CN112494461A - 一种美沙拉嗪肠溶缓释药物组合物及制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明一种美沙拉嗪肠溶缓释药物组合物，包括肠溶缓释微丸和空心胶囊；所述微丸由丸心、隔离层、肠溶层组成；所述丸心所占质量比为50%‑60%，所述隔离层占25%‑35%，所述肠溶层占10%‑15%。所述丸心由主药美沙拉嗪、药用辅料和粘合剂组成；所述美沙拉嗪含量为60%‑85%，所述药用辅料含量为10%‑30%，所述粘合剂含量为5%‑10%；所述粘合剂为羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、阿拉伯胶中的一种；所述隔离层由纤维素醚类或聚乙烯类薄膜包衣材料组成；所述肠溶层按质量百分比由75%‑85%肠溶材料和15%‑25%增塑剂组成；本发明针对美沙拉嗪直肠给药的特点，提供一种结肠靶向微丸胶囊，利用肠道pH值分布特点，精准实现在结肠给药，避免患者小肠吸收产生毒副作用，并提高用药效果，具有良好的临床价值。

Description

一种美沙拉嗪肠溶缓释药物组合物及制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种美沙拉嗪肠溶缓释药物组合物及制备方法。

背景技术

溃疡性结肠炎(Ulcerative colitis, UC)是一种病因尚不十分明确的慢性非特异性肠道炎症，病变部位主要在结直肠的黏膜及黏膜下层，可形成肉眼可见的糜烂和溃疡。其病变范围多自远端结肠开始，可逆性向近端发展，甚至累及全结肠，偶尔波及末端回肠，呈连续性分布。该病在欧美地区发病率高，亚非国家相对较低，近年来国内报告的病例数逐渐增加，我国UC的发病率已呈现上升趋势。由于该病的病因和发病机制尚未阐明，治疗缺乏特异性，导致病情迁延反复，甚至癌变，严重影响患者的身心健康，被世界卫生组织列为疑难病。

美沙拉嗪在临床治疗UC中主要采用口服和直肠给药两种方式。口服制剂多为能够在肠道定位释放的缓释制剂，主要用于近端结肠炎的治疗。对于末端和左侧结肠的治疗首选的是经直肠给药的局部制剂。有资料显示对于轻至中度的直肠炎、乙状结肠炎，局部应用美沙拉嗪的疗效优于口服制剂。在中国直肠乙状结肠炎或直肠炎占70%左右，UC的主要病变部位在直肠、直—乙状结肠、左侧结肠，

药物治疗是轻中度UC的主要治疗方式，目前临床上用于UC的治疗药物主要有氨基水杨酸类、类固醇激素、免疫抑制剂、抗生素等。美沙拉嗪(mesalamine)又称为5-氨基水杨酸(5-aminosalicylic acid, 5-ASA)由于疗效确切，是目前临床上治疗轻中度UC的一线药物。它是通过抑制前列腺素E和白三烯的形成而发挥抗炎作用，其作用是局部的，即与肠黏膜接触及络合时发挥作用，其治疗效果与炎性肠黏膜接触的药物浓度和持续时间有关，与血药浓度关系不大。

在肠道病变部位局部发挥作用，吸收后失去疗效。一般方式口服，易在小肠吸收，吸收后不但使达到结肠的药物减少，而且会产生头痛、肾毒性等副作用。结肠的pH值在整个胃肠道中最高，可达7.5-8.0。回肠末端pH上升为7.5，在结肠中由于短链脂肪酸、二氧化碳和一些发酵产物的存在，某些区域pH可能下降至6.5左右，同时结肠中液体含量较低；因此最佳释药部位为回肠末端，在进入结肠时就应该开始释药。

治疗剂递送至胃肠道下半部，特别是大肠或结肠的优点是众所周知的。一些参考文献说明了配制能获得该递送益处的剂型的难点。例如，美国专利No.5,541,170和5,541,171(两个都是Rhodes等)讨论了将药理学活性剂，尤其是5-对氨基水杨酸递送至大肠，用于治疗结肠或直肠病症。美国专利No.5,686,105(Kelm等)教导了治疗剂的结肠递送，其中所述剂型包括具有至少一个内包衣层和一个外包衣层的包衣系统。内包衣层是在约5至约6.3之间的pH下开始溶于水介质中的肠溶聚合物，外包衣层是在约6.8至7.2之间的pH下开始溶于水介质中的肠溶聚合物。美国专利No.5,171,580(Iamartino等)教导了含有在胃肠道的下半部大肠且特别是结肠中释放的活性成分的药物制剂，其由以下构成：具有活性成分的核芯，该核芯包衣有三个不同溶解性的保护层。该参考文献关注采用三个保护层实现的更特别且可靠地将治疗活性剂释放到胃肠道尤其是结肠的下半部，以及在结肠中具有选择性作用的益处。

