela doença, isto I, com uma velocidade que corresponda a um tempo de libertação entre 1 a 50 horas, de preferência entre 50 e 10 horas quando se pretenda tratar o intestino delgado e entre 25 a 50 horas quando se pretende tratar o intestino grosso, sendo a velocidade referida avaliada in vitro de acordo com a velocidade de dissolução da unidade referida em suco gástrico e suco intestinal artificiais, quando medida numa célula de fluxo contínuo com um débito de 2 ml/minuto a uma temperatura de 37°C, corresponde substancialmente, para as unidades destinadas ao tratamento do intestino delgado, ao seguintes a) inferior a 10$, de preferência inferior a 5%, do glueo-eorticosteróide, libertados apés 2 horas de contacto com o suco gástrico artificial; b) compreendida entre 15$ e 55$, de preferência entre 20$ e 50$, do gluco-corticosteréide total, liberta do apés 2 horas de contacto com o suco intestinal artificial; - 18 .% c) compreendida entre 35% e 80%, de preferência entre 40% e 60%, do gluco-eorticosteróide total, liberta dos ap<5s 2 horas de contacto com o suco intestinal artificial; d) superior a 60%, de preferência compreendida entre 60% e 90%, do gluco-eorticosteróide total, libertados ap<5s 8 horas de contacto com o suco intestinal artificial; e) superior a 80% do gluco-eorticosteróide total, libertados ap<5s 12 horas de contacto com o suco intestinal artificial; e quando os grânulos se destinam ao tratamento do intestino grossos a) inferior a 10%, de preferência inferior a 5%, do gluco-eorticoster<5ide total libertados ap<5s 2 horas de contacto com o suco gástrico artificial; b) compreendida entre 5% e 30%, de preferência entre 10% e 30%, do gluco-eorticosteróide total, libertados após 4 horas de contacto com o suco intestinal artificial; c) compreendida entre 20% e 65%, de preferência entre 35% e 55%, do gluco-corticosteróide total, libertados após 12 horas de contacto com o suco intestinal artificial; d) entre 40$ a 95$, de preferência compreendida entre 55$ e 85$, do gluco-corticosterdide total, liberta dos ap<5s 24 horas de contacto com o suco intestinal artificial; e) superior a 70%, de preferência superior a 80%, do gluco-corticosteróide total, libertados após 48 horas de contacto com o suco intestinal artificial.(20RS) -16C < 3-one-17β-carboxylate / methylene Î ±] or 20R-epimer of [(1RS, 2RS) -2-methyl- 16Î ±, 17β-butylidenedioxy-9Î ± -fluoro-11β-hydroxy-androsta-1,4-diene-3-one-17β-carboxylic acid methyl ester (20RS) -16Î ±, 17Î ± -butylidenedioxy-6Î ±, 9Î ± -difluoro-11β-hydroxyandrosta-1,4-diene-3-one-17β-carboxylate (22RS) -16β, 17β-butylidenedioxy-6β, 9-difluoro-11β-hydroxy-3,20-dioxypregna-1,4 -diene-21-oate / χ7 and the 22R-epimer of β x 7 and b) a pharmaceutically acceptable water-insoluble or film-insoluble polymer or in the case of a core consisting of a " seed " gluco-corticosterate < 5ide, as defined above, is optionally homogeneously distributed a layer of a pharmaceutically acceptable film-forming insoluble polymer or a mixture of water insoluble polymers or a mixture of water-insoluble and soluble polymers and iii) a membrane surrounding the core and layer mentioned above and containing an anhydride carboxylic polymer capable of forming a film, acceptable under the dot which is hardly soluble at a low pH but soluble at a high pH, optionally in association with a water-insoluble, pharmaceutically acceptable polymer capable of forming a film, the above-mentioned membrane having the thickness and / or a ratio of the anionic carboxylic polymer to the insoluble polymer mentioned above in such a way as to preclude the release of the glucocorticosteroid from the above-mentioned granule into the gastric juice but allowing the latter to be released into the intestinal juice at a rate which allows the treatment of the part of the intestinal tract affected by the disease, i.e., at a rate corresponding to a release time between 1 to 50 hours, preferably between 50 and 10 hours when treating the small intestine and between 25 and 50 hours when treating the large intestine, said rate being evaluated in vitro according to the rate of dissolution of said unit in gastric juice and intestinal juice, when measured in a continuous flow cell with a flow rate of 2 ml / minute at a temperature of 37 ° C, substantially corresponds to the units intended for the treatment of the small intestine with the following a) less than 10% preferably less than 5%, of the glue-eicosticosteroid, released after 2 hours of contact with the artificial gastric juice; b) from 15% to 55%, preferably from 20% to 50%, of the total glucocorticosteroid, released after 2 hours of contact with the