CN112656771A - 一种高纯度美沙拉嗪肠溶缓释片制剂的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种高纯度美沙拉嗪肠溶缓释片制剂的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：将明胶溶于水中然后加入谷氨酸搅拌均匀，然后置于40～60℃水浴中加热30～60min，其中，加热过程中边搅拌边加入柠檬酸，反应结束后冷却至室温然后使用0.2μm的滤膜进行过滤，去除杂质，得到功能化的明胶溶液；将美沙拉嗪和糖类按处方量置于快速湿法混合制粒机中，混合均匀；在搅拌状态下，将功能化的明胶溶液缓慢加入快速湿法混合制粒机中，加完后立即加入碳酸钙，保持搅拌，直到形成适宜的软材；将软材经过挤出机后，进行适当滚圆，经过干燥后，得到干颗粒，再将颗粒经过双层压片机进行压片，制成片剂；最后将片剂置于薄膜包衣机中，喷洒包衣液进行肠溶包衣，得高纯度美沙拉嗪肠溶缓释片制剂。
Description
技术领域
本发明属于化学药品的制备技术领域，具体涉及一种高纯度美沙拉嗪肠溶缓释片制剂的制备方法。
背景技术
溃疡性结肠炎(Ulcerative colitis,UC)是一种病因尚不十分明确的慢性非特异性肠道炎症，病变部位主要在结直肠的黏膜及黏膜下层，可形成肉眼可见的糜烂和溃疡。其病变范围多自远端结肠开始，可逆性向近端发展，甚至累及全结肠，偶尔波及末端回肠，呈连续性分布。该病在欧美地区发病率高，亚非国家相对较低，近年来国内报告的病例数逐渐增加，我国UC的发病率已呈现上升趋势。由于该病的病因和发病机制尚未阐明，治疗缺乏特异性，导致病情迁延反复，甚至癌变，严重影响患者的身心健康，被世界卫生组织列为疑难病。
美沙拉嗪(mesalamine)又称为5-氨基水杨酸(5-aminosalicylic acid,5-ASA)由于疗效确切，是目前临床上治疗轻中度UC的一线药物。它是通过抑制前列腺素E和白三烯的形成而发挥抗炎作用，其作用是局部的，即与肠黏膜接触及络合时发挥作用，其治疗效果与炎性肠黏膜接触的药物浓度和持续时间有关，与血药浓度关系不大。美沙拉嗪直接口服可被胃和小肠迅速吸收，不能到达结肠而起抗炎作用，同时吸入体内的药物易产生毒性，因此，美沙拉嗪口服制剂必须设计成肠溶制剂，以减少在上胃肠道的吸收，使其定位到末端回肠或结肠释放药物，才能保持病变肠段有效的药物浓度。
目前现有技术中也有公开关于美沙拉嗪肠溶缓释片制剂的制备方法，例如，申请号为：CN201611115822.X的中国发明专利公开了一种美沙拉嗪肠溶缓释片的制备方法，该专利以聚维酮作为粘合剂，采用湿法制粒、压片工艺制备美沙拉嗪缓释片芯，再经过肠溶包衣，制成肠溶缓释片，每片含美沙拉嗪1.2g。又如，申请号为：CN201210318122.6的中国发明专利公开了一种美沙拉嗪肠溶片及其制备方法，该专利采用纳米技术、肠溶技术和微丸压片技术进行制备。以上方法都以肠溶技术和压片技术进行制备，辅以其他物质，所得到的肠溶缓释片为常规用药，在治疗效果的提升上并不明显。另外，所使用的作为粘合剂的聚维酮(PVP)是一种3类致癌物，长期使用会对身体健康造成损害。
发明内容
本发明的主要目的在针于对现有技术中的缺陷，提供一种高纯度美沙拉嗪肠溶缓释片制剂的制备方法。本发明的制备方法简单，所得到的美沙拉嗪肠溶缓释片效果好，且对人体无害，制备过程中不产生污染物，是一种环境友好型的药品。