发明内容

针对现有给药方式存在不足，本发明提供一种美沙拉嗪肠溶缓释药物组合物及制备方法，达到结肠精准释药效果。

本发明通过以下方式实现：

本发明一个方面，提供给一种美沙拉嗪肠溶缓释药物组合物，包括肠溶缓释微丸和空心胶囊；所述微丸由丸心、隔离层、肠溶层组成；所述丸心所占质量比为50%-60%，所述隔离层占25%-35%，所述肠溶层占10%-15%。

所述丸心由主药美沙拉嗪、药用辅料和粘合剂组成；所述美沙拉嗪含量为60%-85%，所述药用辅料含量为10%-30%，所述粘合剂含量为5%-10%；

所述药用辅料为微晶纤维素、淀粉、滑石粉、聚乙二醇中的一种，

所述粘合剂为羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、阿拉伯胶中的一种；

所述隔离层由纤维素醚类或聚乙烯类薄膜包衣材料组成；

所述肠溶层按质量百分比由75%-85%肠溶材料和15%-25%增塑剂组成；所述肠溶材料为丙烯酸树脂；所述增塑剂为柠檬酸酯或聚乙烯吡咯烷酮；

优选地，所述纤维素醚类为羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素中的一种或两种以上的混合物，

优选的，所述增塑剂柠檬酸酯为柠檬酸三乙酯或柠檬酸三丁酯；

优选的，所述肠溶层材料优选为甲基丙烯酸与丙烯酸乙酯共聚物。

本发明第二个方面，提供一种美沙拉嗪肠溶缓释药物组合物制备方法，包括以下步骤：

(1)丸芯的制备

按配方称取美沙拉嗪，加入配方量的药用辅料，加入包含有粘合剂的水，制成软料；挤出机筛板0.9mm挤成细条，置滚圆机内，调节转速及滚圆时间，使颗粒完全滚圆；取出微丸45^oC干燥，筛分取18-20目微丸；

(2)隔离微丸的制备：

加入配方量隔离层材料水溶液，高速乳化均质后，过筛得隔离层包衣液；将含药微丸置于流化床中进行包衣，隔离层包衣液喷完后，进行流化干燥；置于40℃～50℃烘箱中干燥2～5小时；

(3)肠溶缓释微丸的制备：

按配方量称取水、增塑剂，高速乳化均质后搅拌下缓慢倒入肠溶层材料的水溶液中，过筛得肠溶层包衣液；将隔离微丸置于流化床中进行包衣；肠溶层包衣液喷完后，流化干燥；置于40℃～50℃烘箱中干燥5～8小时；

(4)制成胶囊：将熟化后的肠溶缓释微丸按规定剂量灌入空心胶囊中。

所述丸芯配方美沙拉嗪含量为60%-85%，所述药用辅料含量为10%-30%，所述粘合剂含量为5%-10%；加水量为以上成分质量的20%；

所述药用辅料为微晶纤维素、淀粉、滑石粉、聚乙二醇中的一种，

所述粘合剂为羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、阿拉伯胶中的一种；

所述隔离层由纤维素醚类或聚乙烯类薄膜包衣材料组成，溶于95%乙醇，乙醇溶液浓度为1.0%-2.0%；

所述肠溶层按质量百分比由75%-85%肠溶材料和15%-25%增塑剂组成；所述肠溶材料为丙烯酸树脂；所述增塑剂为柠檬酸酯或聚乙烯吡咯烷酮；溶于95%乙醇，乙醇溶液浓度为5%-10%。

优选地，所述纤维素醚类为羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素中的一种或两种以上的混合物，

优选的，所述增塑剂柠檬酸酯为柠檬酸三乙酯或柠檬酸三丁酯；

优选的，所述肠溶层材料优选为甲基丙烯酸与丙烯酸乙酯共聚物。

进一步地，所述流化床包衣参数设置为风机风量180m³·h^-1，供液泵转速5～15r·min^-1，物料温度控制在25～30℃，雾化压力0.3MPa，包衣液喷完后，于30℃流化干燥15min。