artificial intestinal juice; (C) from 35% to 80%, preferably from 40% to 60%, of the total glucocorticosteroid, released after about 5 hours of contact with the artificial intestinal juice; d) greater than 60%, preferably from 60% to 90%, of the total glucocorticosteroid, released after 5 hours of contact with the artificial intestinal juice; e) greater than 80% of the total glucocorticosteroid released after 5 hours of contact with the artificial intestinal juice; and when the granules are intended for the treatment of the large intestine (a) less than 10%, preferably less than 5%, of the total gluco-eosticosterate released after 5 hours of contact with the artificial gastric juice; b) from 5% to 30%, preferably from 10% to 30%, of the total glucocorticosteroid, released after 4 hours of contact with the artificial intestinal juice; c) comprised between 20% and 65%, preferably 35% to 55%, of the total glucocorticosteroid released after 12 hours of contact with the artificial intestinal juice; d) from 40% to 95%, preferably from 55% to 85%, of the total glucocorticosteroid, released after 24 hours of contact with the artificial intestinal juice; e) greater than 70%, preferably greater than 80%, of the total glucocorticosteroid released after 48 hours of contact with the artificial intestinal juice.
Sob um aspecto a composição apresenta uma camada constituída por bedesonido ou pelo seu epímero 22R e um polímero solúvel ou insolúvel na água entre a membrana que rodeia o grânulo.In one aspect the composition has a layer consisting of bedesonide or its 22R epimer and a water soluble or insoluble polymer between the membrane surrounding the bead.
Hum outro aspecto, a composição de material polimérico em que se embebeu o bedesonido ou o seu epímero 22R é escolhida entre a polivinilpirrolidona e a hidroxi-propilmetilcelulose ou, alternativamente, entre a etilcelu-lose, o acetato de celulose e os copolímeros de ésteres dos ácidos acrílico e metacrílico.In another aspect, the polymeric material composition in which the bedesonide has been embedded or its 22R epimer is chosen from polyvinylpyrrolidone and hydroxypropylmethylcellulose or, alternatively, from ethylcellulose, cellulose acetate and copolymers of acrylic and methacrylic acids.
Ainda sob um outro aspecto, a composição contém uma camada constituída por bedesonido ou pelo seu epímero 22R e um polímero solúvel ou insolúvel na água que inclui um ou mais componentes escolhidos entre agentes plastifican-tes, anti-aderentes ou agentes tensioactivos.In still yet another aspect, the composition contains a layer consisting of bedesonide or its epimer 22R and a water soluble or insoluble polymer which includes one or more components chosen from plasticizer, anti-adherent or surfactant agents.
Exemplos práticosPractical examples
As composições farmacêuticas seguintes podem--se utilizar para o tratamento das doenças intestinais de acordo com a presente invenção. - 20 -The following pharmaceutical compositions may be used for the treatment of intestinal diseases according to the present invention. - 20 -
Exemplo 1 mg/oápsula 1,0 321 6,6 0,5 0,1 17,5 1,8 8,8 0,01Example 1 mg / capsule 1.0 321 6.6 0.5 0.1 17.5 1.8 8.8 0.01
Budesonido mieronizado Açúcar em esferas Aquacoat ECD 30 Acetil citrato de tributilo Polissorbato 80 Eudragit LlOO-55 Citrato de trietilo TalcoBudesonide mizoised Sugar in spheres Aquacoat ECD 30 Acetyl tributyl citrate Polysorbate 80 Eudragit LLOO-55 Triethyl citrate Talc
Anti-espuma MMSAnti-foam MMS
Suspenderam-se 32,2 g de budesonido na dispersão de cerca de 700 g de aquacoat EGD 30 com auxílio de 420 mg de polissorbato 80 com 15,8 g de acetil citrato de tributilo. Dispersou-se a mistura sobre as esferas de açúcar, 10200 g, por meio de uma estufa de leito fluido. 0 revestimento entérico eonsistiu numa dispersão de 558 g de eudragit LlOO-55, 55,8 g de citrato de trietilo, 279 g de talco, 440 mg de anti-espuma IMS e 2,79 g de polissorbato 80 e em seguida dispersaram-se sobre as esferas. Secaram-se os grânulos na estufa de leito fluido e distribuiram-se por cápsulas de gelatina dura.32.2 g of budesonide was suspended in the dispersion of about 700 g of aquacoat EGD 30 with the aid of 420 mg of polysorbate 80 with 15.8 g of tributyl acetyl citrate. The mixture was dispersed over the sugar beads, 10200 g, by means of a fluid bed oven. The enteric coating consisted of a dispersion of 558 g of Eudragit LLOO-55, 55.8 g of triethyl citrate, 279 g of talc, 440 mg of IMS antifoam and 2.79 g of polysorbate 80 and then dispersed on the spheres. The granules were dried in the fluid bed oven and dispensed into hard gelatin capsules.
