KR20210117300A - 포스포디에스테라제 억제제를 함유하는 변형 방출 정제 제형 - Google Patents

포스포디에스테라제 억제제를 함유하는 변형 방출 정제 제형 Download PDF

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마리아네 라스무센
카린 그렌 회이
카르스텐 라운
야리 파얀데르
포울 이 베르텔센
기테 포메르가르 페데르센
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유니온 테라퓨틱스 에이/에스
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Abstract

본 발명은 포스포디에스테라제 억제제의 경구 투여를 위한 변형 방출 정제 제형에 관한 것이다. 약학적 제형은 피부 질병 또는 질환의 치료, 예방 또는 완화에 유용하다.

Description

포스포디에스테라제 억제제를 함유하는 변형 방출 정제 제형
본 발명은 포스포디에스테라제 억제제의 경구 투여를 위한 변형 방출 정제 제형에 관한 것이다. 본 제형은 피부 질병 또는 질환의 치료, 예방 또는 완화에 유용하다.
약물 방출 및 약물 물질의 화학적 및 물리적 특성은 여러 요인들 중에서도, 최적의 요법 달성에 대한 성공의 정도에 영향을 미치는 특성이다.
변형 방출 정제 제형의 사용은 치료제의 방출을 제어하고, 그에 따라 위장관으로부터의 약물 흡수를 제어할 수 있다. 그러나, 특정한 변형 방출 제형이 원하는 방출 프로파일을 제공할 것인지의 여부를 예측하는 것은 대개 어렵고, 일반적으로 원하는 효과를 갖는 변형 방출 제형을 획득하기 위해 상당한 실험을 수행할 필요가 있다는 것이 밝혀진 바 있다.
포스포디에스테라제(PDE)는 세포에서 사이클릭 AMP 및/또는 사이클릭 GMP를 각각 5-AMP 및 5-GMP로 가수분해시키는 것을 촉매하는 효소이며, 따라서 이들은 cAMP 또는 cGMP 수준의 세포 조절에 중요하다. 포스포디에스테라제 4(PDE4)는 cAMP에 대해 선택적이다. PDE4는 호중구, 대식세포 및 T-림프구와 같은 면역 및 염증 세포에서 발현되는 cAMP의 가장 중요한 조정자이다. cAMP가 염증 반응의 조정에서 중요한 제2 메신저이기 때문에, PDE4는 TNF-α, IL-2, IFN-γ, GM-CSF 및 LTB4와 같은 염증 촉진성 사이토카인을 조정함으로써 염증 세포의 염증 반응을 조절하는 것으로 밝혀졌다.
따라서, PDE4의 억제는 천식, 만성 폐쇄폐병, 류마티스 관절염, 아토피 피부염, 건선, 염증성 장 질병 등과 같은 염증성 질병의 치료를 위한 매력적인 표적이 되었다. 문헌[M.D. Houslay et al., Drug Discovery Today 10 (22), 2005, pp. 1503-1519].
PDE4 억제제는 환자에게 투여되는 경우에 발견되는 유해 효과, 주로 구역, 설사 및 구토와 같은 위장 부작용과 관련이 있다.
본 발명의 화학식 I의 PDE4 억제제를 함유하는 즉시 방출 정제를 환자에게 투여한 임상 시험에서, 결과는 PDE4 억제제가 중등증 내지 중증 심상성 건선을 갖는 환자에서 효과적이었으나, 경험한 위장 관련 유해 사례의 정도가 용납될 수 없다는 것을 입증하였다.
따라서, 전신 노출을 유지하고 위장 유해 사례를 감소시킬 수 있는 PDE 억제제의 경구 투여를 위한 약학적 제형이 필요하다.
위장 유해 사례에 대한 개선된 내약성 및 유지된 전신 노출과 관련된 유익한 효과는 변형 방출 정제 제형에서 PDE4 억제제를 제형화함으로써 달성되었으며, 여기서 시험관 내 방출은 전형적으로 변형 방출 프로파일에 비해 빠르지만, 주요 내약성 문제가 관찰된 즉시 방출 정제의 경우만큼 빠르지는 않은 것으로 밝혀졌다. 도 1의 용해 표적 영역은 최적 영역을 예시한다.