本发明针对美沙拉嗪直肠给药的特点，提供一种结肠靶向微丸胶囊，利用肠道pH值分布特点，精准实现在结肠给药，避免患者小肠吸收产生毒副作用，并提高用药效果，具有良好的临床价值。

具体实施方式

为使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施方式，进一步阐述发明。

实施例一

一种美沙拉嗪肠溶缓释药物组合物，包括肠溶缓释微丸和空心胶囊；所述微丸由丸心、隔离层、肠溶层组成；所述丸心所占质量比为50%-60%，所述隔离层占25%-35%，所述肠溶层占10%-15%。

所述丸心由主药美沙拉嗪、药用辅料和粘合剂组成；所述美沙拉嗪含量为60%-85%，所述药用辅料含量为10%-30%，所述粘合剂含量为5%-10%；

所述药用辅料为微晶纤维素、淀粉、滑石粉、聚乙二醇中的一种，

所述粘合剂为羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、阿拉伯胶中的一种；

所述隔离层由羟丙基甲基纤维素薄膜包衣材料组成；

所述肠溶层按质量百分比由75%-85%肠溶材料和15%-25%增塑剂组成；所述肠溶材料为甲基丙烯酸与丙烯酸乙酯共聚物；所述增塑剂为柠檬酸三乙酯。

实施例二

一种美沙拉嗪肠溶缓释药物组合物制备方法，包括以下步骤：

(1)丸芯的制备

按配方称取美沙拉嗪，加入配方量的药用辅料，加入包含有粘合剂的水，制成软料；挤出机筛板0.9mm挤成细条，置滚圆机内，调节转速及滚圆时间，使颗粒完全滚圆；取出微丸45^oC干燥，筛分取18-20目微丸；

(2)隔离微丸的制备：

加入配方量隔离层材料水溶液，高速乳化均质后，过筛得隔离层包衣液；将含药微丸置于流化床中进行包衣，隔离层包衣液喷完后，进行流化干燥；置于40℃～50℃烘箱中干燥2～5小时；

(3)肠溶缓释微丸的制备：

按配方量称取水、增塑剂，高速乳化均质后搅拌下缓慢倒入肠溶层材料的水溶液中，过筛得肠溶层包衣液；将隔离微丸置于流化床中进行包衣；肠溶层包衣液喷完后，流化干燥；置于40℃～50℃烘箱中干燥5～8小时；

(4)制成胶囊：将熟化后的肠溶缓释微丸按规定剂量灌入空心胶囊中。

所述丸芯配方美沙拉嗪含量为60%-85%，所述药用辅料含量为10%-30%，所述粘合剂含量为5%-10%；加水量为以上成分质量的20%；

所述药用辅料为微晶纤维素、淀粉、滑石粉、聚乙二醇中的一种，

所述粘合剂为羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、阿拉伯胶中的一种；

所述隔离层由羟丙基甲基纤维素薄膜包衣材料组成，溶于95%乙醇，乙醇溶液浓度为1.0%-2.0%；

所述肠溶层按质量百分比由75%-85%肠溶材料和15%-25%增塑剂组成；所述肠溶材料为甲基丙烯酸与丙烯酸乙酯共聚物；所述增塑剂为柠檬酸三乙酯；溶于95%乙醇，乙醇溶液浓度为5%-10%。

所述流化床包衣参数设置为风机风量180m³·h^-1，供液泵转速5～15r·min^-1，物料温度控制在25～30℃，雾化压力0.3MPa，包衣液喷完后，于30℃流化干燥15min。

体外释放测定：

取本发明美沙拉嗪胶囊，在转速100 r·min-1、37oC条件下，依次以HCl溶液（9-1000）、磷酸盐缓冲液（pH值6.8）、磷酸盐缓冲液（pH值7.8）模拟肠道环境为释放介质，设定0小时、1小时、2小时、3小时、4小时取样并更换介质，取样5ml，0.8μm微孔过滤，测定美沙拉嗪浓度，计算累计释放百分比；实测本品HCl溶液（9-1000）中2h、磷酸盐缓冲液（pH值6.8）4小时累计释放百分率小于2.7%，在磷酸盐缓冲液（pH值7.8）1h累计释放率大于97%，具有良好的靶向效果。

以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和优点。本领域技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都属于本发明要求保护的范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。

Claims (9)

