CN108159012A - 一种美沙拉嗪肠溶缓释片的制备方法 - Google Patents

一种美沙拉嗪肠溶缓释片的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种美沙拉嗪肠溶缓释片的制备方法，属于医药技术领域。采用湿法制粒、压片工艺制备美沙拉嗪缓释片芯，再经过肠溶包衣，制成肠溶缓释片，每片含美沙拉嗪1.2g。

Description

一种美沙拉嗪肠溶缓释片的制备方法
技术领域
本发明涉及医药领域，特别是涉及每片含美沙拉嗪1.2g的美沙拉嗪肠溶缓释片的制备方法。
背景技术
溃疡性结肠炎(ulcerative colids，UC)是一种发生于结肠粘膜的慢性、炎症性及溃疡性疾病。由于UC病变范围广泛、病情反复发作，癌变可能性大等特点，该病是目前公认的较难治愈的疾病之一。溃疡性结肠炎在西方国家非常常见，在我国随着生活水平的提高近年报道的病例也明显增多。综合多家医院病例的统计推测，UC在中国国内的发病率约为30例/10万人，当然实际病例可能更多。溃疡性结肠炎是中国消化系统常见疾病和慢性腹泻的重要原因，而且患者多为青壮年，因其迁延不愈和反复发作，给患者造成巨大的痛苦，给社会造成巨大的资源浪费。
美沙拉秦治疗炎症性肠病机制目前仍未完全清楚，但对结肠上皮细胞有局部抗炎效应。炎症性肠病患者，通过环氧酶和脂氧合酶使粘膜产生更多花生四烯酸代谢产物，美沙拉秦通过阻断环氧酶抑制结肠内前列腺素生成来减轻炎症反应。
美沙拉秦可能抑制核因子卡巴B(NFкB)的激活和关键促炎细胞因子的生成。已经提出，减少PPARγ核受体的表达(过氧化物酶体增生物活化受体γ型)可能与溃疡性结肠炎相关。有证据表明通过在结肠或直肠上皮直接激活PPARγ受体产生药效。
从肠溶缓释片中释放的药物在结肠/直肠粘膜局部进入内腔发挥药效。有信息表明用美沙拉秦治疗的溃疡性结肠炎患者的结肠炎症的严重程度与粘膜中美沙拉秦浓度呈负相关，并不认为血浆浓度表示的吸收程度与药效有很大的关系。
美沙拉秦是治疗溃疡性结肠炎和克罗恩病的药物。该药的一般制剂口服后大部分被小肠吸收，以致到达结肠病变部位的药量减少、丧失疗效。其药效取决于它对肠壁表面的作用，由于它在口服时遇酸易变性，在近端小肠迅速吸收，在肝或小肠粘膜代谢，经肾排泄，大约摄入量的90％以乙酰化形式存在于尿中，而在远端小肠或结肠炎症区则达不到治疗浓度，可能造成急性肾中毒。因此，有必要将其制成肠溶型的缓释片剂，限制其在近端小肠的吸收，药物运转到远端小肠或结肠病变区发挥疗效。
在本发明中，我们采用常规湿法制软材、然后挤出滚圆制粒、干燥后压制缓释片芯，再经过肠溶包衣，制成肠溶缓释片。
发明内容
本发明是提供一种美沙拉嗪肠溶缓释片的制备方法，主要是解决大规格美沙拉嗪肠溶缓释片的制备工艺问题。
在本发明的制备方法中，在每个剂量单位中含美沙拉嗪1.2g。
在本发明的制备方法中，缓释片芯部分采用的辅料有硬脂酸、巴西棕榈蜡、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、胶态二氧化硅、滑石粉和硬脂酸镁。肠溶包衣部分采用的辅料有尤特奇L100、尤特奇S100、柠檬酸三乙酯(或三醋酸甘油酯)、聚乙二醇6000、二氧化钛、红(或黄)氧化铁、滑石粉。
美沙拉嗪密度相对较小，经湿法制粒干燥后堆密度相对较小，在美沙拉嗪肠溶缓释片规格为1.2g时，由于常规单层压片机的冲程有限，即使采用大号的异型胶囊型冲模，也可能无法完成装填压制出规格1.2g的美沙拉嗪片。即使有大冲程的单层压片机能够满足颗粒装填需要，在快速压片过程中也可能出现颗粒间空气排除不完全导致片剂硬度小出现裂片的问题。采用双层压片机能够有效解决这些问题，首次装填2/3—3/4的颗粒，经预压后，再次装填剩余部分颗粒，完成压片。采用双层压片工艺，不仅能够满足装填要求，而且第一次预压时还可以排除首次装填的颗粒间的绝大部分空气，能够防止快速压片过程中由于颗粒间空气排除不完全造成的硬度小、裂片等问题。
本发明的制备方法如下：
(1)将聚维酮(PVP)溶于水中制成10-35％的粘合剂溶液，备用；