本发明的目的及解决其技术问题是采用以下技术方案来实现的。
本发明提供了一种高纯度美沙拉嗪肠溶缓释片制剂的制备方法，该方法包括以下步骤：
将明胶溶于水中然后加入谷氨酸搅拌均匀，然后置于40～60℃水浴中加热30～60min，其中，加热过程中边搅拌边加入柠檬酸，反应结束后冷却至室温然后使用0.2μm的滤膜进行过滤，去除杂质，得到功能化的明胶溶液；
将美沙拉嗪和糖类按处方量置于快速湿法混合制粒机中，混合均匀；在搅拌状态下，将功能化的明胶溶液缓慢加入快速湿法混合制粒机中，加完后立即加入碳酸钙，保持搅拌，直到形成适宜的软材；将软材经过挤出机后，进行适当滚圆，经过干燥后，得到干颗粒，再将颗粒经过双层压片机进行压片，制成片剂；最后将片剂置于薄膜包衣机中，喷洒包衣液进行肠溶包衣，得高纯度美沙拉嗪肠溶缓释片制剂。
前述的高纯度美沙拉嗪肠溶缓释片制剂的制备方法，其中，所述明胶与所述谷氨酸的质量比为1：(0.01～0.05)。
前述的高纯度美沙拉嗪肠溶缓释片制剂的制备方法，其中，所述明胶与所述柠檬酸的质量比为1：(0.1～0.5)。
前述的高纯度美沙拉嗪肠溶缓释片制剂的制备方法，其中，所述糖类选自淀粉、乳糖、葡萄糖、蔗糖、麦芽糖中的至少两种的混合。
前述的高纯度美沙拉嗪肠溶缓释片制剂的制备方法，其中，所述美沙拉嗪和糖类按照质量比为1：(5～10)的量混合。
前述的高纯度美沙拉嗪肠溶缓释片制剂的制备方法，其中，所述功能化的明胶溶液按照与美沙拉嗪的比为(5～10mL)：1g的量加入。
前述的高纯度美沙拉嗪肠溶缓释片制剂的制备方法，其中，所述碳酸钙按照与美沙拉嗪的质量比为1：(1～3)的量加入。
前述的高纯度美沙拉嗪肠溶缓释片制剂的制备方法，其中，所述包衣液的组成为：包衣料6份、增塑剂2份、表面活性剂2份和溶媒120份组成。
前述的高纯度美沙拉嗪肠溶缓释片制剂的制备方法，其中，所述包衣料为聚丙烯酸树脂Ⅲ；所述增塑剂为聚乙二醇；所述表面活性剂为聚山梨酯80；所述溶媒为丙酮。
前述的高纯度美沙拉嗪肠溶缓释片制剂的制备方法，其中，所述包衣液对片芯增重为1.0～2.5％。
借由上述技术方案，本发明至少具有下列优点：本发明以对人体无毒无害的明胶作为粘合剂的基础原料，通过谷氨酸的初步活化能够增加明胶溶液的粘性，再加入柠檬酸，能够防止其被氧化，保持明胶溶液的粘性，延长保存时间。本发明通过以活化后的明胶作为制备美沙拉嗪肠溶缓释片制剂的粘合剂，不仅能够保证药品的性能，还可以在美沙拉嗪肠溶缓释片作用后用作肠内微生物的碳、氮源等营养物质，提高肠内微生物活性，保持菌群的稳定，提高肠功能。本发明的制备方法简易，所使用的的原料成分简单，对人体无毒无害，且对环境无污染，是一种环境友好型的制剂。
上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术手段，并可依照说明书的内容予以实施，以下以本发明的较佳实施例详细说明如后。
具体实施方式
为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