본 발명의 한 가지 목적은 PDE 억제제의 경구 투여를 위한 변형 방출 정제 제형을 제공하는 것이며, 상기 제형은 피부 질병 또는 질환의 치료, 예방 또는 완화에 유용하다.
본 발명의 또 다른 목적은 PDE 억제제의 경구 투여를 위한 변형 방출 정제 제형을 제공하는 것이며, 이는 유지된 전신 노출, 및 위장 유해 사례 감소에 대한 개선된 내약성과 관련하여 유익한 효과를 나타낸다.
위장 유해 사례에 대한 중요한 요인은 장에서의 PDE4 억제제의 국소 농도와 관련이 있을 수 있으며, PDE4 억제제의 더 높은 국소 농도는 위장 유해 사례 수준의 증가를 야기할 수 있다는 가설을 세웠다.
위장관 진입 시, PDE4 억제제가 서서히 방출되어 용해될 수 있는 경우, 그에 따라 장액에서 높은 국소 농도의 PDE4 억제제가 예방될 수 있다.
PDE4 억제제가 경구 제공된 경우 위장관 상부에는 매우 좁은 흡수 창이 존재하는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 전신 노출을 유지하기 위해, 변형 방출 정제 제형으로부터의 약물 물질의 방출 및 용해는 위장관의 상부에서 발생해야 한다.
일 양태에서, 본 발명은 하기를 포함하는 PDE 억제제의 경구 투여를 위한 변형 방출 정제 제형에 관한 것이다:
(i) PDE 억제제;
(ii) 하나 이상의 약학적으로 허용되는 친수성 매트릭스 형성제;
(iii) 충전제, 활택제 및 윤활제로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제; 및
(iv) 임의적으로, 약학적으로 허용되는 코팅 시스템.
또 다른 양태에서, 본 발명은 PDE 억제제가 PDE4 억제제인 변형 방출 정제 제형에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 PDE4 억제제가 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 다형체 형태인 경구 투여용 변형 방출 정제 제형에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00001
.
이하 화합물 A로 명명되는 화학식 I의 화합물인 2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-4-일)-1-(7-디플루오로메톡시-2',3',5',6'-테트라하이드로-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-(4H)-티오피란-1',1'-디옥사이드]-4-일)에타논은 다양한 질병, 예를 들어, 피부 질병 또는 질환, 예를 들어, 증식성 및 염증성 피부 장애, 피부염, 건선, 심상성 건선, 아토피 피부염, 지루 피부염, 접촉 피부염, 암, 표피 염증, 탈모증, 원형탈모증, 피부 위축, 스테로이드 유발 피부 위축, 피부 노화, 광 피부 노화, 여드름, 두드러기, 가려움증 및 습진의 치료, 예방 또는 완화에 사용하기 위한 PDE4 억제제로서 유용한 벤조디옥솔 및 벤조디옥세펜 헤테로사이클릭 화합물에 관한 WO 2011/160632호에 개시되었다.
화합물 A는 화합물의 임의의 약학적으로 허용되는 형태 및 염을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 화합물 A는 결정질 또는 무정형 형태로 존재할 수 있다. 화합물 A는 난용성 화합물인 것으로 간주된다. 화합물 A 및 이의 염, 및 화합물을 합성하기 위한 방법은 WO 2011/160632호, WO 2015/197534호, WO 2017/103058호 및 WO 2018/234299호에 개시되어 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 증식성 및 염증성 피부 장애, 피부염, 건선, 심상성 건선(플라크-유형 건선), 아토피 피부염, 지루 피부염, 접촉 피부염, 암, 표피 염증, 탈모증, 원형탈모증, 피부 위축, 스테로이드 유발 피부 위축, 피부 노화, 광 피부 노화, 여드름, 두드러기, 가려움증 및 습진으로 구성된 군으로부터 선택되는 피부 질병 또는 질환의 치료, 예방 또는 완화에 대한 PDE4 억제제의 경구 투여를 위한 변형 방출 정제 제형에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 심상성 건선의 치료, 예방 또는 완화에 대한 PDE4 억제제의 경구 투여를 위한 변형 방출 정제 제형에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 중등증 내지 중증 심상성 건선의 치료, 예방 또는 완화에 대한 PDE4 억제제의 경구 투여를 위한 변형 방출 정제 제형에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 시험관 내 방출이 전형적인 변형 방출 프로파일에 비해 빠르지만, 본 출원의 배경 섹션에 나타난 바와 같이 즉시 방출 정제의 경우만큼 빠르지는 않은 변형 방출 정제 제형에 관한 것이다.