(2)将美沙拉嗪、硬脂酸、巴西棕榈蜡按处方量置于快速湿法混合制粒机中，混合均匀，在搅拌和剪切下，将粘合剂溶液缓慢加入快速湿法混合制粒机中，保持搅拌和剪切，直到形成适宜的软材；
(3)将软材经过挤出机后，进行适当滚圆，经过干燥后，得到干颗粒；
(4)将干颗粒和处方量羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、胶态二氧化硅混合均匀后，再加入硬脂酸镁、滑石粉混合均匀；
(5)将所得总混颗粒经过双层压片机进行压片，首次装填2/3—3/4颗粒经过预压后，再装填剩余部分颗粒压制成片；
(6)将尤特奇L100、尤特奇S100、柠檬酸三乙酯(或三醋酸甘油酯)、聚乙二醇6000、二氧化钛、红(或黄)氧化铁、滑石粉配制成90％—95％乙醇分散溶液为包衣液，对(5)中所得片剂进行肠溶包衣。
具体实施方式
下面的实施例可以帮助本领域的技术人员更全面的理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
实施例1
美沙拉嗪肠溶缓释片的处方(1000片)如下：
片芯部分
包衣部分
美沙拉嗪肠溶缓释片的制备方法如下：
(1)将聚维酮K30溶于水中制成35％的粘合剂溶液，备用；
(2)将美沙拉嗪、硬脂酸、巴西棕榈蜡按处方量置于快速湿法混合制粒机中，混合均匀，在搅拌和剪切下，将粘合剂溶液缓慢加入快速湿法混合制粒机中，保持搅拌和剪切，直到形成适宜的软材；
(3)将软材进挤出机经孔径1.0mm筛板挤成细条状后，经滚圆机进行适当滚圆，在40±5℃经沸腾干燥后，得到干颗粒；
(4)将干颗粒和处方量羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、胶态二氧化硅置三维混合机中混合均匀后，再加入硬脂酸镁、滑石粉混合均匀；
(5)将(4)所得总混颗粒经过双层压片机进行压片，下层装填约920mg颗粒经过预压后，上层再装填约460mg颗粒压制成片，控制片剂硬度不小于15kg/cm2；
(6)将处方量尤特奇L100和尤特奇S100溶于其总量5倍量的95％乙醇中，将处方量聚乙二醇6000溶于其3倍量的水中，将处方量滑石粉、柠檬酸三乙酯、二氧化钛、红氧化铁加入其10倍量的95％乙醇中，加入聚乙二醇6000水溶液，用匀化器匀化约10分钟得到混悬液，将尤特奇L100和尤特奇S100溶液加入混悬液中，持续搅拌，作为包衣液(固含量11.8％)。采用高效包衣机，在进风温度约50℃条件下对(5)中所得片剂进行肠溶包衣。
实施例2
美沙拉嗪肠溶缓释片的处方(1000片)如下：
片芯部分
包衣部分
美沙拉嗪肠溶缓释片的制备方法如下：
(1)将聚维酮K90溶于水中制成12％的粘合剂溶液，备用；
(2)将美沙拉嗪、硬脂酸、巴西棕榈蜡按处方量置于快速湿法混合制粒机中，混合均匀，在搅拌和剪切下，将粘合剂溶液缓慢加入快速湿法混合制粒机中，保持搅拌和剪切，直到形成适宜的软材；
(3)将软材进挤出机经孔径1.0mm筛板挤成细条状后，经滚圆机进行适当滚圆，在40±5℃经沸腾干燥后，得到干颗粒；
(4)将干颗粒和处方量羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、胶态二氧化硅置三维混合机中混合均匀后，再加入硬脂酸镁、滑石粉混合均匀；
(5)将(4)所得总混颗粒经过双层压片机进行压片，下层装填约990mg颗粒经过预压后，上层再装填约335mg颗粒压制成片，控制片剂硬度不小于15kg/cm2；
(6)将处方量尤特奇L100和尤特奇S100溶于其总量6倍量的95％乙醇中，将处方量聚乙二醇6000溶于其2倍量的水中，将处方量滑石粉、柠檬酸三乙酯、二氧化钛、红氧化铁加入其8倍量的95％乙醇中，加入聚乙二醇6000水溶液，用匀化器匀化约10分钟得到混悬液，将尤特奇L100和尤特奇S100溶液加入混悬液中，持续搅拌，作为包衣液(固含量12.8％)。采用高效包衣机，在进风温度约50℃条件下对(5)中所得片剂进行肠溶包衣。
实施例3
美沙拉嗪肠溶缓释片的处方(1000片)如下：
片芯部分
包衣部分
美沙拉嗪肠溶缓释片的制备方法如下：
(1)将聚维酮K90溶于水中制成10％的粘合剂溶液，备用；