按照重量份数计，将100份明胶溶于500mL去离子水中然后加入3份谷氨酸搅拌均匀，然后置于50℃水浴中加热50min，其中，加热过程中边搅拌边加入30份柠檬酸，反应结束后冷却至室温然后使用0.2μm的滤膜进行过滤，去除杂质，得到功能化的明胶溶液。将50份美沙拉嗪和350份糖类(淀粉300份，葡萄糖50份)按处方量置于快速湿法混合制粒机中，混合均匀；在搅拌状态下，将500mL功能化的明胶溶液缓慢加入快速湿法混合制粒机中，加完后立即加入20份碳酸钙，保持搅拌，直到形成适宜的软材；将软材经过挤出机后，进行适当滚圆，经过干燥后，得到干颗粒，再将颗粒经过双层压片机进行压片，制成片剂；最后将片剂置于薄膜包衣机中，喷洒包衣液(聚丙烯酸树脂Ⅲ6份、聚乙二醇2份、聚山梨酯802份和乙醇120份)进行肠溶包衣，包衣液对片芯增重为1.5％，即得高纯度美沙拉嗪肠溶缓释片制剂。
实施例2
按照重量份数计，将100份明胶溶于500mL去离子水中然后加入5份谷氨酸搅拌均匀，然后置于50℃水浴中加热50min，其中，加热过程中边搅拌边加入10份柠檬酸，反应结束后冷却至室温然后使用0.2μm的滤膜进行过滤，去除杂质，得到功能化的明胶溶液。将50份美沙拉嗪和500份糖类(淀粉480份，葡萄糖20份)按处方量置于快速湿法混合制粒机中，混合均匀；在搅拌状态下，将250mL功能化的明胶溶液缓慢加入快速湿法混合制粒机中，加完后立即加入50份碳酸钙，保持搅拌，直到形成适宜的软材；将软材经过挤出机后，进行适当滚圆，经过干燥后，得到干颗粒，再将颗粒经过双层压片机进行压片，制成片剂；最后将片剂置于薄膜包衣机中，喷洒包衣液(聚丙烯酸树脂Ⅲ6份、聚乙二醇2份、聚山梨酯802份和乙醇120份)进行肠溶包衣，包衣液对片芯增重为1.5％，即得高纯度美沙拉嗪肠溶缓释片制剂。
实施例3
按照重量份数计，将100份明胶溶于500mL去离子水中然后加入1份谷氨酸搅拌均匀，然后置于50℃水浴中加热50min，其中，加热过程中边搅拌边加入50份柠檬酸，反应结束后冷却至室温然后使用0.2μm的滤膜进行过滤，去除杂质，得到功能化的明胶溶液。将50份美沙拉嗪和250份糖类(淀粉150份，蔗糖100份)按处方量置于快速湿法混合制粒机中，混合均匀；在搅拌状态下，将300mL功能化的明胶溶液缓慢加入快速湿法混合制粒机中，加完后立即加入16份碳酸钙，保持搅拌，直到形成适宜的软材；将软材经过挤出机后，进行适当滚圆，经过干燥后，得到干颗粒，再将颗粒经过双层压片机进行压片，制成片剂；最后将片剂置于薄膜包衣机中，喷洒包衣液(聚丙烯酸树脂Ⅲ6份、聚乙二醇2份、聚山梨酯802份和乙醇120份)进行肠溶包衣，包衣液对片芯增重为1.5％，即得高纯度美沙拉嗪肠溶缓释片制剂。
实施例4
按照重量份数计，将100份明胶溶于500mL去离子水中然后加入2份谷氨酸搅拌均匀，然后置于60℃水浴中加热30min，其中，加热过程中边搅拌边加入10份柠檬酸，反应结束后冷却至室温然后使用0.2μm的滤膜进行过滤，去除杂质，得到功能化的明胶溶液。将50份美沙拉嗪和250份糖类(淀粉200份，蔗糖50份)按处方量置于快速湿法混合制粒机中，混合均匀；在搅拌状态下，将300mL功能化的明胶溶液缓慢加入快速湿法混合制粒机中，加完后立即加入10份碳酸钙，保持搅拌，直到形成适宜的软材；将软材经过挤出机后，进行适当滚圆，经过干燥后，得到干颗粒，再将颗粒经过双层压片机进行压片，制成片剂；最后将片剂置于薄膜包衣机中，喷洒包衣液(聚丙烯酸树脂Ⅲ6份、聚乙二醇2份、聚山梨酯802份和乙醇120份)进行肠溶包衣，包衣液对片芯增重为1.0％，即得高纯度美沙拉嗪肠溶缓释片制剂。
实施例5