용해 속도는 여러 요인, 예를 들어, 친수성 매트릭스 형성제의 유형 및 양, 부형제(충전제 및 코팅) 및 약물 물질의 입자 크기에 의해 결정될 것이다.
본 발명의 하나 이상의 구현예의 세부사항은 하기 설명에 기재된다. 본 발명의 다른 특징, 목적 및 장점은 설명 및 청구범위로부터 명백해질 것이다.
도 1은 용해 표적 영역을 예시하는 차트이다: 용해 방법: 패들(Paddle) 75 rpm, 900 ㎖ 0.1N HCl + 0.5% SDS, 37℃, HPLC 검출.
도 2 및 도 3에 제시된 곡선은 각각, 14 페이지에 설명된 용해 방법 파라미터에 의해 시험되는 경우의 제형 F1 및 F2로부터 화합물 A의 방출을 설명한다.
도 2는 F1에 대한 용해 프로파일이다.
도 3은 F2에 대한 용해 프로파일이다.
도 4는 변형 방출 정제에서 본 발명의 화학식 I의 PDE4 억제제 10 ㎎, 20 ㎎ 또는 30 ㎎을 1일 2회 투여하는 경우에 발생하는, 대상체에서의 위장 유해 사례의 존재를 예시하는 차트이고; 각각의 도트는 하나의 위장 관련 유해 사례를 나타내고, 막대는 유해 사례의 기간을 나타낸다.
도 5는 즉시 방출 정제에서 본 발명의 화학식 I의 PDE4 억제제 10 ㎎, 20 ㎎ 또는 30 ㎎을 1일 2회 투여하는 경우에 발생하는, 대상체에서의 위장 유해 사례의 존재를 예시하는 차트이고; 각각의 도트는 하나의 위장 관련 유해 사례를 나타내고, 막대는 유해 사례의 기간을 나타낸다.
정의
본 명세서 및 첨부된 청구범위에 걸쳐 사용되는 바와 같은 하기 용어는 표시된 의미를 갖는다.
본원에서 사용되는 어구 "포스포디에스테라제"는 포스포디에스테라제(PDE) 중 하나 이상을 나타내고, PDE4, PDE7 및 PDE8은 cAMP에 대해 선택적이다. PDE4는 cAMP의 가장 중요한 조정자이다.
본원에서 사용되는 어구 "PDE 억제제"는 PDE를 억제하는 임의의 물질일 수 있다. PDE 억제제는 바람직하게는 인간 PDE 억제제이다. PDE 억제제는 바람직하게는 PDE4 억제제이다. 예를 들어, PDE4 억제제는 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 다형체 형태, 바람직하게는 화합물 A, 더욱 바람직하게는 화합물 A의 다형체 형태 E일 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "치료"는 증상의 개선, 격화(aggravation)의 예방, 관해의 유지, 악화(exacerbation)의 예방 및 재발의 예방을 포함한다. 용어 "예방"은 증상의 발생을 억제하는 것을 나타낸다.
용어 "치료"는 또한 질병, 장애 또는 질환의 진행 지연, 증상 및 합병증의 개선, 완화 또는 경감, 및/또는 질병, 장애 또는 질환의 치유 또는 제거를 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "질병", "장애" 및 "질환"은 인간의 정상적인 생리학적 상태가 아닌 환자의 상태를 특정하기 위해 상호교환적으로 사용된다.