(2)将美沙拉嗪、硬脂酸、巴西棕榈蜡按处方量置于快速湿法混合制粒机中，混合均匀，在搅拌和剪切下，将粘合剂溶液缓慢加入快速湿法混合制粒机中，保持搅拌和剪切，直到形成适宜的软材；
(3)将软材进挤出机经孔径1.0mm筛板挤成细条状后，经滚圆机进行适当滚圆，在40±5℃经沸腾干燥后，得到干颗粒；
(4)将干颗粒和处方量羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、胶态二氧化硅置三维混合机中混合均匀后，再加入硬脂酸镁、滑石粉混合均匀；
(5)将(4)所得总混颗粒经过双层压片机进行压片，下层装填约940mg颗粒经过预压后，上层再装填约378mg颗粒压制成片，控制片剂硬度不小于15kg/cm2；
(6)将处方量尤特奇L100和尤特奇S100溶于其总量6倍量的95％乙醇中，将处方量聚乙二醇6000溶于其2.5倍量的水中，将处方量滑石粉、三醋酸甘油酯、二氧化钛、红氧化铁加入其9倍量的95％乙醇中，加入聚乙二醇6000水溶液，用匀化器匀化约10分钟得到混悬液，将尤特奇L100和尤特奇S100溶液加入混悬液中，持续搅拌，作为包衣液(固含量12.0％)。采用高效包衣机，在进风温度约50℃条件下对(5)中所得片剂进行肠溶包衣。
实施例4
对实施例2中得到的肠溶缓释片进行释放度测定。分0.1N盐酸的酸性阶段、pH 6.0缓冲液阶段和pH 7.2缓冲液阶段共3个阶段进行测定，共测定6片。
(1)0.1N盐酸的酸性阶段
测定条件：桨法，500ml介质，100转/分搅拌转速，在2小时时取样测定。取样后取出片剂，用纸巾吸干片剂表面的水，立即进行pH 6.0的缓冲盐阶段的操作。
(2)pH 6.0缓冲液阶段
pH 6.0磷酸盐缓冲液—称取43.35g磷酸二氢钾和1.65g氢氧化钠，加水溶解并稀释至2L，混匀，用1N氢氧化钠溶液或磷酸调节pH至6.0，混匀，预先平衡至37±0.5℃。
测定条件：桨法，900ml介质，100转/分搅拌转速，在1小时时取出50ml，立即进行缓冲盐阶段2的操作。
(3)pH 7.2缓冲液阶段
氢氧化钠溶液—称取66.8g氢氧化钠，加水溶解并稀释至1L，混匀。
在每个溶出杯中加入50ml氢氧化钠溶液调节pH至7.2，继续进行释放度测定。
测定条件：桨法，50转/分搅拌转速，在30分、60分、90分、120分、180分、240分、300分、360分取样测定。
测定结果：
0.1N盐酸的酸性阶段：2小时时，6片美沙拉嗪的释放度均为0。
pH 6.0缓冲液阶段：1小时时，6片美沙拉嗪的释放度均小于0.1％。
pH7.2缓冲液阶段：6片美沙拉嗪的释放度的平均值结果见下表1。
表1在pH 7.2缓冲液阶段6片美沙拉嗪的释放度平均结果
时间/分 30 60 90 120 180 240 300 360
释放度/％ 8.7 17.9 26.2 39.5 73.4 99.7 101.6 101.4
由以上释放度测定结果可见，制备的肠溶缓释片达到了肠溶和缓释的体外释放效果。

Claims (1)

1.一种美沙拉嗪肠溶缓释片的制备方法，其特征在于，该方法按以下步骤进行：
(1)将聚维酮(PVP)溶于水中制成10-30％的粘合剂溶液，备用；
(2)将美沙拉嗪、硬脂酸、巴西棕榈蜡按处方量置于快速湿法混合制粒机中，混合均匀；
(3)在搅拌和剪切下，将粘合剂溶液缓慢加入快速湿法混合制粒机中，保持搅拌和剪切，直到形成适宜的软材；
(4)将软材经过挤出机后，进行适当滚圆，经过干燥后，得到干颗粒；
(5)在干颗粒中加入处方量羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、胶态二氧化硅混合均匀后，再加入硬脂酸镁、滑石粉混合，再经过双层压片机进行压片，首次装填2/3—3/4颗粒经过预压后，再装填剩余部分颗粒压制成片；
(6)采用尤特奇L100、尤特奇S100、柠檬酸三乙酯(或三醋酸甘油酯)、聚乙二醇6000、二氧化钛、红(或黄)氧化铁、滑石粉的90％—95％乙醇分散溶液为包衣液，对(5)中所得片剂进行肠溶包衣。
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