按照重量份数计，将100份明胶溶于500mL去离子水中然后加入5份谷氨酸搅拌均匀，然后置于40℃水浴中加热60min，其中，加热过程中边搅拌边加入10份柠檬酸，反应结束后冷却至室温然后使用0.2μm的滤膜进行过滤，去除杂质，得到功能化的明胶溶液。将50份美沙拉嗪和350份糖类(淀粉300份，麦芽糖50份)按处方量置于快速湿法混合制粒机中，混合均匀；在搅拌状态下，将400mL功能化的明胶溶液缓慢加入快速湿法混合制粒机中，加完后立即加入40份碳酸钙，保持搅拌，直到形成适宜的软材；将软材经过挤出机后，进行适当滚圆，经过干燥后，得到干颗粒，再将颗粒经过双层压片机进行压片，制成片剂；最后将片剂置于薄膜包衣机中，喷洒包衣液(聚丙烯酸树脂Ⅲ6份、聚乙二醇2份、聚山梨酯802份和乙醇120份)进行肠溶包衣，包衣液对片芯增重为1.0％，即得高纯度美沙拉嗪肠溶缓释片制剂。
实施例6
按照重量份数计，将100份明胶溶于500mL去离子水中然后加入5份谷氨酸搅拌均匀，然后置于40℃水浴中加热50min，其中，加热过程中边搅拌边加入40份柠檬酸，反应结束后冷却至室温然后使用0.2μm的滤膜进行过滤，去除杂质，得到功能化的明胶溶液。将50份美沙拉嗪和400份糖类(淀粉350份，乳糖50份)按处方量置于快速湿法混合制粒机中，混合均匀；在搅拌状态下，将450mL功能化的明胶溶液缓慢加入快速湿法混合制粒机中，加完后立即加入20份碳酸钙，保持搅拌，直到形成适宜的软材；将软材经过挤出机后，进行适当滚圆，经过干燥后，得到干颗粒，再将颗粒经过双层压片机进行压片，制成片剂；最后将片剂置于薄膜包衣机中，喷洒包衣液(聚丙烯酸树脂Ⅲ6份、聚乙二醇2份、聚山梨酯802份和乙醇120份)进行肠溶包衣，包衣液对片芯增重为2.0％，即得高纯度美沙拉嗪肠溶缓释片制剂。
对比实施例1
市售美沙拉嗪肠溶片。
对比实施例2
中国发明专利CN201210318122.6制备的美沙拉嗪肠溶片。
试验例1美沙拉嗪肠溶片酸中和缓冲液中释放量比较
样品：实施例1得到的美沙拉嗪肠溶片和对比实施例1的美沙拉嗪肠溶片。
方法：按照中国药典2015版释放度测定法测定，结果见表1和表2。
表1酸中释放量比较
表2缓冲液中释放量比较
| 样品 | 缓冲液中释放量(标示量％) |
| 实施例1 | 99.5以上 |
| 对比实施例1 | 94.2～98.3 |
由表1和表2的结果可以看出，根据本发明的方法得到的美沙拉嗪肠溶缓释片制剂比市售美沙拉嗪肠溶片酸中释放量显著减小；但是比市售美沙拉嗪肠溶片缓冲液中释放量显著增高。
试验例2美沙拉嗪肠溶片的稳定性比较
取本发明实施例1制备的美沙拉嗪肠溶片样品和采用对比实施例2的美沙拉嗪制剂样品置于温度25℃±2℃，RH60％±10％环境中，于第0、6、12、24、36、48、60个月末取样，测定酸中释放量、缓冲液中释放量、杂质限度、含量，结果见表3。
表3稳定性比较
| 样品 | 有效期 |
| 实施例1 | 60个月内无显著变化 |
| 对比实施例2 | 36个月内无显著变化 |
上述结果表明，本发明实施例3制备的美沙拉嗪肠溶片比对比实施例2的美沙拉嗪制剂有效期限显著延长，稳定性增加。
试验例3美沙拉嗪肠溶片药效对比
取小鼠6只，随机分成2组，禁食12小时，灌服相同剂量本发明实施例1制备的美沙拉嗪肠溶片和对比实施例2的美沙拉嗪制剂，60分钟后处死各组小鼠，分离结肠组织，剪成小块，冰浴匀浆5分钟，加入丙酸酐，振摇10分钟，加入甲醇，振摇2分钟，离心，取上清液，用高效液相色谱仪测定美沙拉嗪浓度。结果见表4。
表4小鼠结肠组织液中药物浓度对比表