Em seguida submeteram-se os grânulos prontos ao teste de dissolução seguinte:The ready granules were then subjected to the following dissolution test:
Equipamento: Células de fluxo contínuo (Sotax Dissotest CEô, equipadas com células de 12 mm) com um débito de 8 mm por minuto à temperatura de 37°C. - 21 - ✓Equipment: Continuous flow cells (Sotax Dissotest CEO, equipped with 12 mm cells) with a flow rate of 8 mm per minute at 37 ° C. - 21 - ✓
Meio: Suco gástrico artificial (SG3?) pH 1,2 e suco intestinal artificial (SIP) pH 7,5 de acordo com a farmacopeia americana sem enzimas· Método: Para o teste dissolução em suco gástrico artificial, e em suco intestinal artificial, trocaram-se, respectivamen-te, 2,8 g de grânulos e 1,4 g de grânulos nas células e iniciou-se o teste. Recolheram-se fracções em períodos estabelecidos e analisou-se o teor de budesonilo por um método de cromatografia líquida. Calculou-se a percentagem dissolvida em cada período. Os resultados apresentam-se no Quadro 1.Average: Artificial gastric juice (SG3?) PH 1.2 and artificial intestinal juice (SIP) pH 7.5 according to the American pharmacopoeia without enzymes · Method: For the test dissolution in artificial gastric juice, and in artificial intestinal juice, 2.8 g of granules and 1.4 g of granules were exchanged respectively into the cells and the test was started. Fractions were collected at set periods and the budesonyl content was analyzed by a liquid chromatography method. The percent dissolved in each period was calculated. The results are shown in Table 1.
Quadro 1Table 1
Dissolução de budesonido do Exemplo 1Dissolution of budesonide from Example 1
Meio Percentagem de dissolução após 1 hora 2 horas 4 horas 8 horas 12 horas SGP 1 2 3 — — SIP 34 53 75 92 97Medium Percent dissolution after 1 hour 2 hours 4 hours 8 hours 12 hours SGP 1 2 3 - - SIP 34 53 75 92 97
Exemplo 2 mg/eápsula Budesonido micronizado 2,0 Açúcar em esferas 292 Aquacoat ECD 30 4,8 Aeetil citrato de tributilo 0,4 Polissorbato 80 0,01 Eudragit KE30D 17,5 Eudragit S100 17,5 Talco 17,5Example 2 mg / capsule Micronized budesonide 2.0 Sugar in spheres 292 Aquacoat ECD 30 4.8 Aether tributyl citrate 0.4 Polysorbate 80 0.01 Eudragit KE30D 17.5 Eudragit S100 17.5 Talc 17.5
Suspenderam-se 13,5 g de budesonido numa dispersão de 28 g de aquacoat EGD 30 oom auxílio de 0,02 g de polissorbato 80 conjuntamente com 0,73 g de aeetil citrato de tributilo. Dispersou-se a mistura sobre 510 g de esferas de açúcar numa estufa de leito fluido. 0 revestimento entérico limitador da velocidade era constituído por 30,0 g de eudragit S100, e 30 g de talco suspensos em 100 g de uma dispersão de eudragit NE30D com auxílio de 0,3 g de polissorbato 80, que em seguida se dispersaram sobre as esferas. Secaram-se os grânulos, tamizaram-se e distribuiram-se por cápsulas de gelatina dura.13.5 g of budesonide was suspended in a dispersion of 28 g of aquacet EGD 30 with aid of 0.02 g of polysorbate 80 together with 0.73 g of tributyl acetyl citrate. The mixture was dispersed over 510 g of sugar beads in a fluid bed oven. The rate-limiting enteric coating consisted of 30.0 g of eudragit S100, and 30 g of talc suspended in 100 g of a dispersion of eudragit NE30D with the aid of 0.3 g of polysorbate 80, which were then dispersed over the spheres. The granules were dried, sieved and dispensed into hard gelatin capsules.