본원에서 사용되는 용어 "친수성 매트릭스 형성제"는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC) 또는 하이드록시프로필셀룰로스(HPC)를 포함한다. 예를 들어, 친수성 매트릭스 형성제는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "충전제"는 락토스, 예를 들어, 락토스 모노하이드레이트, 함수 또는 무수 락토스, 미정질 셀룰로스, 만니톨, 이소말트 등을 포함한다. 예를 들어, 충전제는 락토스 모노하이드레이트, 미정질 셀룰로스 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "충전제"는 또한 결합제로서 기능할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "활택제"는 콜로이드성 실리콘 디옥사이드, 활석 등을 포함한다. 예를 들어, 활택제는 콜로이드성 실리콘 디옥사이드일 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "윤활제"는 마그네슘 스테아레이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 활석 등을 포함한다. 예를 들어, 윤활제는 마그네슘 스테아레이트일 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "코팅 시스템"은 HPMC-기반 코팅 시스템, PVA-기반 코팅 시스템(폴리비닐 알콜), PVA-PEG 기반 코팅 시스템(폴리에틸렌 글리콜) 또는 에틸셀룰로스 기반 기능성 장벽 막 코팅 시스템을 포함한다. 예를 들어, 코팅 시스템은 PVA-기반 코팅 시스템일 수 있다.
용어 "약"은 본원에서 대략, ~ 정도, 거의 또는 주변(값)을 의미하는 것으로 사용된다.
구현예
변형 방출 정제 제형의 구현예는 하기 특징 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
변형 방출 정제 제형의 일 구현예에서, PDE 억제제는 PDE4 억제제이다.
또 다른 구현예에서, PDE4 억제제는 고르게 분포된다.
또 다른 구현예에서, PDE4 억제제는 미분화된다.
또 다른 구현예에서, PDE4 억제제는 결정질이고 미분화된다.
변형 방출 정제 제형의 또 다른 구현예에서, PDE4 억제제는 화합물 A이다.
또 다른 구현예에서, PDE4 억제제는 화합물 A, 바람직하게는 화합물 A의 다형체 형태 E이다.
또 다른 구현예에서, 화합물 A는 미분화된다. 또 다른 구현예에서, 화합물 A의 다형체 형태 E는 미분화된다.
또 다른 구현예에서, 화합물 A는 고르게 분포된다. 또 다른 구현예에서, 화합물 A의 다형체 형태 E는 고르게 분포된다.
또 다른 구현예에서, 화합물 A는 결정질이고 미분화된다.
또 다른 구현예에서, 화합물 A의 다형체 형태 E는 결정질이고 미분화된다.
또 다른 구현예에서, 변형 방출 정제 제형은 친수성 매트릭스 형성제 또는 이들의 혼합물을 함유할 수 있다. 예를 들어, 친수성 매트릭스 형성제는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC), 하이드록시프로필셀룰로스(HPC) 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 예를 들어, 친수성 매트릭스 형성제는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 및 이들의 혼합물일 수 있다.
친수성 매트릭스 형성제는 약 10% w/w 내지 약 30% w/w HPMC, 예를 들어, 약 15% w/w 내지 약 25% w/w HPMC, 특히 17.5% w/w HMPC의 다양한 농도 및 조합으로 존재할 수 있다.
또 다른 구현예에서, 변형 방출 정제 제형은 락토스 모노하이드레이트, 함수 또는 무수 락토스, 미정질 셀룰로스 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 하나 이상의 충전제/결합제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 충전제는 락토스 모노하이드레이트일 수 있다.
충전제는 약 30% w/w 내지 약 78% w/w의 락토스 모노하이드레이트 및 약 0 내지 약 40% w/w의 미정질 셀룰로스의 다양한 농도로 존재할 수 있다. 예를 들어, 충전제는 71% w/w의 락토스 모노하이드레이트일 수 있다.
또 다른 구현예에서, 변형 방출 정제 제형은 하나 이상의 활택제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 활택제는 콜로이드성 실리콘 디옥사이드일 수 있다.
활택제는 약 0.1% w/w 내지 약 2% w/w, 예를 들어, 약 0.2% w/w 내지 약 1% w/w, 특히 0.5% w/w의 콜로이드성 실리콘 디옥사이드의 다양한 농도로 존재할 수 있다.
또 다른 구현예에서, 변형 방출 정제 제형은 하나 이상의 윤활제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 윤활제는 마그네슘 스테아레이트일 수 있다.