| 样品 | 药物浓度(ug/mL) |
| 实施例1 | 9.63±0.31 |
| 对比实施例2 | 7.28±0.26 |
上述结果表明，本发明制备的美沙拉嗪肠溶片比现有技术方法制备美沙拉嗪肠溶制剂结肠组织液中药物浓度显著升高，因此，本发明产品比现有技术制备的产品疗效更好。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，虽然本发明已以较佳实施例揭露如上，然而并非用以限定本发明，任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明技术方案范围内，当可利用上述揭示的方法及技术内容作出些许的更动或修饰为等同变化的等效实施例，但凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的范围内。
Claims (10)
1.一种高纯度美沙拉嗪肠溶缓释片制剂的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
将明胶溶于水中然后加入谷氨酸搅拌均匀，然后置于40～60℃水浴中加热30～60min，其中，加热过程中边搅拌边加入柠檬酸，反应结束后冷却至室温然后使用0.2μm的滤膜进行过滤，去除杂质，得到功能化的明胶溶液；
将美沙拉嗪和糖类按处方量置于快速湿法混合制粒机中，混合均匀；在搅拌状态下，将功能化的明胶溶液缓慢加入快速湿法混合制粒机中，加完后立即加入碳酸钙，保持搅拌，直到形成适宜的软材；将软材经过挤出机后，进行适当滚圆，经过干燥后，得到干颗粒，再将颗粒经过双层压片机进行压片，制成片剂；最后将片剂置于薄膜包衣机中，喷洒包衣液进行肠溶包衣，得高纯度美沙拉嗪肠溶缓释片制剂。
2.根据权利要求1所述的高纯度美沙拉嗪肠溶缓释片制剂的制备方法，其特征在于，所述明胶与所述谷氨酸的质量比为1：(0.01～0.05)。
3.根据权利要求1所述的高纯度美沙拉嗪肠溶缓释片制剂的制备方法，其特征在于，所述明胶与所述柠檬酸的质量比为1：(0.1～0.5)。
4.根据权利要求1所述的高纯度美沙拉嗪肠溶缓释片制剂的制备方法，其特征在于，所述糖类选自淀粉、乳糖、葡萄糖、蔗糖、麦芽糖中的至少两种的混合。
5.根据权利要求1所述的高纯度美沙拉嗪肠溶缓释片制剂的制备方法，其特征在于，所述美沙拉嗪和糖类按照质量比为1：(5～10)的量混合。
6.根据权利要求1所述的高纯度美沙拉嗪肠溶缓释片制剂的制备方法，其特征在于，所述功能化的明胶溶液按照与美沙拉嗪的比为(5～10mL)：1g的量加入。
7.根据权利要求1所述的高纯度美沙拉嗪肠溶缓释片制剂的制备方法，其特征在于，所述碳酸钙按照与美沙拉嗪的质量比为1：(1～3)的量加入。
8.根据权利要求1所述的高纯度美沙拉嗪肠溶缓释片制剂的制备方法，其特征在于，所述包衣液的组成为：包衣料6份、增塑剂2份、表面活性剂2份和溶媒120份组成。
9.根据权利要求8所述的高纯度美沙拉嗪肠溶缓释片制剂的制备方法，其特征在于，所述包衣料为聚丙烯酸树脂Ⅲ；所述增塑剂为聚乙二醇；所述表面活性剂为聚山梨酯80；所述溶媒为乙醇。
10.根据权利要求8所述的高纯度美沙拉嗪肠溶缓释片制剂的制备方法，其特征在于，所述包衣液对片芯增重为1.0～2.5％。
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