Terminados os grânulos, submeteram-se esses ao teste de dissolução seguinte:Upon completion of the granules, the following granules were subjected to the following dissolution test:
Equipamento: Oélulas de fluxo contínuo (Sotax Dissotest CE6, equipadas com células de 12 mm) com um débito de 8 mm por minuto à temperatura de 37°0.Equipment: Continuous flow (Sotax Dissotest CE6 cells, equipped with 12 mm cells) with a flow rate of 8 mm per minute at 37 ° C.
V - 23 -V-23-
Meio; Suco gástrico artificial (SGF) pH 1,2 e suco intestinal artificial (SI3?) pH 7,5 de acordo com a farmacopeia americana sem enzimas. Método: Para o teste dissolução em suco gástrico artificial, e em suco intestinal artificial, eolocaram-se inicialmente, 2,8 g de grânulos nas células e iniciou-se o teste. Recolheram-se fracções em períodos estabelecidos e analisaram-se para determinação do conteúdo em budesonido de acordo com o método de cromatografia líquida. Galculou-se a percentagem de dissolução para cada período. Os resultados apresentam-se no Quadro 2.Medium; Artificial gastric juice (SGF) pH 1.2 and artificial intestinal juice (SI3?) PH 7.5 according to the American pharmacopoeia without enzymes. Method: For the test dissolution in artificial gastric juice, and in artificial intestinal juice, 2.8 g of granules were initially placed in the cells and the test was started. Fractions were collected at set periods and analyzed for budesonide content determination according to the liquid chromatography method. The percent dissolution was calculated for each period. The results are shown in Table 2.
Quadro 2Table 2
Dissolução de budesonido do Exemplo 2Dissolution of budesonide from Example 2
Meio Percentagem de dissolução após (horas) 1 2 4 8 12 18 24 36 48 SGF 0 0 1 — — - — — — SIF 5 8 13 20 27 35 43 56 67Medium Percent dissolution after (hours) 1 2 4 8 12 18 24 36 48 SGF 0 0 1 - - - - - - SIF 5 8 13 20 27 35 43 56 67
Exemplo 3 mg/oápsulaExample 3 mg / capsule
Budesonido micronizado 2,0Micronized Budesonide 2.0
Esferas de açúcar 305Sugar balls 305
Aquacoat EGD 30 5,0Aquacoat EGD 30 5.0
Acetil citrato de tributilo 0,4Acetyl tributyl citrate 0.4
Polissorbato 80 0,14Polysorbate 80 0.14
mg/cápsula 12,6 12,6 12,6mg / capsule 12.6 12.6 12.6
Eudragite HE30D Eudragite S100Eudragite HE30D Eudragite S100
TalcoBaby powder
Suspenderam-se 6,69 g de budesonido numa dispersão de 56,0 de aquacoat ECD 30 com auxílio de 0,04 g de polissorbato 80 conjuntamente com 1,26 g de acetil citrato de tributilo. Dispersou-se a mistura sobre 1020 g de esferas de açúcar numa estufa de leito fluido. 0 revestimento entérico limitador da velocidade era constituído por 42,0 g de eudragite S100, e 42,0 g de talco suspensos numa dispersão de 140 g de eudragite 1E30D com auxílio de 0,42 g de polissorbato 80, e em seguida dispersou-se sobre as esferas. Secaram-se os grânulos, tamisaram-se e distribuiram-se por cápsulas de gelatina dura.6.69 g of budesonide was suspended in a 56.0 dispersion of aquacate ECD 30 with the aid of 0.04 g of polysorbate 80 together with 1.26 g of tributyl acetyl citrate. The mixture was dispersed over 1020 g of sugar beads in a fluid bed oven. The rate-limiting enteric coating consisted of 42.0 g of S100 eudragite and 42.0 g of talc suspended in a dispersion of 140 g of ederagite 1E30D with the aid of 0.42 g of polysorbate 80, and then dispersed on the spheres. The granules were dried, sieved and dispensed into hard gelatin capsules.