1.一种美沙拉嗪肠溶缓释药物组合物，包括肠溶缓释微丸和空心胶囊；其特征在于：

所述微丸由丸心、隔离层、肠溶层组成；所述丸心所占质量比为50%-60%，所述隔离层占25%-35%，所述肠溶层占10%-15%；

所述丸心由主药美沙拉嗪、药用辅料和粘合剂组成；所述美沙拉嗪含量为60%-85%，所述药用辅料含量为10%-30%，所述粘合剂含量为5%-10%；

所述药用辅料为微晶纤维素、淀粉、滑石粉、聚乙二醇中的一种，

所述粘合剂为羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、阿拉伯胶中的一种；

所述隔离层由纤维素醚类或聚乙烯类薄膜包衣材料组成；

所述肠溶层按质量百分比由75%-85%肠溶材料和15%-25%增塑剂组成；所述肠溶材料为丙烯酸树脂；所述增塑剂为柠檬酸酯或聚乙烯吡咯烷酮。

2.根据权利要求1所述的一种美沙拉嗪肠溶缓释药物组合物，其特征在于：

所述纤维素醚类为羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素中的一种或两种以上的混合物。

3.根据权利要求1所述的一种美沙拉嗪肠溶缓释药物组合物，其特征在于：

所述增塑剂柠檬酸酯为柠檬酸三乙酯或柠檬酸三丁酯。

4.根据权利要求1所述的一种美沙拉嗪肠溶缓释药物组合物，其特征在于：

所述肠溶层材料优选为甲基丙烯酸与丙烯酸乙酯共聚物。

5.一种美沙拉嗪肠溶缓释药物组合物制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)丸芯的制备

按配方称取美沙拉嗪，加入配方量的药用辅料，加入包含有粘合剂的水，制成软料；挤出机筛板0.9mm挤成细条，置滚圆机内，调节转速及滚圆时间，使颗粒完全滚圆；取出微丸45^oC干燥，筛分取18-20目微丸；

(2)隔离微丸的制备：

加入配方量隔离层材料水溶液，高速乳化均质后，过筛得隔离层包衣液；将含药微丸置于流化床中进行包衣，隔离层包衣液喷完后，进行流化干燥；置于40℃～50℃烘箱中干燥2～5小时；

(3)肠溶缓释微丸的制备：

按配方量称取水、增塑剂，高速乳化均质后搅拌下缓慢倒入肠溶层材料的水溶液中，过筛得肠溶层包衣液；将隔离微丸置于流化床中进行包衣；肠溶层包衣液喷完后，流化干燥；置于40℃～50℃烘箱中干燥5～8小时；

(4)制成胶囊：将熟化后的肠溶缓释微丸按规定剂量灌入空心胶囊中；

所述丸芯配方美沙拉嗪含量为60%-85%，所述药用辅料含量为10%-30%，所述粘合剂含量为5%-10%；加水量为以上成分质量的20%；

所述药用辅料为微晶纤维素、淀粉、滑石粉、聚乙二醇中的一种，

所述粘合剂为羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、阿拉伯胶中的一种；

所述隔离层由纤维素醚类或聚乙烯类薄膜包衣材料组成，溶于95%乙醇，乙醇溶液浓度为1.0%-2.0%；

所述肠溶层按质量百分比由75%-85%肠溶材料和15%-25%增塑剂组成；所述肠溶材料为丙烯酸树脂；所述增塑剂为柠檬酸酯或聚乙烯吡咯烷酮；溶于95%乙醇，乙醇溶液浓度为5%-10%。

6.根据权利要求5所述的一种美沙拉嗪肠溶缓释药物组合物制备方法，其特征在于：

所述纤维素醚类为羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素中的一种或两种以上的混合物。

7.根据权利要求5所述的一种美沙拉嗪肠溶缓释药物组合物制备方法，其特征在于：

所述增塑剂柠檬酸酯为柠檬酸三乙酯或柠檬酸三丁酯。

8.根据权利要求5所述的一种美沙拉嗪肠溶缓释药物组合物制备方法，其特征在于：

所述肠溶层材料优选为甲基丙烯酸与丙烯酸乙酯共聚物。

9.根据权利要求5所述的一种美沙拉嗪肠溶缓释药物组合物制备方法，其特征在于：

所述流化床包衣参数设置为风机风量180m³·h^-1，供液泵转速5～15r·min^-1，物料温度控制在25～30℃，雾化压力0.3MPa，包衣液喷完后，于30℃流化干燥15min。