윤활제는 약 0.1% w/w 내지 약 2% w/w, 예를 들어, 약 0.5% w/w 내지 약 1.5% w/w, 특히 1.0% w/w의 마그네슘 스테아레이트의 다양한 농도로 존재할 수 있다.
또 다른 구현예에서, 변형 방출 정제 제형은 정제 코어의 필름 코팅을 포함할 수 있다.
또 다른 구현예에서, 코팅 시스템은 PVA-기반 코팅 시스템일 수 있다. 예를 들어, 코팅 시스템은 Opadry® II일 수 있다. 예를 들어, 코팅 시스템은 정제 제형의 약 3% 내지 약 5% 중량 증가, 특히 4% 중량 증가의 양으로 존재할 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, PDE 억제제의 입자 크기 분포는 D50 ≤ 25 ㎛, 예를 들어, D50 ≤ 20 ㎛, D50 ≤ 10 ㎛, D50 ≤ 5 ㎛, 또는 D50 ≤ 3 ㎛를 가질 수 있다.
또 다른 양태에서, PDE 억제제의 양은 약 5 ㎎ 내지 약 60 ㎎의 범위일 수 있다. PDE 억제제의 양은, 예를 들어, 10 ㎎ 내지 50 ㎎, 20 ㎎ 내지 45 ㎎, 및 30 ㎎ 내지 40 ㎎의 범위일 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 심상성 건선을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 방법은 상기 치료를 필요로 하는 환자에 PDE 억제제를 함유하는 변형 방출 정제 제형을 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 심상성 건선의 치료를 필요로 하는 환자에서 심상성 건선을 치료하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 10 ㎎의 농도로 화합물 A를 함유하는 변형 방출 정제 제형을 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 심상성 건선의 치료를 필요로 하는 환자에서 심상성 건선을 치료하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 30 ㎎의 농도로 화합물 A를 함유하는 변형 방출 정제 제형을 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 심상성 건선의 치료를 필요로 하는 환자에서 심상성 건선을 치료하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 1일 2회 30 ㎎의 농도로 화합물 A를 함유하는 변형 방출 정제 제형을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 변형 방출 정제 제형의 제조를 위한 공정이 제공되며, 본 제조 공정은 약물 물질 및 부형제의 블렌딩 및 체질 단계에 이어 직접 압축, 또는 롤러 압착 후 압축, 및 마지막 단계의 선택적 코팅으로 구성되었다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 PDE 억제제; 하나 이상의 약학적으로 허용되는 친수성 매트릭스 형성제; 충전제, 결합제, 활택제 및 윤활제로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제; 및 경질 캡슐 쉘 재료를 포함하는 과립화된 블렌드 제형에 관한 것일 수 있다.
친수성 매트릭스 형성제는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC), 하이드록시프로필셀룰로스(HPC) 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 친수성 매트릭스 형성제는 약 10% w/w 내지 약 20% w/w HPMC의 다양한 농도 및 조합으로 존재할 수 있다.
충전제/결합제는 락토스 모노하이드레이트, 함수 락토스 또는 미정질 셀룰로스, 및 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 충전제/결합제는 약 20% w/w 내지 약 75% w/w의 락토스 모노하이드레이트 및 0 내지 약 50% w/w의 미정질 셀룰로스의 다양한 농도로 존재할 수 있다.
활택제는 약 0.1% w/w 내지 약 2% w/w의 다양한 농도로 존재할 수 있는 콜로이드성 실리콘 디옥사이드일 수 있다.
윤활제는 약 0.1% w/w 내지 약 2% w/w의 다양한 농도로 존재할 수 있는 마그네슘 스테아레이트일 수 있다.
블렌드 제형은 경질 캡슐에 분배될 수 있다. 경질 캡슐용 캡슐 쉘 재료는 적용될 수 있는 젤라틴(돼지, 소, 어류 등), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC), 폴리비닐 알콜, 전분 및 풀루란과 같은 여러 재료로 제조될 수 있다.
과립화된 블렌드 제형의 제조 공정은 약물 물질 및 부형제의 블렌딩 및 체질 단계에 이어 과립화, 예를 들어, 롤러 압축 및 캡슐화로 구성될 수 있다.