Terminados os grânulos, submeteram-se estes ao teste de dissolução seguinte:After the granules were finished, they were subjected to the following dissolution test:
Equipamento: Células de fluxo contínuo (Sotax Dissotest CE6, equipadas com células de 12 mm) com um débito de 8 mm por minuto à temperatura de 37°CEquipment: Continuous flow cells (Sotax Dissotest CE6, equipped with 12 mm cells) with a flow rate of 8 mm per minute at 37 ° C
Meio; Suco gástrico artificial (SGE) pH 1,2 e suco intestinal artificial (SIF) pH 7,5 de acordo com a farmacopeia americana sem enzimas. Método: Para o teste dissolução em suco gástrico artificiai, e em suco intestinal artificial, trocaram-se, respec-tivamente, 2,8 g de grânulo e 2,1 g de grânulos nas células e iniciou-se o teste. Recolheram-se fracções em períodos - 25 - estabelecidos e analisou-se o teor de budesonido por um método de cromatografia líquida. Calculou-se a percentagem dissolvida em cada período. Os resultados apresentam-se no Quadro 3.Medium; Artificial gastric juice (SGE) pH 1.2 and artificial intestinal juice (SIF) pH 7.5 according to the American pharmacopoeia without enzymes. Method: For the dissolution test in artificial gastric juice and in artificial intestinal juice, 2.8 g of granules and 2.1 g of granules were respectively exchanged into the cells and the test started. Fractions were collected at established periods and the budesonide content was analyzed by a liquid chromatography method. The percent dissolved in each period was calculated. The results are shown in Table 3.
Quadro 3Table 3
Dissolução de budesonido do Exemplo 3Dissolution of budesonide from Example 3
Meio Percentagem de dissolução ap<5s (horas) 1 2 4 8 12 18 24 48 SGF 0 1 1 — - - — — SIF 6 10 17 27 35 46 55 80Half Percent dissolution after < 5s (hours) 1 2 4 8 12 18 24 48 SGF 0 1 1 - - - - - SIF 6 10 17 27 35 46 55 80
Exemplo 4 mg/cápsula 0,5 286 24,2 1,8 12,6 12,6 12,6Example 4 mg / capsule 0.5 286 24.2 1.8 12.6 12.6 12.6
Budesonido micronizado Açúcar em esferasMicronized budesonide Sugar in spheres
Aquacoat ECD 30Aquacoat ECD 30
Acetil citrato de tributiloAcetyl tributyl citrate
Eudragite ME30DEudragite ME30D
Eudragite S100Eudragite S100
TalcoBaby powder
Suspenderam-se 0,90 g de budesonido numa dispersão de 144 g de aquacoat ECD 30 conjuntamente com 1,82 g de acetil citrato de tributilo. Dispersou-se a mistura sobre 510 g de esferas de açúcar por meio de uma estufa de leito fluido. 0 revestimento entérico limitador da - 26 - velocidade era constituído por 22,5 g de eudragite S100, e 22,5 g de talco suspensos em 75 g duma dispersão de eudragite NE30D que em seguida se dispersou sobre as esferas· Secaram-se grânulos, tamisaram-se e distribuiram-se por cápsulas de gelatina dura.0.90 g of budesonide was suspended in a dispersion of 144 g of aquacoat ECD 30 together with 1.82 g of tributyl acetyl citrate. The mixture was dispersed over 510 g of sugar beads by means of a fluid bed oven. The rate-limiting enteric coating consisted of 22.5 g of S100 eudragite and 22.5 g of talc suspended in 75 g of a NE30D eudragite dispersion which was then dispersed on the beads. Granules were dried, sieved and distributed into hard gelatin capsules.