실시예
실시예 1
변형 방출 정제 제형
[표 1]
10 ㎎ 및 30 ㎎ 용량 강도(백분율 w/w)에 대한 변형 방출 정제 제형(F)
Figure pct00002
실시예 2
제형 F1 및 F2에 대한 용해 프로파일
변형 방출 정제로부터의 화합물 A의 방출을 시험관 내 용해 방법에 의해 조사하였다(하기 참조).
용해 방법:
용해 장치: USP/Ph.Eur. app.II(패들)
75 rpm, 900 ㎖ 0.1N HCl + 0.5% SDS, 37℃, HPLC 검출.
변형 방출 제형 F1
용해: 기재된 양의 %
Figure pct00003
도 2는 F1에 대한 용해 프로파일을 제시한다.
변형 방출 제형 F2
용해: 기재된 양의 %
Figure pct00004
도 3은 F2에 대한 용해 프로파일을 제시한다.
실시예 3
경구 용량 임상 시험에서, 건강한 대상체에 본 발명의 변형 방출 정제 제형의 화학식 I의 PDE4 억제제를 투여하였다. 1 내지 2일차에는 10 ㎎의 화학식 I의 화합물, 3 내지 4일차에는 20 ㎎의 화학식 I의 화합물, 5 내지 6일차에는 30 ㎎의 화학식 I의 화합물, 7 내지 8일차에는 40 ㎎의 화학식 I의 화합물, 9 내지 10일차에는 50 ㎎의 화학식 I의 화합물, 및 11 내지 17일차에는 60 ㎎의 화학식 I의 화합물의 1일 2회 용량을 대상체에게 제공하였다.
도 4에 제시된 바와 같이, 10 ㎎, 20 ㎎ 또는 30 ㎎의 화학식 I의 PDE4 억제제를 투여하는 경우의 발생과 관련하여 대상체에서의 위장 유해 사례 출현(adverse advent)을 수집하였다.
이러한 변형 방출 정제 제형 연구로부터의 결과(도 4)를 이전에 완료된 유사한 경구 용량 임상 시험으로부터의 결과와 비교하였으며, 여기서 건강한 대상체에는 즉시 방출 정제 제형의 본 발명의 화학식 I의 PDE4 억제제가 투여되었다.
즉시 방출 정제 제형 연구에서, 1 내지 3일차에는 10 ㎎의 본 발명의 화학식 I의 PDE4 억제제, 4 내지 6일차에는 20 ㎎의 화학식 I의 화합물, 및 7 내지 13일차에는 30 ㎎의 화학식 I의 화합물의 1일 2회 용량을 대상체에게 제공하였다. 10 ㎎, 20 ㎎ 또는 30 ㎎의 화학식 I의 PDE4 억제제를 투여하는 경우의 발생과 관련하여 대상체에서의 위장 유해 사례 출현을 수집하였다. 도 5에 제시된 결과는 즉시 방출 정제 제형의 내약성이 낮음을 입증한다.
도 4에 제시된 결과(화학식 I의 PDE4 억제제를 함유하는 변형 방출 정제가 투여되는 경우 대상체에서의 위장 관련 유해 사례의 존재)와 도 5에 제시된 결과(화학식 I의 PDE4 억제제를 함유하는 즉시 방출 정제가 투여되는 경우 대상체에서의 위장 관련 유해 사례의 존재)를 비교하는 경우, 변형 방출 정제 제형 연구는 위장 유해 사례의 전체 수가 즉시 방출 정제와 비교하는 경우 임상적으로 유의하게 적다는 것을 제시한다.

Claims (19)

  1. (i) PDE 억제제;
    (ii) 하나 이상의 약학적으로 허용되는 친수성 매트릭스 형성제;
    (iii) 충전제, 활택제 및 윤활제로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제; 및
    (iv) 임의적으로, 약학적으로 허용되는 코팅 시스템
    을 포함하는, 변형 방출 정제 제형.
  2. 제1항에 있어서, 친수성 매트릭스 형성제가 하나 이상의 하이드록시프로필메틸셀룰로스 또는 이들의 혼합물을 포함하는 변형 방출 정제 제형.