Terminados os grânulos, submeteram-se estes ao teste de dissolução seguinte:After the granules were finished, they were subjected to the following dissolution test:
Equipamento: Células de fluxo contínuo (Sotax Dissotest CE6, equipados com células de 12 mm) com um débito de á\ 8 mm por minuto à temperatura de 37 C.Equipment: Continuous flow cells (Sotax Dissotest CE6, equipped with 12 mm cells) with a flow rate of 8 8 mm per minute at a temperature of 37 C.
Meio: Suco gástrico artificial (SGF) pH 1,2 e suco intestinal artificial (SIF) pH 7»5 de acordo com a farmacopeia americana sem enzimas. Método: Para o teste dissolução em suco gástrico artificial, e em suco intestinal artificial, trocaram-se, respectivamen-te, 2,8 g de grânulos e 2,1 g de grânulos nas células e iniciou-se o teste. Recolheram-se fracçoes em períodos estabelecidos e analisou-se o teor de budesonido por um método de cromatografia líquida. Galeulou-se a percentagem dissolvida em cada período. Os resultados apresentam-se no Quadro 4. - 27 -Medium: Artificial gastric juice (SGF) pH 1.2 and artificial intestinal juice (SIF) pH7.5 according to the American pharmacopoeia without enzymes. Method: For the dissolution test in artificial gastric juice, and in artificial intestinal juice, 2.8 g of granules and 2.1 g of granules were respectively exchanged into the cells and the test started. Fractions were collected at set periods and the budesonide content was analyzed by a liquid chromatography method. The percentage dissolved in each period was gale. The results are shown in Table 4. -
Quadro 4Table 4
Dissolução de budesonido do Exemplo 4Dissolution of budesonide from Example 4
Meio Percentagem de dissolução após (horas) 1 2 4 8 12 18 SGP 1 1 3 - - SIP 7 15 29 50 67 84Half Percent dissolution after (hours) 1 2 4 8 12 18 SGP 1 1 3 - - SIP 7 15 29 50 67 84
Valores da absorção do budesonido a partir da composição descrita no Exemplo 1Budesonide uptake values from the composition described in Example 1
Administrou-se a dois voluntários sãos a composição descrita no Exemplo 1, correspondente a 9 mg de bu-desonido. Retiraram-se amostras de sangue em períodos diversos até 48 horas após a administração do fármaco. Analisaram-se as amostras de plasma para determinação do teor em "budesonido de acordo com o método de HPLG-RIA específico. Avaliou-se o processo de absorção pelo valor numérico determinado pelo método de desconvolução do ponto sobre o valor da concentração plasmática. Os valores de absorção foram escalonados para o mesmo valor final mediante a divisão dos valores pelo valor da absorção no último ponto, quando se considerou a absorção completa. Os valores apresentam-se no Quadro 1. A biodisponibilidade absoluta foi de 10,8% e 9,6% para cada um dos indíviduos, respeetivamente. Para comparação, a biodisponibilidade absoluta de uma cápsula de de budesonido de libertação rápida é de 10 a 15% e o tempo de absorção médio é inferior a 2 horas. Entre 30% e 55% da - 28The composition described in Example 1, corresponding to 9 mg of bu-desonide, was given to two healthy volunteers. Blood samples were taken at various times up to 48 hours after drug administration. The plasma samples were analyzed for budesonide content according to the specific HPLG-RIA method. The absorption process was evaluated by the numerical value determined by the method of deconvolution of the point on the value of the plasma concentration. The absorption values were scaled to the same final value by dividing the values by the absorption value at the last point, when the complete absorption was considered. The values are shown in Table 1. The absolute bioavailability was 10.8% and 9.6% for each individual, respectively. For comparison, the absolute bioavailability of a fast-release budesonide capsule is 10 to 15% and the mean absorption time is less than 2 hours. Between 30% and 55% of the - 28
Λ dose foram absorvidos num intervalo de tempo entre 2 e 12 horas nos dois indivíduos respectivamente. A absorção neste intervalo de tempo ocorre, provavelmente durante a passagem da composição no íleo, cego e cólon proximal.Λ dose were absorbed in a time interval between 2 and 12 hours in the two individuals respectively. Absorption in this time interval occurs, probably during the passage of the composition into the ileum, blind and proximal colon.
Quadro IATable IA
Absorção de budesonido do Exemplo 1Absorption of budesonide from Example 1
Doente Percentagem de absorção após (horas) 31«. 1 2 4 8 12 24 36 3 - 7 14 23 37 83 100 5 13 39 61 85 94 99 100Patient Absorption percentage after (hours) 31 «. 1 2 4 8 12 24 36 3 - 7 14 23 37 83 100 5 13 39 61 85 94 99 100
Resultados da absorção do budesonido da composição preparada no Exemplo 2Results of budesonide uptake of the composition prepared in Example 2
Administrou-se a composição preparada no Exemplo 2, correspondendo a 20 mg de budesonido a dois voluntários sãos· Recolheram-se amostras de sangue em períodos diversos até 72 horas após a administração do fármaco. Analisaram-se as amostras de plasma para determinação do teor em budesonido de acordo com o método de HPLC-RIA específico. Avaliou-se o processo de absorção de acordo com o valor numérico do método de desconvolução do ponto sobre o valor ca concentração plasmática.The composition prepared in Example 2, corresponding to 20 mg of budesonide, was administered to two healthy volunteers. Blood samples were collected at various times up to 72 hours after drug administration. The plasma samples were analyzed for budesonide content according to the specific HPLC-RIA method. The absorption process was evaluated according to the numerical value of the method of deconvolution of the point on the value and the plasma concentration.
Os valores de absorção foram escalonados para o mesmo valor final mediante a divisão dos valores pelo valor da absorção no último ponto, quando se considerou a absorção completa. Os valores apresentam-se no Quadro 2. - 29 -The absorption values were scaled to the same final value by dividing the values by the absorption value at the last point, when the complete absorption was considered. The values are set forth in Table 2.
•r r 1 * \ A biodisponibilidade absoluta foi de 3,1% e 2,3% para cada um dos indivíduos, respectivamente. Para comparação, a bio-disponibilidade absoluta de uma cápsula de budesonido de libertação rápida é de 10 a 15% e o tempo de absorção médio é de 2 horas. Gerea de 68% a 67% da dose foi absorvida num intervalo entre 6 e 36 horas para cada um dos indivíduos, respectivamente. A absorção neste intervalo de tempo ocorre, provavelmente, durante a passagem da composição pelo cego e cálon-recto.The absolute bioavailability was 3.1% and 2.3% for each individual, respectively. For comparison, the absolute bioavailability of a fast-release budesonide capsule is 10 to 15% and the mean absorption time is 2 hours. Gerea from 68% to 67% of the dose was absorbed within a range of 6 to 36 hours for each of the subjects, respectively. Absorption in this time interval probably occurs during the passage of the composition by the blind and the rectal.
Quadro 2ATable 2A
Absorção de budesonido do Exemplo 2Absorption of budesonide from Example 2
Doente Percentagem de absorção após (horas) lfa. 2 4 6 8 12 24 36 48 60 72 4 5 15 24 29 48 80 92 96 98 100 5 5 19 33 43 57 87 100Patient Absorption percentage after (hours) lfa. 2 4 6 8 12 24 36 48 60 72 4 5 15 24 29 48 80 92 96 98 100 5 5 19 33 43 57 87 100
Resultados da absorção do budesonido da composição preparada no Exemplo 3 A composição do Exemplo 3, correspondendo a 20 mg de budesonido foi administrada a dois voluntários sãos. Recolheram-se amostras de sangue em períodos diversos até 72 horas ap<5s a administração do fármaco. Analisa-ram-se as amostras de plasma para determinação do ter em budesonido de acordo com o método de HPLG-RIA específico. Avaliou-se o processo de absorção de acordo com o valor nu- - 30 - mérico do método de desconvolução do ponto sobre a concentração plasmática.Results of budesonide uptake of the composition prepared in Example 3 The composition of Example 3, corresponding to 20 mg budesonide was administered to two healthy volunteers. Blood samples were collected at different times for up to 72 hours after administration of the drug. The plasma samples for determination of the serum in budesonide were analyzed according to the specific HPLG-RIA method. The absorption process was evaluated according to the null value of the deconvolution method of the point on the plasma concentration.