  3. 제2항에 있어서, 하이드록시프로필메틸셀룰로스가 하이프로멜로스(hypromellose) 2910, 하이프로멜로스 2208 또는 이들의 혼합물인 변형 방출 정제 제형.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 친수성 매트릭스 형성제가 약 10% w/w 내지 약 30% w/w, 예를 들어, 15% w/w 내지 약 25% w/w, 특히 17.5% w/w의 하이드록시프로필메틸셀룰로스의 농도로 존재하는 변형 방출 정제 제형.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적으로 허용되는 부형제 중 2개가 락토스 모노하이드레이트 및 미정질 셀룰로스로부터 선택되는 충전제인 변형 방출 정제 제형.
  6. 제5항에 있어서, 충전제가 약 30% 내지 약 78% w/w의 락토스 모노하이드레이트 및 0 내지 약 40% w/w의 미정질 셀룰로스의 농도로 존재하는 변형 방출 정제 제형.
  7. 제5항 또는 제6항에 있어서, 충전제가 약 71% w/w의 락토스 모노하이드레이트의 농도로 존재하는 변형 방출 정제 제형.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적으로 허용되는 부형제 중 하나가 활택제로서 콜로이드성 실리콘 디옥사이드인 변형 방출 정제 제형.
  9. 제8항에 있어서, 활택제가 약 0.1% w/w 내지 약 2% w/w, 예를 들어, 약 0.2% w/w 내지 약 1% w/w, 특히 0.5% w/w의 콜로이드성 실리콘 디옥사이드의 농도로 존재하는 변형 방출 정제 제형.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적으로 허용되는 부형제 중 하나가 윤활제로서 마그네슘 스테아레이트인 변형 방출 정제 제형.
  11. 제9항에 있어서, 윤활제가 약 0.1% w/w 내지 약 2% w/w, 예를 들어, 약 0.5% w/w 내지 약 1.5% w/w, 특히 1.0% w/w의 마그네슘 스테아레이트의 농도로 존재하는 변형 방출 정제 제형.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 코팅 시스템이 PVA-기반 코팅 시스템인 변형 방출 정제 제형.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 포스포디에스테라제 억제제가 PDE4 억제제인 변형 방출 정제 제형.
  14. 제13항에 있어서, PDE4 억제제가 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 다형체 형태인 변형 방출 정제 제형:
    [화학식 I]
    Figure pct00005
    .
  15. 제14항에 있어서, 화합물이 2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-4-일)-1-(7-디플루오로메톡시-2',3',5',6'-테트라하이드로-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-(4H)-티오피란-1',1'-디옥사이드]-4-일)에테논, 다형체 형태 E인 변형 방출 정제 제형.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 미분화된 형태인 변형 방출 정제 제형.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 D50 ≤ 5 ㎛인 입자 크기 분포를 갖는 변형 방출 정제 제형.
  18. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 약 3.3% w/w 미분화 2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-4-일)-1-(7-디플루오로메톡시-2',3',5',6'-테트라하이드로-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-(4H)-티오피란-1',1'-디옥사이드]-4-일)에테논, 약 17.5% w/w 하이프로멜로스, 약 77.7% w/w 락토스 모노하이드레이트, 약 0.5% w/w 콜로이드성 실리콘 디옥사이드, 약 1.0% w/w 마그네슘 스테아레이트, 및 임의적으로 PVA-기반 코팅 시스템으로 구성되는 변형 방출 정제 제형.
  19. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 약 10.0% w/w 미분화 2-(3,5-디클로로-1-옥시도-피리딘-4-일)-1-(7-디플루오로메톡시-2',3',5',6'-테트라하이드로-스피로[1,3-벤조디옥솔-2,4'-(4H)-티오피란-1',1'-디옥사이드]-4-일)에테논, 약 17.5% w/w 하이프로멜로스, 약 71.0% w/w 락토스 모노하이드레이트, 약 0.5% w/w 콜로이드성 실리콘 디옥사이드, 약 1.0% w/w 마그네슘 스테아레이트, 및 임의적으로 PVA-기반 코팅 시스템으로 구성되는 변형 방출 정제 제형.
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