Os valores de absorção foram escalonados para o mesmo valor final mediante a divisão dos valores pelo valor da absorção no último ponto, quando se considerou a absorção completa. Os valores apresentam-se no Quadro 3. A biodisponibilidade absoluta foi de 6,3% e 4,9% para cada um dos indivíduos, respectivamente. Para comparação, a bio-disponibilidade absoluta de uma cápsula de budesonido de libertação rápida é de 10 a 15% e o tempo de absorção médio é inferior a 2 horas. A dose absorvida foi cerca de 67% e 6l% num intervalo entre 6 e 36 horas para cada um dos indivíduos, respectivamente. A absorção neste intervalo de tempo ocorre:, provavelmente, durante a passagem da composição no cego e no célon-recto.The absorption values were scaled to the same final value by dividing the values by the absorption value at the last point, when the complete absorption was considered. The values are presented in Table 3. The absolute bioavailability was 6.3% and 4.9% for each of the individuals, respectively. For comparison, the absolute bioavailability of a fast release budesonide capsule is 10 to 15% and the mean absorption time is less than 2 hours. The absorbed dose was about 67% and 61% in a range of 6 to 36 hours for each of the subjects, respectively. The absorption in this time interval occurs: probably during the passage of the composition in the blind and in the celon-rectum.
Quadro 3ATable 3A
Absorção de budesonido do Exemplo 3 ·Absorption of budesonide from Example 3
Doente Percentagem de absorção apás (horas) ΪΓ2 · 2 4 6 8 12 24 36 48 60 72 1 6 16 27 35 53 83 94 98 99 100 3 1 2 6 16 28 57 78 91 97 100 - 31Patient Absorption percentage (hours) ΪΓ2 · 2 4 6 8 12 24 36 48 60 72 1 6 16 27 35 53 83 94 98 99 100 3 1 2 6 16 28 57 78 91 97 100 - 31
Resultados da absorção do budesonido da composição preparada no Exemplo 4 A composição do Exemplo 4, correspondendo a 20 mg de budesonido foi administrada a dois voluntários sãos. Recolheram-se amostras de sangue em períodos diversos até 72 horas após a administração do fármaco. Analisaram-se as amostras de plasma para a determinação do teor em budesonido de acordo com 0 método de HP1C-RIA específico. Avaliou-se 0 processo de absorção de acordo com 0 valor numérico do método de desconvolução do ponto sobre a concentração plasmática.Results of budesonide uptake of the composition prepared in Example 4 The composition of Example 4, corresponding to 20 mg of budesonide was administered to two healthy volunteers. Blood samples were collected at different times up to 72 hours after drug administration. The plasma samples were analyzed for budesonide content according to the HP1C-RIA specific method. The absorption process was evaluated according to the numerical value of the deconvolution method of the spot on the plasma concentration.
Os valores de absorção foram escalonados para 0 mesmo valor final mediante a divisão dos valores pelo valor da absorção no último ponto, quando se considerou a absorção completa. Os valores apresentam-se no Quadro 4. A biodisponibilidade absoluta foi de 16,2% e 3>4% para cada um dos indivíduos, respectivamente. Para comparação, a biodisponibilidade absoluta de uma cápsula de budesonido de libertação rápida é de 10 a 15% e o tempo de absorção médio é inferior a 2 horas. A dose absorvida foi cerca de 71% e 44% num intervalo entre 6 e 36 horas para cada um dos indivíduos, respectivamente. A absorção neste intervalo de tempo ocorre, provavelmente, durante a passagem da composição no cego e no cólon-recto.The absorption values were staggered to the same final value by dividing the values by the absorption value at the last point, when complete absorption was considered. The values are presented in Table 4. Absolute bioavailability was 16.2% and 3> 4% for each of the subjects, respectively. For comparison, the absolute bioavailability of a fast-release budesonide capsule is 10 to 15% and the mean absorption time is less than 2 hours. The absorbed dose was about 71% and 44% in a range of 6 to 36 hours for each of the subjects, respectively. The absorption in this time interval probably occurs during the passage of the composition into the blind and into the colon-rectum.
Quadro 4ATable 4A
Absorção de bude sonido do Exemplo 4Absorption of bude sound from Example 4
Doente Percentagem de absorção ap<5s (horas) Nfl. 2 4 6 8 12 24 36 48 60 72 1 3 16 24 36 56 86 94 98 99 100 2 8 33 51 62 72 89 95 97 99 100Patient Absorption percentage after < 5s (hours) Nfl. 2 4 6 8 12 24 36 48 60 72 1 3 16 24 36 56 86 94 98 99 100 2 8 33 51 62 72 89 95 97 99 100
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